Capítulo 11 Atributos médicos da erva de São João (Hypericum perforatum)

Kenneth M. Klemow , Andrew Bartlow , Justin Crawford , Neil Kocher , Jay Shah e
Michael Ritsick .

11.1. INTRODUÇÃO
Erva de São João (SJW), conhecida botanicamente como Hypericum perforatum, é
uma erva frondosa que cresce em áreas abertas e perturbadas em grande parte
das regiões temperadas do mundo. O uso desta espécie como remédio herbal
para tratar uma variedade de doenças internas e externas remonta ao tempo dos
antigos gregos. Desde então, continua sendo um tratamento popular para
ansiedade, depressão, cortes e queimaduras. Pesquisas recentes sugerem a
eficácia desta erva no tratamento de outras doenças, incluindo câncer, distúrbios
relacionados à inflamação e doenças bacterianas e virais, e como um agente
antioxidante e neuroprotetor. As empresas farmacêuticas, principalmente na
Europa, preparam formulações padrão desta erva que são tomadas por milhões
de pessoas. As vendas anuais mundiais de produtos feitos de SJW atualmente
excedem vários bilhões de dólares. Além disso, a SJW produz dezenas de
substâncias biologicamente ativas, embora dois - hipericina (uma naftodiantrona)
e hiperforina (um floroglucinol lipofílico) - tenham a maior atividade médica.
Outros compostos, incluindo os flavonoides rutina, quercetina e kaempferol,
também parecem ter atividade médica.H. _ perfurantetem sido intensamente
estudado em amostras isoladas de tecido, usando modelos animais e por meio de
ensaios clínicos em humanos. A eficácia do SJW como agente antidepressivo é
particularmente bem estudada e os mecanismos subjacentes são bem
compreendidos. As preparações de SJW têm relativamente poucos efeitos
adversos quando tomadas isoladamente nas dosagens recomendadas. No
entanto, inúmeras interações com outras drogas foram relatadas. Pesquisas
recentes mostram que essas interações resultam da capacidade dos constituintes
da SJW de induzir enzimas intestinais ou hepáticas que removem drogas do corpo
ou as metabolizam em formas inativas. Este capítulo examina os constituintes,
modos de ação e interações adversas de SJW, fornecendo uma síntese atualizada
de um grande corpo de literatura que se desenvolveu nos últimos 30 anos sobre
este remédio herbal amplamente utilizado.

11.2. TAXONOMIA E DESCRIÇÃO

Comumente chamada de SJW, erva daninha klamath, erva daninha tipton, erva
daninha de cabra e erva daninha enola ( Muenscher 1946 ), H. perforatum é uma
erva perene pertencente à família Clusiaceae (família Mangostão;
alternativamente, Hypericaceae e Guttiferae). O gênero Hypericum consiste em
aproximadamente 400 espécies de ervas e arbustos com flores amarelas ou
acobreadas com quatro a cinco pétalas, numerosos estames e um único pistilo
( Gleason e Cronquist 1991 ).

H. perforatum consiste em ervas arbustivas de ramificação livre que normalmente

variam de 40 a 80 cm de altura ( Muenscher 1946 ; Gleason e Cronquist 1991 ).
Os caules e galhos são densamente cobertos por folhas oblongas de margens
lisas que variam de 1 a 3 cm de comprimento e 0,3-1,0 cm de largura ( Figura
11.1). As folhas são interrompidas por minúsculas manchas translúcidas que
ficam evidentes quando expostas à luz. As porções superiores das plantas
maduras podem produzir várias dezenas de flores amarelas de cinco pétalas que
têm tipicamente 1,0-2,0 cm de largura. As bordas das pétalas geralmente são
cobertas com pontos pretos. Flores esmagadas produzem um pigmento
vermelho-sangue. No final do verão, as flores produzem cápsulas que contêm
dezenas de minúsculas sementes marrom-escuras. A espécie é nativa da Europa,
mas se espalhou para locais temperados na Ásia, África, Austrália e América do
Norte e do Sul ( Gleason e Cronquist 1991 ; Foster 2000 ). Ela prospera em solos
pobres e é comumente encontrada em prados, campos, áreas de lixo, estradas e
minas e pedreiras abandonadas ( Muenscher 1946 ;Klemow e Raynal 1983 ;
Gleason e Cronquist 1991 ). Devido a preocupações com a fototoxicidade para o
gado, H. perforatum é listado como uma erva daninha nociva em sete estados
ocidentais nos Estados Unidos. Programas que promovem sua erradicação estão
em andamento no Canadá, Califórnia e Austrália.

FIGURA 11.1. Diagramas de St.

FIGURA 11.1
Diagramas de erva de São João ( Hypericumperforatum ). Um esboço do caule
inferior mostrando o arranjo das folhas está à esquerda, e o do caule superior
com flores está à direita. Uma cápsula aberta é mostrada no canto inferior
esquerdo, e uma pétala de flor é (mais...)

11.3. ORIGENS TRADICIONAIS

O SJW tem sido considerado uma planta medicinalmente valiosa por mais de 2000
anos. Os médicos gregos do primeiro século, Galeno, Dioscórides, Plínio e
Hipócrates, recomendaram o SJW como diurético, erva cicatrizante, tratamento
para distúrbios menstruais e cura para vermes intestinais e picadas de cobra
( Foster 2000 ; Castleman 2001 ; Redvers et al . 2001 ). Topos de flores secos
colocados em azeite fizeram com que o óleo ficasse vermelho após 3 semanas.
Os antigos acreditavam que a planta tinha qualidades místicas, e as plantas eram
coletadas para proteção contra demônios e para afastar os maus espíritos. Na
verdade, o nome genérico Hypericum originou-se do nome grego da planta,
hyperikon. Traduzido literalmente, o nome é um amálgama das palavras de raiz
"hyper" (que significa sobre) e "eikon" (que significa imagem ou aparição),
referindo-se à suposta capacidade da planta de afastar os maus espíritos ( Foster
2000 ) . Os primeiros cristãos também acreditavam que a planta tinha
propriedades místicas. De acordo com uma lenda, o maior efeito foi obtido
quando a planta foi colhida no dia de São João (24 de junho), que geralmente é a
época do pico de floração ( Foster 2000 ). Outra lenda afirma que a planta liberou
seu óleo vermelho-sangue em 29 de agosto, dia da decapitação de São João
( Castleman 2001 ).

A planta desfrutou de uso contínuo como remédio herbal na Idade Média.

Herbalistas do século XVI, incluindo Paracelsus, Gerard e Culpeper, todos
recomendavam preparações SJW para tratar feridas e aliviar a dor ( Foster 2000 ;
Castleman 2001 ). Em 1525, Paracelsus o recomendou para o tratamento de
depressão, melancolia e superexcitação ( Clement et al. 2006). O uso do SJW
como erva medicinal continuou na Europa, espalhando-se por outros continentes,
entre os séculos XVIII e XIX. Era comumente transformado em chás e tinturas para
tratamento de ansiedade, depressão, insônia, retenção hídrica e gastrite. Ao longo
dos anos, as preparações de óleo vegetal foram usadas para o tratamento de
hemorróidas e inflamações. Outros usaram extratos de SJW para tratar feridas,
cortes, queimaduras leves e abrasões, especialmente aquelas envolvendo danos
nos nervos ( Blumenthal et al. 1998 ; Foster 2000 ; Foster e Duke 2000 ;
Castleman 2001 ).

11.4. USO ATUAL E PREPARAÇÕES

SJW é atualmente valorizado para o tratamento de depressão e outros transtornos
do humor. Produtos contendo SJW na forma de comprimidos, cápsulas, chás e
tinturas representaram cerca de US$ 6 bilhões na Europa no final da década de
1990 ( Ernst 1999 ; Greeson, Sanford e Monti 2001 ). Nos Estados Unidos, as
vendas anuais atingiram um pico de US$ 315 milhões em 1998, mas caíram para
aproximadamente US$ 60 milhões em 2006 ( Tilburt, Emanuel e Miller 2008 ). A
SJW tem sido objeto de várias farmacopeias e monografias, incluindo a British
Herbal Pharmacopoeia (1996) , a European Scientific Cooperative on Phytotherapy
( ESCOP 1996 ), a American Herbal Pharmacopeia (1997) e a European
Pharmacopoeia (European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) 2000 ),
entre outros ( Parfitt 1999 ; Barnes, Anderson e Phillipson 2001 ).

Várias preparações de grau farmacêutico de SJW estão disponíveis

comercialmente, normalmente extraídas de partes aéreas secas. O LI 160,
produzido pela Lichtwer Pharma, é padronizado para conter 0,3% de derivados de
hipericina e normalmente vem em cápsulas de 300 mg ( Bloomfield, Nordfors e
McWilliams 1996 ). Outro produto, o Ze 117, produzido pela Zeller AG, Suíça, é
um extrato etanólico 50% com uma proporção erva-extrato entre 4:1 e 7:1. O teor
de hiperforina do Ze 117 é de 0,2%, inferior ao do LI 160, cujo teor de hiperforina
varia entre 1% e 4%. A dosagem de Ze 117 é de 500 mg/dia ( Marquez 2002). O
produto WS 5570, produzido pelo Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals,
Karlsruhe, Alemanha, é um extrato etanólico 80% de SJW com uma relação planta-
extrato entre 3:1 e 3:1-7:1 (Barrett 2004 ) . . Contém 5-6% de hiperforina e 0,12-
0,28% de hipericina ( Lecrubier et al. 2002 ; Szegedi et al. 2005 ). Os comprimidos
contêm 300 ou 600 mg de extrato. O produto WS 5572 tem perfil de hiperforina e
hipericina semelhante ao WS 5570, mas tem uma relação planta-extrato entre
2,5:1 e 5:1 ( Barrett 2004 ). O produto STEI 300, produzido por Steiner
Arzneimittel de Berlim, contém 0,2-0,3% de hipericina e pseudohipericina e 2-3%
de hiperforina ( Philip, Kohnen e Hiller 1999). As cápsulas contêm 350 mg de
extrato. As monografias da Comissão Alemã E e da Cooperativa Científica
Européia em Fitoterapia (ESCOP) recomendam 900 mg de extrato padronizado por
dia ( ESCOP 1996 ; Blumenthal et al. 1998 ). Ensaios clínicos usando vários H.
perforatum permitem dosagens típicas na faixa de 300-1800 mg/dia ( Barnes,
Anderson e Phillipson 2001 ).

Nos Estados Unidos, SJW, como todos os remédios à base de ervas, é listado como
um suplemento dietético pela Food and Drug Administration (FDA). Portanto, não
está sujeito ao escrutínio estrito de segurança e eficácia que os medicamentos
farmacêuticos padrão devem passar ( Clement et al. 2006 ). A FDA exige que
todos os remédios fitoterápicos contenham um aviso informando ao consumidor
que quaisquer alegações sobre o valor terapêutico do medicamento não foram
avaliadas por essa agência.

11.5. INGREDIENTES ATIVOS

Investigações químicas sobre os constituintes do H . perforatum detectaram sete
grupos de compostos medicinalmente ativos ( Nahrstedt e Butterwick 1997 ). As
classes mais comuns incluem naftodiantronas, floroglucinóis e flavonóides (como
fenilpropanos, glicosídeos de flavonol e biflavonas), bem como óleos essenciais
(Bombardelli e Morazzoni 1995; Reuter 1998; Barnes, Anderson e Phillipson
2001 ; DerMarderosian e Beutler 2002 ) . . Dois principais constituintes ativos
foram identificados: hipericina (uma naftodiantrona; Figura 11.2 a) e hiperforina
(um floroglucinol; Figura 11.2b). No entanto, cerca de 20% dos compostos
extraíveis são considerados biologicamente ativos ( Staffeldt et al. 1994 ;
Nahrstedt e Butterwick 1997 ; Erdelmeier 1998 ).

FIGURA 11.2. Estruturas químicas de (a) hipericina e (b) hiperforina.

FIGURA 11.2
Estruturas químicas de (a) hipericina e (b) hiperforina.

11.5.1. N aftodiantronas
A classe de compostos isolados de H . perforatum que é o mais pesquisado são as
naftodiantronas, que foram padronizadas em concentrações que variam de 0,1% a
0,3% ( Robbers e Tyler 1999 ; Grainger-Bisset e Wichtl 2001 ; Greeson, Sanford e
Monti 2001 ). As naftodiantronas mais comuns incluem hipericina, pseudo-
hipericina, isofipericina e proto-hipericina ( Barnes, Anderson e Phillipson 2001 ;
DerMarderosian e Beutler 2002). Destes, a hipericina - um pigmento derivado da
antraquinona responsável pela cor vermelha dos óleos SJW - é o mais conhecido.
A hipericina é encontrada nas flores, principalmente nos pontos pretos
localizados ao longo das pétalas.

Devido à sua estrutura química, a hipericina é altamente fotorreativa.

Bioquimicamente, a hipericina é uma quinona policíclica, possuindo quatro
grupos hidroxila posicionados adjacentes a dois grupos carbonila ( Figura 11.2 a).
Devido à ressonância da molécula e à distância relativamente curta entre os
átomos de oxigênio (aproximadamente 2,5 Å), o hidrogênio hidroxila é capaz de
se transferir entre o oxigênio hidroxila e o oxigênio carbonílico na presença de
luz fluorescente ( Petrich 2000 ) . O hidrogênio está, portanto, em fluxo constante
entre os dois átomos de oxigênio quando exposto à luz fluorescente ( Smirnov e
Fulton 1999). Estudos que examinam o espectro de fluorescência da hipericina e
seus análogos demonstram a existência de um grupo carbonila "protonado",
suportando o mecanismo de transição do átomo H ( Petrich 2000 ). Essa
transferência de hidrogênio também causa a acidificação do ambiente circundante
( Fehr, McCloskey e Petrich 1995 ; Sureau et al. 1996 ).

11.5.2. F lavonóides
Os flavonoides encontrados em SJW variam de 7% em caules a 12% em flores
( DerMarderosian e Beutler 2002 ) e folhas ( Greeson, Sanford e Monti 2001 ). Os
flavonóides incluem flavonóis (kaempferol, quercetina), flavonas (luteolina),
glicosídeos (hiperside, isoquercitrina e rutina), biflavonas (biapi-genina),
amentoflavona, miricetina, hiperina, proantocianidinas oligoméricas e
miquelianina, todos biogeneticamente relacionados. Reuter 1998 ; Barnes,
Anderson e Phillipson 2001 ). A concentração de rutina é relatada em 1,6%
( Barnes, Anderson e Phillipson 2001 ).

11.5.3. Compostos lipofílicos _ _

Extratos de SJW contêm várias classes de compostos lipofílicos com valor
terapêutico demonstrado, incluindo derivados de floroglucinol e óleos. A
hiperforina, isolada em concentrações de 2-4,5% ( Chatterjee, Bhattacharya et al.
1998 ; Greeson, Sanford e Monti 2001 ), é um floroglucinol prenilado expandido
em um biciclo nonaendionol (2,1), substituído por várias cadeias lipofílicas de
isopreno ( Nicolaou, Carenzi e Jeso 2005 ). A hiperforina é instável na presença de
luz e oxigênio ( Liu et al. 2005 ). Apesar das inúmeras tentativas de vários
pesquisadores, a síntese total de hiperforina não foi realizada até o momento
( Nicolaou, Carenzi e Jeso 2005). Outros floroglucinóis incluem adhyperforin
(0,2%-1,9%), furohyperforin e outros análogos da hiperforin ( Hahn 1992 ; Barnes,
Anderson e Phillipson 2001 ; Greeson, Sanford e Monti 2001 ; DerMarderosian e
Beutler 2002 ). Os óleos essenciais são encontrados em concentrações que variam
de 0,05% a 0,9% ( Greeson, Sanford e Monti 2001 ). Eles consistem principalmente
de mono e sesquiterpenos, especificamente 2-metil-octano, n-nonano, α- e β-
pineno, α-terpineol, geranil e vestígios de mirceno, limoneno e cariofileno, entre
outros (Hahn 1992 ; Reuter 1998 ).

11.5.4. Compostos adicionais _ _

Outros compostos de várias classes foram identificados em H. . _ Estes incluem
taninos (variando de 3% a 16%), xantonas (1,28 mg/100 g), compostos fenólicos
(ácido caféico, ácido clorogênico e ácido p -cumárico) e hiperfolina. Compostos
adicionais incluem, em menor grau, ácidos (nicotínico, mirístico, palmítico e
esteárico), carotenóides, colina, pectina, hidrocarbonetos e álcoois de cadeia
longa (DerMarderosian e Beutler 2002 ) . Vários aminoácidos que foram isolados
da erva incluem cisteína, glutamina, leucina, lisina e GABA (ácido γ-aminobutírico;
Hahn 1992 ; Bombardelli e Morazzoni 1995 ; Greeson, Sanford e Monti 2001 ).

