Erros Inatos do Metabolismo

Abordagem Clnica 2 Edio

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), no so to raros - a incidncia acumulativa de aproximadamente 1:5.000. Quando um mdico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criana afetada, quanto para os pais; porm se diagnosticado e iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criana pode ser assegurado. Pacientes que apresentem quadros clnicos de difcil explicao pela fisiopatologia das doenas mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de um EIM, e esforos devem ser realizados para que o diagnstico seja definido e o tramento iniciado o mais precocemente possvel.

ndice
Conceito Mecanismos de Herana Incidncia Diagnstico Classificao Doenas Relevantes do Grupo II 1. Aminoacidos 1.1. Fenilcetonria 1.2. Homocistinria 1.3. Tirosinemia 1.3.1 Tirosinemia Tipo I 1.3.2 Tirosinemia Tipo II 1.4. Doena da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose 2. Defeitos do Ciclo da Uria 3. Acidrias Orgnicas 4. Adrenoleucodistrofia Teraputica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM) Comentrios Referncias Bibliogrficas 5 5 6 6 10 16 16 16 20 21 21 22 22 23 24 25 27 31 32

Profa. Dra. Ana Maria Martins

Diretora do Centro de Referncia em Erros Inatos do Metabolismo do Centro de Gentica Mdica da Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina Endereo eletrnico: creim@pediatria.epm.br Site: http://www.unifesp.br/centros/creim Professora - Adjunto do Departamento de Pediatria da UNIFESP EPM - desde 1998. Diretora - Administrativa do Centro de Gentica Mdica da UNIFESP EPM - desde 1995. Especialista em Gentica Clnica pela Sociedade Brasileira de Gentica Clnica - 1993. Ps - doutorado - Pediatric Genetic Fellow - Department of Medical Genetics - Western Pennsylvania Hospital, Pittsburg - PA - USA - 1989. Pediatric Genetic Fellow - Divison of Dysmorphology - Department of Pediatrics - University of California - San Diego (UCSD) - CA - USA 1989/1990. Colaboradores: Dra Ceclia Micheletti, mdica assistente do CREIM Unifesp / EPM Beatriz J. Frangipani, nutricionista do CREIM UNIFESP / EPM. Dra. Vnia D Almeida, Diretora do Laboratrio de Erros Inatos do Metabolismo do CREIM.

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Abordagem Clnica
Coordenao: Profa. Dra. Ana Maria Martins Colaborao : Dra. Ceclia Micheletti Dra. Vnia DAlmeida Beatriz Jurkiewicz Frangipani

Conceito
As Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) so causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas especficas ou defeitos no transporte de protenas. As conseqncias podem ser o acmulo de substncias normalmente presentes em pequena quantidade (A), a deficincia de produtos intermedirios crticos (B), a deficincia de produtos finais especficos ( C) ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias 1,2 metablicas acessrias (D), como mostra a Figura I. Figura I - VIA METABLICA HIPOTTICA

D
salientado por Scriver 3, no prefcio de um livro de diagnstico de doenas metablicas hereditrias, que: "a importncia da observao de Garrod que os EIM so manifestaes de individualidade bioqumica no foi reconhecida durante toda sua vida e nem nos dias de hoje, pois muitos mdicos ainda pensam nas DMH como situaes de extrema raridade, que nunca sero vistas na prtica mdica de rotina. Os EIM produzem manifestaes em cada rgo, desde a vida fetal geritrica e so onipresentes na sua aparncia, no respeitando as qualificaes do mdico - generalista ou especialista".

Mecanismos de herana
As DMH so, na sua grande maioria, de herana autossmica recessiva, ou seja, tm um risco de recorrncia de 25% a cada gestao de pais heterozigotos. Algumas doenas so de herana ligada ao X, isto , a me portadora da mutao, sendo o risco de recorrncia nestes casos de 50% a cada gestao para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos. H ainda as chamadas doenas de herana mitocondrial, determinadas por mutaes no cido desoxirribonuclico (DNA) mitocondrial, nas quais o risco de recorrncia de praticamente 100% de comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a me portadora da 2,4 . mutao.

Incidncia
As DMH individualmente so consideradas raras, porm a incidncia cumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos de 1:5.000 dos recm-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior nmero de EIM1 utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803 . No Brasil temos incidncia de algumas patologias isoladas como a da Fenilcetonria de 1:11.818 - 1:15.000, da Doena da Urina do Xarope de Bordo 6,7 de 1:43.000 e da deficincia de biotinidase em recm-nascidos vivos de 8 1:125.000 .

Diagnstico
So conhecidas, hoje, centenas de doenas humanas causadas por erros inatos do metabolismo e este nmero est crescendo constantemente em virtude das novas tcnicas para identificar os diversos fentipos bioqumicos. Entretanto, a incidncia de DMH no tem acompanhado esses acrscimos, provavelmente porque o seu diagnstico est sendo subestimado. A falha no diagnstico nas DMH decorre de uma srie de fatores: 1. so consideradas individualmente raras, levando muitos mdicos pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais freqentes foram afastadas; 2. as amostras de urina e sangue para investigar um erro metablico tm momento certo, com relao doena aguda, para serem colhidas; 4,9,10 3. muitas doenas metablicas produzem somente anormalidades intermitentes Quando um mdico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastador tanto para a criana afetada, em virtude dos efeitos permanentes da doena, como aos seus pais, pelas implicaes nas futuras gestaes do 11 casal . As manifestaes clnicas de uma DMH que descompensa com risco de vida para o paciente, so inespecficas e incluem recusa alimentar, vmitos, desidratao, letargia, hipotonia e convulso. Este quadro semelhante ao de uma septicemia, que pode tambm estar presente, j que os EIM predispem a quadros infecciosos. Quando uma criana com DMH no diagnosticada morre, este fato em geral atribudo somente sepse, o que resulta em um erro diagnstico. Os achados de autpsia em tais casos so freqentemente inespecficos, no permitindo o diagnstico de uma DMH, quando esta hiptese no aventada 9,10 . A viso dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 195412 , sobre os surpreendentes resultados do tratamento de uma criana de 2 anos de idade, portadora de fenilcetonria, com dieta pobre em fenilalanina. A partir desta publicao a comunidade cientfica empenhou-se para encontraram teste de triagem neonatal que permitisse o diagnstico de fenilcetonria antes do quadro 13 clnico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibio do crescimento bacteriano pela presena de fenilalanina. 14 Segundo Bickel , as doenas metablicas tornam-se clinicamente importantes se elas no so to raras e se existe uma terapia efetiva, o que confirmado atualmente com o advento de mtodos diagnsticos que possuem maior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maior nmero de enfermidades metablicas - realmente os EIM no so to raros 15 e muitos tm tratamento eficaz .

