DETERMINAÇÃO E

DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
 CLASSIFICAÇÃO DOS NÍVEIS SEXUAIS

SEXO GENÉTICO SEXO

CROMOSSÔMICO ENDÓCRINO

SEXO GONADAL SEXO

PSICOLÓGICO

SEXO
SEXO GENITAL
SOCIAL
 CLASSIFICAÇÃO DOS NÍVEIS SEXUAIS
• Sexo genético: 46,XX ou 46,XY

• Sexo gonadal: ovários e testículos

• Sexo genital:
- trompas de Falópio, útero e metade ou 2/3 superiores da
vagina
- epidídimo, vasos deferentes, vesículas seminais e ducto
ejaculatório, próstata, pênis e uretra, escroto

• Sexo endócrino: produção regular de hormônios

• Sexo psicológico e social: identidade e desempenho pessoal

• Caracteres sexuais secundários e alterações pubertárias:

-mulheres: pelos axilares e púbicos, seios, menstruação, etc
-homens: pelos axilares e púbicos, barba, alteração da voz, etc
 É MENINO OU MENINA?

• Presença de um cromossomo Y  masculinização

(independentemente do número de cromossomos X)
• Ausência do cromossomo Y  desenvolvimento
feminino
• No início do desenvolvimento embrionário as gônadas são
indiferenciadas (embora os cromossomos sexuais estejam
presentes no zigoto, desde a concepção)

• 4ª semana de desenvolvimento  células germinativas

migram do saco vitelínico para as gônadas indiferenciadas

• 6 ª semana  inicia-se a diferenciação gonadal

• Embrião = gônadas bilaterais indiferenciadas, que

consistem de córtex e medula e dois conjuntos de dutos

• Dutos paramesonéfricos (dutos de Müller) = estruturas

potencialmente femininas
• Dutos mesonéfricos (dutos de Wolff) = estruturas
potencialmente masculinas
 desenvolvimento
sinal do Y XXXY masculino

XXY

XY

desenvolvimento
feminino
X XX XXX

1959- Cromossomo Y Importante para o desenvolvimento masculino

DETERMINAÇÃO SEXUAL:

 Genética:

Presença ou ausência do cromossomo Y

Fator Determinante Testicular (FDT) em Yp
SRY (Região determinante do Sexo no Y),Yp11.3
DESENVOLVIMENTO SEXUAL
Sexo genético (cr Y – SRY - FDT)

Sexo gonádico (indiferenciado até 6ª sem.)

Y+: cordões sexuais primários: túbulos

seminíferos

Y-: ovário (a partir de 10 semanas)

 GÔNADA INDIFERENCIADA

Dutos paramesonéfricos
(dutos de Müller) =
estruturas potencialmente
femininas

Dutos mesonéfricos (dutos

de Wolff) = estruturas
potencialmente masculinas
• A partir da 6 ª semana o embrião se desenvolve
na direção feminina a menos que o fator
determinante testicular (TDF) atue, em conjunto
com outros fatores,como o gene SRY (região
determinante do sexo no Y), levando o
desenvolvimento para a via masculina

• gene SRY desencadeia uma cascata de eventos,

envolvendo outros genes, que leva a medula da
gônada indiferenciada a desenvolver-se em
testículo e começar a produzir testosterona
DETERMINAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL

• Embrião (6a. - 7a. Semana): gônadas bissexuais

• Genes reguladores: a partir da 7a. s

-SRY (Yp)
-WT1 (11p13)
-SOX9 (17q)
-DSS (Xp21)
-DAX-1 (X)

Diferenciação sexual: completa ~12-14 semanas

 Gônadas primitivas
Organizador masculino (SRY)
Y TESTÍCULOS

OVÁRIOS

O gene SRY, localizado no cromossomo Y, causa o desenvolvimento de

testículos a partir de uma gônada primitiva que, de outra maneira,
formaria ovários.
Testosterona:
a) estimula os dutos mesonéfricos que formam a
genitália interna masculina (epidídimos, vasos deferentes e
vesículas seminais)

b) leva à masculinização da genitália externa, mediado

pela diidrotestosterona (= hormônio produzido a partir da
testosterona, sob a ação da enzima 5 -reductase)

• Nos testículos  as células de Sertoli produzem uma

glicoproteína conhecida como hormônio antimülleriano ou fator
inibidor mülleriano (MIF) que causa a regressão dos dutos
paramesonéfricos.
Na ausência de um cromossomo Y (mulher normal 46, XX) ou
na não expressão do gene SRY  o córtex da gônada
indiferenciada desenvolve-se em ovário:

• não há produção de testosterona, nem do hormônio

antimüllerinano  dutos paramesonéfricos formam a genitália
interna feminina, incluindo a porção superior da vagina, útero
e as trompas