11.6. EFEITOS NA SAÚDE: A EVIDÊNCIA CIENTÍFICA

A ampla popularidade do uso de SJW como remédio herbal resulta de estudos que
parecem verificar sua eficácia no tratamento de uma variedade de doenças,
especialmente a depressão. Por sua vez, o uso da erva gerou grande interesse
entre os cientistas que buscam avaliar com firmeza sua eficácia. Esses estudos
incluem análises sobre os efeitos dos extratos de SJW em amostras isoladas de
tecido, estudos usando modelos animais e análises clínicas e meta-análises de
humanos que receberam extratos de SJW.

11.6.1. St. _ _ John 's W ort e D epressão

Os transtornos do humor são doenças comuns que forçam os indivíduos a buscar
alívio oferecido por médicos e outros profissionais de saúde. Em todo o mundo,
3-5% da população requer tratamento para depressão ( Lieberman 1998 ). O
distúrbio traz consigo uma série de sintomas, como fortes sentimentos de
tristeza e culpa, perda de interesse ou prazer, padrões de sono irregulares, perda
de energia, diminuição da capacidade de concentração e aumento ou diminuição
do apetite. Sintomas ainda mais graves são pensamentos repetidos de suicídio e
morte ( Remick 2002 ).

Acredita-se que a depressão se origine de uma interrupção da neuroquímica

cerebral normal, especificamente de uma deficiência de neurotransmissores de
amina como acetilcolina, norepinefrina, dopamina e serotonina (5-
hidroxitriptamina [5-HT]). Drogas antidepressivas normalmente aumentam os
níveis desses neurotransmissores, especialmente nas sinapses nervosas ( Remick
2002 ).

Os antidepressivos sintéticos disponíveis atualmente se enquadram em duas

categorias: (1) tricíclicos e (2) inibidores seletivos da recaptação da serotonina
(SSRIs). Os tricíclicos incluem amitriptilina (nome comercial: Elavil), desipramina
(Norpramin), imipramina (Tofranil), nortriptilina (Aventyl, Pamelor) e trimipramina
(Surmentil). Os ISRS comumente prescritos incluem citalopram (Celexa), fluoxetina
(Prozac), paroxetina (Paxil) e sertralina (Zoloft). Os inibidores da monoamina
oxidase (IMAO) (IMAO) como a fenelzina (Nardil) e a tranilcipromina (Parnate)
também são usados para tratar a depressão ( American Academy of Family
Physicians 2000 ).

11.6.1.1. Princípios Ativos: Estudos In Vitro

Pesquisas iniciais sugeriram que a hipericina é o principal constituinte
antidepressivo da SJW, estimulando o fluxo sanguíneo capilar ( DerMarderosian e
Beutler 2002 ). Mais tarde, estudos em mitocôndrias cerebrais de ratos
descobriram que a hipericina inibe fortemente as enzimas MAO-A e -B ( Suzuki et
al. 1984 ; Robbers e Tyler 1999 ; Barnes, Anderson e Phillipson 2001). A MAO
está envolvida na degradação de neurotransmissores de amina. Inibir sua
degradação aumenta seus níveis na sinapse. No entanto, estudos adicionais
determinaram que a capacidade da hipericina de inibir a MAO era menor do que
originalmente estimado. Além disso, os níveis de hipericina necessários para
obter uma inibição significativa da MAO foram muito maiores do que os prováveis
de serem encontrados no tecido cerebral humano em doses normais ( Suzuki et
al. 1984 ; Chavez e Chavez 1997 ). A hipericina demonstrou ter uma forte
afinidade pelos receptores sigma, que regulam os níveis de dopamina. Também
atua como um antagonista dos receptores de adenosina, benzodiazepina, GABA-
A, GABA-B e inositol trifosfato, que regulam os potenciais de ação causados por
neurotransmissores ( Chavez e Chavez 1997; Jelin et ai. 2002 ). Embora tenha
sido relatado que a hipericina possui propriedades antidepressivas, ela não pode,
por si só, explicar completamente a atividade antidepressiva da SJW. Pesquisas
recentes enfocam a hiperforina como agente antidepressivo ( Cervo et al. 2002 ).
A hiperforina é um potente inibidor da recaptação de serotonina, dopamina,
noradrenalina, GABA e L-glutamato da fenda sináptica ( Calapai et al. 1999 ;
Vormfelde e Poser 2000 ; Müller, Singer e Wonnemann 2001 ; Zanoli 2004 ). Os
valores de IC 50 (concentração resultando em 50% de inibição) de
aproximadamente 0,05-0,1 μg/mL para neurotransmissores foram relatados em
preparações sinaptossomais (Chatterjee et ai. 1998 ). Bloquear a recaptação de
serotonina (5-HT) da fenda sináptica alivia os sintomas de depressão, permitindo
que a serotonina se ligue aos receptores 5-HT e elicie uma resposta maior ( Jones
e Blackburn 2002 ; Molderings 2002 ).

Ao contrário dos antidepressivos sintéticos que bloqueiam os receptores 5-HT, a

hiperforina aparentemente inibe a captação de serotonina elevando as
concentrações intracelulares de sódio (Na) e cálcio (Ca; Singer, Wonnemann e
Muller 1999 ; Müller, Singer e Wonnemann 2001 ; Müller 2003 ). Treiber et ai.
(2005) demonstraram que o influxo de Na + foi mediado por canais catiônicos
não seletivos (NSCCs). Eles descobriram que a hiperforina atua na subclasse
NSCC2, aumentando as concentrações intracelulares de íons Na + e Ca 2+
( Treiber et al. 2005 ). Leuner et ai. (2007)subsequentemente identificou o canal
como sendo a proteína 6 do canal de potencial receptor transiente (TRPC6).
Assim, a ativação do TRPC6 pela hiperforina leva a um aumento na captação de
sódio pelos neurônios, resultando na diminuição do gradiente de sódio entre o
neurônio e a fenda sináptica. A perda do gradiente diminui a recaptação dos
neurotransmissores monoamina. O mecanismo pelo qual a hiperforina
demonstrou agir é, portanto, diferente daquele usado pelos antidepressivos
convencionais, talvez apontando o caminho para uma nova classe de
antidepressivos ( Leuner et al. 2007 ). A hiperforina também aumenta o número
de receptores 5-HT, conforme demonstrado por estudos em cérebros de ratos
( Teufel-Meyer e Gleitz 1997), sugerindo um possível benefício terapêutico a
longo prazo do tratamento SJW. Ensaios clínicos também demonstraram que o
nível do efeito terapêutico do extrato de SJW depende diretamente da
concentração de hiperforina ( Laakmann et al. 1998 ).

11.6.1.2. Estudos clínicos

Desde a década de 1980, dezenas de estudos clínicos investigaram a eficácia do
SJW. Alguns dos estudos compararam populações de estudo que receberam SJW
com aquelas que receberam placebo. Outros compararam populações de estudo
que receberam SJW com aquelas que receberam antidepressivos padrão. Outros
estudos foram de três braços, comparando populações de estudo recebendo SJW
a uma segunda população de estudo recebendo um antidepressivo padrão e uma
terceira recebendo placebo.

Várias meta-análises de estudos clínicos foram realizadas desde meados da

década de 1990 ( Linde et al. 1996 ; Kim, Streltzer e Goebert 1999 ; Linde e
Mulrow 1998 ; Barnes, Anderson e Phillipson 2001 ; Linde et al. 2005a , b ;
Clement et al. 2006 ; Linde, Berner e Kriston 2009 ). Talvez as meta-análises mais
abrangentes e amplamente reconhecidas sejam as revisões Cochrane publicadas
por Linde e associados ( Linde et al. 1996 , 1998 , 2005a ; Linde, Berner e Kriston
2009). Essas revisões foram realizadas por meio de pesquisas computadorizadas
em vários bancos de dados, com base em estudos publicados e não publicados
conduzidos para esse efeito. Cada revisão teve critérios de inclusão específicos,
com os critérios evoluindo ao longo do tempo. Por exemplo, para serem incluídos
em sua revisão de 1998, os ensaios tiveram que ser randomizados, incluir
pacientes com transtornos depressivos, comparar preparações que incluíam SJW
com placebos ou outros antidepressivos e incluir uma avaliação clínica objetiva
dos sintomas. Sua análise incluiu 27 estudos abrangendo um total de 2.291
pacientes. Sua revisão de 2005 determinou que os ensaios fossem duplo-cegos, a
administração de SJW com outros extratos de plantas fosse evitada, os ensaios
tivessem uma intervenção SJW de pelo menos 4 semanas e os ensaios usassem
apenas antidepressivos padrão (Linde et al. 2005b). Um total de 37 ensaios,
abrangendo 3.405 pacientes, preencheram seus critérios. Por outro lado, em sua
revisão de 2009, os ensaios foram restritos àqueles que incluíam pacientes com
depressão maior. Um total de 29 estudos com 5.489 pacientes preencheram
esses critérios.

Linde e Mulrow (1998) descobriram que as preparações contendo H . perforatum

foram significativamente superiores ao placebo e tão eficazes quanto os
antidepressivos padrão. Com base nessas evidências, os autores concluíram que
os extratos de Hypericum são mais eficazes do que o placebo para o tratamento
de curto prazo de transtornos depressivos leves a moderadamente graves. No
entanto, eles não encontraram evidências suficientes para estabelecer se o SJW é
tão eficaz quanto outros antidepressivos.

Barnes, Anderson e Phillipson (2001) relataram sete estudos clínicos adicionais

examinando monopreparações de SJW. Em geral, os pacientes que receberam
extratos de SJW relataram uma diminuição maior nos escores de depressão do
que aqueles que tomaram placebo e resultados semelhantes aos que tomaram
antidepressivos sintéticos.

Barnes, Anderson e Phillipson (2001) observaram que os ensaios comparando SJW

a antidepressivos sintéticos foram criticados porque as dosagens destes últimos
eram excessivamente baixas. Spira (2001) apontou para o uso do estudo de
tricíclicos um tanto desatualizados e a curta duração (6 semanas) da análise.

Em total contraste com os resultados dos estudos principalmente alemães

realizados na década de 1990, dois estudos realizados nos Estados Unidos
concluíram que o SJW era ineficaz no tratamento da depressão moderada a grave.
Uma avaliação realizada em 11 centros médicos acadêmicos nos Estados Unidos.
por Shelton e cols. (2001) entre 1998 e 2000 abrangeu 200 pacientes
ambulatoriais adultos que foram diagnosticados como portadores de depressão
maior. O estudo descobriu que as taxas de remissão eram baixas: até 14,3% no
tratamento versus 4,9% no controle com placebo. Shelton e outros.
(2001)concordaram que o SJW era uma erva segura e bem tolerada, sendo a dor
de cabeça a única reação adversa que foi maior no grupo da erva do que no grupo
do placebo. No entanto, os autores concluíram que o SJW não era eficaz no
tratamento da depressão maior e até questionaram sua eficácia no tratamento da
depressão moderada.

Um segundo estudo, conduzido pelo Hypericum Depression Trial Study Group

(2002), foi uma investigação multicêntrica duplo-cega destinada a determinar se
o SJW (LI-160) era útil no tratamento da depressão maior. O estudo envolveu 340
pacientes adultos em 12 clínicas de pesquisa psiquiátrica acadêmica e
comunitária nos Estados Unidos. Seu estudo teve o benefício de ser de três
braços, envolvendo comparações com um grupo de controle recebendo um
placebo e um segundo recebendo o SSRI sertralina. A proporção de pacientes que
apresentaram resposta total ou parcial ao SJW foi de 47,6%, o que foi realmente
menor do que aqueles que receberam placebo (55,9%) e sertralina (61,1%). Talvez
o mais notável tenha sido o achado de que, estatisticamente, as taxas de resposta
não diferiram significativamente entre placebo e SJW ou sertralina. Os autores
concluíram que os achados falharam em apoiar quaisquer alegações de eficácia
do H .perforatum no tratamento da depressão moderadamente grave. Eles
admitiram que seus resultados podem ter sido devidos à baixa sensibilidade do
ensaio. No entanto, o design de três braços do teste foi significativo, porque sem
um grupo placebo pode-se concluir que o SJW foi tão eficaz quanto um
antidepressivo sintético estabelecido.

A falta de diferença estatística entre Hypericum e placebo contrastou

acentuadamente com os achados de estudos alemães anteriores que encontraram
tal diferença. Da mesma forma, a falta de diferença entre a sertralina e o placebo
também foi impressionante. Em vez de mostrar uma falta de eficácia para SJW ou
sertralina, Kupfer e Frank (2002) atribuíram a falta de diferença estatística a uma
resposta placebo excepcionalmente alta. Eles expressaram preocupação de que a
variabilidade na resposta ao placebo de ensaio para ensaio possa obscurecer a
interpretação de experimentos controlados com antidepressivos naturais e
sintéticos. Linde et ai. (2002)especularam que a diferença entre os estudos
americanos e alemães pode ser devido ao foco deste último em pacientes com
depressão leve a moderadamente grave. Eles sugerem que estudos podem ser
necessários para determinar se o SJW parece ser particularmente eficaz na
Alemanha, e não em outros lugares.

Em sua revisão Cochrane subsequente, que incluiu estudos até maio de 2004,
Linde et al. (2005a)observaram que a eficácia dos extratos de SJW dependia do
tamanho e do ambiente em que o estudo está localizado. Os ensaios com maior
probabilidade de mostrar um benefício claro de SJW em relação ao placebo foram
pequenos (definidos como abaixo da mediana da variância), excluíram pacientes
com depressão maior, foram conduzidos em países de língua alemã (Alemanha,
Suíça ou Áustria) e foram publicados antes de 1995. Ensaios maiores e mais
recentes, restritos a pacientes com depressão maior e aqueles conduzidos nos
Estados Unidos, Reino Unido, França e Suécia, revelaram apenas um benefício
menor do SJW em relação ao placebo. Nenhuma diferença entre SJW e
antidepressivos sintéticos - tricíclicos ou ISRS - foi observada. Em comparação
com aqueles que receberam sintéticos, os pacientes que receberam SJW relataram
menos efeitos adversos e permaneceram nos ensaios em uma taxa mais alta. A
última Revisão Cochrane,Linde, Berner e Kriston 2009 ), novamente mostrou
heterogeneidade para indivíduos que receberam SJW em comparação com aqueles
que receberam placebo. No entanto, os resultados mostraram um claro benefício
para aqueles que receberam Hypericum . Conforme observado em suas revisões
anteriores da Cochrane, o diferencial foi mais marcante para ensaios menores em
países de língua alemã do que para os maiores conduzidos em áreas onde o
alemão não é o idioma predominante. Nenhuma diferença foi observada entre os
indivíduos que receberam extratos de SJW e aqueles que receberam SSRIs
sintéticos. Linde, Berner e Kriston (2009) relataram poucos efeitos adversos da
administração de SJW, embora tenham alertado contra as interações de SJW com
outros medicamentos prescritos.

Estudos relatando ensaios clínicos publicados desde o ponto de corte de 8 de

julho de 2008 para a revisão de Linde, Berner e Kriston (2009) também
mostraram uma vantagem sobre o placebo ou benefícios semelhantes aos
observados para antidepressivos sintéticos ( Kasper et al. 2008a , b ; Brattström
2009 ; Rahimi , Nikfar e Abdollahi 2009 ).

Assim, apesar dos achados negativos do Hypericum Depression Trial Study Group
(2002) , há um consenso entre as pesquisas publicadas até o momento que indica
a administração de H . perforatum é claramente útil no tratamento da depressão
leve a moderada. As descobertas da revisão Cochrane mais recente ( Linde, Berner
e Kriston 2009 ) também apontam para a eficácia da SJW quando a erva é
administrada a pacientes com depressão maior. Os leitores são advertidos, no
entanto, que os benefícios são aplicáveis apenas a extratos padronizados de SJW,
como LI 160, WS 5570/2 e ZE 117. Todos os ensaios clínicos recentes
mencionados na literatura sugerem que o Hypericumé mais tolerável do que os
antidepressivos sintéticos, pois causa menos efeitos colaterais e também mostra
reações adversas semelhantes às observadas em grupos controlados por placebo.
Isso torna o SJW uma opção atraente para o tratamento da depressão.

11.6.2. Propriedades antibacterianas e antivirais _ _

Conforme observado na Seção 11.1 , extratos de H. perforatum têm sido usados
há milhares de anos para tratar cortes, abrasões e outras feridas. Sua utilidade na
redução da inflamação é bem conhecida e parece estar relacionada, pelo menos
em parte, à sua capacidade de atuar como agente antibacteriano. Pesquisas
recentes também sugerem que é útil no combate a vírus.

