Farmacoterapia para

Síndrome do Intestino Irritável

José Walison Mainart Júnior

Residente Gastro HC-UFU
Síndrome do Intestino Irritável
• SII é um distúrbio do eixo cérebro-intestino;

• Os mecanismos fisiopatológicos incluem:

• motilidade colônica alterada,
• metabolismo dos ácidos biliares,
• regulação neuro-hormonal,
• disfunção imune,
• alterações na barreira epitelial e
• propriedades secretoras do intestino.
SII
• Processos de doença individuais ou múltiplos em cada paciente levam a dor e
diarreia, ou dor e constipação.
• Tratamento de SII é frequentemente selecionado individualmente e é direcionado ao
sintoma predominante ou mais problemático experimentado pelo paciente, ao invés
de tentar modificar a doença e a história natural do distúrbio.
• Evidenciando a necessidade de futuros ensaios clínicos randomizados de alta
qualidade de intervenções baseadas nos mecanismos fisiopatológicos e a
oportunidade de confirmar a presença desses mecanismos com base em
biomarcadores validados e acionáveis, como anormalidades do trânsito colônico ou
do metabolismo do ácido biliar.
• A farmacoterapia é um componente do tratamento da SII; outras terapias podem ser
consideradas isoladamente ou associadas à farmacoterapia e incluem mudanças no
estilo de vida, modificações na dieta e terapias psicológicas, incluindo relaxamento e
terapia cognitivo-comportamental.
SII
• Um componente importante, e insatisfatório no tratamento da SII é a dor.
• Neurônios sensoriais atingem o sistema nervoso central através das vias vagal,
toracolombar e lombossacra.
• Os aferentes parassimpáticos, compreendendo a maioria das fibras nervosas do nervo
vago e pélvico, transmitem informações sensoriais não-conscientes ao núcleo do trato
solitário no tronco encefálico.
• Aferentes viscerais curso ao longo dos nervos simpáticos, e transmitir estímulos dolorosos
para a medula espinhal através das raízes dorsais.
• Esses aferentes são equipados com uma variedade de canais iônicos e receptores pró e
antinociceptivos; o equilíbrio entre a sensação de dor e a supressão de sinais finalmente
determina o estado de ativação da terminação nervosa.
• Os neurotransmissores importantes envolvidos na sensação visceral são a 5-HT e as
neuroquininas.
• Canais importantes mediando a ativação dos nervos aferentes são canais de íons do
potencial receptor de transientes (TRP), e TRPV1, TRPM8 e TRPA1 atuam como detectores
moleculares de estímulos térmicos e químicos que ativam os neurônios sensoriais para
produzir dor aguda ou persistente.
Drogas antiespasmódicas

Mecanismo:
• inibem a ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos, ou via
bloqueio dos canais de cálcio, no músculo liso gastrointestinal (GI).
• O brometo de Otilonium atua não apenas nos canais de cálcio do tipo
T, mas também nos receptores muscarínicos do tipo 2 e taquicinina
NK2, possivelmente nos canais de cálcio do tipo L e T, possivelmente
contribuindo para o aumento da sua eficácia.
• Como classe, os antiespasmódicos têm sido usados no tratamento da
SII por muitos anos, com base no fato de que um subgrupo de
pacientes com SII tem contração anormal do músculo liso GI e
alteração do trânsito gastrointestinal, e isso contribui para a dor e
distúrbios do hábito intestinal.
Drogas antiespasmódicas
Eficácia:
Nenhum ensaio de alta qualidade, heterogeneidade entre os estudos, possível viés de
publicação e apenas um pequeno número de ensaios clínicos randomizados avaliando
cada antiespasmódico individual.
No geral, como classe, os antiespasmódicos foram mais eficazes que o placebo, com
risco relativo de permanecer sintomático de 0,68 (IC 95% 0,57 a 0,71) e um número
necessário para tratar (NNT) de 5.
Além disso, não houve relato de eficácia de acordo com o subtipo IBS. Dos 12 agentes
estudados, os dados mais fortes foram para o brometo de otilônio e o pinavério.