O diagnstico definitivo de uma DMH feito atravs de determinao da atividade enzimtica ou identificao do defeito molecular, mtodos estes pouco disponveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, s 2 . est indicado quando h fortes suspeitas do diagnstico ,16. De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnstico de uma DMH, o julgamento clnico capaz de levar a um diagnstico provvel seguro, atravs da identificao do grupo ao qual a doena pertence, dos dados coletados na histria e dos resultados de exames laboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie o 16 tratamento quando este ainda possvel . Os dados coletados na histria clnica so fundamentais para dar incio ao raciocnio diagnstico de cada caso, a saber: quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiu atividade fetal - saber quando teve incio e sua qualidade para determinarmos quando o quadro clnico comeou a instalar-se; hipotonia intra-uterina comum, por exemplo, nas hiperlacticemias congnitas adaptao neonatal - intercorrncias no berrio como distrbios metablicos de difcil controle, sepse, manifestaes neurolgicas crescimento - dificuldade em ganhar peso e estatura desenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor: quando sustentou a cabea, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridade involuo, ou seja, perda de aquisies (por exemplo: deixar de sentar, andar e falar), este um sintoma muito especfico para DMH crises de descompensao metablica - quadros recorrentes de vmitos, desidratao, acidose metablica (muitas vezes interpretada como insuficincia respiratria pela taquipnia compensatria), hipoglicemia, letargia, coma, convulses, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infeco, estresse ou ingesto alimentar (acar ou protena) histria familiar positiva - relato de bitos neonatais ou infantis de causa no bem esclarecida, como por exemplo: recm-nascido com peso adequado, sem intercorrncias perinatais, que desenvolve sepse no berrio; outros filhos ou filhas com quadro semelhante histria de abortos mltiplos (hiperlacticemias congnitas); intercorrncias gestacionais como: hemlise , elevao das enzimas hepticas, plaquetopenia (Sndrome de "HELLP"), esteatose heptica aguda e hiperemese persistente tm sido descritas quando o feto portador de deficincia da desidrogenase 17 3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD") presena de consanginidade, pois a maioria dos EIM de herana autossmica recessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a criana seja afetada (aa), como ilustra a Figura II. Na Escola Paulista de Medicina encontramos um ndice de consanginidade de 24%18 .

histria de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura III, pois existem algumas DMH de herana ligadas ao X, como adrenoleucodistrofia ligada ao X (Doena do leo de Lorenzo) Figura II - ILUSTRAO DE UM CASAMENTO CONSANGUNEO COM DOENA
HERANA AUTOSSMICA RECESSIVA DA PROLE. Pais DE

Aa (heterozigoto) Filhos

Aa (heterozigoto)

aa Aa Aa AA (normal) (heterozigoto) (heterozigoto) (afetado )

Figura III - ILUSTRAO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMA

MUTAO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDO UMA DOENA DE HERANA LIGADA AO X.
Pais

XX (portadora) Filhos

XY (normal)

XY (normal)

XX XY XX (normal) (potadora) (doente)

A investigao laboratorial sugerida na literatura nas DMH varivel quanto ao nmero e tipo de exames e em geral realizada de maneira progressiva, segundo os resultados que vo sendo obtidos. Na nossa experincia, no Centro de Referncia de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamos uma triagem urinria e sangnea para EIM, que vem se mostrando satisfatria no 18,19 encaminhamento da investigao do diagnstico . Inicia-se com a pesquisa de metablitos urinrios atravs de testes de triagem urinria para EIM (Quadro I), a seguir realizada a cromatografia urinria de aminocidos ou acares. A cromatografia plasmtica qualitativa de aminocidos e dosagem de cidos orgnicos solicitada de acordo com a indicao clnica e resultados laboratoriais. Concomitantemente realizada a avaliao sangnea com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa, determinao de sdio (Na), potssio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminases hepticas, colesterol total e fraes, triglicrides, cido rico, lactato, piruvato e amnia. Na presena de acidose metablica deve ser sempre realizado o clculo do "Anion Gap" atravs da frmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor for acima de 16 existe a suspeita de acidria orgnica.

Quando h alteraes nas triagens iniciais descritas acima ou a suspeita clnica de hiperlacticemia colhe-se nova amostra de sangue em jejum para realizao de: gasometria venosa, Na, K, Cl, glicemia, lactato, piruvato e urina Tipo I. Aps 1 hora e meia de dieta rica em carboidratos colher nova amostra de lactato (Quadro VII, pg. 16). O tempo de jejum para os exames variavel de acordo com a faixa etria: 3 horas para crianas de 0-6 meses de vida; 4 horas de 6 meses a 1 ano de idade; 6 horas entre 1 e 2 anos de idade e 8 horas de 2 anos em diante. Quadro I - TESTES DE TRIAGEM URINRIA PARA DMH E AS DOENAS QUE PODEM SER
DETECTADAS

TESTE

DOENAS DETECTVEIS

Reao de Benedict

Reao do cloreto frrico

Reao da dinitrofenilhidrazina Reao do Nitrosonaftol Reao da para-nitroanilina Reao do Brometo de cetil-trimetil-amnio (CTMA) Reao do cianeto-nitroprussiato

Galactosemia, Intolerncia frutose , Alcaptonria e Sndrome de Lowe. Positivo tambm para: diabete mellitus, glicosria renal, doena de Fanconi, deficincia de lactase, pento -sria, ingesto excessiva de vitamina C, uso de sulfonamidas, tetraciclinas, cloranfenicol e cido p-aminosaliclico. Fenilcetonria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia, Alcaptonria, Doena do xarope de bordo, Hiperglicinemia. Positivo tambm para: feocromocitoma, sndrome carcinide, cirrose heptica, tirosinemia transitria, icterus (bilirrubina conjugada), excreo de iodoclorohidroxiquina e de metablitos do L-dopa, acidose pirvica, excreo do cido aceto actico, de salicilatos, de antipirina, de derivados da fenotiazina, de cido vanlico e m-absoro de metionina, melanina, acidose ltica e excreo de isoniazida. Fenilcetonria, Doena do xarope de bordo, Tirosinose, Histidinemia, M-absoro de metionina, Hiperglicinemia, Glicogenoses I, III, V e VI, Acidose lctica e Acidose pirvica. Tirosinose, Tirosinemias hereditrias, Tirosinemia transitria, Disfuno heptica severa, Frutosemia e Galactosemia. Acidria metilmalnica. Mucopolissacaridoses. Positivo tambm para: sndrome de Marfan, mastocitose, artrite reumatide, cretinismo e carcinomatose. Homocistinria, Cistinria

Teste nitroprussiato de Homocistinria, Cistinria prata* Mucopolissacaridoses. Pode ser positiva para: sndrome de Reao azul de Marfan, mastocitose, artrite reumatide, cretinismo e toluidina carcinomatose. Reao de Erlich Cromatografia de aminocidos Casos de porfiria Deteco de aminoacidopatias
9

Classificao
A partir dos dados de histria clnica colhidos e dos resultados das triagens 9 urinria e sangnea, classificamos os pacientes segundo Saudubray & Charpentier e, na maioria das vezes, conseguimos estabelecer o grupo de doena ao qual o paciente pertence, determinar alguma forma de teraputica e realizar o aconselhamento gentico famlia. 9 A seguir relatamos a classificao de Saudubray & Charpentier (1995) , que utiliza o fentipo clnico das doenas e as coloca em trs grandes grupos (Tabela I): Tabela I - CLASSIFICAO CLNICA DAS DOENAS HEREDITRIAS
GRUPOS CARACTERSTICAS DOENAS

Grupo 1 - Defeito de sntese ou catabolismo de molculas complexas Grupo 2 - Defeito no metabolismo intermedirio Grupo 3 - Defeito na produo/utilizao de energia

Sinais e sintomas permanentes e progressivos Intoxicao aguda e crnica Metabolismo intermedirio de fgado, msculo e crebro

Doenas lisossomais e peroxissomiais Aminocidos, cidos orgnicos, ciclo da uria e intolerncia aos acares Doenas de depsito de glicognio, Hiperlaticemias congnitas, Doenas mitocondriais e defeito de -oxidao de cidos graxos

Grupo 1: Distrbio na sntese ou catabolismo de molculas complexas ou macromolculas. Os sintomas so permanentes, progressivos, independentes de eventos intercorrentes, como infeces, e no esto relacionados ingesto alimentar. Fazem parte deste grupo as doenas de depsito lisossmico e as peroxissomiais (Tabela II). Tabela II - DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 1 Doenas lisossomais
I-H - Huler I-HS - Huler - Scheie I-S - Scheie II - Hunter III - Sanfilippo IV - Morquio VI - Moroteux - Lamy VII - Sly