Propriedades antibacterianas de H. perforatum foram relatados por cientistas

russos em 1959 ( Schempp et al. 1999 ). O principal componente antibacteriano
foi determinado como hiperforina ( Bystrov et al. 1975 ). Estudos mostram que a
hiperforina inibe o crescimento de certos tipos de microorganismos. A inibição do
crescimento ocorreu para todas as bactérias gram-positivas testadas, embora
nenhum efeito inibidor do crescimento tenha sido observado nas bactérias gram-
negativas testadas ( Bystrov et al. 1975 ). Staphylococcus aureus resistente à
meticilina (MRSA) e resistente à penicilina (PRSA)foram especialmente susceptíveis
à hiperforina. A cepa MRSA demonstrou ser resistente a vários tipos de
penicilinas, ofloxacina, clindamicina, eritromicina, cefalosporinas e gentamicina
( Bystrov et al. 1975 ).

Os extratos de SJW têm sido considerados eficazes contra várias classes de vírus.
Estudos de Mishenkova et al. (1975) indicaram que as frações contendo
flavonoides e catequinas de SJW são ativas contra o vírus influenza. Desde 1988,
as atividades virucidas do extrato de hipericina foram investigadas contra muitas
outras formas de vírus ( Diwu 1995 ). Os compostos de hipericina são eficazes
contra vírus com envelope, mas não contra vírus sem envelope ( Diwu 1995 ),
particularmente quando ativados pela luz ( Carpenter e Kraus 1991 ; Hudson,
Harris e Towers 1993 ; Hudson, Graham e Towers 1994 ). A hipericina inativa
vírus envelopados em diferentes pontos do ciclo de vida viral.Lenard, Rabson e
Vanderoef 1993 ). Degar et ai. (1992) sugeriram que a hipericina inativa os vírus
envelopados alterando as proteínas virais, e não os ácidos nucléicos como alvo
dos nucleosídeos antivirais. A hipericina também inibe a capacidade dos vírus de
se fundirem com as membranas celulares ( Degar et al. 1992 ; Lenard, Rabson e
Vanderoef 1993 ), o que pode explicar por que a hipericina inativa os vírus
envelopados em vez dos não envelopados.

Esses resultados in vitro promissores começaram a promover vários estudos in

vivo de certos vírus em camundongos. Estes incluem vírus da imunodeficiência
murina LP-BMS, citomegalovírus murino (MCMV), vírus Sindbis, vírus Friend e
vírus da leucemia Ranscher ( Hudson, Lopez-Bazzocchi e Towers 1991 ; Meruelo
1993 ; Stevenson e Lenard 1993 ). A hipericina também mostra atividade in vitro
contra vírus influenza e herpes ( Tang et al. 1990 ), vesiculostomatite e vírus
Sendai ( Lenard, Rabson e Vanderoef 1993 ) e vírus da hepatite B de pato
( Moraleda et al. 1993). A hipericina é usada para inativar vários vírus envelopados
presentes no sangue humano e para tratar pacientes com síndrome de
imunodeficiência adquirida (AIDS) ( Holden 1991 ; Meruelo 1993 ). Trabalhando
com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), Degar et al. (1992) observaram
alterações na proteína p24 e no precursor gag contendo p24 , p55. Eles também
observaram que uma p24 recombinante formava um material imunorreativo anti-
p24. Isso indicou a ocorrência de alterações de p24, e tais alterações podem ser
capazes de inibir a liberação da atividade da transcriptase reversa. Em contraste,
em um ensaio clínico de fase I, Gulick et al. (1999)descobriram que a hipericina
não teve efeito benéfico quando administrada a 30 pacientes infectados pelo HIV
com contagens de CD4 <350 células/mm 3 . Mais recentemente, Maury et al.
(2009) descobriram que o ácido 3-hidroxiláurico em H . perforatum tem atividade
anti-HIV. Eles afirmam que essa atividade anti-HIV pode ser desenvolvida em
terapias baratas, expandindo o atual arsenal de agentes antirretrovirais.

Em relação a outros vírus, um achado digno de nota é que a hipericina inativou

completamente o vírus da diarreia bovina (BVDV) in vitro na presença de luz
( Prince et al. 2000 ). Por outro lado, Jacobson et al. (2001) constataram que nas
doses estudadas, a hipericina não demonstrou efeito sobre o vírus da hepatite C.

11.6.3. Propriedades anticancerígenas _ _

A hiperforina e a hipericina também foram examinadas quanto às suas
propriedades anticancerígenas. De acordo com Schempp et al. (2002) , a
hiperforina inibe o crescimento de células tumorais in vitro. O mecanismo envolve
a indução de apoptose (morte celular programada) por meio da ativação de
caspases, que são cisteína proteases que desencadeiam uma cascata de
ocorrências de clivagem proteolítica em células de mamíferos. A hiperforina
também causa a liberação de citocromo c de mitocôndrias isoladas. A ativação
mitocondrial é um evento precoce na apoptose mediada por hiperforina, e a
hiperforina inibe o crescimento do tumor in vivo ( Schempp et al. 2002). Schempp
e seus colegas concordaram que, como a hiperforina tem atividade antitumoral
significativa, está prontamente disponível em grandes quantidades (uma vez que
ocorre naturalmente em abundância) e tem baixa toxicidade in vivo, a hiperforina
promete ser um novo agente antineoplásico interessante. Outros estudos in vitro
demonstraram que a hiperforina em conjunto com a procianidina polifenólica B2
inibiu efetivamente o crescimento de células de leucemia K562 e U937, células de
glioblastoma cerebral LN229 e astrócitos humanos normais (Hostanska et al.
2003 ) .
A hipericina também foi investigada como um agente anticâncer, supostamente
inibindo o crescimento de células derivadas de uma variedade de tecidos
neoplásicos, incluindo glioma, neuroblastoma, adenoma, mesotelioma,
melanoma, carcinoma, sarcoma e leucemia (Fox et al. 1998 ) . A atividade da
hipericina é atribuída às suas propriedades fotodinâmicas ( Agostinis et al. 2002 ).
Na presença de luz e oxigênio, a hipericina atua como um poderoso
fotossensibilizador natural, gerando radicais superóxidos que formam peróxidos
ou radicais hidroxila, ou moléculas de oxigênio singlete que matam as células
tumorais. Desta forma, a hipericina pode ser usada como um componente da
terapia fotodinâmica (PDT; Agostinis et al. 2002). A princípio, a PDT era usada
apenas para lesões de pele, mas está se tornando cada vez mais aceita como
tratamento para muitos tipos de tumores.

Fox e outros. (1998) descobriram que a hipericina fotoativada com luz branca ou
luz ultravioleta ou ambas pode induzir apoptose quase completa (94%) em células
T cutâneas malignas e células T de linfoma. Da mesma forma, Olivo, Du e Bay
(2006) sugeriram sua aplicabilidade no tratamento do câncer de nasofaringe.
Estudos in vitro descobriram que a hipericina funciona sinergicamente com o
agente anticancerígeno ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) para impedir a formação
de células cancerígenas de esôfago humano ( Höpfner et al. 2003 ) e células de
câncer endometrial humano (HEC-1A; Schneider- Yin et al. 2009) quando exposto
à luz branca. A hipericina e o 5-ALA trabalham sinergicamente para induzir a
protoporfirina IX (PpIX), que, após a conversão em porfirina, converte o oxigênio
em espécies mais reativas que matam as células cancerígenas ( Schneider-Yin et
al. 2009 ). A exposição de células tumorais à hipericina em conjunto com
irradiação a laser levou a efeitos tóxicos em linhagens de células de câncer de
próstata humano ( Colasanti et al. 2000 ), células de carcinoma de bexiga humana
( Kamuhabwa et al. 2000 ) e linhagens de células de câncer pancreático ( Liu et al .
2000 ) em sistemas in vitro. Experimentos usando camundongos nus que
receberam implantes de células de câncer pancreático e células de carcinoma
escamoso humano mostraram diminuição na proliferação do câncer após PDT a
laser usando hipericina (Chung e outros. 2000 ; Liu et ai. 2000 ; Barnes, Anderson
e Phillipson 2001 ).

PDT com hipericina promete tratar células de câncer de pele não melanoma e
melanoma. Um estudo piloto conduzido por Kacerovská et al. (2008) descobriram
que a aplicação tópica de H . perforatum seguido de irradiação com resposta
parcial induzida por luz vermelha em pacientes que sofrem de ceratose actínica,
carcinoma basocelular (CBC) e carcinoma de Bowen in situ. No entanto, todos os
pacientes se queixaram de sensação de queimação e dor durante a irradiação
( Kacerovská et al. 2008 ). Ao trabalhar com células de melanoma cultivadas,
Davids et al. (2008)descobriram que a hipericina ativada por ultravioleta A (UVA)
levou à morte celular, mas apenas quando as células foram expostas a uma dose
mais alta de 3 μM por 4 horas. Curiosamente, descobriu-se que a hipericina mata
células de melanoma por meio de dois mecanismos que dependiam da
pigmentação. Em células pigmentadas, a hipericina aumenta a concentração de
espécies reativas de oxigênio que fazem com que os melanossomas vazem
precursores tóxicos de melanina para o citoplasma, resultando em morte
necrótica. Em contraste, o acúmulo intracelular de hipericina induz um modo
apoptótico dependente de caspase associado à mitocôndria de morte celular em
células de melanoma não pigmentadas ( Davids et al. 2008 ).

Hostanska et ai. (2003) mostraram que a hiperforina e a hipericina funcionam

sinergicamente para impedir o crescimento de células leucêmicas (K562, U937).
Estudos adicionais revelam que o uso de hipericina sozinha tem apenas um efeito
inibitório fraco no crescimento de células cancerígenas, enquanto o extrato
metanólico de SJW junto com hipericina leva à inibição duradoura do crescimento
celular, induz apoptose e diminui a fototoxicidade (Roscetti et al. 2004 ; Schmitt
et al. 2006 ). Embora a hiperforina e a hipericina se mostrem promissoras como
agentes anticancerígenos, mais pesquisas são claramente necessárias para avaliar
sua eficácia, modo de ação e interações adversas.

11.6.4. P ropriedades antioxidantes e N europrotetoras

Pesquisas recentes mostram que extratos de H . perforatum diminui o estresse
oxidativo e consequentemente previne neurotoxicidade, inflamação e problemas
gastrointestinais. Extratos ricos em flavonoides de H . perforatum (FEHP) são
eficazes contra apoptose induzida por peróxido de hidrogênio em células PC12
(uma linha celular derivada do feocromocitoma da medula adrenal de rato).
Extratos padrão de H. perforatum pode impedir a fragmentação do DNA e o
encolhimento das células como resultado da atividade do peróxido de hidrogênio
( Lu et al. 2004 ). Assim, o FEHP pode efetivamente tratar distúrbios
neurodegenerativos relacionados ao estresse oxidativo, como as doenças de
Parkinson e Alzheimer.Zou et al. 2010 ).

Silva e cols. (2008) descobriram que os flavonóis quercetina e kaempferol

fornecem ação neuroprotetora diminuindo a oxidação da membrana lipídica
mitocondrial e mantendo o potencial elétrico transmembranar mitocondrial. Por
outro lado, eles observaram que a biapigenina afeta principalmente a
bioenergética mitocondrial e reduz a capacidade das mitocôndrias de absorver
cálcio. Estudos realizados por Mohanasundari et al. (2006) relataram que H.
perforatum levou à inibição da atividade da MAO-B e diminuição da ativação de
astrócitos na área estriada de camundongos induzidos por 1-metil-4-fenil-
1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP). Assim , H. perfuranteserve como um agente
neuroprotetor contra a doença de Parkinson induzida por MPTP em camundongos
( Mohanasundari e Sabesan 2007 ). Estudos adicionais mostraram que o uso
combinado de bromocriptina e H . perforatum aumentou significativamente a
dopamina e o ácido 3,4-diidroxifenilacético, um metabólito da dopamina, na
doença de Parkinson induzida por MPTP em camundongos albinos suíços machos
( Yoshitake et al. 2004 ; Mohanasundari et al. 2006 ).

Extratos de SJW protegem contra a morte celular causada por peptídeos amilóides
P (Abeta) que formam placas no cérebro de pessoas que sofrem da doença de
Alzheimer. Silva e cols. (2004) descobriram que extratos etanólicos e aqueles
contendo glicosídeos de flavonol, flavonol e agliconas de biflavona diminuíram a
peroxidação lipídica e a morte celular em neurônios do hipocampo cultivados em
ratos. Os flavonoides também aumentam a sobrevivência da microglia (células
que fagocitam corpos estranhos no sistema nervoso central [SNC]) exposta ao
Abeta ( Kraus et al. 2007 ). Os flavonóides diminuíram a formação de espécies
reativas de oxigênio induzidas por amilóide na microglia. Os flavanóis (+)-
catequina e (-)-epicatequina de H . perforatum aumentou a viabilidade celular e a
fluidez da membrana da microglia (Kraus et ai. 2007 ). Também foi relatado que a
hiperforina desagrega os depósitos amilóides de maneira dependente da dose e
do tempo, evitando assim a neurotoxicidade induzida por Abeta ( Dinamarca et al.
2006 ). Assim, vários componentes encontrados em extratos de H . perforatum
pode combater ativamente a doença de Alzheimer mediando a toxicidade de
Abeta.

Ratos submetidos a estresse crônico de contenção tiveram melhor memória de

reconhecimento e memória de trabalho, e tiveram uma recordação
significativamente melhorada do comportamento passivo de evitação quando
administrados extratos de H . perforatum em comparação com os controles que
não receberam os extratos ( Trofimiuk et al. 2005 , 2006 ; Trofimiuk e Braszko
2008 ). A erva neutralizou os efeitos negativos do estresse na função cognitiva e
melhorou significativamente a memória de trabalho espacial dependente do
hipocampo ( Trofimiuk e Braszko 2008 ). Por outro lado, embora H . perforatum
tem um efeito antiamnéstico, estudos conduzidos por Khalifa (2005) eTadros et
al. (2009) provou que SJW diminui a inibição pré-pulso (PPI) da resposta de
sobressalto. A inibição do pré-pulso é importante para filtrar a informação
sensorial, e a interrupção do PPI é evidente na esquizofrenia e na doença de
Huntington ( Khalifa 2005 ). O extrato de SJW diminuiu a resposta do PPI
possivelmente através do aumento da transmissão de neurotransmissores
monoaminérgicos (dopaminérgicos, serotonérgicos e noradrenérgicos) no tronco
cerebral, tálamo, córtex e/ou hipocampo (Khalifa 2005 ) . A interrupção do IBP foi
encontrada quando o SJW foi administrado em regimes agudos (500 mg/kg por 1
dia) e crônicos (200 mg/kg por 3 dias). A administração de hiperforina também
provocou a interrupção do IBP ( Tadros et al. 2009). Esses resultados sugerem que
SJW pode ter utilidade limitada no tratamento de distúrbios cognitivos, como a
doença de Huntington e outras doenças psicóticas.

Sanchez-Reus et al. (2007) descobriram que SJW extrai diminuição do estresse

oxidativo no cérebro de ratos tratados com o pró-oxidante rotenona. Os efeitos
foram atribuídos à quercetina lipossomal que preservou significativamente as
atividades das enzimas antioxidantes encontradas no tecido cerebral. Esses
resultados levaram Sanchez-Reus et al. (2007) para concluir que extratos
padronizados de H . perforatum pode ser um tratamento de escolha para
pacientes idosos deprimidos que apresentam distúrbios degenerativos associados
ao estresse oxidativo elevado.

11.6.5. Atividade anti - inflamatória _ _

H. _ perforatum mostra-se promissor como agente anti-inflamatório. Ratos
alimentados com doses de SJW mostraram diminuição dos níveis de enzimas
sanguíneas e intestinais associadas à inflamação do cólon ( Dost et al. 2009 ) e
tiveram menor incidência de úlceras gástricas ( Cayci e Dayioglu 2009 ). Sosa et
ai. (2007) descobriram que extratos lipofílicos de H . perforatum teve maior
atividade anti-inflamatória do que os extratos etilacético ou hidroalcoólico. A
quercetina e I3,II8-biapigenina, os dois principais extratos de óleo de SJW,
mostraram particular atividade anti-inflamatória e gastroprotetora ( Zdunic et al.
2009 ).

Três mecanismos para a resposta anti-inflamatória da SJW foram propostos.