Segurança:
Os efeitos colaterais foram significativamente mais frequentes com antiespasmódicos
em comparação com placebo, os mais comuns dos quais eram boca seca, tontura e
visão turva. Os antiespasmódicos geralmente são bem tolerados, além de
anticolinérgicos, que podem causar efeitos colaterais semelhantes à atropina, incluindo
constipação.
Óleo de Hortelã
Mecanismo:
• O principal constituinte do óleo de hortelã é o mentol, que possui
propriedades antiespasmódicas.
• O mentol inibe a contratilidade do músculo liso no trato gastrointestinal,
bloqueando o influxo de cálcio, via canais de cálcio do tipo L na membrana
plasmática das células musculares lisas.
• Evidências recentes indicam que esta analgesia induzida por mentol é
mediada pela ativação do canal iônico sensível à temperatura, TRPM8.
• Este mesmo receptor é expresso por aferentes viscerais nociceptivos, onde
o TRPM8 possui propriedades antinociceptivas.
• Pode-se, assim, antecipar que o óleo de hortelã, se entregue eficientemente
a essas terminações nervosas aferentes, pode contribuir para um melhor
alívio da dor em comparação com os antiespasmódicos padrão.
Óleo de Hortelã
Eficácia:
Em uma meta-análise de 2008, o óleo de hortelã foi mais eficaz do que
placebo em 4 ensaios, contendo 392 pacientes com IBS, com um risco
relativo de permanecer sintomático de 0,43 (IC 95% 0,32 a 0,59), e um
NNT de 2.5 (Tanto INS-D, quanto IBS-C)
No entanto, houve heterogeneidade limítrofe entre os estudos, e
nenhum dos ensaios foi de alta qualidade, o que pode ter levado a uma
estimativa excessiva de sua eficácia. Além disso, o efeito do óleo de
hortelã de acordo com o subtipo IBS não foi relatado. Nova formulação*
Segurança:
O óleo de hortelã pode piorar os sintomas de refluxo gastroesofágico e
levar à azia, boca seca, eructação, sabor de hortelã e cheiro de hortelã.
Antidepressivos
Mecanismo:

• Existe uma justificativa convincente para o potencial dos antidepressivos na SII. Por
exemplo:
• distúrbios psicológicos coexistentes são comuns entre pacientes com IBS;
• a depressão modifica a resposta do cérebro aos estímulos dolorosos;
• antidepressivos têm efeitos benéficos em distúrbios dolorosos crônicos;
• e afetam a motilidade GI, com antidepressivos tricíclicos (TCAs) prolongando os tempos de
trânsito intestinal ou orocecal e inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs)
diminuindo o tempo de trânsito orocecal.
• Portanto, parece sensato usar ADTs na IBS-D e SSRIs na IBS-C.

• O mecanismo de ação dos antidepressivos na SII permanece incerto, reduzida

ativação de centros de dor no córtex cingulado anterior durante distensão retal
dolorosa em pacientes com SII por amitriptilina sugere efeitos centrais no
processamento da dor, além dos efeitos sobre os mecanismos periféricos que podem
influência da sensação (como complacência colônica e função aferente visceral).
Antidepressivos
Eficácia:
A eficácia antidepressiva parece mais convincente para os ADTs, com um
NNT de 4 e nenhuma heterogeneidade entre os 11 estudos, em
comparação com ISRSs com um NNT de 4, mas uma heterogeneidade
significativa entre os sete ensaios.