Mulipidoses

Glicoproteinoses

Mucopolissacaridoses (MPS)

Fucosidose Monosidose Sialidose Aspartilglicosaminria Doena de Depsito do cido Silico Doena da Salla Cistinose Doena de Carnavan Doena de Pompe Deficincia da Lipase cida Sndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia Doena de Refsum Hiperoxalria Tipo I

Gangliosidose GM Tay - Sachs Sandhoff Doena de Fabry Doena de Shindler Esfingolipidoses Lactosilceramidoses Doena de Gaucher Doena de Farber Doena de Nieman-Pick Doena de Krabbe Leucodistrofia Metacromtica Deficincia Multipla de Sufatase

Distrbios do transporte da membrana Outras

Doenas dos peroxissomos

As manifestaes clnicas das doenas deste grupo (Quadro II) podem estar presentes ao nascimento, como a gangliosidose GM1, ou desenvolver-se nos primeiros meses ou anos de vida, como a Doena de Tay-Sachs, as mucopolissacaridoses e a adrenoleucodistrofia ligada ao X. O tratamento deste grupo de doenas basicamente o de suporte, muitas vezes com necessidade de alimentao enteral por sonda nasogstrica ou gastrostomia, fisioterapia e suporte psicolgico famlia. Quadro II - MANIFESTAES CLNICAS DAS DOENAS DO GRUPO I EM TODAS FAIXAS
DE IDADE.

HIDROPSIA FETAL, ASCITE HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA ALTERAES ESQUELTICAS HIPOTONIA, CONVULSES FCIES GROTESCA NEURODEGENERAO SUBAGUDA MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS

ACHADOS DISMRFICOS DISCRASIAS SANGNEAS ALTERAES OCULARES ALTERAES DE PELE LIMITAO ARTICULAR INVOLUO DNPM DEFICINCIA AUDITIVA

So utilizados o leo de Lorenzo e o glicerol trioleato na Adrenoleucodistrofia ligada ao X como um tratamento paliativo, que retarda a evoluo da doena e 20 mais recentemente a lovastatin e 4-fenilbutirato . As excees no tratamento esto nas doenas de depsito lisossmico que tm disponibilidade de terapia de reposio enzimtica, a saber: doena de Gaucher, doena de Fabry e Mucopolissacaridose do Tipo I. Esto em perspectiva de terapia de reposio enzimtica a doena de Niemann-Pick B, mucopolissacaridoses II e VI. As demais enfermidades lisossomiais aguardam pela possibilidade do m e s m o m o d e l o t e r a p u t i c o . O aconselhamento gentico nas doenas do Grupo I realizado de acordo com a h e r a n a e n v o l v i d a n a d o e n a . Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermedirio, que levam intoxicao aguda e recorrente (Quadro III) ou crnica e progressiva (Quadro IV). Fazem parte deste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos cidos orgnicos e do ciclo da uria e as intolerncias aos acares (Tabela III). Quadro III - MANIFESTAES CLNICAS DE INTOXICAO AGUDA DAS DOENAS DO GRUPO II ACIDOSE METABLICA ALCALOSE RESPIRATRIA HIPERAMONEMIA HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA INSUFICINCIA HEPTICA COMPLICAES TROMBOEMBLICAS DESIDRATAO VMITOS LETARGIA, COMA CETOSE ICTERCIA HEPATOMEGALIA ODOR ANORMAL

Quadro IV - MANIFESTAES CLNICAS DE INTOXICAO CRNICA DAS DOENAS DO GRUPO II

ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTO DISTRBIO DO COMPORTAMENTO RETARDO DE CRESCIMENTO HIPOTONIA, HIPERTONIA MACROCEFALIA, MICROCEFALIA EPILEPSIA DE DIFCIL CONTROLE ALTERAES OCULARES

Tabela III - CLASSIFICAO CLNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO

GRUPO 2
9

DEFEITOS DOS AMINOCIDOS

ACIDRIAS ORGNICAS

DEFEITOS DO CICLO DA URIA

Cistinria Fenilcetonria Tirosinemia Homocistinria Hiperglicinemia No-Cettica Doena da Urina do Xarope de Bordo Acidemia Isovalrica Deficincia da 3-metilcrotonil CoA Carboxilase Acidemia 3-metilglutacnica Acidemia 3-hidroxi 3-metilglutrica Acidemia Propinica Acidemia Metilmalnica Deficincia Mltipla da Carboxilase Acidemia Glutrica Tipo I Deficincia da Carbamoil Fosfato Sintetase Deficincia da Ornitina Transcarbamilase Citrulinemia Acidria Arginosuccnica Argininemia Intolerncia Lisinrica Protena Galactosemia Clssica Deficincia de Galactoquinase Deficincia da Epimerase Intolerncia Hereditria Frutose Deficincia Hereditria da Frutose 1,6-difosfatase

INTOLERNCIA AOS ACARES

* adaptado de Saudubray & Charpentier9

As caractersticas principais deste grupo so a existncia de intervalos livres de sintomas, a relao com as intercorrncias (infeces) e com a ingesto alimentar; ou seja, o aumento da taxa de metabolismo basal e a entrada no organismo de um substrato nocivo, protena ou acar, podem desencadear uma intoxicao aguda ou crise de descompensao metablica. 5,16 O tratamento, de maneira geral, compreende medidas de urgncia na crise, que incluem correo da desidratao, da acidose metablica e de outros distrbios metablicos; uso de anticonvulsivantes se houver manifestao epilptica; retirada da dieta de substratos potencialmente nocivos (acar e protena); manter jejum com aporte calrico adequado (glicose endovenosa) at o diagnstico provvel ser estabelecido. O tratamento especfico a retirada ou limitao na ingesto alimentar do substrato nocivo, por exemplo, a fenilalanina na fenilcetonria. Descreveremos, posteriormente, algumas doenas metablicas desse grupo, por serem freqentes ou por possurem tratamento definido e disponvel. O aconselhamento gentico realizado de acordo com a herana envolvida na doena. Grupo 3: deficincia na produo ou utilizao de energia resultante de erros inatos do metabolismo intermedirio no fgado, miocrdio, msculo ou crebro. Este grupo inclui as doenas de depsito do glicognio, defeitos na gliconeognese, hiperlacticemias congnitas, defeitos na oxidao dos cidos graxos e doenas mitocondriais da cadeia respiratria (tabela IV).

Tabela VI - DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 3 .

