Galactosemia e Frutosemia Diagnstico e Tratamento

Sabrina Bortolin Nery

Especializanda de 2 Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de So Paulo

Galactosemia

Galactosemia

Definio
Trata-se de um erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificao de Saudubray & Charpentier (1995) Defeito no metabolismo intermedirio, que utiliza o fentipo clnico das doenas e as dividem em trs grandes grupos.
http://www.unifesp.br/centros/creim

Classificao clnica das doenas hereditrias

http://www.unifesp.br/centros/creim

Galactosemia

A galactosemia clssica, galactosemia por deficincia de GALT ou galactosemia tipo I, uma doena autossmica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficincia da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), enzima responsvel pela converso de galactose-1-fosfato em galactose-1-fosfato uridil-transferase, na via de Leloir no metabolismo humano.

Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

Galactosemia
Outras duas deficincias enzimticas na via de Leloir causam galactosemia, ambas com padro autossmico recessivo. So elas a deficincia de galactoquinase (GALK), e a deficincia de uridinl-difosfato galactose-4-epimerase (GALE). Convencionou-se, portanto, nomear a galactosemia de acordo com sua etiologia: galactosemia por deficincia de GALT, galactosemia por deficincia de GALK e galactosemia por deficincia de GALE, sendo a primeira a forma mais comum.
Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

Via de Leilor

Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem. 2005.

Galactosemia Tipo I - GALT

A incidncia da galactosemia clssica na Holanda de 1:33000, com cerca de 6 casos novos por ano. Na populao caucasiana a incidncia de 1:40000 60000, e na populao japonesa de 1:1000000. Nos EUA a incidncia varia de 1:30000 a 1:60000 nascido vivos . O gene responsvel pela codificao da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) encontra-se no cromossomo 9 p 13, e j foram mapeados mais de 200 mutaes no gene em questo.
Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Mohamed Jama e col. J Mol Diagn. 2007. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004. Hidetetsu Hirokawa1 e col. Eur J Hum Genet 1999.

Representao da GALT proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

Galactosemia Tipo I - GALT

As seis mutaes mais comuns responsveis por 80% dos casos de galactosemia clssica so:

p.Q188R (c.563 A>G) p.S135L (c.404 C>T) p.K285N (c.855 G>T) p.L195P (c.584 T>C) p.T138M (c.413 C>T) p.Y209C (c.626 A>G)

A stima mutao, IVS2-2 A>G (c.253-2 A>G), foi encontrada na populao hispnica.
Mohamed Jama e col, J Mol Diagn. 2007.

Galactosemia Tipo I - GALT

Sinais e sintomas mais freqentes aparecem no perodo neonatal:

Baixo ganho pondero-estatural Dificuldades alimentares Vmitos e diarria Ictercia hiperbilirrubinemia conjugada prolongada Catarata Letargia e hipotonia Hepatomegalia e esplenomegalia Encefalopatia Fontanela ampla Sangramento ou hematomas Melhora clnica administrao de fluidos intravenosos J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002.

Galactosemia Tipo I - GALT

Alterao heptica Hiperbilirrubinemia direta, alterao dos testes de funo heptica, coagulopatia, aumento dos aminocidos plasmticos (fenilalanina, tirosina e metionina) Alterao tubular renal Alterao do metabolismo dos carboidratos Anemia hemoltica Septicemia Escherichia coli J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. Acidose metablica, galactosria e glicosria (aps uso de alimentos contendo lactose ou galactose), albuminria, aminoacidria Aumento da galactose plasmtica, aumento do galactitol srico e urinrio, aumento da galactose-1-fosfato nas clulas vermelhas

Galactosemia Tipo I - GALT

Seqelas neurolgicas:
Edema cerebral difuso Fontanela anterior ampla Alteraes cognitivas Alterao na fala Ataxia e tremores Crise convulsiva
Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

Galactosemia Tipo II - GALK

A enzima galactoquinase (GALK), cuja deficincia responsvel pela expresso da galactosemia tipo II, codificada pelo cromossomo 17q24. Existem cerca de 20 mutaes conhecidas que levam ao aparecimento da galactosemia tipo II, incluindo substituio de bases, deleo de bases e grandes delees. O quadro clnico menos agressivo quando comparado aos tipos I e III, sendo que catarata bilateral precoce a principal manifestao clnica, surgindo antes da quarta semana de vida.
Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem.2005. Celia I e col. Pediatrics 2006.