• genitália externa não se desenvolve como no sexo

masculino, evoluindo para a genitália externa feminina (sem
os efeitos estimuladores da testosterona, os dutos
mesonéfricos regridem)

Diferenciação sexual normal completa-se entre a 12ª e a 14ª

semanas de gestação.
 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Até 6ª semana de vida:
Sexo gonádico indiferenciado
sexo cromossômico
A partir da 6ª semana

sexo gonádico XY XX

sexo fenotípico 
Gene SRY/TDF


Diferenciação das
gônadas no macho
DETERMINAÇÃO DO SEXO
 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINA
Gônada primitiva Sex-determining Region of the Y chromosome

SRY TESTÍCULO
Y Sertoli Leydig HCG-LH

OVÁRIO
Fator Inibidor Testosterona
de
Ductos de Müller 5-alfa-redutase

Dihidro-testosterona
Ductos de Wolff

Regressão de
Ductos de Müller Pênis
Epidídimo
Escroto
Ducto deferente
Vesícula seminal
 DIFERENCIAÇÃO SEXUAL FEMININA
Gônada primitiva

SRY TESTÍCULO
Y Sertoli Leydig HCG-LH

OVÁRIO
Fator Inibidor Testosterona
de
Ductos de Müller 5-alfa-redutase

Dihidro-testosterona
Ductos de Wolff

Regressão de
Ductos de Müller Pênis
Epidídimo Bolsa Escrotal

Ducto deferente
Vesícula seminal
 
sexo genotípico

sexo gonádico
XX XY  sexo genotípico

sexo gonádico

sexo sexo
fenotípico fenotípico

Normal sexual differentiation. A. Internal urogenital tract. B. External genitalia.

Source: Harrison's Principles of Internal Medicine - 14th Edition
 ANORMALIDADES DA
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
CONSIDERANDO QUE:
• Desenvolvimento sexual humano normal apresenta-se
semelhante nos dois sexos até a 6ª semana de
desenvolvimento pré-natal

• Todos os embriões contém gônadas bilaterais

indiferenciadas

• Se o embrião contiver os cromossomos sexuais XY as

gônadas se transformarão em testículos (por ação do gene
SRY do cromossomo Y)

• Se o embrião apresentar o par XX  as gônadas se

transformarão em ovários
• Várias anormalidades genéticas podem ocorrer durante este
processo, causando ambiguidade sexual ou discordância
entre o complemento sexual do indivíduo e a aparência de
sua genitália externa.
 Hermafroditismo verdadeiro
• Indivíduo tem os dois tecidos: testicular e ovariano,
frequentemente associado à genitália ambígua

• Às vezes, pode ser encontrado:

 um ovário de um lado e um testículo no outro lado do corpo ou
 uma mistura de tecidos ovariano e testicular em uma gônada
chamada ovoteste

• A maioria dos pacientes tem cariótipo 46, XX

• Sexo social, geralmente, é masculino.
• Cerca de 70% dos hermafroditas mostram ao nascer genitais
externos masculinizados
• Quase sempre se nota a presença de hipospadia e criptorquidia

• Comum a presença de uma hérnia inguinal, na qual se pode

encontrar um ovoteste ou um testículo.
• Na puberdade esses casos acabam sendo averiguados porque a
maioria desenvolve ginecomastia e cerca da metade menstrua.
 Ginecomastia e pilosidade
pubiana em um hermafrodita
com sexo social masculino
que possuia uma testículo
não funcional no lado direito
e um ovário, um oviduto e
Genitais externos ambíguos de um recém
um útero no lado esquerdo
nascido com hermafroditismo.
PSEUDO-HERMAFRODITISMO
Possuem tecido gonadal de apenas um sexo
concordante com o sexo cromossômico.

Pseudo-hermafroditismo masculino: 46,XY

Pseudo-hermafroditismo feminino: 46,XX

Em ambos, a genitália externa é ambígua ou típica

do sexo cromossômico oposto.
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO

Causas:
disgenesia das gônadas durante o desenvolvimento
embrionário;
anormalidades das gonadotrofinas;
erros inatos na biossíntese da testosterona;
erros no metabolismo da testosterona;
deficiência da 5 α-redutase;
anormalidade nas células-alvo dos androgênios.
 Pseudo-hermafroditismo masculino
• Indivíduos afetados têm cariótipo masculino (46, XY)

• Apresentam testículos e genitália externa feminina (criados

como meninas)

• A causa mais frequente é a insensibilidade aos hormônios

androgênicos = síndrome da feminilização testicular

• Internamente, a vagina tem fundo cego e o útero e as trompas

de falópio estão ausentes.