Deficincia da Acil-CoA Defeitos da Fosforilao desidrogenase de Cadeia Mdia Oxidativa (Cadeia Respiratria MERRF e MELAS) Deficincia da Acil-CoA DOENAS desidrogenase de Cadeia Longa Deficincia da Carboxiquinase MITOCONDRIAIS Fosfoenolpiruvato Deficincia da Acil-CoA E desidrogenase de Cadeia Curta Deficincia do Complexo da HIPERLACTICEMIAS Piruvato Desidrogenase Deficincia 3-hidroxi-Acil-CoA desidrogenase de Cadeia Londa CONGNITAS Deficincia de Piruvato Deficincia da Mltipla Acil-CoA Carboxilase desidrogenase (Acidemia Glutrica Tipo II) Formas Hepticas Tipos 0; DOENAS DE Deficincia de Transporte IV; VIII; IX; X Plasmtico da Carnitina DEPSITO DE Deficincia da Carnitina Palmitoil Formas Musculares Tipos GLICOGNIO Transferase V; VII

DEFEITO DE -OXIDAO DE CIDOS GRAXOS

* adaptada

As manifestaes clnicas das doenas deste grupo encontram-se no quadro V. Quadro V - MANIFESTAES CLNICAS DAS DOENAS DO GRUPO III EM TODAS AS FAIXAS DE IDADE.
HIPOGLICEMIA HEPATOMEGALIA HIPERLACTICEMIA CARDIOMIOPATIA ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL DFICIT DE CRESCIMENTO INSUFICINCIA CARDACA ALTERAES OCULARES MALFORMAO CEREBRAL HIPOTONIA MIOPATIA CONVULSO MORTE SBITA SURDEZ DIABETES HEPATOPATIA ALTERAES RENAIS ABORTOS DE REPETIO

O tratamento neste grupo difere entre as doenas, por exemplo, nas de depsito do glicognio tipo I e III existe terapia definida e de sucesso. No tipo I retira-se o acares de rpida absoro da dieta, utilizando-se frmula de soja, adoantes e 21 prescreve-se amido de milho cru (1,75 - 2,5 g/kg/dose a cada 4 ou 6 horas) a fim prevenir episdios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congnitas pode-se utilizar dieta cetognica ou rica em carboidratos de acordo com a doena (deficincia da piruvato desidrogenase ou piruvato carboxilase) 22 . Nas doenas mitocondriais e nos defeitos de oxidao de cidos graxos est indicada a suplementao com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionado ao bloqueio enzimtico. Na verdade no existe um tratamento especfico eficaz nas doenas deste grupo , com exceo das de depsito de glicognio do tipo I e III. O aconselhamento gentico realizado de acordo com a herana envolvida na doena. Neste grupo temos as doenas mitocondriais que podem ser de herana autossmica recessiva ou mitocondrial, significando que o risco pode ser de 25% ou de 100% a cada gestao. O quadro VI auxilia na abordagem bsica inicial de uma suspeita de EIM.

Quadro VI - RESUMO DOS DADOS CLNICOS E LABORATORIAIS DE DEFEITOS NO

METABOLISMO4*DE ALGUNS GRUPOS QUE LEVAM A DOENAS METABLICAS HEREDITRIAS
ido pa tia s Am ini c

om iai s

D.L iso ss

EPISDICO DIFICULDADE ALIMENTAR ODOR ANORMAL LETARGIA, COMA CONVULSES REGRESSO DESENVOLVIMENTO HEPATOMEGALIA HEPATOESPLENO-MEGALIA ESPLENOMEGALIA HIPOTONIA CARDIOMIOPATIA FCIES GROTESCA HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA ACIDOSE METABLICA ALCALOSE RESPIRATRIA HIPERAMONEMIA HIPERLACTICEMIA CETOSE
++ = geralmente presente * adaptada por Wappner 4 + = pode estar presente

D.

Or cid g ria nic s as

Pe rox is

CLNICA E LABORATRIO

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In ao tole s A r n u c ca ia res D. D Gli eps co g ito d nio e D. Mi toc

- = geralmente no est presente

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Quadro VII- DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS HIPERLACTICEMIAS

LACTATO NO JEJUM LACTATO PSPRANDIAL RELAO LACTATO/ PIRUVATO NO JEJUM CORPOS CETNICOS GLICEMIA DE JEJUM DIAGNSTICO TPICO (DEFEITO EIM)

(n) -

(Aumento)

(n) -

( )-

Cadeia respiratria Piruvato desidrogenase Piruvato carboxilase Glicogenose Tipo I Glicogenose Tipo III, 0 oxidao de cidos graxos Acidrias orgnicas

(n) -

(Aumento)

N (n) -

(n) -

(Queda)

(n) -

(Aumento)

n-

(n) (n) -

(Aumento)

(Queda)

(n) -

(Aumento)

(n) -

( )= inconstante, n= normal adaptado de Vademecum Metabolicum- Zschocke / Hoffmann

DOENAS RELEVANTES DO GRUPO II

1. Aminocidos
1.1 FENILCETONRIA

Conceito
A fenilcetonria de herana autossmica recessiva e resulta da deficincia da fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) heptica que converte o aminocido fenilalanina em tirosina, que precursor da dopamina e noradrenalina. Para que esta reao e a que d origem aos neurotransmissores ocorra, necessria a presena de um co-fator, a tetrahidrobiopterina (BH4), como ilustram as Figuras IV e V. A chamada fenilcetonria clssica decorre da deficincia da FAL-OH e a hiperfenilalaninemia, antigamente chamada de atpica, a que deriva da falta do co-fator BH4, e por esta razo tem quadro clnico muito mais grave e no tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre em fenilalanina, por haver deficincia na sntese dos neurotrans15,23,24 missores .

( )

Figura IV - SISTEMA DE HIDROXILAO DA FENILALANINA EM TIROSINA NA PRESENA

DE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E O CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA ( BH4 )

FENILALANINA

FAL-OH
B H4

TIROSINA

CIDO FENILPIRVICO

CIDO FENILACTICO

FENILACETILGLUTAMINA

Figura V - SNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENA DAS ENZIMAS

TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).

TIROSINA

TIR-OH
B H4

DOPAMINA

TRIPTOFANO

TRIP-OH
B H4

5-OH TRIPTOFANO

SEROTONINA

Incidncia
A fenilcetonria clssica tem uma incidncia internacional mdia de 1: 11.000 recm-nascidos vivos.

Quadro clnico
O quadro clnico da fenilcetonria fica evidente por volta dos 6 meses pelo atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, mas muitas vezes a famlia nota o cheiro caracterstico na urina (urina de rato) e irritabilidade na criana no primeiro ms de vida. Em estudo realizado no nosso meio com 80 pacientes portadores de fenilcetonria, observamos entre os pacientes com diagnstico tardio: atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (92%), atraso de fala e linguagem (86%), deficincia mental (81%), distrbio do comportamento (agitado ou "autista-like") (89%), convulses (25%), disfagia (18%), microcefalia (1,6%), vmitos recorrentes 25 (3%) e eczema de difcil tratamento (1,6%) .

Diagnstico e Acompanhamento
O diagnstico da fenilcetonria realizado atravs de teste de triagem neonatal, que ficou conhecido no nosso meio como "Teste do Pezinho", que obrigatrio em todo o territrio nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 - Estatuto da Criana e do Adolescente). recomendado que o exame seja colhido a partir do segundo dia de vida, aps o recm-nascido ter sido amamentado para evitarmos resultados falso-negativos. O tratamento deve ser iniciado o mais precoce possvel para garantir uma maior eficcia46 .Em junho de 2001 o Ministrio da Sade, publicou a portaria 822 que finalmente fornece normas e critrios para realizao da triagem neonatal em todo pas (www.saude.gov.br) Os valores de fenilalanina considerados normais no teste de seleo populacional so entre 2-4 mg/dl (120-240 mol/L) e hiperfenilalaninemia acima de 4 mg/dl. Na presena de hiperfenilalaninemia a dosagem deve ser repetida e se o resultado for acima de 10 mg/dl, recomenda-se o teste de tolerncia fenilalanina para determinao do tipo de fenilcetonria e incio do tratamento, que deve ser 23,24 rigorosamente monitorado, principalmente nos 5 primeiros anos de vida . recomendado o controle semanal dos nveis de fenilalanina no primeiro ano, quinzenal no segundo, e mensal no terceiro e a partir desta idade a cada 2-3 meses, dependendo do paciente e de sua famlia23 . Os nveis de fenilalanina recomendados durante o tratamento ainda so motivo de discusso na literatura; porm unnime que o controle deve ser muito rigoroso nos primeiros 3 anos de vida, quando deve-se manter, segundo alguns autores, valores fisiolgicos normais (3-4 mg/dl); 6 mg/dl at os doze anos de idade e abaixo 23,46 de 10 mg/dl durante os anos subseqentes de tratamento . A durao do tratamento diettico controversa, alguns pases consideram que at 5 anos de idade o suficiente e a maioria fica entre at a adolescncia e por toda a vida 23 . Confirmando-se a presena de hiperfenilalaninemia (4 -10 mg/dl) e no fenilcetonria; a criana deve ser acompanhada com dosagens mensais de fenilalanina at 1 ano de vida ou at a normalizao dos valores e avaliao peditrica monitorizando o desenvolvimento neuropsicomotor . Em algumas crianas no h normalizao da fenilalanina, porm sem comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor, a chamada hiperfenilalaninemia permanente, devendo nestes casos ser realizado teste de tolerncia fenilalanina para classificao mais segura. Se for menina, o acompanhamento deve ser contnuo, pois durante uma futura gestao poder ser necessria a introduo da 27 dieta, para no haver comprometimento do feto .