Representao da GALK proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

Galactosemia Tipo III - GALE

A deficincia de uridil-difosfato galactose-4-epimerase (GALE), responsvel pelo aparecimento da galactosemia tipo III ou por deficincia de GALE, uma doena autossmica recessiva localizada no gene 1p36. Inicialmente foi descrita por Gitzelmann como uma doena benigna cujo prejuzo era restrito circulao das clulas vermelhas e brancas do sangue, chamada de forma perifrica.
Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

Galactosemia Tipo III - GALE

Em 1981, Holton e cols. aventaram a hiptese de que a galactosemia por deficincia de GALE era uma condio binria que apresentava-se com uma forma perifrica, cuja incidncia variava de 1:6700 a 1:60000, e uma forma generalizada grave, extremamente rara, apresentando-se com ADNPM, hipotonia, baixo ganho pondero estatural e perda auditiva neurosensorial. Essa teoria binria manteve-se at a dcada de 90, quando grupos da Europa e dos EUA relataram pacientes que apresentavam alteraes nas clulas sanguneas associadas a catarata e deficincia cognitiva.
Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

Representao da GALE proveniente da E. coli

Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

Diagnstico

Sinais e sintomas sugestivos de galactosemia so: dificuldades alimentares, ictercia (hiperbilirrubinemia conjugada prolongada), hepatomegalia, esplenomegalia, baixo ganho pondero-estatural, vmitos e diarria, letargia e hipotonia, catarata, sepse (principalmente por Escherichia coli) e melhora clnica com a administrao de fludos intravenosos (pausa alimentar).

Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002. J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

Diagnstico

Exames laboratoriais inespecficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo:

Hemograma Transaminases sricas Coagulograma Protenas totais e fraes Uria e creatinina Sdio, potssio e cloro Gasometria venosa Glicemia Colesterol total e fraes Triglicrides cido rico Lactato, piruvato e amnia Urina I

J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. http://www.unifesp.br/centros/creim

Diagnstico

Triagem urinria para Erros Inatos do Metabolismo atravs da cromatografia urinria de aminocidos ou acares Reao de Benedict (galactosria). Cromatografia plasmtica qualitativa de aminocidos e dosagem de cidos orgnicos. Teste gentico identificao das mutaes mais comuns como a Q188R e a S135L na galactosemia clssica.
http://www.unifesp.br/centros/creim Howard Henderson e col. BMC Pediatr 2002.

Diagnstico

Teste de Rastreamento em recm nascidos: baseado na anlise quantitativa estimada de galactose, galactose 1 fosfato e deficincia da enzima GALT. O Recm Nascido deve estar em uso de aleitamento materno ou frmula que contenha galactose. Detecta apenas a galactose tipo I. O teste realizado atravs da anlise de eritrcitos do sangue e pode apresentar resultado falso negativo se a criana recebeu transfuso sangunea nos ltimos 3 meses. Se negativo, deve ser completado com as anlises quantitativas das enzimas GALK e GALE.
Celia I e col. Pediatrics 2006.

Tratamento

Crianas com suspeita de galactosemia devem ser alimentadas com dieta isenta de galactose at a confirmao diagnstica. Excluso de leite e derivados da dieta deve ser definitiva, pois sua ingesto pode levar intoxicao aguda. Deve-se realizar suplementao de clcio. Controle da densidade mineral ssea por DMO aps os 6 anos de idade. Monitorizao do desenvolvimento puberal especialmente nas meninas hipogonadismo hipergonadotrfico falha ovariana primria acarreta menopausa precoce. Dosagem de galactose 1-fosfato nos eritrcitos o mtodo mais comum para avaliar a transgresso da dieta.
Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005. M Rubio-Gozalbo e col. Arch Dis Child. 2002

Tratamento

Medidas teraputicas durante a crise de intoxicao aguda ou de descompensao metablica:

Fototerapia para a hiperbilirrubinemia nos Recm Nascidos. Aplicao de Vitamina K se ocorrer coagulopatia. Introduo de antibioticoterapia de amplo espectro na sepse. Hidratao intra-venosa. Plasma fresco congelado caso seja necessrio.
Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

Tratamento

Frmula infantil base da protena da soja: Alternativa relativamente segura como fonte nica de alimentao em lactentes que necessitam de dietas de excluso do leite materno e de frmulas base de protena do leite de vaca, aceita pelo FDA. Indicada como alternativa nutricional em lactentes com galactosemia pela Sociedade Americana de Pediatria. Atualmente no existem evidncias conclusivas a respeito de efeitos nocivos do uso da isoflavona a longo prazo.
Russell J. Merritt e col. J. Nutr. 2004.

Frutosemia

Frutosemia

Trata-se de erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificao de Saudubray & Charpentier (1995) Defeito no metabolismo intermedirio.

As anormalidades no metabolismo da frutose foram inicialmente descritas em um paciente diabtico, em 1876, por Czapek e Zimmer.
Desde ento, 6 condies so consideradas como causadoras de deficincia no metabolismo da frutose, a sasber: deficincia de frutoquinase, deficincia de aldolase A e B, deficincia de frutose 1,6 difosfatase, deficincia de gliceratoquinase, e m absoro de frutose.
http://www.unifesp.br/centros/creim Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

Frutosemia

A intolerncia hereditria frutose uma doena metablica autossmica recessiva causada pela deficincia da frutose difosfato aldolase ou aldolase B. A isoforma B da enzima aldolase essencial para o metabolismo da frutose no fgado, rins e intestino. A incidncia da intolerncia hereditria frutose de 1:20000 nascido vivos.
J C Snchez-Gutirrez. J Med Genet 2002.

