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GARANTIA DE QUALIDADE
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CALIDAD
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Diretor Presidente
Diretores:
Cláudio Maierovitch P. Henriques
Franklin Rubinstein
Maria Cecília Martins Brito
Vitor Hugo Costa Travassos da Rosa
Elaboradores
Cláudia Alves Pereira
Marcelo Vogler de Moraes
Márcia Oliveira Fernandes
Neriton Ribeiro de Souza
Renata Cristina Eto
Ronaldo Lúcio Ponciano Gomes
Svetlana Costa de Carvalho
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VALIDAÇÃO
DE
LIMPEZA
VALIDACIÓN
DE
LIMPIEZA
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Validação de Limpeza
Validación de limpieza
1 - Considerações Iniciais
1 – Consideraciones iniciales
2 - Procedimento de Limpeza.
2 – Procedimiento de limpieza
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devem ser adotados na existencia de vários pontos críticos como registros ou
válvulas em longas linhas de envase para minimizar o risco de confusões ou
esquecimentos por parte dos operadores que executam a limpeza.
II. El procedimiento debe detallar los puntos críticos del equipo y la manera en
como cada punto debe limpiarse. Los códigos de identificación deben ser
adoptados en la existencia de varios puntos críticos como registros de válvulas
en líneas largas de envasado para minimizar el riesgo de confusiones u olvidos
por parte de los operadores que realizan la limpieza.
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puede permanecer sucio por 24 horas antes de realizar la limpieza, la
realización de la limpieza deberá siempre ser conducida en ese plazo límite
para asegurar que el procedimiento es eficaz en su peor caso.
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I. Objetivo do processo de validação.
I. Objetivo del proceso de validación.
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XI Cuando la empresa opta por la realización de monitoreos después de la
validación de limpieza, deberán ser establecidos en que casos tal monitoreo
podrá ser aplicado.
XV. Identificação dos funcionários que serão responsáveis pela limpeza e pela
amostragem.
XV. Identificación de los operadores que serán los responsables para la
limpieza y para el muestreo.
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XVII. Metodologia analítica validada para o propósito pretendido.
XVII. Metodología analítica validada para el propósito pretendido.
Observações:
Observaciones:
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A validação do procedimento de limpeza estende-se somente às áreas onde o
produto ou ativo farmacéutico elaborado entra diretamente em contato
(superfície interna de reatores, tanques, envasadoras, equipamentos de
embalagem primária e utensílios de pesagem) ou superfícies que
eventualmente possam ter contato com o produto (selos, flanges, eixos de
mistura, ventiladores de estufas e elementos de aquecimento). O procedimento
de limpeza das áreas onde o produto ou ativo farmacêutico não entra em
contato direto não faz parte do estudo de validação de limpeza.
La validación del procedimiento de limpieza se extiende solamente a las áreas
donde el producto o activo farmacéutico elaborado entra directamente en
contacto (superficie interna de reactores, tanques, envasadoras, equipos de
empaquetado primario y utensilios de pesado) y superficies que eventualmente
puedan tener contacto con el producto (sellos, bridas, ejes de mezcladores,
ventiladores de estufas y elementos de calefacción). El procedimiento de
limpieza de las áreas donde el producto o activo farmacéutico no entra en
contacto directo no forma parte del estudio de validación de limpieza.
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resultados provenientes das amostras, pois estes devem ser corrigidos pelos
fatores de recuperação. Testes negativos podem ser resultantes de técnicas de
amostragem incorretas.
Los métodos analíticos deben ser desafiados en combinación con los métodos
de muestreo usados para demostrar que los contaminantes puede recuperarse
de la superficie del equipo y para demostrar a que nivel los mismo son
recuperados. Esa etapa es necesaria antes de la evaluación de los resultados
provenientes de las muestras pues estos deben ser corregidos por los factores
de recuperación. Las pruebas negativas pueden ser resultados de técnicas de
muestreo incorrectas.
4. Amostragem.
4. Muestreo.
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Método Ventajas Desventajas
Muestra directa de la Residuos secos e El área a ser muestreada debe
superficie (hisopo) insolubles pueden ser permitir el libre acceso al operador,
retirados. Permite el y que es impráctico en muchos
establecimiento del equipos.
nivel de contaminación El solvente y el material del hisopo
por área, estableciendo no debe ser fuente de
el nivel de contaminación adicional o interferir
contaminación por en la metodología analítica.