Tedeschi et ai. (2003) descobriram que extratos de SJW inibiram a expressão de
genes pró-inflamatórios como ciclooxigenase-2, interleucina 6 e óxido nítrico
sintase induzível (iNOS). Experimentos detalhados no último sistema descobriram
que H . perforatum diminuíram a atividade da janus quinase 2, levando a uma
série de reações que inibiram a regulação negativa do transdutor de sinal e da
transcrição (STAT)-1 α DNA, interrompendo ainda mais a transcrição do gene
( Tedeschi et al. 2003 ). Hammer e outros. (2007)descobriram que a
pseudohipericina e a hiperforina inibiam a produção do agente inflamatório
prostaglandina E2 (PGE2). Um subsequente fracionamento com etanol de H .
perforatum revelou que quatro compostos principais - ácido clorogênico,
mentoflavona, quercetina e pseudo-hipericina - agiram juntos para diminuir a
inflamação causada por PGE2 ( Hammer et al. 2008 ). Este sistema de quatro
componentes aparentemente funcionou apenas quando a pseudo-hipericina foi
ativada na presença de luz. H. _ perforatum também diminuiu a inflamação em
camundongos experimentais que receberam pleurisia induzida por carragenina
( Menegazzi et al. 2006). Os extratos atuaram em múltiplos níveis,
particularmente com a inibição do fator nuclear κB (NF-κB) e STAT-3 ( Menegazzi
et al. 2006 ).

11.6.6. E ffeitos como agente de cura de feridas

Conforme observado na Seção 11.3 , H. perforatum tem sido usado há milhares
de anos como um agente de cicatrização de feridas. Estudos controlados que
investigam essa afirmação são surpreendentemente escassos. Ozturk et ai. (2007)
descobriram que os fibroblastos embrionários de galinha expostos ao extrato de
SJW demonstraram produção aumentada de colágeno, seguida pela ativação da
forma poligonal das células fibroblásticas que é responsável pelo fechamento da
ferida.

11.6.7. Efeitos na redução da dependência de ópio _ _

Extrato bruto hidroetanólico de H . perforatum demonstrou efeito antinociceptivo
contra o ensaio de constrição abdominal induzida por ácido acético em
camundongos, semelhante ao do ópio. Isso indica que H. perforatum pode atuar
ativando os receptores opioides sem causar sintomas de abstinência ( Subhan et
al. 2007 ). Feily e Abbasi (2009) relataram que H. perforatum diminuiu os
sintomas de abstinência de opiáceos em ratos Wistar adultos. A eficácia de H.
perforatum foi determinado como equivalente à clonidina, um medicamento
aprovado pela FDA para o tratamento dos sintomas de abstinência. Por isso,H. _
perforatum pode efetivamente tratar os sintomas de abstinência de opiáceos em
humanos ( Feily e Abbasi 2009 ).

11.7. EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS

Como acontece com qualquer substância farmacologicamente ativa, embora os
tratamentos envolvendo SJW sejam geralmente seguros, efeitos adversos podem
surgir quando usado isoladamente ou, principalmente, em conjunto com outros
medicamentos.

11.7.1. Efeitos adversos _ _

Conforme observado na Seção 11.6.1.2 , as dosagens normais de SJW têm
relativamente poucos efeitos colaterais. Em geral, os efeitos adversos mais
comuns são sintomas gastrointestinais, reações alérgicas, tontura, confusão,
inquietação, letargia e boca seca (Barnes, Anderson e Phillipson 2001 ; Greeson,
Sanford e Monti 2001 ). Esses efeitos são geralmente leves, moderados ou
transitórios ( Ernst et al. 1998 ). Meta-análises de ensaios clínicos revelaram que
os relatos de efeitos adversos e taxas de abandono foram inferiores a 2,5% para
pacientes que receberam SJW, muito mais baixos do que para aqueles que
receberam antidepressivos convencionais (Ernst et al. 1998 ; Schulz 2006). Os
extratos também demonstraram falta de potencial genotóxico e atividade
mutagênica, com base em estudos in vivo e in vitro ( Barnes, Anderson e
Phillipson 2001 ). No entanto, casos isolados de neuropatia tóxica aguda e mania
induzida foram relatados ( Bove 1998 ; Nierenberg et al. 1999 ). A hipericina tem
um efeito fototóxico único que pode resultar em fotodermatite quando tomada
em altas doses. Os efeitos tóxicos são atribuídos a uma acidificação do ambiente
circundante causada pela transferência de hidrogênio entre grupos hidroxila ao
receber energia luminosa ( Fehr, McCloskey e Petrich 1995 ; Sureau et al. 1996).).
Fototoxicidade cutânea excessiva foi observada com altas doses de hipericina (0,5
mg/kg de peso corporal) associadas a tratamentos de AIDS ( Gulick et al. 1999 ).
Doses normais de SJW tomadas para depressão leve não têm nenhum efeito
fototóxico significativo associado ( DerMarderosian e Beutler 2002 ; Jellin et al.
2002 ).

Pesquisas recentes usando abordagens in vitro sugerem que o uso de SJW pode
ter efeitos fototóxicos no olho. As células epiteliais da lente humana ( He et al.
2004 ) e as células epiteliais pigmentares da retina humana (hRPEs; Wielgus et al.
2007 ) foram ambas danificadas pela exposição a uma combinação de hipericina e
luz nas faixas visível ou UV. Schey e outros. (2000) descobriram que a hipercina e
a luz se combinam para causar danos às proteínas α-cristalinas do cristalino. No
entanto, nenhum efeito adverso do SJW à visão foi relatado em um ambiente
clínico. No entanto, os indivíduos que tomam SJW devem tomar as precauções
normais para proteger os olhos contra a exposição excessiva à luz solar.

11.7.2. interações medicamentosas : visão geral _

Embora as reações adversas a medicamentos sejam relativamente raras para
indivíduos que tomam SJW como um suplemento independente, a dose diária
torna-se uma preocupação quando o usuário também está tomando outros
medicamentos que potencialmente interagem com os constituintes da SJW. Foi
relatado que preparações feitas a partir da espécie interagem com uma seleção
diversa de drogas que são exploradas em excelentes revisões ( Barnes, Anderson
e Phillipson 2001 ; Greeson, Sanford e Monti 2001 ; Izzo 2004 ; Mannel 2004 ; Di
et al. 2008 ; Zhou e Lai 2008). A erva, em alguns casos, demonstrou aumentar a
eficácia de outros compostos quando tomados em conjunto. Este aumento pode
ser útil para o indivíduo ou pode aumentar os efeitos do composto para níveis
tóxicos. Por outro lado, a erva pode diminuir ou mesmo anular os efeitos de
outros constituintes da droga ( Parker et al. 2001 ). Os mecanismos responsáveis
pelas interações foram esclarecidos nos últimos 15 anos. Como tem sido
amplamente relatado (por exemplo, Izzo 2004 ; Di et al. 2008 ; Zhou e Lai 2008 ),
o extrato de SJW induz a glicoproteína P (P-gp) junto com uma série de enzimas
metabolizadoras de drogas, o citocromo P450s (CYPs) , incluindo CYP2C9 e
CYP3A4.

11.7.2.1. P-glicoproteína
A glicoproteína P é um transportador de cassete de ligação de adenosina
trifosfato (ATP) (ABC) pertencente à subfamília multirresistência/transportador
associado ao processamento de antígenos (MDR/TAP) (Higgins 1992; Garrigues,
Escargueil e Orlowski 2002 ). É distribuído e expresso no epitélio intestinal,
hepatócitos, células tubulares proximais renais e células endoteliais capilares.
Como membro da subfamília MDR/TAP, está envolvido na resistência a múltiplas
drogas e transporta várias moléculas através de membranas extra e intracelulares
( Dean, Hamon e Chimini 2002 ). Em humanos, a P-gp é codificada pelo gene
MDR1 ( ABCB1 ) ( Ueda et al. 1987 ; Zhou 2008). A proteína codificada é uma
bomba de efluxo de drogas dependente de ATP para constituintes xenobióticos
com ampla especificidade de substrato.

Foi amplamente observado que extratos de SJW induzem a expressão de P-gp.

Esses estudos foram conduzidos in vitro, em ratos e camundongos, e
clinicamente ( Durr et al. 2000 ; Hennessy et al. 2002 ; Dresser et al. 2003 ). A
expressão foi observada em P-gp de vários órgãos e tecidos, incluindo células
intestinais ( Durr et al. 2000 ), linfócitos do sangue periférico ( Hennessy et al.
2002 ) e células de carcinoma intestinal ( Perloff et al. 2001 ). A hipericina foi o
principal constituinte responsável pela estimulação da atividade da P-gp ( Mannel
2004 ). Por outro lado, Tian et al. (2005)descobriram que a hiperforina aumentou
a expressão de P-gp em células de carcinoma intestinal LS 180, enquanto a
hipericina não teve efeito. A remoção de SJW resultou na restauração do nível
normal de P-gp em 48 horas ( Tian et al. 2005 ).

11.7.2.2. Citocromo P450

O CYP compreende uma grande e diversa superfamília de enzimas hemoproteicas
comuns a quase todos os táxons. Eles metabolizam vários substratos exógenos e
endógenos e catalisam uma gama diversificada de reações, especialmente no
fígado, onde metabolizam drogas e compostos tóxicos ( von Moltke et al. 1995 ;
Zhou 2008 ). Uma grande variedade de isotipos de CYP ocorre dentro de
organismos individuais e entre táxons. A nomenclatura envolve o uso de um
código de três caracteres seguindo o prefixo CYP. O primeiro caractere é um
número que se refere à família, a letra maiúscula seguinte indica a subfamília e o
segundo número se refere ao gene específico ( Nelson et al. 1993 ). Assim, o
CYP3A4 comum pertence à família 3, subfamília A, gene 4.

Verificou-se amplamente que o extrato SJW induz uma variedade de isotipos CYP.
Aumentos na atividade de CYP3A, e especialmente CYP3A4, são particularmente
bem documentados (revisado por Madabushi et al. 2006 ; Whitten et al. 2006 ;
Zhou e Lai 2008 ). Gurley et ai. (2002) descobriram que aumentos no CYP3A4 são
especialmente perceptíveis em mulheres. Tipos de células específicas nas quais a
indução foi observada incluem células intestinais e hepáticas de camundongos,
ratos e humanos ( Durr et al. 2000 ; Moore et al. 2000 ; Bray et al. 2002b ;
Cantoni et al. 2003 ; Komoroski et al. 2004). Os extratos SJW também
demonstraram induzir outros isotipos CYP, incluindo CYP1A2 ( Nebel et al. 1999 ),
CYP2C9 ( Obach 2000 ; Komoroski et al. 2004 ), CYP2C19 ( Wang et al. 2004 ),
CYP2D6 ( Obach 2000 ) e CYP2E1 ( Bray 2002b ; Gurley et al. 2002 ). Wenk,
Todesco e Kráhenbühl (2004) descobriram que os extratos induziram com
sucesso o CYP1A2 em mulheres, mas não em homens. Por outro lado, os extratos
falharam em induzir ou inibir a expressão de outros isotipos de CYP, incluindo
CYP1A ou CYP2D6 ( Bray et al. 2002b ; Komoroski et al. 2004 ; Wenk, Todesco e
Kráhenbühl 2004). Curiosamente, Obach (2000) descobriu que SJW inibiu o
CYP3A4, mas apenas em um sistema in vitro. Ao trabalhar com hepatócitos
isolados, Komoroski et al. (2004) descobriram que a administração aguda de
hiperforina a 5 e 10 μM inibiu a atividade do CYP3A4.

Dos vários constituintes da SJW, a hiperforina parece ser a mais eficaz na ativação
dos isotipos CYP ( Komoroski et al. 2004 ; Pal e Mitra 2006 ; Whitten et al. 2006 ).
Pal e Mitra (2006) também descobriram que os flavonóides kaempferol e
quercetina mostraram expressão aumentada do ácido ribonucléico mensageiro
CYP3A4 (mRNA) em células Caco-2. Em contraste, a hipericina não teve efeito em
nenhum dos isotipos CYP testados ( Komoroski et al. 2004 ). A capacidade da
hiperforina induzir o CYP3A4 e outros isotipos depende da duração e dosagem da
exposição. Bray (2002a , b) não observaram indução de CYP2E1 e CYP3A
hepáticos em camundongos após 4 dias de tratamento, enquanto 3 semanas de
dosagem levaram ao aumento da expressão de ambos os genes. Em humanos, o
efeito da indução do CYP3A é fortemente influenciado pela dose de SJW ( Mueller
et al. 2006 ). Da mesma forma, Mueller et al. (2009) descobriram que a
administração de um produto SJW com baixo teor de hiperforina levou a níveis
clinicamente irrelevantes de indução de CYP3A. Em sua revisão, Whitten et al.
(2006) recomendam que mais estudos sejam conduzidos para determinar se a
indução diminuída do CYP3A ocorre após a administração de extratos de
hiperforina em baixas doses.

Foi proposto um mecanismo pelo qual extratos de SJW, particularmente

hiperforina, induzem alguns citocromos ( Figura 11.3 ). A via começa com o
receptor humano de pregnano X (PXR), que é um membro da família de receptores
nucleares órfãos ( Moore et al. 2000 ; Mannel 2004 ) e é codificado pelo gene
NR1I2 ( Zhou e Lai 2008 ). O PXR funciona como um regulador transcricional para
vários genes, incluindo aqueles que codificam as enzimas CYP e vários
transportadores de drogas, como a P-gp, que está envolvida na desintoxicação e
no transporte de múltiplos xenobióticos ( Wang et al. 2004 ; Zhou e Lai 2008). A
hiperforina intracelular liga-se ao PXR para produzir um complexo funcional que
se liga ao elemento de resposta pregnano (PRE) dos genes CYP3A4, CYP2B6 e
MDR1. O complexo PXR/PRE ativa e inicia os genes-alvo, produzindo CYP3A4,
CYP2B6 e P-gp ativos ( Zhou e Lai 2008 ). Devido a este processo, SJW tem
interação significativa com qualquer droga metabolizada por CYP3A4 e CYP2B6 ou
transportada por P-gp.

FIGURA 11.3. Diagrama da via de indução gênica pelo St.

FIGURA 11.3
Diagrama da via de indução gênica pelo constituinte da erva de São João,
hiperforina, em um hepatócito. A hiperforina entra na célula e liga-se ao receptor
humano de pregnano X (PXR) no citoplasma. O complexo entra no núcleo,
ligando-se ao pregnano (mais...)

11.7.2.3. Interações Medicamentosas Específicas

Nesta seção, drogas específicas relatadas para interagir com SJW são revisadas
brevemente. Os leitores que procuram detalhes adicionais devem consultar as
excelentes revisões disponíveis, incluindo, entre outras, as de Henderson et al.
(2002) , Izzo (2004) , Di et al. (2008) e Zhou e Lai (2008) .

A fexofenadina é um anti-histamínico não sedativo usado no tratamento de rinite

alérgica e urticária ( Markham e Wagstaff, 1998 ). Estudos clínicos descobriram
que os efeitos do SJW na fexofenadina variam dependendo da dose e da duração.
Um único tratamento causou um aumento de 45% na concentração plasmática
máxima, presumivelmente pela inibição da P-gp ( Wang et al. 2002 ). Por outro
lado, um tratamento de 12 dias causou uma diminuição de 35% na Cmáx
(concentração plasmática máxima; Wang et al. 2002 ) e um aumento de 60% na
depuração oral da fexofenadina ( Dresser et al. 2003 ), sugerindo indução de P-
gp.

A digoxina e outros membros da família digitalis de drogas cardioativas da planta

Digitalis (dedaleira) também apresentam efeitos colaterais quando usados em
conjunto com SJW. Considerando que uma dose única de SJW não teve impacto
mensurável na farmacocinética da digoxina, um tratamento de 10 dias com
extrato de SJW mostrou diminuição da Cmax e AUC (área sob a curva de
concentração plasmática-tempo) da digoxina em comparação com o placebo
(Johne et al. 1999 ) . No entanto, Mueller et al. (2004) e Arold et al. (2005)
descobriram que os pacientes que receberam preparações de baixo teor de
hiperforina de SJW tiveram pouca diminuição na AUC da digoxina. Assim, o efeito
farmacocinético é aparentemente devido à indução de P-gp intestinal causada por
doses múltiplas de SJW altas em hiperforina.

A droga anticancerígena mesilato de imatinibe (Gleevec) é um forte inibidor de

tirosina quinases específicas que promovem a proliferação de células tumorais
( Collins e Workman 2006 ). Imatinib é transportado por P-gp e metabolizado por
CYP3A4 e CYP3A5 ( Peng, Lloyd e Schran 2005 ). Dois estudos mostraram que SJW
interage com imatinibe. Frye et ai. (2004) descobriram que 2 semanas de
tratamento com SJW em 10 indivíduos saudáveis diminuíram a AUC em 32%. Ao
trabalhar com 12 indivíduos saudáveis recebendo extratos de SJW, Smith et al.
(2004) , da mesma forma, encontraram aumento da depuração e redução da AUC
e Cmáx para imatinibe.