Classificao
A fenilcetonria pode ser classificada em clssica, leve e hiperfenilalaninemia transitria de acordo com a atividade enzimtica26 (Tabela V) ou com a tolerncia fenilalanina (Tabela VI) agrupando em clssica, moderada, leve e benigna de acordo com a tolerncia diria fenilalanina. Tal tolerncia pode ser definida como a quantidade diria de fenilalanina que permite a manuteno dos nveis entre 3-6 mg/dl, no tem relao com o peso da criana; um parmetro dinmico que tende a aumentar com a idade, por depender do metabolismo protico e da taxa de hidroxilao da fenilalanina.

Tabela V - CLASSIFICAO DA FENILCETONRIA (FNC) DE ACORDO COM A 26

TIPO
FCN CLSSICA FCN LEVE

ATIVIDADE ENZIMTICA E OS NVEIS SANGUNEOS DE FENILALANINA. ATIVIDADES ENZIMTICAS

< 1% 1 - 3%

26

FENILALANINA SANGUE
>20mg% 10 - 20mg%

TRATAMENTO RECOMENDADO
SIM SIM

HIPERFENILALANINEMIA
* adaptado de Trefis e colaboradores 26

> 3%

<10mg%

Tabela VI -

CLASSIFICAO DA FENILCETONRIA DE ACORDO COM A DEFICINCIA DE FENILALANINA 23,24* HIDROXILASE (FAL-OH) E A TOLERNCIA MXIMA FENILALANINA .

DEFICINCIA FAL-OH
CLSSICA MODERADA LEVE BENIGNA

MXIMA TOLERNCIA FENILALANINA (mg/dia)

250-350 < 600 < 1000 > 1000
23 24

* adaptado de Franois e colaboradores e Pansone e colaboradores

Tratamento
O tratamento consiste em uma dieta que oferea alimentos com baixo teor de fenilalanina; porm em quantidade suficiente, de forma a evitar uma sndrome 44 carencial, j que a fenilalanina um aminocido essencial . Retira-se da dieta os alimentos de origem animal e alimentos ricos em protena de origem vegetal. As frutas, vegetais, alguns cereais e outros alimentos com baixo teor de protena 44,48,39. so mantidos e rigorosamente controlados .A recomendao protica no pode ser atingida com alimentos naturais sem que haja ingesto excessiva de fenilalanina. Protenas naturais podem conter de 2,4 a 9% de fenilalanina 44 . A dieta deve ser suplementada com produtos especiais denominados "medical foods" ou frmulas metablicas; que consistem em compostos de aminocidos isentos de fenilalanina, utilizados para suprir a necessidade protica do paciente. Esta a principal fonte de nitrognio, fornecendo aproximadamente 75% da protena diettica. A frmula deve ser oferecida ao paciente distribuda durante as , 24 horas do dia. A dieta tambm deve ser suplementada com tirosina na quantidade de 100 a 120 mg/kg/dia de forma a assegurar a produo adequada de neurotrasmissores. O total de aminocidos deve ser, no mnimo, de 3g/kg/dia at o final do primeiro 14,39 ano de vida e 2g/kg/dia em maiores de 2 anos . As frmulas metablicas (substitutos de protenas) podem ter diferentes composies, podendo ser base de hidrolisado de protena, aminocidos enriquecidos de vitaminas e minerais; aminocidos mais carboidratos, gordura, vitaminas e minerais ou barra de aminocidos. importante utilizar o produto que melhor se adeque s 50 caractersticas de cada paciente .

No incio do tratamento a criana pode ser amamentada, existindo alguns mtodos para realiz-lo, sempre em combinao com a frmula metablica 51,52,53 . Na impossibilidade do aleitamento natural, a criana receber o substituto de protena associado a uma frmula infantil padro. O tratamento nutricional deve ser monitorizado periodicamente por mtodos clnico, bioqumico e avaliao nutricional; observando-se principalmente as mudanas fisiolgicas e 39 fisiopatolgicas que alteram os valores de fenilalanina .

1.2 HOMOCISTINRIA Conceito

A doena de herana autossmica recessiva e decorre mais freqentemente da deficincia da cistationina -sintase, enzima da via metablica da metionina.

Incidncia
A incidncia varivel de 1:58.000 a 1:1.000.000 .
1

Diagnstico
O diagnstico pode ser realizado pelos nveis sangneos elevados de metionina e homocistena. (Homocistena srica total entre 200 - 400 micromol/L).

Quadro clnico
As manifestaes clnicas envolvem quatro sistemas: olhos, esqueleto, sistema nervoso central e sistema vascular; incluindo a luxao de cristalino em 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, retardo mental, distrbios do comportamento e fenmenos tromboemblicos 32,39,45 . Existem fentipos diferentes: pacientes responsivos e no responsivos piridoxina.

Tratamento
Nos pacientes responsivos usa-se doses farmacolgicas de piridoxina (150 mg/dia), cido flico (3-5 mg/dia) e betana (3 g/dia), sem necessidade de dieta , restrita em protena. Nos pacientes no responsivos, mantemos o uso das vitaminas acima descritas e associa-se uma dieta restrita em metionina e suplementada com cistena para evitar sua deficincia. A recomendao protica no pode ser atingida apenas com a utilizao de protenas naturais sem que haja um aumento na metionina; para tanto deve-se utilizar uma frmula de aminocidos isenta de metionina e suplementada com cistena, vitaminas e sais minerais, a fim de complementar a quantidade protica da dieta. O objetivo do tratamento manter os nveis de 43 homocistena srica total abaixo de 110micromol/l . Na nossa experincia, que infelizmente restringe-se a pacientes com diagnstico tardio (acima de 8 anos), todos eles so beneficiados com a introduo do tratamento, com melhora evidente no comportamento e no desempenho escolar. de fundamental importncia determinarmos a incidncia de homocistinria no nosso meio, para podermos decidir a validade da incluso da doena no teste de triagem neonatal, o que garante uma maior eficcia do tratamento com sua introduo precoce.

1.3 TIROSINEMIA 1.3.1 Tirosinemia Tipo I Conceito

A doena causada pela deficincia da fumarilacetoacetase, enzima presente no fgado e nos rins. Acredita-se que as manifestaes da doena decorrem do acmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, que so metablitos txicos, no fgado e rins. Estas substncias so convertidas a succinilacetato e posteriormente a succinilacetona, que eliminada em grandes quantidades na 1 urina dos pacientes .

Incidncia
considerada freqente somente em Quebec no Canad com uma taxa de 1 1:1.850 dos recm-nascidos vivos, sendo 1:100.000 nos outros pases.

