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AUTORES
RESUMO
PALAVRAS-CHAVE
PLANEJAMENTO DE FRMACOS
Tatiane Peixoto CERA
Discente UNILAGO
Camila Garcel PANCOTE
Docente UNILAGO
A Qumica Farmacutica Medicinal tem como principal objetivo o Planeja-
mento e Desenvolvimento de novos frmacos. Os frmacos originados de
processos de sntese orgnica esto superando, em nmero, aos obtidos de
fontes naturais. Sendo assim, inmeros processos de obteno de frmacos
esto sendo utilizados, desde modificaes na estrutura das molculas at
a utilizao de ferramentas computacionais que auxiliam no Planejamento
de Frmacos. Portanto esse presente trabalho tem como principal objetivo
a realizao de reviso de alguns processos utilizados no planejamento e
desenvolvimento de novos frmacos, tais como modificao molecular e uti-
lizao de ferramentas de modelagem molecular para realizao de estudo de
docking, baseando-se na estrutura da protena-alvo.
desenvolvimento de frmacos, planejamento de frmacos, docking
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INTRODUO
O Planejamento e Desenvolvimento de Novos Frmacos
uma rea da Qumica Farmacutica Medicinal, cincia que engloba
inovao, descoberta, sntese ou modifcao molecular, extrao,
isolamento, identifcao de substncias bioativas, bem como suas re-
spectivas relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica (REA)
(Pancote, 2009).
A quantidade de medicamentos de origem natural vem declinan-
do paulatinamente, ao passo que aqueles de origem sinttica aumen-
tam constantemente. A sntese qumica est contribuindo cada vez
mais com novos frmacos e esta, por sua vez, exige conhecimento
dos mecanismos que regem as reaes qumicas, a interao com
catalisadores e mtodos especializados de purifcao e identifcao
dos frmacos (Korolkovas, 1988; Ferreira, 2003).
A qumica medicinal possui mtodos efcientes para otimizar a
potncia e o perfl farmacolgico de substncias, levando ao plane-
jamento e sntese de substncias cada vez mais ativas, com biodis-
ponibilidade satisfatria, desprovido de toxicidade e metabolismo ad-
equado ao seu emprego teraputico. Estes mtodos podem consistir
de aproximao intuitiva, tais como a sntese de anlogos, ismeros
e issteros ou outros processos de modifcao molecular, como a
simplifcao molecular, a latenciao, a modifcao de sistemas an-
elares, entre outros (Korolkovas, 1988; Wermuth, 2003d).
A partir do avano da Biologia Molecular, inmeros processos bi-
olgicos foram identifcados, fornecendo diversos novos alvos farma-
colgicos para o planejamento e desenvolvimento de novos frmacos
(Pancote, 2009).
A crescente necessidade por substncias inovadoras na busca
da cura de determinadas doenas Portanto, esse trabalho consiste em
breve reviso de processos utilizados no planejamento e desenvolvim-
ento de novos frmacos, tais como modifcao molecular e utilizao
de ferramentas de modelagem molecular para realizao de estudo de
docking, baseando-se na estrutura da protena-alvo.

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Processos de Modifcao Molecular de Frmacos

A simplifcao molecular consiste em estratgia de modifca-
o molecular ou otimizao de frmacos e/ou prottipos, permitindo
a obteno de novos anlogos ativos de estruturas mais simples em
relao ao prottipo. Na simplifcao da estrutura do anestsico lo-
cal cocana procana, conservou-se a propriedade anestsica local,
eliminando as propriedades narcticas relacionadas cocana (fgura
1) (Korolkovas, 1988; Barreiro, Fraga, 2001; Wermuth, 2003d).
Figura 1. Modifcao progressiva da estrutura da cocana.