Frutosemia

Desde que o gene responsvel pela codificao da enzima aldolase B (ALDOB) foi identificado em diferentes alelos, ao menos 22 mutaes foram descritas at o presente momento. A trs mutaes mais comuns, responsveis por 80% dos casos de intolerncia hereditria frutose so A149P, A174D e N334K, sendo que a primeira responsvel por 50% dos casos.
J C Snchez-Gutirrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.

Metabolismo da frutose
O metabolismo da frutose em indivduos normais:

A enzima aldolase B catalisa a clivagem reversvel da frutose-1-fosfato na enzima frutose-1,6-difosfato que atua diretamente na via glicognica gliconeognica.
A seta pontilhada indica 3 pontos de interrupo no metabolismo da frutose encontrados na deficincia da aldolase B. Manir Ali e col, J Med Genet 1998.

Frutosemia

Manifestaes clnicas precoces:

Irritabilidade Letargia Recusa alimentar Vmitos Dor abdominal Hipoglicemia Convulso Coma

Aps ingesto de frutose, sorbitol ou sucrose

J C Snchez-Gutirrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. The FASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

Frutosemia

Manifestaes clnicas da sndrome da toxicidade crnica:

Falha no crescimento Hipoglicemia sintomtica tremores e crises convulsivas Ictercia Coagulopatia Doena heptica progressiva - cirrose Acidose metablica J C Snchez-Gutirrez. J Med Genet 2002. Tubulopatia renal proximal Insuficincia renal crnica Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.
R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

Frutosemia

Aps a descompensao causada pela ingesto da frutose, em geral, as crianas desenvolvem um padro de comportamento protetor chamado Pavlov. Acentuada averso permanente a alimentos responsveis pelos sintomas abdominais: doces, frutas e alguns legumes.

Ingesto persistente da frutose pode levar sndrome da toxicidade crnica.

Timothy Cox. The FASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

Diagnstico

Histria clnica, sinais e sintomas que favorecem a suspeita diagnstica:

Ausncia de sintomas durante o aleitamento materno exclusivo Incio dos sintomas com a introduo da alimentao complementar em especial frutas e doces Averso alimentar a frutas, doces e legumes Hipoglicemia sintomtica, acidose metablica e ictercia recorrentes Dficit de crescimento associado a alterao heptica e renal J C Snchez-Gutirrez. J Med Genet 2002. Histria familiar

Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.

R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col. Arch Dis Child 2000.

Diagnstico

Exames laboratoriais inespecficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo:

Hemograma Transaminases sricas Coagulograma Protenas totais e fraes Uria e creatinina Sdio, potssio, fsforo, magnsio e cloro Gasometria venosa Glicemia Colesterol total e fraes Triglicrides cido rico Lactato, piruvato e amnia sricos J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. Urina I

Diagnstico

Triagem urinria para Erros Inatos do Metabolismo atravs da cromatografia urinria de aminocidos ou acares Reao de Benedict (frutosria e hiperaminoacidria). Teste sanguneo de tolerncia frutose (200 mg / Kg) Pode resultar em hipoglicemia grave !!!

Teste de frutose no ar expirado.

Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col. Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996.

Diagnstico

Bipsia heptica ou intestinal: anlise quantitativa da atividade da frutose 1 fosfato aldolase e da frutose 1,6 bifosfato aldolase:
A histologia heptica apresenta-se com fibrose periportal e alterao intralobular com perda dos hepatcitos at sinais de cirrose heptica.

Teste gentico: reconhecimento das principais mutaes genticas responsveis pela frutosemia (A149P, A174D e N334K). Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.
G Hillebrand e col. Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996. Timothy Cox. The FASEB Journal 1994.

Tratamento

Se identificada e tratada precocemente, antes que ocorra dano permanente, a frutosemia compatvel com qualidade e expectativa de vida normais. Durante a descompensao aguda: garantir suporte respiratrio e cardiovascular corrigir a hipoglicemia com a administrao de galactose corrigir os distrbios hidroeletrolticos em especial a hipofosfatemia.
Timothy Cox. The FASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

Tratamento

Retirada de todas as fontes de frutose da dieta com acompanhamento nutricional especializado: Nozes, legumes, frutas e mel (frutose). Acar proveniente da cana-de-acar e da beterraba (sacarose). Dietas para diabticos contendo sorbitol e poliol (convertidos em frutose pela sorbitol desidrogenase na mucosa intestinal).

A sacarose e o sorbitol so amplamente utilizados como excipientes de diversos medicamentos com o intuito de tornar o gosto dos mesmos mais palatveis.
Timothy Cox. The FASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

Tratamento

Atualmente o transplante heptico considerado uma opo teraputica nas doenas metablicas que evoluem ou no com cirrose heptica. A sobrevida em 5 anos das crianas transplantadas varia de 73 a 87 %, e, as transplantadas em conseqncia de doenas metablicas apresentam valores ainda maiores. Em algumas doenas metablicas, como a frutosemia, onde ocorre perda progressiva da funo heptica e, eventualmente, cirrose e insuficincia heptica, o transplante pode se tornar a nica terapia capaz de mudar o prognstico da doena. Yuk K. Sze e col. Transplantation 2009.