Segurança:
Os efeitos colaterais foram significativamente mais comuns com ADTs,
sendo os mais frequentes a sonolência e a boca seca.
A literatura recente questiona a segurança do uso a longo prazo de
antidepressivos para indicações não psiquiátricas devido a uma possível
ligação com demência com algumas classes de drogas psicotrópicas,
embora a causalidade não tenha sido comprovada.
Drogas que atuam sobre receptores de opiáceos

Mecanismo:
Os agonistas dos receptores opioides retardam o trânsito intestinal e
intestinal, aumentam a absorção de líquidos e reduzem a sensação de
dor - uma revisão dos efeitos globais em diferentes regiões do intestino
aparece em outros lugares.
Drogas que atuam sobre receptores de opiáceos

Eficácia:
Loperamida: Poucos ECRs, com um pequeno número de participantes, nem todos
tinham SII. Não havia evidências suficientes para recomendar o uso da loperamida, mas
a droga pode ser útil na prática clínica naqueles com diarréia ou urgência debilitante.
Eluxadolina: É um novo agonista do receptor κ e μ-opióide e antagonista do receptor δ-
opióide. Três grandes ensaios clínicos, envolvendo um total de mais de 3000 pacientes
randomizados para eluxadolina ou placebo, demonstraram a eficácia da eluxadolina no
alívio da diarréia ou no desfecho composto de diarréia e dor ao longo de 12 semanas de
tratamento.
• Segurança:
Os eventos adversos com eluxadolina foram principalmente náusea e cefaleia, com
casos raros de pancreatite e esfíncter do espasmo de Oddi.
O medicamento agora é licenciado para o tratamento da IBS-D nos Estados Unidos, mas
a FDA recomenda que pacientes com história de obstrução biliar, colecistectomia,
pancreatite, insuficiência hepática grave ou constipação grave e pacientes que
consumam mais de três bebidas alcoólicas por dia não deve ser prescrito eluxadolina.
Antagonistas dos receptores 5-HT3
• Mecanismo:
A serotonina, ou 5-HT, é um neurotransmissor importante no cérebro e
no sistema nervoso entérico, com 90% do estoque total de 5-HT
contido nas células intestinais enterocromafins .
Pacientes com IBS-D aumentaram o plasma pós-prandial de 5-HT,
enquanto aqueles com IBS-C reduziram os níveis de 5-HT pós-prandial.
Sabe-se que drogas que atuam no receptor 5-HT3, como o antagonista
alosetron, retardam o trânsito colônico. Os receptores 5-HT3 também
são importantes mediadores da dor visceral.
Antagonistas dos receptores 5-HT3
• Eficácia:
Menos ECRs de ramosetron e ondansetron; ondansetrona pode não ter
benefício sobre o placebo em termos de dor abdominal. Várias metanálises
de ECRs mostraram que a droga é eficaz com um NNT de 8 para alívio da dor
abdominal e 4 para melhora dos sintomas globais.

• Segurança:
Os antagonistas de 5-HT3 podem induzir a constipação, embora isto seja
usualmente administrável pela titulação da dose; o alosetron, mas não
outros fármacos desta classe, está associado à colite isquêmica (~ 1: 800
doentes tratados)
Abordagens Experimentais Usando Analgésicos
Visceral
Ebastina: Antagonista não sedativo do Receptor de Histamina H1
• Eficácia: A ebastina reduziu a hipersensibilidade visceral e os sintomas
gerais e dor abdominal em pacientes com SII
• Segurança: Cefaléia, náusea, cansaço e boca seca são os eventos
adversos mais freqüentemente relatados no tratamento com
ebastina, mas sua incidência foi similar aos pacientes tratados com
placebo com rinite sazonal e perene em três ensaios clínicos
randomizados, duplo-cegos e multicêntricos.

• Aguardando testes da fase 2B

Abordagens Experimentais Usando Analgésicos Visceral
Ibodutant: Antagonista do receptor neurocinina-2
• As neurocininas e os receptores NK2 são abundantemente expressos no trato
gastrointestinal e mediam o músculo liso no intestino. A ativação do receptor NK2
também está envolvida na estimulação dos nervos sensoriais e na ativação dos reflexos
viscerais.

• Eficácia: melhorou a intensidade da dor na SII-D, especialmente naqueles com escore

basal> 1. Um estudo multicêntrico mais recente, fase 2, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo em 559 pacientes mostrou uma melhora dose-dependente nos
sintomas gerais, dor abdominal e padrão de fezes na IBS-D em mulheres, mas não em
homens; a melhor eficácia foi observada com uma dose de 10 mg

• Segurança: A tolerabilidade do composto foi relatada como excelente.