Foi demonstrado que a SJW afeta a farmacocinética da droga amitriptilina, um

antidepressivo tricíclico de amina terciária metabolizado no fígado por CYP3A4,
CYP2C19 e CYP2D6 ( Venkatakrishnan, von Moltke e Greenblatt 1999 ). Um
estudo clínico de 12 pacientes tomando SJW e amitriptilina exibiu uma diminuição
na AUC, bem como diminuições nas concentrações plasmáticas ( Johne et al. 2002
).

A ivabradina é um inibidor seletivo do canal do nódulo sinusal que diminui a

atividade do marca-passo cardíaco, permitindo contrações cardíacas mais lentas e
mais tempo para o fluxo sanguíneo. O CYP3A4 intestinal e hepático metaboliza a
ivabradina ( Zhou e Lai 2008 ). Em 12 voluntários que receberam SJW por 14 dias,
a AUC da ivabradina foi reduzida em 61,7%, enquanto a concentração plasmática
máxima foi reduzida em 52,9% ( Portoles et al. 2006 ).

Ciclosporina e tacrolimus são imunossupressores comumente usados para

impedir que o corpo rejeite órgãos transplantados ( Akhlaghi e Trull 2002 ; Zhou
e Lai 2008 ). Ciclosporina e tacrolimus são metabolizados por CYP3A4 e P-gp
( Hebert 1997 ; Lown et al. 1997 ; Niwa et al. 2007 ; Zhou 2008 ). Preocupações
sobre a capacidade do SJW de interferir com a ciclosporina surgiram pela primeira
vez com relatórios clínicos de pacientes recebendo transplantes ( Barone et al.
2000 ; Mai et al. 2000 ; Ruschitzka et al. 2000 ; Ernst 2002). Nesses casos, os
pacientes demonstraram melhora da imunossupressão quando a terapia com SJW
foi interrompida. Estudos maiores envolvendo 30 ( Breidenbach et al. 2000 ) e 11
( Bauer et al. 2003 ) pacientes recentemente transplantados descobriram que os
níveis plasmáticos de ciclosporina diminuíram ao receber o tratamento SJW e que
os níveis de ciclosporina aumentaram acentuadamente quando o SJW foi
interrompido. Mai et al. (2003) descobriram que extratos de SJW contendo altos
níveis de hiperforina induzem Cmax e AUC plasmáticos mais baixos do que
extratos com baixo teor de hiperforina. Outros estudos indicam que pacientes em
uso de outros imunossupressores, como tacrolimus, apresentam efeitos
semelhantes ( Mai et al. 2003 ).

Agentes anti-hipertensivos também mostraram interagir com SJW. O bloqueador

do canal de cálcio, verapamil, é metabolizado de primeira passagem pelo CYP3A4
( Tannergren et al. 2004 ). Oito machos administrados com SJW por 14 dias
mostraram uma diminuição de 78-80% na AUC e uma diminuição de 76-78% na
Cmax de verapamil, em comparação com o controle ( Tannergren et al. 2004 ).
Estudos clínicos sobre nifedipina ( Wang et al. 2007 ) e talinolol ( Schwarz et al.
2007 ) revelaram reduções semelhantes em seus valores de AUC e Cmax, embora
este último possa ser atribuído mais à indução de P-gp do que de CYP3A4.
Foi demonstrado que SJW interage com sedativos benzodiazepínicos, incluindo
quazepam, alprazolam e midazolam ( Zhou e Lai 2008 ). Todos são
metabolizados pelo CYP3A4, embora outros CYPs desempenhem um papel
( Gorski et al. 1994 ; von Moltke et al. 1996 ; Miura e Ohkubo 2004 ). Os estudos
concluem que as interações com SJW de um tratamento de 14 dias diminuem os
valores de AUC e Cmax para as drogas, bem como reduzem a depuração oral e a
biodisponibilidade ( Kawaguchi et al. 2004 ). O mecanismo proposto para a
diminuição da farmacocinética é a indução do CYP3A4, embora a SJW não tenha
reduzido o efeito sedativo do quazepam.

O uso de SJW pode diminuir as concentrações e anular o efeito de contraceptivos

esteróides que são substratos para - e indutores de - CYP3A4 ( Thummel e
Wilkinson 1998 ). Além disso, o principal componente dos contraceptivos orais, o
etinilestradiol, é metabolizado pelo CYP3A4 ( Guengerich 1988 ). Uma análise
realizada por Hall et al. (2003)descobriram que a SJW administrada
concomitantemente com uma pílula contraceptiva oral combinada contendo
etinilestradiol e noretindrona a 12 mulheres saudáveis na pré-menopausa causou
um aumento na depuração oral da noretindrona e uma redução significativa na
meia-vida do etinilestradiol, consistente com o aumento da atividade do CYP3A.
No entanto, eles descobriram que o SJW não afetou as concentrações séricas de
hormônios folículo-estimulantes, hormônios luteinizantes e progesterona. Os
autores observaram uma maior incidência de sangramento durante a fase de
administração de SJW, um problema também observado por outros ( Ernst 1999 ;
Yue, Bergquist e Gerden 2000 ; Schwarz, Buschel e Kirch 2003). Sangramento de
disrupção muitas vezes leva à interrupção do uso de contraceptivos orais,
ocasionalmente resultando em gravidez indesejada ( Rosenberg e Waugh 1998 ).
Uma vez que o SJW foi descontinuado, os ciclos menstruais voltaram ao normal;
no entanto, formas alternativas de controle de natalidade são sugeridas se o uso
de SJW for continuado ( Schwarz, Buschel e Kirch 2003 ).

A SJW pode diminuir os níveis séricos de duas classes principais de compostos

anti-HIV: (1) inibidores de protease e (2) inibidores não nucleosídeos da
transcriptase reversa (NNRTIs), quando tomados concomitantemente. Em ambos
os casos, o efeito é em grande parte devido à indução do CYP3A4 ( Zhou 2008 ).
Uma análise de oito indivíduos saudáveis encontrou uma diminuição de 57% na
concentração plasmática do inibidor de protease indinavir ( Piscitelli et al. 2000 ).
Um estudo de acompanhamento por Ho et al. (2009) descobriram que o extrato
de SJW administrado a ratos estimulou a capacidade do CYP3A hepático e
intestinal de diminuir os níveis plasmáticos de indinavir. Diminuições nos NNRTIs,
particularmente nevirapina e lamivudina, também foram encontradas quando
coadministradas com SJW. Em contraste, um estudo de L'Homme et al.
(2006)descobriram que o SJW não reduziu a concentração de nevirapina quando
administrado a um pequeno grupo de mulheres saudáveis.

A varfarina e compostos relacionados são anticoagulantes amplamente utilizados

sintetizados a partir da cumarina, uma benzopirona encontrada naturalmente em
várias plantas ( Runciman et al. 2002 ; Yarnell e Abascal 2009 ). A varfarina é um
inibidor da vitamina K e é usada para tratar distúrbios de coagulação como
trombose e embolia, bem como infarto do miocárdio, fibrilação atrial e acidente
vascular cerebral ( Bovill, Fung e Cushman 2004 ). Alegações de interações entre
SJW e anticoagulantes derivados da cumarina foram feitas pela primeira vez em
casos observados na Suécia ( Ernst et al. 1998 Yue, Bergquist e Gerden 2000 ).
Estudos controlados subsequentes descobriram que homens saudáveis que
receberam SJW tiveram maior depuração de anticoagulante do que o grupo de
controle ( Jian et al. 2004; Jiang, Blair e McLachlan 2006 ). Como pelo menos um
enantiômero da varfarina é metabolizado pelo CYP2C9, Zhou e Lai (2008)
sugerem que a indução dessa enzima pela hiperforina ou pela hipericina na SJW
contribui para a depuração da varfarina.

O agente antifúngico, voriconazol, é metabolizado principalmente por CYP2C19 e

também por CYP3A4 e CYP2C9 ( Hyland, Jones e Smith 2003 ). Num estudo com
16 homens, verificou-se que o tratamento concomitante com SJW durante 15 dias
diminuiu a AUC do voriconazol em 59%, bem como aumentou a sua depuração
oral ( Rengelshausen et al. 2005 ).

SSRIs são compostos comumente usados para tratar depressão, ansiedade e

transtornos de personalidade, e são metabolizados principalmente por CYP2D6
( Zhou e Lai 2008 ). O uso de SJW com antidepressivos contendo paroxetina,
sertralina, venlafaxina, nefazodona, clomipramina e outros pode criar a síndrome
serotoninérgica, caracterizada por tremores, taquicardia, hipertensão, sons
intestinais hiperativos, diaforese e hipertermia ( Gordon 1998 ; Lantz , Buchalter ,
e Giambanco 1999 ; Beckman, Sommi e Switzer 2000 ; Parker et al. 2001 ; Boyer e
Shannon 2005). A pesquisa sugere que a indução de CYP e P-gp não é o
mecanismo subjacente por trás da interação. Os SSRIs são principalmente
metabolizados pelo CYP2D6, mas a causa do efeito aditivo é incerta ( Zhou e Lai
2008 ). No entanto, a combinação de SSRIs e SJW deve ser evitada até que o perfil
de segurança possa ser totalmente definido.
O uso de SJW concomitantemente com outras ervas tomadas como suplementos
dietéticos pode levar a outras interações. Os casos documentados de uso
concomitante de SJW com ervas que possuem propriedades sedativas, onde a
combinação pode ter aumentado tanto os efeitos terapêuticos quanto os
adversos, incluem interações com cálamo, canendula, papoula da Califórnia,
catnip, capsicum, aipo, grama de sofá, elecampane, Ginseng siberiano, camomila
alemã, goldenseal, gotu kola, lúpulo, dogwood jamaicano, kava, erva-cidreira,
sálvia, sassafrás, gorro, urtiga, valeriana, cenoura selvagem, alface selvagem, raiz
de ashwaganda e erva-mensa (Jellin et al. 2002 ).

11.8. NECESSIDADES DE PESQUISA FUTURA

Apesar das muitas dezenas de estudos clínicos, in vivo e in vitro conduzidos
sobre os atributos medicinais da SJW, permanecem questões sem resposta sobre
seu valor terapêutico, mecanismos de ação e interações adversas. Uma questão
particularmente intrigante refere-se ao seu valor terapêutico no tratamento da
depressão. A literatura dos últimos 15 anos contém evidências conflitantes sobre
a utilidade da espécie no tratamento da depressão maior. Além disso, a
persistente diferença na eficácia demonstrada entre estudos conduzidos em
países de língua alemã e não-alemã continua sendo um problema. Concordamos
com Linde, Berner e Kriston (2009)que o trabalho futuro deve se concentrar em
resolver essa aparente contradição. Pesquisas adicionais são necessárias sobre o
valor terapêutico da SJW no tratamento de outras doenças como câncer, feridas na
pele e dependência de ópio. Além disso, o potencial de constituintes específicos
como hipericina, hiperforina e flavonoides merece maior elucidação.

Com relação aos impactos adversos, observamos que os relatos de interações

com alguns medicamentos (por exemplo, varfarina) são baseados em estudos
independentes repetidos envolvendo observações clínicas, avaliações controladas
de dezenas de indivíduos e testes in vivo. Por outro lado, a evidência de
interações com algumas outras drogas (por exemplo, ivabradina, inibidores de
protease, vorconizole) parece ser baseada em um único estudo de talvez uma
dúzia de indivíduos. Mais trabalho para, pelo menos, determinar a replicabilidade
parece estar em ordem. Também concordamos com Zhou e Lai (2008) que
pesquisas adicionais são necessárias para investigar se diferentes formulações de
SJW (por exemplo, baixo vs. alto teor de hiperforina) resultam em diferentes
interações adversas.
11.9. CONCLUSÕES
SJW tem uma longa história de uso como tratamento à base de plantas para uma
variedade de doenças. Nos últimos 20 anos, tornou-se um tratamento alternativo
convencional para a depressão, além de ser promissor como terapia para câncer,
inflamação, infecções bacterianas e virais e outros distúrbios. Graças à sua
popularidade, a eficácia do SJW tem sido intensamente estudada desde meados da
década de 1980. Esses estudos têm se concentrado na farmacologia de seus
constituintes e em ensaios clínicos. As investigações farmacológicas mostram que
os extratos de SJW têm propriedades neuroativas. Curiosamente, essas
propriedades parecem derivar principalmente do constituinte hiperforina, e não
da hipericina, que tem sido investigada por um longo período de tempo.

Numerosos estudos conduzidos na Alemanha na década de 1990 indicam que

indivíduos com depressão leve a moderada que tomam SJW apresentam melhora
no humor em taxas mais altas do que aqueles que tomam placebo. Além disso, as
taxas de melhora foram consideradas semelhantes às experimentadas por
indivíduos que tomam antidepressivos sintéticos. No entanto, os estudos clínicos
comparando os efeitos do SJW contra os sintéticos foram criticados com base em
sua curta duração de estudo e uma alegação de que a dosagem dos sintéticos
estava abaixo da dosagem típica. Estudos conduzidos nos Estados Unidos em
2001 e 2002 falharam em mostrar um benefício claro de SJW sobre um
antidepressivo sintético e um placebo. No entanto, estudos e meta-análises
realizados desde então apontam para a eficácia do SJW no tratamento de todas as
formas de depressão.

SJW parece ser um tratamento eficaz para outras doenças, particularmente

algumas doenças de pele, inflamação e certas formas de câncer. Demonstrou
atividade antibacteriana e antiviral, embora sua promessa como terapia anti-HIV
seja questionável. Recentemente, suas propriedades antioxidantes e
neuroprotetoras foram reconhecidas. A maioria dos estudos clínicos mostra que o
SJW é relativamente seguro, especialmente em dosagens típicas. No entanto, altas
dosagens podem levar à fototoxicidade em indivíduos suscetíveis. Extratos de SJW
parecem interagir com outros medicamentos, especialmente drogas que afetam a
função das enzimas hepáticas e intestinais. Portanto, os indivíduos que tomam
SJW junto com outros medicamentos devem estar cientes dessas possíveis
interações medicamentosas e devem relatar seu uso aos profissionais de saúde.
Como acontece com qualquer remédio herbal, qualquer indivíduo que toma SJW é
aconselhado a consultar seu médico para verificar se a erva é o melhor curso de
ação ao buscar o remédio mais eficaz para qualquer condição.