Diagnstico
A excreo de succinilacetona na urina faz o diagnstico. Porm essa excreo pode ser normal e nesses casos necessria a dosagem da enzima fumarilacetoacetase. Recm-nascidos com tirosinemia Tipo I possuem nveis muito 1 elevados de -feto protena o que tambm pode auxiliar no diagnstico.

Quadro Clnico Forma Aguda

Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida, com vmitos, diarria, dificuldade de ganho de peso e letargia. Na seqncia, surgem sinais de grave doena heptica com hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, defeitos de coagulao e hipoglicemia. H elevao dos nveis sricos de tirosina e metionina, assim como da -feto protena e grandes quantidades dos metablitos da tirosina so eliminados na urina. Podem ocorrer sintomas neurolgicos similares aos vistos na porfiria aguda em 50% dos casos. A mortalidade nas crises muito elevada.

Forma Crnica
Esta forma mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismo entre o primeiro ano de vida at a idade escolar. O quadro clnico inclui doena heptica crnica, disfuno tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente vitamina D. A morte ocorre por insuficincia heptica ou hepatoma, geralmente durante a primeira dcada.

Tratamento
Deve ser realizada uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, j que grande parte da fenilalanina hidroxilada em tirosina. No possvel obter a quantidade necessria de protenas atravs de alimentos naturais sem que haja excessiva ingesto de fenilalanina e tirosina sendo necessrio a utilizao de frmula 44 metablica, isenta desses aminocidos, para suplementao protica . A restrio diettica reduz os nveis do fumarilacetoacetato e succinilacetona, e foi por muitos anos a nica forma de tratamento. Na verdade, a dieta melhora a funo renal e pode salvar a vida do paciente na crise, porm no previne a doena heptica progressiva e o hepatoma. Atualmente preconizado o tratamento com NTBC 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil) -1,3-ciclohexanedione (NTBC), que previne a formao dos metablitos txicos, associado dieta restrita em fenilalanina e tirosina. O transplante heptico indicado em casos de forma aguda de insuficincia heptica e no resposta ao 39 uso do NTBC .

1.3.2 Tirosinemia Tipo II

causada pela deficincia da tirosina aminotransferase heptica, resultando em elevao plasmtica e urinria de tirosina. muito rara e de herana autossmica recessiva. O quadro clnico caracterizado por manifestaes cutneas (queratoderma plantar doloroso) e oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular). O tratamento a introduo da dieta pobre em 27 tirosina e fenilalanina , tradicionalmente baseado no uso de uma frmula metablica 9 isenta destes aminocidos . 1.4 DOENA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (MSUD) OU LEUCINOSE

Conceito
A doena de herana autossmica recessiva e resulta da deficincia da - cetocido desigrogenase de cadeia ramificada.

Incidncia
A incidncia de aproximadamente 1:200.000 .
33

Diagnstico
O diagnstico feito pela elevao dos nveis plasmticos de leucina, isoleucina, valina e mais caracteristicamente alo-isoleucina.

Classificao e Quadro Clnico

Existem quatro variantes da leucinose, alm da clssica, que so as formas intermediria, intermitente, responsiva tiamina e deficincia da subunidade E3. A leucinose clssica mais grave e manifesta-se entre o 4 e 7 dias de vida, com letargia e suco dbil; esse quadro seguido de perda de peso e sintomas neurolgicos entre o 7 e 10 dias de vida. relatado odor caracterstico, na urina dos pacientes, de caramelo ou de fbrica de doces. A progresso da doena rpida com aumento da letargia, convulses e respirao irregular. Grave cetoacidose pode levar ao coma e morte. Os sobreviventes que no receberam 1 tratamento precoce evoluem com retardo mental grave, espasticidade e cegueira .

Tratamento
O tratamento inclui medidas de urgncia no berrio para a retirada dos metablitos 5nocivos, sendo em muitas vezes necessria a dilise peritoneal ou hemodilise . A dieta semelhante da fenilcetonria, tambm com a utilizao de frmula metablica, com a dificuldade adicional de que so trs aminocidos para serem controlados e h a possibilidade de crise metablica desencadeada por stress ou infeco. O objetivo deste tratamento manter os nveis dos aminocidos de cadeia ramificada normais e oferecer quantidades adequadas de energia, protena e outros nutrientes para o crescimento e desenvolvimento normais. descrito que se as medidas teraputicas iniciam-se aps 10-14 dias, existem problemas neurolgicos na evoluo. O sucesso do tratamento est relacionado introduo precoce e ao controle do estado de catabolismo durante quadros 1 infecciosos .

2. Defeitos do Ciclo da Uria

Conceito
O ciclo da uria a via metablica heptica que metaboliza a amnia em um metablito no txico (uria) que excretado na urina. As enfermidades deste grupo so de herana autossmica recessiva com exceo da deficincia da transcarbamilase, que ligada ao X. So descritas cinco doenas neste grupo: 1. deficincia da carbamoilfosfato sintase 2. deficincia da ornitina carbamoiltransferase (transcarbamilase) 3. deficincia da argininosuccinato sintase (citrulinemia) 4. deficincia da argininosuccinato liase (acidria argininosuccnica) 5. deficincia da arginase (argininemia)

Incidncia
A incidncia dos defeito do ciclo da uria de 1:30.000.

Diagnstico
O alerta para o diagnstico a presena de hiperamonemia, nveis elevados plsmticos de glutamina e alanina e a presena de cido ortico e ornitina na urina.

Quadro Clnico
As doenas do ciclo da uria caracterizam-se por uma trade de encefalopatia, alcalose respiratria e hiperamonemia, sendo a deficincia da transcarbamilase a mais freqente, e a menos comum a deficincia da arginase. Os sintomas tm incio aps 24 horas de vida e so: diminuio da aceitao alimentar, letargia que progride para o coma e hiperventilao central levando a alcalose respiratria. Com a progresso da encefalopatia, h apnia e morte sbita. O quadro clnico varivel em grau de gravidade e em poca de incio dos sintomas. As formas de incio tardio caracterizam-se por atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, vmitos recorrentes, letargia, irritabilidade e cefalia. Em geral as manifestaes so desencadeadas por refeio rica em protena ou por estado catablico associado infeco.

Tratamento
O tratamento da fase aguda visa prevenir os efeitos altamente txicos da amnia, atravs de dilise, uso de benzoato de sdio, suspender as protenas orais e parenterais, manter via parenteral e/ou enteral com utilizao de glicose, suplementao com l-arginina e l-carnitina. O tratamento fora das crises realizado com restrio protica, complementada com frmulas metablicas e alimentos pobres em protena; reposio de deficincia de arginina (exceto na argininemia), suplementao de vitaminas e sais minerais e prescrio de benzoato de sdio (250-500mg/kg/dia); tudo isto com o objetivo de manter a amnia abaixo de 100mcg/dl. A evoluo pode ser satisfatria naqueles que sobrevivem a descompensao neonatal.

3. Acidrias Orgnicas
Conceito

1,15

Este grupo de doenas caracterizado por acmulo de cidos orgnicos, seus steres e conjugados, em tecidos e fluidos corpreos, principalmente em urina.

Incidncia
A incidncia coletiva de 1:15.000. As acidrias orgnicas mais comumente encontradas so as acidrias: metilmalnica, propinica, isovalrica, 3-hidroxi-3-metil glutrica e acidria glutrica Tipo I (deficincia da glutaril CoA desidrogenase).

Diagnstico
realizado atravs da dosagem de cidos orgnicos na urina e muitas vezes associado cromatografia quantitativa de aminocidos. Algumas acidrias orgnicas esto sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de massa.