• Aguardando testes da fase 3

Abordagens Experimentais Usando Analgésicos
Visceral

Inibidor TPSO: Inibidor Seletivo da Proteína Translocadora TSPO

A proteína translocadora de 18 kDa (TSPO) é uma proteína transmembrana de cinco
domínios que é altamente expressa em tecidos produtores de esteróides, incluindo
as células gliais no cérebro. O ONO-2952 é um novo e seletivo inibidor da proteína
translocadora de 18 kDa que reduz a defecação induzida por estresse e hiperalgesia
visceral em modelos de ratos.

• Eficácia: Aguardando testes da fase 2B. estudo multicêntrico de 200 pacientes

que estavam em tratamento por 4 semanas, houve melhora significativa com a
dose de 60 mg (mas não a dose de 20 mg) na pior dor abdominal na semana 3

• Segurança: Não houve eventos adversos clinicamente significativos relacionados

ao medicamento do estudo.
Agentes GABAérgicos
Mecanismo:
Agentes GABAérgicos são ligantes α2δ que geralmente se ligam de
forma potente a uma proteína auxiliar associada a canais de cálcio
dependentes de voltagem, reduzindo o influxo de cálcio induzido pela
despolarização nos terminais nervosos.
Isso reduz a liberação de vários neurotransmissores excitatórios,
incluindo glutamato, noradrenalina, substância P e peptídeo
relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), que estão envolvidos nos
mecanismos da dor.
Agentes GABAérgicos
Eficácia:
40 pacientes com IBS-D foram randomizados por um período de 5 dias para tratamento com
gabapentina, 300 mg / dia e, em seguida, 600 mg / dia;
Os limiares sensoriais retais foram aumentados através da atenuação da sensibilidade retal à
distensão e do aumento da complacência retal.
A pregabalina foi testada em estudos farmacodinâmicos em controles saudáveis ​e em doentes
com SII, com efeitos farmacodinâmicos significativos na complacência retal ou colônica e
limiares ou valores de sensibilidade.
Um relatório preliminar de um ensaio clínico randomizado e controlado de pregabalina, 225
mg, em 85 pacientes com IBS relatou escores de dor médios menores durante as semanas 9–
12, e os escores médios de gravidade dos sintomas foram menores com pregabalina do que
com placebo.

Segurança:
Não há dados suficientes no relatório preliminar para avaliar a segurança em pacientes com SII.
Na literatura sobre fibromialgia, a pregabalina, dose> 300 mg, tem sido associada a sonolência,
tontura e ganho de peso> 7% em uma análise de 5 estudos com 3808 pacientes .
Sequestrantes Ácidos Biliares
• Cerca de 25% dos pacientes com IBS-D apresentam evidência de má
absorção de ácido biliar com base no exame 75SeHCAT (avaliação da
percentagem de retenção de ácido homocólico-taurina marcado com
Selênio75, 7 dias após a sua administração) ou teste bioquímico de
soro ou fezes.
• Até o momento, não há ensaios randomizados controlados de
sequestrantes de AB na SII.
Sequestrantes Ácidos Biliares
• Em um único centro ensaio aberto de 10 dias de 1875 mg duas vezes ao dia
colesevelam em 12 pacientes com IBS-D e cinética do ácido biliar anormal (aumento
fecal excreção de ácidos biliares e jejum sérico C4 sugerindo um aumento
compensatório no hepática síntese de ácidos biliares), houve uma redução na
consistência das fezes na escala de forma de fezes de Bristol.
• O número de evacuações por semana correlacionou-se inversamente com o total de
ácidos biliares sequestrados nas fezes, fornecendo evidências para o sequestro de
ácidos biliares, sendo o mecanismo para a melhora observada na diarréia.
• Em outro estudo aberto, Bajor e colaboradores trataram 27 pacientes com IBS-D e
uma retenção de 75SeHCAT <20% com colestipol 1 g BID. Após 8 semanas de
tratamento, houve melhorias significativas nos escores de gravidade dos sintomas de
IBS, a frequência de evacuações foi reduzida e 15 (55,5%) dos 27 pacientes relataram
alívio adequado dos sintomas.
Antibióticos
Mecanismo:
Alguns pacientes com IBS podem ter supercrescimento bacteriano no
intestino delgado subjacente (SIBO), detectado no teste respiratório
com hidrogênio, e isso pode ser revertido com antibióticos não
absorvíveis, como a rifaximina.
No entanto, o uso do teste respiratório com hidrogênio como base para
o tratamento da SIBO é controverso devido a possíveis resultados falsos
positivos causados ​pelo trânsito rápido do intestino delgado, a menos
que haja mensuração concomitante da chegada ao cólon do
radiomarcador adicionado ao substrato, por exemplo, lactulose ou
glicose.
Antibióticos
Eficácia:
Apenas um benefício modesto em relação ao placebo nos ECRs publicados. A FDA
aprovou o uso de rifaximina para pacientes com IBS-D com até dois tratamentos
repetidos em caso de recorrência dos sintomas.