REFERÊNCIAS
Agostinis P, Vantieghem A, Merlevede W, de Witte PAM Hipericina no tratamento
do câncer: Mais luz a caminho. Int J Biochem Cell Biol. 2002; 34 :221–41.
[ PubMed ]
Akhlaghi F, Trull AK Distribuição de ciclosporina em receptores de transplante de
órgãos. Clin Pharmaco-kinet. 2002; 41 (9):615–37. [ PubMed ]
Academia Americana de Médicos de Família. 2000.
http://familydoctor.org/handouts/012.html “Antidepressivos: Medicina para a
Depressão.”. (acessado em 18 de novembro de 2010)
Farmacopeia Herbal Americana. Erva de São João. Hypericum perforatum.
Monografia de Controle de Qualidade, Analítica e Terapêutica. Texas: Conselho
Botânico Americano; 1997.
Arold G, Donath F, Maurer A. Nenhuma interação relevante com alprazolam,
cafeína, tolbutamida e digoxina por tratamento com extrato de erva de São João
com baixo teor de hiperforina. Planta Med. 2005; 71 (4):331–7. [ PubMed ]
Barnes J, Anderson L. A, Phillipson JD St. John's wort (Hypericumperforatum L.):
Uma revisão de sua química, farmacologia e propriedades clínicas. J Pharm
Pharmacol. 2001; 53 :583–600. [ PubMed ]
Barone G. W, Gurley B. J, Ketel B. L, Lightfoot M. L, Abul-Ezz SR Interação
medicamentosa entre erva de São João e ciclosporina. Ana Farmacêutica. 2000; 34
(9):1013–6. [ PubMed ]
Barrett M. O Manual de Remédios Herbal Clinicamente Testados. Vol. 2.
Binghamton, NY: Haworth Press; 2004.
Bauer S, Störmer E, Johne A. et al. Alterações na farmacocinética e metabolismo da
ciclosporina A durante o tratamento com erva de São João em pacientes
transplantados renais. Br J Clin Pharmacol. 2003; 55 (2):203–11. [ Artigo gratuito
PMC ] [ PubMed ]
Beckman S. E, Sommi R. W, Switzer J. Uso do consumidor de erva de São João: uma
pesquisa sobre eficácia, segurança e tolerabilidade. Farmacoterapia. 2000; 20
(5):568–74. [ PubMed ]
Bloomfield H.H, Nordfors M, McWilliams P. Hypericum and Depression. Los
Angeles, CA: Prelude Press; 1996.
Blumenthal M, Busse W. R, Goldberg A, editores. As Monografias Completas da
Comissão Alemã E: Guia Terapêutico para Fitoterápicos. Boston: Conselho
Botânico Americano; 1998.
Bombardelli E, Morazzoni P. Hypericum perforatum. Fitoterapia. 1995; 66 :43–68.
Bove GM Neuropatia aguda após exposição solar em paciente tratado com erva-
de-são-joão. Lanceta. 1998; 352 :1121–2. [ PubMed ]
Bovill E. G, Fung M, Cushman M. Vitamina K e anticoagulação oral: pensado para
alimentos. Am J Med. 2004; 116 (10):711–3. [ PubMed ]
Boyer E. W, Shannon M. A síndrome da serotonina. N Engl J Med. 2005;
352 :1112–20. [ PubMed ]
Brattström A. Efeitos a longo prazo do tratamento com erva de São João
(Hypericum perforatum): um estudo de segurança de 1 ano em depressão leve a
moderada. Fitomedicina. 2009; 16 (4):277–83. [ PubMed ]
Bray B.J, Brennan N.J, Perry N.B, Menkes D.B, Rosengren RJ Tratamento de curto
prazo com erva de São João, hipericina ou hiperforina falha em induzir isoformas
CYP450 no camundongo Swiss Webster. Ciência da Vida. 2002a; 70 (11):1325–35.
[ PubMed ]
Bray B.J, Perry N.B, Menkes D.B, Rosengren RJ St. John's wort extract induz CYP3A
e CYP2E1 no Swiss Webster mouse. Toxicol Sci. 2002b; 66 (1):27–33. [ PubMed ]
Breidenbach T, Kliem V, Burg M, Radermacher J, Hoffmann M. W, Klempnauer J.
Queda profunda dos níveis mínimos de ciclosporina A causados pela erva de São
João (Hypericum perforatum). Transplantação. 2000; 69 (10):2229–30. [ PubMed ]
Farmacopeia Herbal Britânica. Surrey, Reino Unido: Associação Britânica de
Fitoterapia; 1996.
Britton N. L, Brown A. Uma Flora Ilustrada do Norte dos Estados Unidos, Canadá e
Possessões Britânicas. Vol. 2. Nova York: Filhos de Charles Scribner; 1913. pág.
533.
Bystrov N. S, Chernov B. K, Dobrynin V. N, Kolosov MN A estrutura da hiperforina.
Tetraedro Lett. 1975; 32 :2791–4.
Calapai G, Crupi A, Firenzuoli F. et al. Efeitos do Hypericum perforatum nos níveis
de 5-hidroxitritamina, noradrenalina e dopamina no córtex, diencéfalo e tronco
cerebral do rato. J Pharm Pharmacol. 1999; 51 (6):723–6. [ PubMed ]
Cantoni L, Rozio M, Mangolini A, Hauri L, Caccia S. A hiperforina contribui para o
efeito indutor do CYP3A hepático do extrato de Hypericum perforatum no
camundongo. Toxicol Sci. 2003; 75 (1):25–30. [ PubMed ]
Carpenter S, Kraus GA A fotossensibilização é necessária para a inativação do
vírus da anemia infecciosa equina pela hipericina. Photochem Photobiol. 1991;
53 :169–74. [ PubMed ]
Castleman M. As novas ervas curativas: o guia clássico dos melhores remédios da
natureza, apresentando as 100 principais ervas testadas pelo tempo. Emmaus, PA:
Rodale Press; 2001.
Cayci M. K, Dayioglu H. Hypericum perforatum extrai lesões gástricas curadas
induzidas por estresse de restrição hipotérmica em ratos Wistar. Saudi Med J.
2009; 30 (6):750–4. [ PubMed ]
Cervo L, Rozio M, Ekalle-Soppo C. B, Guiso G, Morazzoni P, Caccia S. Papel da
hiperforina na atividade antidepressiva dos extratos de Hypericum perforatum.
Psicofarmacologia (Berl). 2002; 164 :423–8. [ PubMed ]
Chatterjee S, Bhattacharya S. K, Wonnemann M, Singer A, Muller WE Hyperforin
como possível componente antidepressivo dos extratos de Hypericum. Ciência da
Vida. 1998; 63 :499–510. [ PubMed ]
Chatterjee S, Noldner M, Koch E, Erdelmeier C. Atividade antidepressiva de
Hypericum perforatum e hiperforina: A possibilidade negligenciada.
Farmacopsiquiatria. 1998; 31 1:7–15. [ PubMed ]
Chávez M. L, Chávez PI Erva de São João. Hosp Pharm. 1997; 32 (12):1621–32.
Chung P.S, Rhee C.K, Kim K.H, editores. Hipericina intratumoral e laser KTP para
transplante de carcinoma de células escamosas. Laringoscópio. 2000; 110 :1312–
6. [ PubMed ]
Clement K, Covertson C, Johnson M. J, Dearing K. Erva de São João e o tratamento
da depressão leve a moderada: uma revisão sistemática. Prática de Enfermagem
Holística. 2006; 20 (4):197–203. [ PubMed ]
Colasanti A, Kisslinger A, Liuzzi R. et al. Fotossensibilização com hipericina de
linhagens de células tumorais e metastáticas da próstata humana. J Photochem
Photobiol. 2000; 54 :103–7. [ PubMed ]
Collins I, Workman P. Novas abordagens para a terapêutica molecular do câncer.
Nat Chem Biol. 2006; 2 (12):689–700. [ PubMed ]
Davids L. M, Kleemann B, Kacerovskà D, Pizinger K, Kidson SH A fototoxicidade da
hipericina induz diferentes modos de morte celular em melanoma e células da
pele humana. J Photochem Photobiol. 2008; 91 (2-3):67–76. [ PubMed ]
Dean M, Hamon Y, Chimini G. A superfamília de transportadores de cassete de
ligação de ATP (ABC) humano. J Lipid Res. 2002; 42 :1007–17. [ PubMed ]
Degar S, Prince A.M, Pascual D. et al. Inativação do vírus da imunodeficiência
humana por hipericina: evidências de alterações fotoquímicas de p24 e um
bloqueio na descamação. AIDS Res Hum Retroviruses. 1992; 8 :1929–36.
[ PubMed ]
DerMarderosian A, Beutler J. A revisão natural dos produtos. St. Louis, MO: Fatos e
comparações; 2002.
Di Y. M, Li C. G, Xue C. C, Zhou SF Drogas clínicas que interagem com a erva de
São João e implicação no desenvolvimento de drogas. Curr Pharm Des. 2008; 14
(17):1723–42. [ PubMed ]
Dinamarca M. C, Cerpa W, Garrido J, Hancke J. L, Inestrosa NC Hyperforin previne
a neurotoxicidade beta-amilóide e deficiências de memória espacial pela
desagregação dos depósitos de beta-amilóide de Alzheimer. Mol Psiquiatria.
2006; 11 (11):1032–48. [ PubMed ]
Diwu Z. Novas aplicações terapêuticas e diagnósticas de hipocrelinas e
hipericinas. Photochem Photobiol. 1995; 61 :529–39. [ PubMed ]
Dost T, Ozkayran H, Gokalp F, Yenisey C, Birincioglu M. O efeito de Hypericum
perforatum (erva de São João) na colite experimental em ratos. Dig Dis Sci. 2009;
54 (6):1214–21. [ PubMed ]
Dresser G. K, Schwarz U. I, Wilkinson G. R, Kim RB Indução coordenada do
citocromo P4503A e MDR1 pela erva de São João em indivíduos saudáveis. Clin
Pharmacol Ther. 2003; 73 (1):41–50. [ PubMed ]
Durr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA et al. A erva de São João induz glicoproteína
P/MDR1 intestinal e CYP3A4 intestinal e hepática. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68
(6):598–604. [ PubMed ]
Erdelmeier C. Hyperforin, possivelmente o principal metabólito secundário não
nitrogenado de Hypericum perforatum L. Farmacopsiquiatria. 1998; 31 :2–6.
[ PubMed ]
Ernst E, Rand J. L, Barnes J, Stevinson C. Perfil de efeitos adversos do
antidepressivo erva-de-são-joão (Hypericumperforatum L.). Eur J Clin Pharmacol.
1998; 54 (8):589–94. [ PubMed ]
Ernst E. Reflexões sobre a segurança da erva de São João. Lanceta. 1999;
354 :2014–5. [ PubMed ]
Os suplementos de erva de Ernst E. St John põem em risco o sucesso do
transplante de órgãos. Arco Cir. 2002; 137 (3):316–9. [ PubMed ]
Direcção Europeia para a Qualidade dos Medicamentos. Farmacopeia Europeia.
Estrasburgo: Masionneuve; 2000.
Cooperativa Científica Européia em Fitoterapia. 1996. Erva de São João.
Monografias sobre o uso medicinal de drogas vegetais. Fascículo 1. Hyperici
herba.
Fehr M, McCloskey M. A, Petrich JW Acidificação induzida pela luz pelo agente
antiviral hipericina. J Am Chem Soc. 1995; 117 :1833-7.
Feily A, Abbasi N. O efeito inibitório do extrato de Hypericum perforatum na
síndrome de abstinência de morfina em ratos e comparação com a clonidina.
Pesquisa fitoterápica. 2009; 23 (11):1549–52. [ PubMed ]
Foster S. “St. John's Wort”. 2000.
www.stevenfoster.com/education/monograph/hypericum.html (acessado em 18
de novembro de 2010)
Foster S, Duke JA Plantas e ervas medicinais orientais/centrais. Nova York:
Houghton Mifflin Company; 2000. Série de guias de campo da Peterson.
Fox F. E, Niu Z, Tobia A, Rook AH A hipericina fotoativada é um agente
antiproliferativo que induz uma alta taxa de morte apoptótica de linfócitos T
normais, transformados e malignos: complicações para o tratamento de
distúrbios linfoproliferativos e inflamatórios cutâneos . J Invest Dermatol. 1998;
111 (2):327–32. [ PubMed ]
Frye R. F, Fitzgerald S. M, Lagattuta T. F, Hruska M. W, Egorin MJ Efeito da erva de
São João na farmacocinética do mesilato de imatinibe. Clin Pharmacol Ther. 2004;
76 (4):323–9. [ PubMed ]
Garrigues A, Escargueil A. E, Orlowski S. O transportador de múltiplas drogas, P-
glicoproteína, medeia ativamente a redistribuição do colesterol na membrana
celular. PNAS. 2002; 99 (16):10347–52. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Gleason H. A, Cronquist A. Manual of Vascular Plants of Northeastern United
States and Adjacent Canada. 2ª ed. Bronx, NY: Jardim Botânico de Nova York;
1991.
Gordon JB SSRIs e erva de São João: Possível toxicidade? Sou médico da Fam.
1998; 57 (5):950. [ PubMed ]
Gorski J.C, Hall S.D, Jones D.R, Vanden Branden M, Wrighton SA Biotransformação
regiosseletiva de midazolam por membros da subfamília humana do citocromo
P450 3A (CYP3A). Biochem Pharmacol. 1994; 47 (9):1643–53. [ PubMed ]
Grainger-Bisset N, Wichtl M. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. 2ª ed.
Stuttgart, Alemanha: Medpharm GmbH Scientific Publishers; 2001.
Greeson J. M, Sanford B, Monti DA St. John's wort (Hypericum perforatum): Uma
revisão da literatura farmacológica, toxicológica e clínica atual. Psicofarmacologia.
2001; 153 :402–14. [ PubMed ]
Guengerich FP Oxidação de 17 alfa-etinilestradiol pelo citocromo P-450 do fígado
humano. Mol Pharmacol. 1988; 33 (5):500–8. [ PubMed ]
Gulick R.M, McAuliffe V, Holden-Wiltse J. et al. Estudos de fase I da hipericina, o
composto ativo da erva de São João, como agente antirretroviral em adultos
infectados pelo HIV. AIDS Clinical Trials Group Protocolos 150 e 258. Ann Intern
Med. 1999; 130 :510–4. [ PubMed ]
Gurley B.J, Gardner S.H, Hubbard MA et al. Proporções fenotípicas do citocromo
P450 para prever interações erva-droga em humanos. Clin Pharmacol Ther. 2002;
72 (3):276–87. [ PubMed ]
Hahn G. Hypericum perforatum (erva de São João): Uma erva medicinal usada na
antiguidade e ainda de interesse hoje. J NaturopathicMed. 1992; 3 :94–6.
Hall S.D, Wang Z, Huang SM et al. A interação entre a erva de São João e um
contraceptivo oral. Clin Pharmacol Ther. 2003; 74 (6):525–35. [ PubMed ]
Hammer K.D, Hillwig M.L, Solco AK et al. Inibição da produção de prostaglandina
E(2) por extratos antiinflamatórios de hypericum perforatum e constituintes em
células macrófagas de camundongo RAW264.7. J Agric Food Chem. 2007; 55
(18):7323–31. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Hammer K.D, Hillwig M.L, Neighbours JD et al. A pseudohipericina é necessária
para a inibição ativada por luz das vias da prostaglandina E2 por um sistema de 4
componentes que imita uma fração de Hypericum perforatum. Fitoquímica. 2008;
69 (12):2354–62. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
He Y. Y, Chignell C. F, Miller D. S, Andley U. P, Roberts JE Fototoxicidade em
células epiteliais da lente humana promovida pela erva de São João. Photochem
Photobiol. 2004; 80 (3):583–6. [ PubMed ]
Hebert MF Contribuições do metabolismo hepático e intestinal e P-glicoproteína
para a administração oral de drogas de ciclosporina e tacrolimo. Adv Drug Deliv
Rev. 1997; 27 (2-3):201–14. [ PubMed ]
Henderson L, Yue Q. Y, Bergquist C, Gerden B, Arlett P. Erva de São João
(Hypericum perforatum): Interações medicamentosas e resultados clínicos. Br J
Clin Pharmacol. 2002; 54 (4):349–56. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP et al. A erva de São João aumenta a expressão
da glicoproteína P: implicações para interações medicamentosas. Br J Clin
Pharmacol. 2002; 53 (1):75–82. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Higgins CF ABC transportadores: Dos microorganismos ao homem. Annu Rev Cell
Biol. 1992; 8 :67–113. [ PubMed ]
Ho Y. F, Huang D. K, Hsueh W. C, Lai M. Y, Yu H. Y, Tsai TH Efeitos do extrato de
erva de São João na farmacocinética do indinavir em ratos: Diferenciação dos
impactos intestinais e hepáticos. Ciência da Vida. 2009; 85 (7-8):296–302.
[ PubMed ]
Holden C. Tratamento da AIDS com erva. Ciência. 1991; 254 :522. [ PubMed ]
Höpfner M, Maaser K, Theiss A. et al. A hipericina ativada por uma fonte de luz
incoerente tem efeitos fotodinâmicos nas células cancerígenas do esôfago. Int J
Dis. Colorretal. 2003; 18 (3):239–47. [ PubMed ]
Hostanska K, Reichling J, Bommer S, Weber M, Saller R. A hiperforina, um
constituinte do extrato de erva-de-são-joão (Hypericum perforatum L.), induz a
apoptose desencadeando a ativação de caspases e com a hipericina exerce
sinergicamente citotoxicidade contra linhas celulares malignas humanas. Eur J
Pharm Biopharm. 2003; 56 (1):121–32. [ PubMed ]
Hudson J. B, Graham E. A, Towers GH Ensaios antivirais em fitoquímicos: a
influência dos parâmetros de reação. Planta Med. 1994; 60 :329–32. [ PubMed ]