Quadro Clnico
O quadro clnico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metablica grave e de difcil controle, vmitos, letargia e coma. As manifestaes clnicas na infncia incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, regresso do desenvolvimento neuropsicomotor, crises de descompensao associadas infeco ou estresse , sndrome "Reye-like", convulses associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose tubular renal.

Tratamento
No perodo neonatal deve-se suspender a ingesto de protena, fazer a correo da acidose e de outros distrbios metablicos. Em seguida deve ser restabelecida a ingesto protica promovendo assim o anabolismo; o ideal a utilizao de frmulas metablicas isentas do(s) aminocido(s) envolvido(s) na doena, pois a dieta hipoprotica geral a mdio prazo gera um estado de catabolismo, embora seja preconizada at a confirmao do diagnstico. Existe grande variabilidade com relao s manifestaes clnicas e resposta ao tratamento. A utilizao de L-carnitina recomendada para eliminao de metablitos txicos.

4. Adrenoleucodistrofia
Conceito

3, 9, 39, 54

O termo adrenoleucodistrofia usado para descrever duas doenas geneticamente determinadas que causam graus variados de alterao na funo da crtex adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo aumento dos cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty acid):

Incidncia
A incidncia coletiva de 1:15.000. As acidrias orgnicas mais comumente encontradas so as acidrias: metilmalnica, propinica, isovalrica, 3-hidroxi-3-metil glutrica e acidria glutrica Tipo I (deficincia da glutaril CoA desidrogenase).

Diagnstico
realizado atravs da dosagem de cidos orgnicos na urina e muitas vezes associado cromatografia quantitativa de aminocidos. Algumas acidrias orgnicas esto sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de massa.

Quadro Clnico
O quadro clnico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metablica grave e de difcil controle, vmitos, letargia e coma. As manifestaes clnicas na infncia incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, regresso do desenvolvimento neuropsicomotor, crises de descompensao associadas infeco ou estresse , sndrome "Reye-like", convulses associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose tubular renal.

Tratamento
No perodo neonatal deve-se suspender a ingesto de protena, fazer a correo da acidose e de outros distrbios metablicos. Em seguida deve ser restabelecida a ingesto protica promovendo assim o anabolismo; o ideal a utilizao de frmulas metablicas isentas do(s) aminocido(s) envolvido(s) na doena, pois a dieta hipoprotica geral a mdio prazo gera um estado de catabolismo, embora seja preconizada at a confirmao do diagnstico. Existe grande variabilidade com relao s manifestaes clnicas e resposta ao tratamento. A utilizao de L-carnitina recomendada para eliminao de metablitos txicos.

4. Adrenoleucodistrofia
Conceito

3, 9, 39, 54

O termo adrenoleucodistrofia usado para descrever duas doenas geneticamente determinadas que causam graus variados de alterao na funo da crtex adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo aumento dos cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty acid):

Adrenoleucodistrofia ligada ao X Adrenoleucodistrofia neonatal

Incidncia
Adrenoleucodistrofia ligada ao X:1:20.000 - 1:50.000

Diagnstico
Aumento nos nveis de VLCFA em vrios fludos e tecidos corpreos, como plasma, hemcias, gotas de sangue seco em papel de filtro e cultura de fibroblastos. O diagnstico pr-natal realizado pelo aumento dos nveis de VLCFA em cultura de aminicitos e clulas de vilo corial.

Quadro Clnico
separado em sete fentipos diferentes: 1. Forma cerebral infantil: incio entre 3 e 10 anos de idade, deteriorao progressiva do comportamento cognitivo e neurolgico, degenerao inflamatria cerebral, responde por 31-35% dos casos. 2. Forma adolescente: parecida com a infantil, mas inicia-se entre 11 e 21 anos de idade e apresenta lenta progresso, responde por 4 a 7% dos casos. 3. Adrenomielopatia: inicia-se entre 28 +- 9 anos de idade. 4. Forma cerebral adulta: demncia e alteraes de comportamento, algumas vezes como dficits focais no precedidas por adrenomielopatia. 5. Forma olivo-pontino-cerebelar: envolvimento principalmente cerebral e cerebelar em adolescentes e adultos (1-2%). 6. Forma "Addison isolado": insuficincia adrenal primria sem aparente envolvimento neurolgico. Incio comum antes dos 7,5 anos, mas eventualmete desenvolve adrenomielopatia. 7. Assintomtico: com anormalidade no gene e bioqumica sem demonstrveis alteraes de adrenal e sistema nervoso central. Diminui a incidncia com a idade, ou seja, muito comum abaixo dos 4 anos de idade e rara acima dos 40 anos. Podem existir algumas manifestaes nas mulheres, principalmente aps os 40 anos, como mielopatia leve.

Tratamento
Corticoesterides: utilizados na substituio dos hormnios produzidos pela adrenal em caso de insuficincia da mesma. Transplante de Medula ssea: somente demonstrou bons resultados a longo prazo e em pacientes com estado inicial da doena. Pelos riscos do procedimento, no recomendado quando j existem sinais em ressonncia magntica de crnio de comprometimento cerebral. Diettico: O uso de uma mistura de cido graxos monoinsaturados na proporo de 4 para 1 de cido olico e ercico, comumente conhecida com "leo de Lorenzo" leva a uma normalizao nos nveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo p o r ta n t o m e l h o r r e s p o s ta e m pa c i e n t e s e m i n c i o d o s s i n t o m a s .

TERAPUTICA EMERGENCIAL EM ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)

Considerando-se o que j foi descrito sobre as manifestaes clnicas dos EIM, podemos perceber que os quadros emergenciais nestas doenas so freqentes e momentos importantes, tanto em relao aos cuidados intensivos e de interferncia rpida, como tambm grande oportunidade para diagnstico das mesmas. Didaticamente podemos dividir as manifestaes agudas e graves em quatro 38 categorias : 1. Doenas com quadro de intoxicao: doenas do ciclo da uria, acidrias orgnicas, aminoacidopatias, defeitos de beta-oxidao de cidos graxos (especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerncia hereditria frutose 2. Doenas com reduzida tolerncia ao jejum: alteraes da homeostase da glicose (glicogenoses, alteraes da neoglicognese, hiperinsulinismo congnito) e alteraes em que os corpos cetnicos no podem ser produzidos (defeitos da oxidao de cidos graxos, alteraes da cetognese e cetlise) 3.Doenas com alterao no metabolismo energtico: defeitos da cadeia respiratria e do complexo da piruvato desidrogenase. 4.Doenas dos neurotransmissores: convulses responsivas vitamina B6 e ao cido flico. As manifestaes clnicas nas quais deve-se pensar no diagnstico de EIM so: a. Perodo Neonatal: Convulses, hipotonia, apnia, letargia, coma, sepse sem fatores de risco, colestase. Distrbios metablicos (hipoglicemia, acidose metablica e alcalose respiratria). Doena cardaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrfica, derrame pleural). * Principalmente na presena de outros fatores como: histria familiar positiva, consanginidade, hidropsia fetal, sndrome de HELLP, movimentos fetais anormais (convulses intra-uterinas). b. Fora do perodo neonatal: Convulses sem antecedentes e/ou de difcil controle, crises de vmitos com ou sem alterao do sensrio, distrbio de comportamento, alterao de funo heptica associada a alterao de sensrio (Sndrome de "Reye-Like"), letargia, coma, doena cardaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrfica, derrame pleural). Considerar as mesmas observaes do perodo neonatal citadas acima (*).