área, estableciendo El porciento de recuperación del
donde el procedimiento activo por parte del hisopo debe ser
necesita ser mejorado establecido utilizando un estudio de
y si realmente los recobro del activo por parte del
puntos críticos hisopo que mimetice exactamente
corresponden a las el procedimiento utilizado en la
expectativas. Permite práctica. (Mismo hisopo, placa con
la recuperación del el mismo tipo de acero del equipo,
contaminante a partir definición de área).
de áreas donde el agua La posible interferencia del material
de enjuague tiene del hisopo debe ser evaluada
contacto deficiente. durante el estudio de validación de
la metodología analítica.
Muestreo indirecto de la Permite el muestreo de Causa la dilución del contaminante,
superficie (muestras de grandes áreas. lo que veces compromete o
enjuague) Permite el muestreo de imposibilita el desempeño de la
áreas de difícil acceso metodología analítica.
como boquillas de El contaminante puede no ser
envase, tuberías y soluble en el solvente utilizado.
pequeñas piezas. El contaminante puede estar
ocluido o adherido en alguna
superficie, de modo que un simple
enjuague no es capaz de retirarlo.
La metodología analítica utilizada
debe ser específica para el
contaminante, métodos no
específicos como la adopción del
criterio farmacopeíco para el agua
utilizada en enjuagues no son
aceptables.
Extracción por placebo o No existen ventajas, tal Diluye mucho el contaminante y
producto metodología no es aumenta considerablemente el
recomendable. número de posibles interferencias,
dificultando el trabajo de la
metodología analítica utilizada.
La contaminación del placebo o del
producto no es uniforme, pudiendo
estar concentrada en puntos que
pasaron primero por los lugares de
mayor concentración.
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Observações:
Observaciones:
O swab deve ser de tamanho específico e feito de material adequado que não
interfira com a metodología analítica.
El hisopo debe ser de tamaño específico y hecho de material adecuado que no
interfiera con la metodología analítica.
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de limpeza executados, exceto naqueles em que a limpeza não pode ser
verificada visualmente.
Se recomienda aplicar el más severo de los tres criterios, siendo que el criterio
VISUALMENTE LIMPIO debe ser incluido en todos los procedimientos de
limpieza realizados, excepto en aquellos en que la limpieza no puede ser
verificada visualmente.
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Menor Solubilidade no Solvente Utilizado no Procedimento de Limpeza.
Menor solubilidad en el solvente utilizado en el procedimiento de
limpieza.
Maior Toxicidade.
Mayor toxicidad.
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un tamaño de lote menor y una mayor dosis terapéutica, un hecho que no
siempre está asociado en un mismo producto. Tal criterio, aunque parece
demasiado prudente, sirve para construir un estudio de validación de limpieza
robusto, que en el futuro soporte la inclusión de nuevos productos o tamaños
de lote en la ruta de fabricación, sin que haya la necesidad de realizar de nuevo
la validación.
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tais valores não podem por si só establecer uma correlação com a
concentração do contaminante.
El uso del equipo de TOC para la determinación de residuos en validación de
limpieza ha aumentado. Su uso es posible, sin embargo, la metodología
desarrollada debe ser validada como cualquier otra, con los mismos
parámetros y el límite de aceptación establecido debe ser correlacionado a un
valor determinado de TOC, no siendo aceptables, por lo tanto, valores
empíricos como 500 ppb, pues tales valores no pueden por si sólo establecer
una correlación con la concentración del contaminante.
Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos
analíticos, representados pela água utilizada no processo de limpeza mais os
instrumentos utilizados na amostragem.
Los resultados obtenidos por las lecturas de TOC deben ser corregidos por
blancos analíticos, representados por el agua utilizada en el proceso de
limpieza más los instrumentos utilizados en el muestreo.
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buscado. En el TOC, el resultado encontrado puede sufrir interferencia de
cualquier compuesto orgánico que venga a contaminar la muestra. El límite
aceptación adoptado para el contaminante debe estar dentro del límite de
cuantificación de la metodología empleada y tal límite de cuantificación debe
haber sido probado en cuanto a su precisión y exactitud.
8. Controle de Mudança
8. Control de cambios
I. Procedimentos de limpeza;
I. Procedimientos de limpieza;
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II. Métodos analíticos;
II. Métodos analíticos;
III. Equipamentos;
III. Equipos;
IV. Detergentes;
IV. Detergentes;
9. Relatório de Validação
9. Informe de validación.
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Anexo I
Anexo I
Determinação dos Fatores de Recuperação para Amostragens Diretas (Swab)
e Indiretas (Amostras de Rinsagem) por meio de Estudos de Recuperação.