Hudson J. B, Harris L, Towers GH A importância da luz no efeito anti-HIV da
hipericina. Res. Antiviral. 1993; 20 :173–8. [ PubMed ]
Hudson J.B, Lopez-Bazzocchi I, Towers GH Atividades antivirais da hipericina. Res.
Antiviral. 1991; 15 :101–12. [ PubMed ]
Hyland R, Jones B. C, Smith DA Identificação das enzimas do citocromo P450
envolvidas na N-oxidação do voriconazol. Droga Metab Dispos. 2003; 31 (5):540–
7. [ PubMed ]
Hypericum Depression Trial Study Group. Efeito do Hypericum perforatum (erva
de São João) no transtorno depressivo maior: um estudo controlado randomizado.
JAMA. 2002; 287 :1807–14. [ PubMed ]
Izzo A. Interações medicamentosas com erva de São João (Hypericum perforatum):
uma revisão das evidências clínicas. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004; 42 (3):139–
48. [ PubMed ]
Jacobson J.M, Feinman L, Liebes L. et al. Farmacocinética, segurança e efeitos
antivirais da hipericina, um derivado da erva de São João, em pacientes com
infecção crônica pelo vírus da hepatite C. Agentes Antimicrobianos Chemother.
2001; 45 :517–24. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Jellin J. M, Gregory P. J, Batz F, Hitchen K. Carta do Farmacêutico/Carta do
Prescritor Banco de Dados Abrangente de Medicamentos Naturais. 4ª ed.
Stockton, CA: Faculdade de Pesquisa Terapêutica; 2002.
Jiang X, Blair E. Y, McLachlan AJ Investigação dos efeitos de fitoterápicos na
resposta à varfarina em indivíduos saudáveis: uma abordagem de modelagem
farmacocinética-farmacodinâmica populacional. J Clin Pharmacol. 2006; 46
(11):1370–8. [ PubMed ]
Jiang X, Williams K.M, Liauw WS et al. Efeito da erva de São João e do ginseng na
farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina em indivíduos saudáveis. Br J Clin
Pharmacol. 2004; 57 (5):592–9. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Johne A, Brockmoller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M, Roots I. Interação
farmacocinética da digoxina com um extrato de erva de São João
(Hypericumperforatum). Clin Pharmacol Ther. 1999; 66 (4):338–45. [ PubMed ]
Johne A, Schmider J, Brockmöller J. et al. Diminuição dos níveis plasmáticos de
amitriptilina e seus metabólitos na co-medicação com um extrato de erva de São
João (Hypericumperforatum). J Clin Psychopharmacol. 2002; 22 (1):46–54.
[ PubMed ]
Jones B. J, Blackburn TP O benefício médico da pesquisa 5-HT. Pharmacol
Biochem Behav. 2002; 71 :555–681. [ PubMed ]
Kacerovskà D, Pizinger K, Majer F, Smid F. Terapia fotodinâmica de câncer de pele
não melanoma com extrato tópico de Hypericum perforatum - um estudo piloto.
Photochem Photobiol. 2008; 84 (3):779–85. [ PubMed ]
Kamuhabwa A. R, Agostinis P, D'Hallewin M. A, Kasran A, de Witte PA Atividade
fotodinâmica da hipericina em células de carcinoma da bexiga humana. Res.
anticâncer. 2000; 220 :2579–84. [ PubMed ]
Kasper S, Gastpar M, Müller WE et al. Eficácia do extrato de erva de São João WS
5570 no tratamento agudo da depressão leve: uma reanálise dos dados de
ensaios clínicos controlados. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2008a; 258
(1):59–63. [ PubMed ]
Kasper S, Volz H. P, Möller H. J, Dienel A, Kieser M. Continuação e tratamento de
manutenção a longo prazo com extrato de Hypericum WS 5570 após a
recuperação de um episódio agudo de depressão moderada - um duplo-cego,
randomizado, controlado por placebo julgamento de longo prazo. Eur
Neuropsicofarmacol. 2008b; 18 (11):803–13. [ PubMed ]
Kawaguchi A, Ohmori M, Tsuruoka S. et al. Interação medicamentosa entre erva
de São João e quazepam. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58 (4):403–10. [ Artigo
gratuito PMC ] [ PubMed ]
Khalifa AE Mediação monoaminérgica neural do efeito do extrato de erva de São
João na inibição pré-pulso da resposta de sobressalto acústico em ratos. J
Psychopharmacol. 2005; 19 (5):467–72. [ PubMed ]
Kim HL, Streltzer J, Goebert D. St. John's wort for depression: A meta-análise de
ensaios clínicos bem definidos. J Nerv Ment Dis. 1999; 187 :532–9. [ PubMed ]
Klemow K. M, Raynal DJ Biologia populacional de uma planta anual em um habitat
temporalmente variável. J Eco. 1983; 71 :691–703.
Komoroski B.J, Zhang S, Cai H. et al. Indução e inibição dos citocromos P450 pela
hiperforina constituinte da erva de São João em culturas de hepatócitos humanos.
Droga Metab Dispos. 2004; 32 (5):512–8. [ PubMed ]
Kraus B, Wolff H, Heilmann J, Elstner EF Influência do extrato de Hypericum
perforatum e seus compostos únicos na toxicidade mediada por beta-amilóide
em células microgliais. Ciência da Vida. 2007; 81 (11):884–94. [ PubMed ]
Kupfer D. J, Frank E. Placebo em ensaios clínicos para depressão: Complexidade e
necessidade. JAMA. 2002; 287 :1853-4. [ PubMed ]
Laakmann G, Schule C, Baghai T, Keizer M. Erva de São João na depressão leve a
moderada: a relevância da hiperforina para a eficácia clínica. Farmacopsiquiatria.
1998 31:54–9. [ PubMed ]
Lantz M. S, Buchalter E, Giambanco V. St. John's wort e interações
medicamentosas antidepressivas em idosos. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999; 12
(1):7–10. [ PubMed ]
Lecrubier Y, Clerc G, Didi R, Kieser M. Eficácia do extrato de erva de São João WS
5570 na depressão maior: um estudo duplo-cego, controlado por placebo. Am J
Psiquiatria. 2002; 159 :1361-6. [ PubMed ]
Lenard J, Rabson A, Vanderoef R. Inativação fotodinâmica da infecciosidade do
vírus da imunodeficiência humana e outros vírus de envelope usando hipericina e
rosa bengala: inibição da fusão e formação de sinctia. PNAS. 1993; 90 :158–62.
[ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Leuner K, Kazanski V, Müller M. et al. A hiperforina, um constituinte chave da erva
de São João, ativa especificamente os canais TRPC6. FASEB J. 2007; 21 (14):4101–
11. [ PubMed ]
L'Homme R. F, Dijkema T, van der Ven A. J, Burger DM Breve relatório: Os
indutores enzimáticos reduzem a meia-vida de eliminação após uma dose única
de nevirapina em mulheres saudáveis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 43
(2):193–6. [ PubMed ]
Lieberman S. Medicina natural baseada em evidências: revisão nutricional da erva
de São João (Hypericum perforatum) para o tratamento da depressão. J Saúde da
Mulher. 1998; 7 :177–82. [ PubMed ]
Linde K, Berner M, Egger M, Mulrow C. Erva de São João para a depressão: Meta-
análise de estudos randomizados e controlados. Br J Psiquiatria. 2005b; 184 :99–
107. [ PubMed ]
Linde K, Berner M, Kriston L. Erva de São João para depressão maior. Cochrane
Database Syst Rev. 2009 2008(4) Art. Nº: CD000448. DOI:
10.1002/14651858.CD000448.pub3.
Linde K, Melchart D, Mulrow C, Berner M. Erva de São João e depressão. JAMA.
2002; 288 :446. [ PubMed ]
Linde K, Mulrow CD A Biblioteca Cochrane. Vol. 4. Oxford: 1998. Erva de São João
para depressão (Revisão Cochrane) pp. 1–15.
Linde K, Mulrow C. D, Berner M, Egger M. Erva de São João para depressão.
Cochrane Database Syst Rev. 2005a; 2005 (2) CD:000448. [ PubMed ]
Linde K, Ramirez G, Mulrow C. D, Pauls A, Weidenhammer W, Melchart D. Erva de
São João para depressão - uma visão geral e meta-análise de ensaios clínicos
randomizados. BMJ. 1996; 313 :253–8. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Liu C. D, Kwan D, Saxton R. E, McFadden DW A hipericina e a terapia fotodinâmica
diminuem o câncer pancreático humano in vitro e vivo. J Surg Res. 2000; 93 :137–
43. [ PubMed ]
Liu F, Pan C, Drumm P, Ang CY Estudos de cromatografia líquida e espectrometria
de massa da extração de metanol da erva de São João: constituintes ativos e sua
transformação. J Pharm BiomedAnal. 2005; 37 :303–12. [ PubMed ]
Lown K. S, Mayo R. R, Leichtman AB Papel da glicoproteína P intestinal (mdr1) na
variação interpaciente na biodisponibilidade oral da ciclosporina. Clin Pharmacol
Ther. 1997; 62 (3):248–60. [ PubMed ]
Lu Y. H, Du C. B, Liu J. W, Hong W, Wei DZ Efeitos neuroprotetores de Hypericum
perforatum no trauma induzido por peróxido de hidrogênio em células PC12. Am
J Chin Med. 2004; 32 (3):397–405. [ PubMed ]
Madabushi R, Frank B, Drewelow B, Derendorf H, Butterweck V. Hiperforina nas
interações medicamentosas da erva de São João. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62
(3):225–33. [ PubMed ]
Mai I, Kröger H, Budde K. et al. Interação farmacocinética perigosa da erva de São
João (Hypericum perforatum) com o imunossupressor ciclosporina. Int J Clin
Pharmacol Ther. 2000; 38 (10):500–2. [ PubMed ]
Mai I, Stormer E, Bauer S, Kruger H, Budde K, Roots I. Impacto do tratamento com
erva de São João na farmacocinética de tacrolimus e ácido micofenólico em
pacientes com transplante renal. Nephrol Dial Transplante. 2003; 18 (4):819–22. [
PubMed ]
Mannel M. Interações medicamentosas com erva de São João: Mecanismos e
implicações clínicas. Droga Seg. 2004; 27 (11):773–97. [ PubMed ]
Markham A, Wagstaff AJ Fexofenadina. Drogas. 1998; 55 (2):269–74. [ PubMed ]
Marquez LR Update on rthankesearch of Hypericum perforatum as an
antidepressant. Métodos Find Exp Clin Pharmacol. 2002; 24 A:55–6.
Maury W, Price J. P, Brindley MA Identificação da inibição independente da luz da
infecção pelo vírus da imunodeficiência humana-1 através do fracionamento
bioguiado de Hypericum perforatum. Virol J. 2009; 6 :101. [ Artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Menegazzi M, Di Paola R, Mazzon E. et al. Hypericum perforatum atenua o
desenvolvimento de lesão pulmonar induzida por carragenina em camundongos.
Free Radic Biol Med. 2006; 40 (5):740–53. [ PubMed ]
Meruelo D. O uso potencial da hipericina como inativador de retrovírus e outros
vírus em hemoderivados. Sangue. 1993; 82 :205A.
Mishenkova E. L, Derbentseva N. A, Garagulya A. D, Litvin LN Propriedades
antivirais da erva de São João e preparações produzidas a partir dela. Transações
do Congresso de Microbiologistas da Ucrânia. 1975; 4 :222–322.
Miura M, Ohkubo T. Metabolismo in vitro de quazepam no fígado e intestino
humanos e avaliação de interações medicamentosas. Xenobiotica. 2004; 34 (11-
12):1001–11. [ PubMed ]
Mohanasundari M, Sabesan M. Efeito modulador do extrato de Hypericum
perforatum em astrócitos na doença de Parkinson induzida por MPTP em
camundongos. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2007; 11 (1):17–20. [ PubMed ]
Mohanasundari M, Srinivasan M. S, Sethupathy S, Sabesan M. Efeito neuroprotetor
aprimorado pela combinação de bromocriptina e extrato de Hypericum
perforatum contra a neurotoxicidade induzida por MPTP em camundongos. J
Neurol Sci. 2006; 249 (2):140–4. [ PubMed ]
Molderings GJ Relevância fisiológica e terapêutica da serotonina e do sistema
serotonérgico. Pesquisa de Drogas. 2002; 52 :145–54. [ PubMed ]
Moore L.B, Goodwin B, Jones SA et al. A erva de São João induz o metabolismo
hepático de drogas através da ativação do receptor pregnano X. PNAS. 2000; 97
(13):7500–2. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Moraleda G, Wu T. T, Jilbert AR et al. Inibição da replicação do vírus da hepatite B
de pato por hipericina. Res. Antiviral. 1993; 20 :235–47. [ PubMed ]
Mueller S.C, Majcher-Peszynska J, Mundkowski RG et al. Nenhuma indução de
CYP3A clinicamente relevante após erva de São João com baixo teor de hiperforina
em voluntários saudáveis. Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65 (1):81–7. [ PubMed ]
Mueller S.C, Majcher-Peszynska J, Uehleke B. et al. A extensão da indução do
CYP3A pela erva de São João varia entre os produtos e está ligada à dose de
hiperforina. Eur J Clin Pharmacol. 2006; 62 (1):29–36. [ PubMed ]
Mueller S.C, Uehleke B, Woehling H. et al. Efeito da dose e preparações de erva de
São João na farmacocinética da digoxina. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75 (6):546–
57. [ PubMed ]
Muenscher WC ervas daninhas. Nova York: The MacMillan Company; 1946.
Müller WE Pesquisa atual da erva de São João, do modo de ação à eficácia clínica.
Pharmacol Res. 2003; 47 :101–9. [ PubMed ]
Müller W. E, Singer A, Wonnemann M. Atividade antidepressiva da hiperforina por
um novo mecanismo de ação. Farmacopsiquiatria. 2001; 34 :S98–102. [ PubMed ]
Nahrstedt A, Butterwick V. Biologicamente ativos e outros constituintes químicos
da erva Hypericum perforatum L. Farmacopsiquiatria. 1997; 30 :129–34. [ PubMed
]
Nebel A, Schneider B.J, Baker R.K, Kroll DJ Interação metabólica potencial entre
erva de São João e teofilina. Ana Farmacêutica. 1999; 33 (4):502. [ PubMed ]
Nelson D.R, Kamataki T, Waxman DJ et al. A superfamília P450: atualização sobre
novas sequências, mapeamento de genes, números de acesso, primeiros nomes
triviais de enzimas e nomenclatura. DNA Cell Biol. 1993; 12 (1):1–51. [ PubMed ]
Nicolaou K. C, Carenzi G. E, Jeso V. Construção de anéis de tamanho médio
altamente funcionalizados: Síntese de sistemas modelo de hiperforina e
perforatumona. Angew Chem. 2005; 44 :3895–9. [ PubMed ]
Nierenberg A. A, Burt T, Matthews J, Weiss AP Mania associada à erva de São João.
Psiquiatria Biol. 1999; 46 :1707–8. [ PubMed ]
Niwa T, Yamamoto S, Saito M, Shiraga T, Takagi A. Efeito da ciclosporina e
tacrolimus nas atividades do citocromo p450 em microssomas hepáticos
humanos. Yakugaku Zashi. 2007; 127 (1):209–16. [ PubMed ]
Obach RS Inibição das enzimas do citocromo P450 humano pelos constituintes da
Erva de São João, uma preparação à base de ervas usada no tratamento da
depressão. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294 (1):88–95. [ PubMed ]
Olivo M, Du H. Y, Bay BH Hypericin ilumina o caminho para o tratamento potencial
do câncer de nasofaringe por terapia fotodinâmica. Curr Clin Pharmacol. 2006; 1
(3):217–22. [ PubMed ]
Ozturk N, Korkmaz S, Ozturk Y. Atividade de cicatrização de erva de São João
(Hypericum perforatum L.) em fibroblastos embrionários de galinha. J
Ethnopharmacol. 2007; 111 (1):33–9. [ PubMed ]
Pal D, Mitra AK MDR- e interações fitoterápicas mediadas por CYP3A4. Ciência da
Vida. 2006; 78 (18):2131–45. [ PubMed ]
Parfitt K, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. 32ª ed. Londres:
Pharmaceutical Press; 1999.
Parker V, Wong A, Boon H, Seeman M. Reações adversas à erva de São João. Can J
Psiquiatria. 2001; 46 :77–9. [ PubMed ]
Peng B, Lloyd P, Schran H. Farmacocinética clínica do imatinibe. Clin
Pharmacokinet. 2005; 44 (9):879–94. [ PubMed ]
Perloff M. D, von Moltke L. L, Stormer E, Shader R. I, Greenblatt D. Erva de São
João: uma análise in vitro da indução da glicoproteína P devido à exposição
prolongada. Br J Pharmacol. 2001; 134 (8):1601–8. [ Artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Petrich JW Transferência intramolecular de átomos de hidrogênio em estado