Quando molculas ativas contm sistemas cclicos, eles podem
ser abertos, expandidos, contrados, retirados ou modifcados de di-
versas maneiras. A disjuno de anis tem como principal objetivo a
simplifcao progressiva em relao ao frmaco original. O objetivo
extrair informaes sobre a estrutura mnima requerida para desen-
volver atividade farmacolgica (grupo farmacofrico). A sntese de tais
molculas muito importante para explorao da interao ligante-
receptor e para os estudos de modelagem molecular. A reorganiza-
o de sistemas anelares pode ser realizada por fuso ou dissociao
destes sistemas de anis (fgura 2). Esta metodologia pode, s vezes,
melhorar a solubilidade, alterando o perfl farmacolgico e reduzindo
a toxicidade do frmaco utilizado como prottipo. A dissociao do
grupo benznico do sistema anelar fundido da estrutura do frmaco
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antipsictico bemperidol originou o frmaco espiroperidol, o qual apre-
sentou atividade semelhante, porm melhor solubilidade e menor toxi-
cidade (fgura 3) (Wermuth, 2003c).
Figura 2. Dissociao de sistemas anelares fundidos.
Figura 3. Dissociao do grupo benznico do sistema anelar fundido
da estrutura do bemperidol resultando no espiroperidol.
Outro mtodo de modifcao molecular a sntese de sries
homlogas. O conceito de sries homlogas foi introduzido na qumi-
ca orgnica por Gerhardt e possui o mesmo signifcado na Qumica
Farmacutica, ou seja, diferencia as molculas da srie homloga so-
mente pela introduo de um grupo metilnico (esquema 1). Quando
a insero do grupo metilnico se d em uma cadeia, origina homlo-
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go linear e quando ocorre em um sistema cclico, origina homlogo c-
clico. No entanto, pode haver variaes neste processo, como a inser-
o de um grupamento metila, originando homlogo ramifcado. Ward
et al. (1992) sintetizaram e avaliaram a afnidade dos homlogos de
1-metil-1,2,3,4-tetraidropiridilpirazinas ao receptor muscarnico M
1
, por
IC
50
. A variao dos valores de IC
50
para a seqncia de O-metila para
O-butila foi de 850nM para 17nM, respectivamente (fgura 4) (Wermuth,
2003b).
ESQUEMA 1

Figura 4. Srie de homlogos monoalquilados de 1-metil-1,2,3,4-tet-
raidropiridilpirazinas agonistas de receptores muscarnicos.
Um dos mtodos mais empregados de modifcao molecular
a latenciao, transformao do frmaco em forma de transporte ina-
tivo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a por-
o ativa no local de ao ou prximo dele. Mediante este processo
obtm-se o pr-frmaco. Esta defnio bastante abrangente e liter-
aturas mais especfcas costuma dividir pr-farmacos em trs classes:
bioprecursores, pr-frmacos clssicos e frmacos dirigidos (Korolko-
vas, 1988; Wermuth, 2003a).
Os bioprecursores so molculas resultantes de modifcao
molecular, formando assim novos compostos, que podem sofrer me-
tabolizao enzimtica, transformando-se em metablitos ativos (Wer-
muth, 2003a).
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A obteno dos pr-frmacos clssicos tem como objetivo
melhorar a atividade teraputica por aumento de biodisponibilidade,
diminuio da toxicidade, prolongamento da ao, aumento da sele-
tividade, mediante a escolha de transportador adequado, geralmente
de carter lipoflico. Estes pr-frmacos so menos ativos per se ou
inativos quando comparados molcula matriz e devem sofrer reao
de hidrlise qumica ou enzimtica para liberar o princpio ativo (Wer-
muth, 2003a).
Os frmacos devem atravessar inmeras barreiras no organ-
ismo e estas podem limitar a utilizao clnica desse frmaco. Estas
limitaes esto relacionadas s fases farmacocinticas e farmacotc-
nicas, alm da toxicidade relacionada irritao local ou distribuio
em outros tecidos (Korolkovas, 1988).
No caso de antiinfamatrios, os pr-frmacos reduzem os ris-
cos de irritao gstrica, permitindo, assim, sua utilizao em casos de
tratamento prolongado (Wermuth, 2003a).
Pr-frmacos lipides, nos quais a funo carbonila esterifca
hidroxilas alclicas livres de 1,2- ou 1,3-diglicerdeos so bem absorvi-
dos e apresentam alto linfotropismo. No AINEs naproxeno, esta esteri-
fcao rendeu o 2-ster de 1,3-dipalmitoilglicerol (fgura 5), que apre-
sentou menor irritao gstrica e alcanou nveis plasmticos maiores
que o composto original (Wermuth, 2003a).
Figura 5. Sntese do naproxeno-2-glicerdeo.
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Modelagem Molecular no Planejamento de Frmacos

Uma vez conhecida a estrutura do receptor eleito como alvo ter-
aputico adequado para o tratamento de uma patologia pode-se, por
complementaridade molecular, planejar uma molcula capaz de inter-
agir efcazmente com este receptor. Esta estratgia de planejamento,
geralmente emprega tcnicas de qumica computacional, em que a
modelagem molecular ferramenta extremamente til. A modelagem
molecular consiste em uma tcnica empregada para se estudar as
caractersticas estruturais e propriedades fsico-qumicas de uma sub-
stncia, empregando recursos da qumica computacional acopladas a
interfaces grfcas. Esta, por sua vez, permite a obteno de modelos
tridimensionais (3D) representativos (fgura 6) (Barreiro, Fraga, 2001;
Amaral, Montanari, 2002; Wermuth, 2003d).

Figura 6. Diferentes representaes da molcula do frmaco sulfame-
toxazol: 3a. arame; 3b. cilindro e esfera; 3c. cilindro e 3d. space fll-
ing. (Fonte: adaptado de Carvalho et al,.2003).