Segurança:
As taxas de acontecimentos adversos foram semelhantes às associadas ao placebo e
não houve casos de Clostridium difficile.
Além disso, o tratamento de repetição a curto prazo com rifaximina não tem efeito
aparente a longo prazo sobre a suscetibilidade microbiana das fezes aos antibióticos
rifaximina, rifampicina e não-rifamicina.
Embora o tratamento a longo prazo com rifaximina não seja o modo de administração
aprovado e sua segurança em pacientes com IBS não tenha sido demonstrada, é
tranquilizador notar que o uso prolongado em pacientes com encefalopatia hepática
parece ser seguro e certamente mais seguro do que tratamento com neomicina.
Secretagogos Intestinais
Relacionados ao canal de cloreto
• Linaclotide: é um peptídeo de 14 aminoácidos absorvido minimamente, que é
um agonista do receptor da ciclase C da guanilato.
• Isso aumenta a monofosfato de guanosina cíclica intracelular (GMPc), a secreção
de cloreto e bicarbonato no lúmen intestinal, via regulador transmembrana da
fibrose cística e secreção de sódio e água.
• O aumento do GMPc também pode ter efeitos nos neurônios sensitivos
aferentes, levando à inibição da dor, um efeito observado nos ensaios clínicos de
fase III do medicamento que foram conduzidos na constipação crônica idiopática,
onde o desconforto abdominal e o inchaço melhoraram significativamente.
• Nos dois ensaios de fase III de 290 mcg uma vez por dia conduzidos em IBS-C
[87,88], a resposta à terapia (≥30% de redução na dor e um aumento de ≥1
movimento intestinal espontâneo completo por semana) foi demonstrada em
ambos ensaios clínicos e um NNT de 5 ou 8 em 12 semanas. O principal evento
adverso com linaclotide foi a diarréia, ocorrendo em quase 20% dos participantes
em ambos os estudos.
Secretagogos intestinais
Relacionados ao canal de cloreto

• O plecanatido é um análogo peptídico de 16 aminoácidos da uroguanilina. A uroguanilina

é um agonista endógeno que liga e ativa os receptores da guanilato ciclase-C (GC-C)
expressos no revestimento epitelial da mucosa gastrintestinal de maneira sensível ao pH.
• Além da eficácia publicada em pacientes com constipação crônica idiopática, há relatos
preliminares de eficácia em pacientes com IBS-C. Assim, dois estudos randomizados
envolvendo 1135 pacientes (71,8% mulheres) mostraram que 3 e 6 mg de plecanatida
estavam associados a diferenças significativas em comparação com o placebo em termos
de respondedores gerais (redução de ≥ 30% na pior dor abdominal e um aumento de ≥1
evacuação espontânea da linha de base, na mesma semana, para ≥50% das 12 semanas
de tratamento).
• As taxas de respondedor no estudo um foram: 3 mg, 30,2%, 6 mg, 29,5% em comparação
com placebo 17,8%; e no estudo dois: 3 mg, 21,5%, 6 mg, 24,0% em comparação com
placebo, 14,2% (todas as comparações com placebo p <0,001).
• Lubiprostona, linaclotide e plecanatide são todos aprovados pelo FDA para o tratamento
da constipação crônica idiopática - além disso, lubiprostona e linaclotide também são
aprovados para IBS-C, e o plecanatide será revisado pelo FDA para aprovação da indicação
Secretagogos intestinais
Trocador de Sódio-Hidrogênio