excitado em perileno quinonas quase simétricas: hipericina, hipocrelina e seus
análogos. Int Rev Phys Chem. 2000; 19 :479–500.
Philipp M, Kohnen R, extrato de Hiller KO Hypericum versus imipramina ou
placebo em pacientes com depressão moderada: estudo multicêntrico
randomizado de tratamento por oito semanas. BMJ. 1999; 319 :1534–9. [ Artigo
gratuito PMC ] [ PubMed ]
Piscitelli S.C, Burstein A.H, Chaitt D, Alfaro R.M, Falloon J. Concentrações de
indinavir e erva de São João. Lanceta. 2000; 355 (9203):547–8. [ PubMed ]
Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Efeitos do Hypericum
perforatum na farmacocinética da ivabradina em voluntários saudáveis: um ensaio
clínico aberto de interação farmacocinética. J Clin Pharmacol. 2006; 46 (10):1188–
94. [ PubMed ]
Prince A. M, Pascual D, Meruelo D. et al. Estratégias para avaliação da inativação
do vírus envelopado em concentrados de hemácias utilizando hipericina.
Photochem Photobiol. 2000; 71 :188–95. [ PubMed ]
Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Eficácia e tolerabilidade do Hypericum perforatum
no transtorno depressivo maior em comparação com inibidores seletivos da
recaptação da serotonina: uma meta-análise. Prog Neuropsicofarmacol Biol
Psychiatry. 2009; 33 (1):118–27. [ PubMed ]
Redvers A, Laugharne R, Kanagaratnam G, Srinivasan G. Quantos pacientes se
automedicam com erva de São João? Psiquiatra Bull. 2001; 25 :254–6.
Remick RA Diagnóstico e manejo da depressão na atenção primária: uma
atualização e revisão clínica. CMAJ. 2002; 167 :1253–60. [ Artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Rengelshausen J, Banfield M, Riedel KD Efeitos opostos da ingestão de erva de São
João a curto e longo prazo na farmacocinética do voriconazol. Clin Pharmacol
Ther. 2005; 78 (1):25–33. [ PubMed ]
Reuter H. Química e biologia de Hypericum perforatum (erva de São João). ACS
Symp Ser. 1998; 691 :287–98.
Robbers J, Tyler VE Ervas de Escolha de Tyler: O Uso Terapêutico de
Fitomedicinais. Nova York: Haworth Press; 1999.
Roscetti G, Franzese O, Comandini A, Bonmassar E. Atividade citotóxica de
Hypericum perforatum L. em células eritroleucêmicas K562: efeitos diferenciais
entre extrato metanólico e hipericina. Phytother Res. 2004; 18 (1):66–72.
[ PubMed ]
Rosenberg M. J, Waugh MS Descontinuação do contraceptivo oral: uma avaliação
prospectiva da frequência e das razões. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179 :577–82.
[ PubMed ]
Runciman D.J, Lee A.M, Reed K.F, Walsh JR Toxicidade do dicoumarol em bovinos
associada à ingestão de silagem contendo capim-doce (Anthoxanthum
odoratum). Aust Vet J. 2002; 80 (1-2):28–32. [ PubMed ]
Ruschitzka F, Meier P, Turina M, Luscher T, Noll G. Rejeição aguda de transplante
cardíaco devido à erva de São João. Lanceta. 2000; 355 :548–9. [ PubMed ]
Sanchez-Reus M.I, Gomezdel Rio M.A, Iglesias I, Elorza M, Slowing K, Benedi J. O
Hypericum perforatum padronizado reduz o estresse oxidativo e aumenta a
expressão gênica de enzimas antioxidantes em ratos expostos à rotenona.
Neurofarmacologia. 2007; 52 (2):606–16. [ PubMed ]
Schempp C.M, Kirkin V, Simon-Haarhaus B. et al. Inibição do crescimento de
células tumorais por hiperforina, uma nova droga anticancerígena da erva de São
João que atua por indução de apoptose. Oncogene. 2002; 21 :1242–50.
[ PubMed ]
Schempp C. M, Pelz K, Wittmer A, Schopf E, Simon JC Atividade antibacteriana da
hiperforina da erva de São João, contra Staphylococcus aureus multirresistente e
bactérias gram-positivas. Lanceta. 1999; 353 :2129. [ PubMed ]
Schey K.L, Patat S, Chignell C.F, Datillo M, Wang R.H, Roberts JE Fotooxidação da
lente alfa-cristalina por hipericina (ingrediente ativo na erva de São João).
Photochem Photobiol. 2000; 72 (2):200–3. [ PubMed ]
Schmitt L.A, Liu Y, Murphy P.A, Petrich J.W, Dixon P.M, Birt DF 2006 Redução na
fototoxicidade induzida por hipericina por extratos de Hypericum perforatum e
compostos puros J Photochem Photobiol B 85(2):118–30. [ Artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Schneider-Yin X, Kurmanaviciene A, Roth M. et al. Hipericina e protoporfirina IX
induzida por ácido 5-aminolevulínico induzem fototoxicidade aumentada em
células de câncer endometrial humano com luz branca não
coerente.Fotodiagnóstico Photodyn Ther. 2009; 6 (1):12–8. [ PubMed ]
Schulz V. Segurança do extrato de erva de São João em comparação com
antidepressivos sintéticos.Fitomedicina. 2006; 13 (3):199–204. [ PubMed ]
Schwarz U. I, Buschel B, Kirch W. Gravidez indesejada por automedicação com erva
de São João, apesar da contracepção hormonal. Br J Clin Pharmacol. 2003; 55
(1):112–3.[ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Schwarz U.I, Hanso H, Oertel R. et al. A indução da glicoproteína P intestinal pela
erva de São João reduz a biodisponibilidade oral do talinolol. Clin Pharmacol
Ther.2007; 81 (5):669–78. [ PubMed ]
Shelton R.C, Keller M.B, Gelenberg A. et al. Eficácia da erva de São João na
depressão maior: um estudo controlado randomizado. JAMA.2001; 285 :1978–86.
[ PubMed ]
Silva B. A, Dias A. C, Ferreres F, Malva J. O, Oliveira CR Efeito neuroprotetor de
extratos de H. perforatum na neurotoxicidade induzida por beta-amilóide. Res.
Neurotox.2004; 6 (2):119–30. [ PubMed ]
Silva B, Oliveira P.J, Dias A, Malva JO Quercetina, kaempferol e biapigenina de
Hypericum perforatum são neuroprotetores contra insultos excitotóxicos. Res.
Neurotox.2008; 13 (3-4):265–79. [ PubMed ]
Singer A, Wonnemann M, Muller WE A hiperforina, um dos principais constituintes
antidepressivos da Erva de São João, inibe a captação de serotonina por elevar o
Na+ 1 intracelular livre . J Parmacol Exp Ther.1999; 290 :1363-8. [ PubMed ]
Smirnov A, Fulton DB Explorando a heterogeneidade do estado fundamental de
hipericina e hipocrelina A e B. JAMChem Soc. 1999; 121 :7979–89.
Smith P, Bullock J.M, Booker B.M, Haas C.E, Berenson C.S, Jusko WJ The influence
of St. John's wort on the pharmacokinetics and protein binding of imatinib
mesilate. Farmacoterapia. 2004; 24 (11):1508–14. [ PubMed ]
Sosa S, Pace R, Bornancin A. et al. Atividade anti-inflamatória tópica de extratos e
compostos de Hypericum perforatum L. J Pharm Pharmacol.2007; 59 (5):703–9.
[ PubMed ]
Spira JL O projeto do estudo lança dúvidas sobre o valor da erva de São João no
tratamento da depressão. BMJ. 2001;322 :493. [ PubMed ]
Staffeldt B, Curb R, Brockmoller J, Ploch M, Roots I. Farmacocinética da hipericina
e pseudohipericina após ingestão oral do extrato de Hypericum LI 160 em
voluntários saudáveis. J Geriatr Neurol. 1994;7 :S47–53. [ PubMed ]
Stevenson N. R, Lenard J. Antiviral Activities of Hypericin and Rose Bengal:
Photodynamic Effects on Friend leukemia virus-infection of ratinhos. Res.
Antiviral. 1993; 21 :119–27. [ PubMed ]
Subhan F, Khan M, Ibrar M. et al. Antagonismo do efeito antinociceptivo do
extrato hidroetanólico de Hypericum perforatum Linn. por um antagonista não
seletivo dos receptores opióides, a naloxona. Pak J Biol Sci. 2007; 10 (5):792–6.
[ PubMed ]
Sureau F, Miskovsky P, Chinsky L, Turpin P. A fotossensibilização celular induzida
por hipericina envolve uma diminuição do pH intracelular. JAMChem Soc. 1996;
118 :9484–8.
Suzuki O, Oya M, Bladt S, Wagner H. Inibição da monoamina oxidase por
hipericina. Planta Med. 1984;2 :272. [ PubMed ]
Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, Kieser M. Tratamento agudo de depressão
moderada a grave com extrato de Hypericum WS 5570 (erva de São João): Estudo
randomizado controlado duplo-cego de não inferioridade versus paroxetina. BMJ.
2005; 330 (7490):503. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Tadros M. G, Mohamed M. R, Youssef A. M, Sabry G. M, Sabry N. A, Khalifa AE
Proapoptótico e inibição pré-pulso (PPI) interrompendo efeitos de Hypericum
perforatum em ratos. J Ethnopharmacol. 2009;122 (3):561–6. [ PubMed ]
Tang J, Colacino J.M, Larsen S.H, Spitzer W. Atividade viricida da hipericina contra
vírus de DNA e RNA envelopados e não envelopados. Res. Antiviral. 1990;
13 :313–26. [ PubMed ]
Tannergren C, Engman H, Knutson L, Hedeland M, Bondesson U, Lennernas H. A
erva de São João diminui a biodisponibilidade de R e S-verapamil por meio da
indução do metabolismo de primeira passagem. Clin Pharmacol Ther. 2004; 75
(4):298–309. [ PubMed ]
Tedeschi E, Menegazzi M, Margotto D, Suzuki H, Förstermann U, Kleinert H. Ações
anti-inflamatórias da erva de São João: Inibição da expressão da sintase de óxido
nítrico induzível humano pela regulação negativa do transdutor de sinal e ativador
da transcrição-1alfa (STAT- 1alfa) ativação. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 307
(1):254–61. [ PubMed ]
Teufel-Meyer R, Gleitz J. Efeitos da administração a longo prazo de extratos de
Hypericum na afinidade e densidade dos receptores serotonérgicos centrais 5-
HT1 A e 5-HT2 A. Farmacopsiquiatria. 1997; 30 :113–6. [ PubMed ]
Thummel K. E, Wilkinson GR Interações medicamentosas in vitro e in vivo
envolvendo o CYP3A humano. Annu RevPharmacol Toxicol. 1998; 38 :389–430.
[ PubMed ]
Tian R, Koyabu N, Morimoto S, Shoyama Y, Ohtani H, Sawada Y. Indução e
desindução funcional da glicoproteína P pela erva de São João e seus ingredientes
em uma linha celular de adenocarcinoma de cólon humano. Droga Metab Dispos.
2005; 33 (4):547–54. [ PubMed ]
Tilburt J.C, Emanuel E.J, Miller FM As evidências fazem diferença no
comportamento do consumidor? Vendas de suplementos antes e depois da
publicação dos resultados negativos da pesquisa. J Gen Intern Med. 2008; 23
(9):1495–8. [ artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Treiber K, Singer A, Henke B, Müller WE Hyperforin ativa canais catiônicos não
seletivos (NSCCs). Br J Pharmacol. 2005; 145 (1):75–83. [ artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Trofimiuk E, Braszko JJ Alívio por Hypericum perforatum do prejuízo induzido pelo
estresse da memória de trabalho espacial em ratos. Naunyn Schmiedebergs Arch
Pharmacol. 2008; 376 (6):463–71.[ PubMed ]
Trofimiuk E, Walesiuk A, Braszko JJ A erva de São João (Hypericumperforatum)
diminui o comprometimento cognitivo causado pelo estresse crônico de restrição
em ratos. Pharmacol Res. 2005; 51 (3):239–46. [ PubMed ]
Trofimiuk E, Walesiuk A, Braszko JJ Erva de São João (Hypericum perforatum)
neutraliza os efeitos deletérios do estresse de restrição crônica na recordação em
ratos. Acta Neurobiol Exp (Guerras). 2006; 66 (2):129–38. [ PubMed ]
Ueda K, Clark D.P, Chen C.J, Roninson I.B, Gottesman M.M, Pastan I. O gene
humano de resistência a múltiplas drogas (mdr1). Clonagem de cDNA e iniciação
da transcrição. J Biol Chem. 1987; 262 (2):505–8. [ PubMed ]
Banco de dados USDA-NRCS PLANTS. http://plants.usda.gov/ (acessado em 30 de
setembro de 2009)
Venkatakrishnan K, vonMoltke L.L, Greenblatt DJ Nortriptilina E-10-hidroxilação
in vitro é mediada por CYP2D6 humano (alta afinidade) e CYP3A4 (baixa
afinidade): Implicações para interações com drogas indutoras de enzimas. J Clin
Pharmacol. 1999; 39 (6):567–77. [ PubMed ]
von Moltke L. L, Greenblatt D. J, Harmatz JS Biotransformação de triazolam por
microssomas hepáticos humanos in vitro: Efeitos de inibidores metabólicos e
confirmação clínica de uma interação prevista com cetoconazol. J Pharmacol Exp
Ther. 1996; 276 (2):370–9. [ PubMed ]
von Moltke L.L, Greenblatt D.J, Schmider J, Harmatz J.S, Shader RI Metabolismo de
drogas pelas isoformas do citocromo P450 3A: Implicações para interações
medicamentosas em psicofarmacologia. Clin Pharmacokinet. 1995; 29 1:33–43.
[ PubMed ]
Vormfelde S, Poser W. Hyperforin em extratos de erva de São João (Hypericum
perforatum) para depressão. Arch Intern Med. 2000; 160 :2548–9. [ PubMed ]
Wang H, Faucette S, Moore R, Sueyoshi T, Negishi M, LeCluyse E. O receptor de
androstano constitutivo humano medeia a indução da expressão do gene CYP2B6
pela fenitoína. J Biol Chem. 2004; 279 (28):29295–301. [ PubMed ]
Wang Z. Q, Hamman M. A, Huang S. M, Lesko L. J, Hall SD Effect of St John's wort
on the pharmacokinetics of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther. 2002; 71 (6):414–
20. [ PubMed ]
Wang X.D, Li J.L, Lu Y. et al. Determinação rápida e simultânea de nifedipina e
desidronifedipina no plasma humano por cromatografia líquida-espectrometria de
massa em tandem: Aplicação a um estudo clínico de interação erva-droga. J
Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007; 852 (1-2):534–44. [ PubMed ]
Wenk M, Todesco L, Krähenbühl S. Efeito da erva de São João nas atividades de
CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, N-acetiltransferase 2 e xantina oxidase em homens e
mulheres saudáveis. Br J Clin Pharmacol. 2004; 57 (4):495–9. [ Artigo gratuito
PMC ] [ PubMed ]
Whitten D.L, Myers S.P, Hawrelak J.A, Wohlmuth H. O efeito dos extratos de erva
de São João no CYP3A: uma revisão sistemática de ensaios clínicos prospectivos.
Br J Clin Pharmacol. 2006; 62 (5):512–26. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Wielgus A. R, Chignell C. F, Miller DS Fototoxicidade em células epiteliais
pigmentares da retina humana promovidas por hipericina, um componente da
erva de São João. Photochem Photobiol. 2007; 83 (3):706–13. [ Artigo gratuito
PMC ] [ PubMed ]
Yarnell E, cumarinas Abascal K. Plant: Mitos e realidades. Complemento
alternativo Ther. 2009; 15 (1):24–30.
Yoshitake T, Iizuka R, Yoshitake S. Hypericum perforatum L. (erva de São João)
aumenta preferencialmente os níveis de dopamina extracelular no córtex pré-
frontal de ratos. Br J Pharmacol. 2004; 142 (3):414–8. [ Artigo gratuito PMC ]
[ PubMed ]
Yue Q. Y, Bergquist C, Gerden B. Segurança da erva de São João (Hypericum
perforatum). Lanceta. 2000; 355 (9203):576–7. [ PubMed ]
Zanoli P. et ai. Papel da hiperforina nas atividades farmacológicas da Erva de São
João. CNS Drug Rev. 2004; 10 (3):203–18. [ Artigo gratuito PMC ] [ PubMed ]
Zdunic G, Godevac D, Milenkovic M. Avaliação de extratos de óleo de Hypericum
perforatum para uma atividade antiinflamatória e gastroprotetora em ratos.
Phytother Res. 2009; 11 :1159–64. [ PubMed ]
Zhou SF Drugs se comportam como substratos, inibidores e indutores do
citocromo humano P450 3A4. Curr Drug Metab. 2008; 9 (4):310–22. [ PubMed ]
Zhou S. F, Lai X. Uma atualização sobre as interações medicamentosas clínicas
com o antidepressivo erva-de-são-joão. Curr Drug Metab. 2008; 9 (5):394–409.
[ PubMed ]
Zou Y. P, Lu Y. H, Wei DZ Efeitos protetores de um extrato rico em flavonóides de
Hypericum perforatum L. contra a apoptose induzida por peróxido de hidrogênio
em células PC12. PhytotherRes. 2010; 24 1:S6–10. [ PubMed ]