O estudo de docking (fgura 7) uma das tcnicas da modelagem
molecular mais importantes no desenvolvimento de frmacos. Trata-se
de um estudo de interao energtica entre o ligante e o receptor utili-
zando campo de fora. Entretanto, a interao do frmaco ao receptor
um problema complexo, visto que inmeras foras so envolvidas,
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tais como: eletrostticas, eletrodinmicas e estricas, assim como a
interao com o solvente e os graus de fexibilidade das molculas so
tambm fatores importantes a serem considerados (Gund, 1996; Itai et
al., 1996; McConkey, 2002).
Figura 7. Docking de inibidor da enzima cido prpura fosfatase (PAP)
humana, envolvida no processo da osteoporose (Fonte: http://www.
scmb.uq.edu.au/academicstaff/mcgeary/medicinal_chemistry.htm)

A interao do frmaco ao receptor estereoespecfca, em que
o receptor reconhece determinados grupos do ligante, assim como
distncias interatmicas e forma molecular. Este tipo de interao
determinado por meio do ajuste do ligante no stio do receptor via con-
formao de menor energia. Geralmente o receptor mantido rgido
enquanto a conformao da molcula modifcada, embora existem
mtodos de ligantes rgidos com receptores rgidos. Devem-se con-
siderar todos os graus de liberdade da molcula (rotacionais e transla-
cionais). A conformao preferida ento minimizada, entretanto esta
conformao pode no corresponder com a conformao bioativa (Itai
et al., 1996; McConkey et al., 2002; Bursulaya et al., 2003).
O processo de docking consiste em trs componentes cor-
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relacionados: a identifcao do stio de ligao, a pesquisa de um al-
gortmo efciente e uma funo de contagem. O stio de ligao pode
ser identifcado por comparao com a protena co-cristalizada com
ligante diferente (fgura 8).

Figura 8. Protena receptora do AMPcclico isolada do a partir de
uma cepa do Mycobacterium tuberculosis, o agente etiolgico causa-
dor da tuberculose. (Fonte: http://www.uff.br/sbqrio/novidades/Novi-
dades2009/Proteina%20reguladora%20da%20expressao%20geni-
ca%20pode%20ser%20novo%20alvo%20farmacologico%20no%20
combate%20a%20tuberculose.html)
Os algortmos de pesquisa podem gerar um nmero bastante
satisfatrio de confguraes as quais so avaliadas por funes de
contagem. Os algoritmos de pesquisa incluem: dinmica molecu-
lar (utiliza equaes de movimento de Newton para o clculo de
solues); mtodo de Monte Carlo (simula estruturas moleculares por
meio de processos aleatrios e randmicos); algortimo gentico (cod-
ifca variveis de graus de liberdade, criando populaes randmicas,
de tamanhos constantes); mtodo baseado no fragmento (fragmenta
o ligante, liga cada fragmento separadamente ao receptor e liga-os
novamente); mtodo de pontos complementares (baseado na avalia-
o do contorno e/ou da complementaridade qumica entre interaes
moleculares); mtodo de distncia geomtrica (baseia-se nas distn-
cias intra e intermoleculares); pesquisa Tabu (baseia-se em processos
estocsticos nos quais novas conformaes randmicas so geradas,
partindo de conformaes iniciais); pesquisa sistemtica (analisa to-
das as conformaes possveis, partindo de modelos rgidos) (Kaapro,
Ojanen, 2002; McConkey et al., 2002).
O campo de fora utilizado para calcular a energia e a geome-
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tria da molcula, a qual obtida pela soma de todas as interaes de
foras envolvidas. Geralmente, so empregados para gerar previses
precisas para complexo ligante-receptor por meio da interpolao e
extrapolao relativas a modelos experimentais simples. Os modelos
clssicos de campo de fora incluem AMBER (utilizado especialmente
para macromolculas biolgicas), CHARMM (utilizado em dinmica
molecular) e CVFF (utilizado principalmente em materiais orgnicos
para prever estruturas e energias de ligao) (Kaapro, Ojanen, 2002).
Os programas utilizados em docking so inmeros, dentre eles
destacam-se Autodock , Dock, FlexX e Gold (Kaapro, Ojanen, 2002;
Bursulaya et al., 2003).
CONCLUSO
Inmeros processos so utilizados na obteno de novos frma-
cos, sendo a modifcao molecular, auxiliada por ferramentas com-
putacionais um dos principais. O conhecimento do stio de interao
do frmaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de
novas substncias candidatas a prottipos de novos frmacos. A fm
de atender a demanda por compostos bioativos inovadores por parte
das indstrias farmacuticas, tornou-se crescente a busca por soft-
wares modernos para auxiliar nos processos de modifcao molecu-
lar, visando a obteno de molculas potentes no combate a inmeras
doenas.
NOTAS
Agradecimento Pr-Reitoria de Pesquisa e Ps-Graduao da
Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo
(USP) e Unio das Faculdades dos Grandes Lagos.
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