Em todos esses casos, mesmo para realizao de diagnstico diferencial com outras patologias que no EIMs; deve-se colher os seguintes exames subsidirios: Quadro VII - EXAMES OBRIGATRIOS
Sangue de infuso de lquidos ou medicamentos Urina Coletar a primeira amostra aps iniciar o atendimento, mesmo durante infuso de lquidos e/ou medicamentos

Gasometria (arterial ou venosa) Glicemia Urina tipo I (pH, CC,Glicose) Na K Cl Triagem urinria p/EIM (clculo do Anion Gap) (Congelar amostra isolada) Lactato CGM Amonia Hemograma TGO, TGP, coagulograma Uria, creatinina CK cido rico

O cuidado da coleta destes exames (no momento inicial) existe e importante, pois as alteraes podem ser revertidas rapidamente com as primeiras providncias emergenciais.

2. Exames Especficos
CONGELAR AMOSTRA DE SANGUE (PLASMA) E URINA PARA POSTERIOR COMPLEMENTAO DA INVESTIGAO.

Cromatografia quantitativa de aminocidos em plasma e urina. Cromatografia de cidos orgnicos na urina.

Teraputica
Os princpios do tratamento de um EIM, mesmo e principalmente durante o quadro de descompensao agudo, so: Prevenir o catabolismo. Limitar a oferta de substncias txicas. Aumentar a excreo de metablicos txicos. Aumento da atividade residual da enzima (Co-fatores). Assim, seguem as seguintes orientaes: Na maioria dos casos inicia-se o tratamento dos quadros graves antes de ter o diagnstico etiolgico definitivo, iniciando-se a correo dos distrbios encontrados. Suspender a infuso de qualquer componente potencialmente txico (protena, gordura, galactose, frutose). Utilizar inicialmente acesso venoso perifrico para administrao de soluo com glicose 10% - 150ml/kg/dia (~10mg/kg/min ~60Kcal/kg/dia).

A hiper-hidratao um problema raro nas crises metablicas pois a maioria acompanhada por algum grau de desidratao. O nico grupo de doenas metablicas no qual poderia haver piora com a infuso de altas doses de glicose, a deficincia no complexo da piruvato desidrogenase; mas, devido a sua raridade, no h contra-indicaes nos casos de urgncia sem diagnstico fechado, desde que sejam realizados controles laboratoriais freqentes (gasometria venosa e lactato). Com o resultado dos exames iniciais, devero ser realizadas todas as correes cido-bsicas e hidroeletrolticas necessrias; utilizando-se, no caso de acidose metablica, solues com bicarbonato de sdio. Medidas para desintoxicao tambm podem ser tomadas, quando necessrio: Hiperamonemia: L-arginina (1-2mmol/kg em 90 min, 1-2mmol/kg nas prximas 24horas) Hiperamonemia: Benzoato de sdio (250mg/kg/dia) Hiperlacticemias, acidrias orgnicas, defeitos de oxidao de cidos graxos, doenas mitocondriais: L-carnitina (100-300mg/kg/dia) Hiperamonemia, MSUD: Dilise Ou co-fatores: Doenas do metabolismo da homocistena: Betana (250mg/k/dia) Deficincia de Biotinidade, deficincia da holocarboxilase sintetase: Biotina (10-15 mg/dia) Hiperlacticemias, acidria glutrica I e II: Riboflavina (200mg/dia) Hiperlacticemias: Tiamina (100 mg/dia)

Monitorao
Deve ser mantida monitorizao freqente com exames laboratoriais, tratamento de suporte se indicado ventilatrio e circulatrio. Utilizar anticonvulsivantes, se necessrio. Antibioticoterapia, na maioria dos pacientes, pois o diagnstico diferencial com sepse muito importante, j que pode ocorrer concomitantemente.

Cuidado
Na suspeita de doenas metablicas, algumas drogas devem ser evitadas, at por inibio da funo mitocondrial: valproato de sdio, cloranfenicol, tetraciclina, salicilatos, hidrato de cloral. Se no for possvel realizar o diagnstico definitivo durante a descompensao deve-se reiniciar dieta com cuidado aps a estabilizao do quadro. Se a maior suspeita for defeito do ciclo da uria, acidrias orgnicas ou aminoacidopatias; reiniciar a administrao de protena com 0,5g/kg/dia e aumentar gradualmente com controles laboratoriais. Seja preconizada at a confirmao do diagnstico. Fluxogramas sobre o tratamento em emergncias no perodo neonatal, fora deste perodo e em pacientes j com diagnstico de EIM fechado, so apresentados nas Figuras VI, VII, VIII.

Figura VI - FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO EM EMERGNCIAS NO PERODO NEONATAL

Descompesao no perodo neonatal Coleta de exames

Sinais de encefalopatia Jejum via oral vig 8-12 Presena de convulses Piridoxina 150mg

Sinais de hepatopatia Retirar galactose da dieta, introduzir, frmula de soja 2g/kg/dia

Presena de Acidose Metablica

Sinais de hiperamonemia

Correo com bicarbonato de sdio e hidratao

Benzoato de sdio (250-500mg), fenilbutirato de sdio se disponvel Dialise se amnia > 4x o normal

Resposta : manter dose de 10- 100mg/dia

Sem resposta, iniciar outros co-fatores: Tiamina, Riboflavina, Biotina, Vitamina B12 Sem resposta, iniciar benzodiazeplinicos em altas doses (hiperglicinemia no cettica)

Figura VII - TRATAMENTO DE EMERGNCIA FORA DO PERODO NEONATAL

Emergncia Coleta de Exames

Sinais de defeito no ciclo da uria

Acidose Metablica Correo com bicarbonato de sdio Hidratao l-carnitina (100-200g/kg/dia)

Encefalopatia aguda e/ou hepatopatia

Jejum oral Hidratao Infuso de glicose (VIG 8-12) no utilizar gorduras e protenas

Benzoato de sdio (250-500mg/dia) Fenilbutirato de sdio se disponvel Dilise se amnia >4x o normal

Figura VIII - TRATAMENTO DE EMERGNCIA EM PACIENTES J COM DIAGNSTICO DE EIM

Descompensaes agudas
Acidrias orgnicas Aminoacidopatias Jejum oral, glicose L-carnitina Defeitos do ciclo da uria Jejum oral, benzoato de sdio, dilise Carboidratos (glicogenoses galactosemia, frutosemias) Jejum oral, glicose pelo menor tempo possvel

Hiperlacticemias

Jejum oral, cofatores

Comentrios
importante salientar que os EIM tambm podem manifestar-se na vida adulta, por falta de diagnstico na infncia ou pela prpria histria natural da doena .36 A vivncia no Centro de Referncia em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da UNIFESP / EPM tem nos ensinado a importncia do juzo clnico, a individualidade de cada caso, a necessidade de um protocolo de investigao laboratorial que promova um maior conhecimento dos EIM e de uma equipe multidisciplinar para abordagem dos pacientes. O quadro clnico destas doenas extremamente diverso e no nosso ambulatrio costumamos dizer que, nos EIM, em termos de quadro clnico, tudo pode estar presente. Quando temos um paciente recm-nascido, criana ou adulto, que apresente um quadro clnico que no conseguimos explicar pela fisiopatologia das doenas mais comuns, temos de pensar na possibilidade de um EIM; pois estas doenas frequentemente se manifestam como quadros "esquisitos" que, em ltima anlise, no se entende o que est acontecendo com o paciente. muito gratificante o trabalho com os EIM pela possibilidade de tratamento eficaz em muitas doenas, de aconselhamento gentico s famlias e pelo suporte que oferecemos a todos. Do ponto de vista cientfico, o aprendizado imenso e constantemente somos impulsionados busca do conhecimento em livros e artigos especficos.

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Erros Inatos do Metabolismo

e o melhor tratamento nutricional

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