Determinación de los factores de recobro para muestreo directo (hisopo) e
indirecto (muestras de enjuague) por medio de estudios de recobro.
Introdução.
Introducción.
Os itens abaixo são pré-requisitos para que o estudo de recuperação possa ser
executado:
Los siguientes son pre-requisitos para que el estudio de recuperación se pueda
realizar:
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Metodologia Analítica validada, capaz de analisar o item 2.
Metodología analítica validada, capaz de analizar el ítem 2.
Placas de mesmo material dos pontos de amostragem eleitos, com área igual à
que será amostrada pelo Swab, geralmente são utilizadas placas de 25cm2.
Por mesmo material entende-se, por exemplo, mesmo tipo de aço e grau de
polimento.
Placas del mismo material de los puntos de muestreo electos, con área igual a
la que será muestreada por el hisopo, generalmente se utilizan placas de 25
cm². Por mismo material se entiende, por ejemplo, mismo tipo de acero y
grado de pulido.
0,7μg/ cm2.
3,5μg/ mL.
OK
OK
Placas de Aço Inox 316L com 25cm2
0,7μg/ cm2.
3,5μg/ mL.
OK
OK
Placas de acero Inox 316L com 25cm2
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grande, dificultando el secado y facilitando pérdidas. Sin embargo, soluciones
muy concentradas depositarán pequeñas cantidades en la placa para llegar a
los 17.5 µg, lo que puede causar una concentración de la contaminación en
ciertos puntos de la misma, perjudicando la homogeneidad. Se debe elegir un
término medio. En el ejemplo anterior, utilizaremos una solución con una
concentración de 17.5 µg/mL, utiliza como solvente isopropanol, de modo que
1 mL de esa solución depositará 17.5 µg en la placa.
Após a secagem, cada uma delas deve ser amostrada de acordo com os
passos abaixo:
Después de secarse, cada una de ellas debe ser muestreada de acuerdo a los
siguientes pasos:
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Es deseable que tales valores estén por encima de 75%****, y que la dispersión
entre ellas no sea acentuadamente elevada.
Caso os resultados não sejam satisfatórios, a técnica de uso do swab deve ser
revista, assim como o tipo de solvente utilizado na extração. A causa da não
conformidade deve ser investigada, valores dispersos geralmente são oriundos
do uso inadequado do swab e resultados baixos para a recuperação
geralmente são devidos a solventes com baixo poder de extração.
En caso de que los resultados no sean satisfactorios, la técnica de uso de
hisopo debe revisarse, así como el tipo de solvente utilizado en la extracción.
La causa de la no conformidad debe investigarse, los valores dispersos
generalmente son debido al uso inadecuado del hisopo y los resultados bajos
para un recobro generalmente son debido a solventes con bajo poder de
extracción.
****Pode ser necessário empregar mais que um swab para obter valores de
recuperação satisfatórios.
****Puede ser necesario emplear más de un hisopo para obtener valores de
recobro satisfactorios.
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Procedimento p/ Amostragem Indireta (Amostras de Rinsagem).
Procedimiento para muestreo indirecto (muestras de enjuague).
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Anexo II
Determinação dos Limites de Aceitação.
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Anexo II
Determinación de los límites de aceptación
Factor de seguridad: 0.001, milésima parte, Mínima dosis diaria del Tamaño mínimo del Factor de conversión:
0.1%. Observación: En algunos casos contaminante en mg. lote del siguiente mg para µg
pueden usarse factores diferentes. Ejemplo: producto en g o mL
Productos tópicos (0.01 o 1%); parenterales o
de elevada actividad 0.0001 o 0.01%)
A
B =
SRSA
Área compartida por los productos,
en cm²
B X ÁREA
C =
VOLUMEN
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Consideraciones:
El área utilizada en los cálculos no puede ser el área de un único equipo, pues,
en ese caso, no estaríamos llevando en cuenta la contaminación que el
producto puede sufrir a lo largo de toda la línea de producción. Debe ser
utilizada el área compartida por esos productos en su ruta de fabricación. Los
términos y las unidades pueden variar. En cuanto a las unidades, solamente
aquellas que son idénticas pueden ser cortadas. En posición de los términos y
la elaboración de fórmulas puede variar, por ejemplo, el término MBS subs
frecuentemente aparece solamente como paso B. Tal orden no influencia el
resultado final.
NOEL expresado en mg
NOEL LD50 x 70
= Constante empírica
2000
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Criterio 2 10 ppm
MBSsubs En g o mL
A = 10 x
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Caso 3 Visualmente limpio
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