Tenapanor é um inibidor de pequenas moléculas do permutador

gastrointestinal de sódio / hidrogênio, o NHE3, que resulta em aumento da
excreção intraluminal de sódio e água.
Um estudo de dose-resposta de fase 2 incluiu 356 pacientes com IBS-C, dos
quais 305 completaram o estudo.
Tenapanor, 50 mg duas vezes ao dia, comparado ao placebo, foi associado ao
aumento da taxa de respondedores para resposta completa do movimento
intestinal espontâneo (aumento da linha de base de ≥1 CSBM / semana para
≥6 / 12 semanas de tratamento), resposta composta (CSBM e dor abdominal )
e sintomas abdominais individuais (dor, desconforto, inchaço, cólicas e
plenitude).
A diarreia foi o evento adverso mais frequente (50 mg b.i.d., 11,2%). Os 5 mg
e 20 mg b.i.d. doses não foram significativamente diferentes do placebo.
Agonistas dos receptores 5-HT4
• Como classe, os agonistas do receptor 5-HT4 demonstraram eficácia em
pacientes com IBS-C.
• Em uma análise sumária dos principais estudos de tegaserode em pacientes
com IBS em quem a constipação foi o sintoma predominante, Layer et al.
avaliaram os principais ensaios clínicos do tegaserode, que envolveu 8948
doentes com SII.
• O tegaserode foi um tratamento eficaz para a SII-C, proporcionando um alívio
estatisticamente significativo dos sintomas gerais e múltiplos da SII-C (dor /
desconforto abdominal, inchaço e obstipação) tanto em locais controlados
com placebo como abertos.
• Os tratamentos repetidos com tegaserode também mostraram ser eficazes, e
o tegaserode foi associado a melhorias na qualidade de vida e na
produtividade do trabalho dos pacientes.
• Os efeitos adversos associados ao tegaserode foram diarréia, cólicas e
cardiovasculares.
Agonistas dos receptores 5-HT4
• O Mosapride também acelerou o tempo de trânsito gástrico e do intestino delgado e
melhorou os sintomas em pacientes com IBS-C em um estudo piloto de 10
pacientes.
• No entanto, num estudo de 12 meses com 69 doentes, não houve melhorias
significativas nos sintomas gerais da SII, sintomas específicos (dor, inchaço,
frequência das fezes ou consistência) ou qualidade de vida com mosaprida em
relação ao placebo.

• O tegaserode e a cisaprida eram drogas da “velha geração” desta classe, com

repercussões cardiovasculares que foram resolvidas com medicamentos mais novos
nessa classe, como a prucaloprida, a naronaprida, o velusetrag e a YKP10811.
• No entanto, esses medicamentos foram testados predominantemente na
constipação crônica idiopática, onde demonstraram ser eficazes com base na revisão
sistemática ou em um estudo farmacodinâmico e resposta ao paciente combinados
em um único centro.
Conclusões
• Atualmente, o tratamento do SII permanece focado no tratamento do
sintoma predominante ou mais problemático do paciente.
• No entanto, a eficácia da maioria das farmacoterapias é modesta,
evidências de alta qualidade para alguns são escassas, e nenhuma delas
demonstrou alterar a história natural de longo prazo do transtorno.
• No passado, o tratamento da SII era uma ciência inexata. Entretanto, estão
sendo desenvolvidas terapias que visam alguns dos importantes
mecanismos fisiopatológicos, e os métodos para planejar e conduzir
estudos controlados, randomizados e de alta qualidade estão prontamente
disponíveis. Isto traz esperança para tratamentos impactantes no futuro.