• Defeito básico desta síndrome está na não produção de

testosterona ou na deficiência total de receptores celulares para
hormônios androgênicos  existem testículos, geralmente
localizados no abdome ou no canal inguinal, mas os dutos não
se desenvolvem.
• Genitais externos adquirem aspecto feminino, com clitóris,
grandes e pequenos lábios e vagina em fundo cego

• Incapacidade de resposta aos hormônios masculinos se mantém

por toda a vida.
• Na puberdade os seios se desenvolvem, mas há poucos pêlos
pubianos e axilares

• Diagnóstico é feito após esta fase, quando os pacientes

procuram tratamento por causa de amenorreia primária. Antes
dessa época eles são diagnosticados apenas quando os
testículos não tiverem localização abdominal

• Orientação psicossexual desses pacientes é feminina e

demonstram instinto maternal

• Risco de malignização dos testículos aumenta com a idade, e por

isso recomenda-se a orquiectomia, ao redor dos 20 anos. Após a
cirurgia, eles deverão receber estrógenos sob orientação média,
para o desenvolvimento sexual secundário e impedir a
osteoporose
An XY individual with androgen insensitivity syndrome
Pseudo Hermafroditismo
Masculino

Cariótipo: 46,XY

Insensibilidade Androgênica

Mutação no gene do receptor

androgênico
 SÍNDROME DA FEMINILIZAÇÃO TESTICULAR

Paciente com 13 meses de idade, hipertrofia de clitóris,

testículos localizados na dobra do escroto
O mesmo paciente com 5 anos de idade
PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO

Causas:
 Hiperplasia Adrenal Congênita
 Influência androgênica materna
 Neoplasias virilizantes do feto
 Pseudo-hermafroditismo feminino
• Cariótipo é feminino (46,XX)

• Ovários e dutos femininos normais.

• Genitália externa é virilizada (assemelhando-se a um homem

normal) ou ambígua.

• Causa mais importante do pseudo-hermafroditismo feminino

é a hiperplasia adrenal congênita (= síndrome
adrenogenital).

• Há várias formas caracterizadas pelo bloqueio num passo

específico da biossíntese de cortisol, resultando na secreção
aumentada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e
hiperplasia das glândulas suprarrenais, com produção
excessiva de andrógenos, o que leva à masculinização dos
fetos femininos.
• Recém nascidos do sexo feminino com síndrome
adrenogenital mostram clitoromegalia e fusão das
saliências genitais em graus variados.

• Quando estes pacientes não são tratados, há

crescimento contínuo do clitóris durante a infância e
puberdade, aparecimento precoce de pêlos pubianos,
desenvolvimento andróide e parada de crescimento
precoce

• Recomenda-se o tratamento com reposição de cortisol e

a necessidade de cirurgia plástica no momento certo
 SÍNDROME ADRENOGENITAL

1a: Paciente com 3 anos de idade.

1b: clitóris desta menina, cujas dimensões lembram um pênis
1d: Paciente com 4 anos e meio de idade
Menina com 4 anos e meio que se comporta como menino, com grau
máximo de virilização.
Aos 12 anos esta menina foi submetida à retirada de gônadas e útero,
seguida pela implantação de testículos protéticos.
 Genitais externos dos
pacientes da foto 1.

Paciente do sexo feminino com 2

anos de idade, apresentando
clitoromegalia e pelos pubianos e
seu irmão com 3 anos de idade.

Paciente com 14 anos de idade,

mostrando virilização extrema.
Resumindo:

Hermafroditismo verdadeiro: o indivíduo apresenta ambos os

tecido, ovariano e testicular, associados à genitália ambígua;
apresentam algumas vezes a ovoteste (gônada mista), uni ou
bilateral; a maioria é 46, XX, mas o X paterno pode apresentar
uma translocação contendo segmentos do Y, contendo o gene
SRY; outros podem, ainda, ser mosaico 46,XX/46,XY;

Pseudo-hermafroditismo masculino: há tecido gonadal de um

único sexo, mas a genitália externa pode ser ambígua ou do sexo
oposto; são 46, XY, mas a genitália externa é feminina;

Pseudo-hermafroditismo feminino: há tecido gonadal de um

único sexo, mas a genitália externa é virilizada; são 46, XX; a
causa da virilização pode ser a síndrome da adrenogenital ou
hiperplasia adrenal congênita (pouca produção de cortisol e muito
ACTH).
Referências:

• Borges-Osório, M. R., Robinson, W. M. Genética Humana. Porto

Alegre: Artmed, 2002.

• Nussbaum, R. L. Thompson & Thompson: Genética Médica. Rio

de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

• Wiedemann, H.-R. et al. Atlas de síndromes clínicas

dismórficas. São Paulo: MAnole, 1992.