Ao se iniciar o programa de validao de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados.

Este conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar: Protocolo de validao Plano de validao Responsabilidades Documentao correlata Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Mtodos analticos e sua validao Desvios em relao aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteo dos equipamentos limpos Explicao racional dos limites de aceitao Inspeo dos equipamentos limpos antes da validao Prazo mximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservao dos documentos produzidos O programa de validao deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questo, existindo diferentes cenrios a serem confrontados; -Produtos biotecnolgicos -Frmacos -Formas farmacuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a concluso do processo e o incio da limpeza. Devem haver mtodos especficos de anlise para se adequar ao processo de validao, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Tcnicas de amostragem especficas devem ser desenvolvidos para cada caso especfico. A nvel qumico devemos analisar: -Resduos de princpio ativo -Resduos de excipientes -Produtos de degradao -Resduos de detergente e ou sanitizantes A nvel microbiolgico devemos analisar: -gua -D value -Curva de descontaminao De forma similar ao que se observou para a validao de processos produtivos, a validao de um processo de limpeza se iniciar com a confeco do validation master plan. Neste documento, dever constar: Diagrama do fluxo de produo Equipamentos a serem limpos Anlise crtica do processo de limpeza Procedimento analtico utilizado e tcnica de amostragem Formato do protocolo de validao de limpeza Recursos envolvidos e qualificao do pessoal Definio de critrios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; nveis microbiolgicos e resduos de detergente) Recovery factor: Parmetro utilizado para se avaliar a eficincia do processo de amostragem; o clculo do fator de recuperao deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar

-Tipo de material -Tcnica de recuperao do resduo Ainda deve ser ressaltado: O produto dever ser recuperado com as mesmas tcnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condies mais prximas o possvel daquelas tidas como reais. Esta determinao dever ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade terica para que se considere a tcnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produo. Critrios de aceitao: Os critrios de aceitao para a validao de limpeza so os padres e especificaes com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficcia de remoo de princpios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou rea, garantindo ainda que a presena de microrganismos se encontre abaixo dos limites pr fixados. Estes critrios/limites de aceitao sero determinados com base nos seguintes pontos: -Tipo de produo: Estril, slido, cosmtico etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automtica -Natureza do produto: Potncia, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitao, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resduo deve ser detectado visualmente aps a limpeza -A quantidade limite da substncia deve ser detectvel pelo mtodo analtico proposto -Aps sua finalizao o mtodo de limpeza deve garantir a completa remoo do agente de limpeza -no mais de 0,1% da dose normal teraputica do produto fabricado poder estar presente na dose mxima teraputica do produto processado posteriormente aps a limpeza Caso este critrio no seja aplicvel por alguma razo, temos: No mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados aps limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administrao teremos: Produtos de uso tpico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a rea do equipamento utilizado. Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitao a chamada NOEL ( non observable effective level) que calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do frmaco em questo por um fator de segurana, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote. Como so escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, sero escolhidos os produtos para os quais no sero utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Poltica da empresa -Uso do mtodo desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em gua do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restries ao emprego do produto

-lactmicos ou psicotrpicos, no devero utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados.Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito txicos, como citostticos e digitlicos, Todos os produtos tidos como insolveis (1,0 mg/L) e muito pouco solveis ( 1mg/100mL) sero alvos de validao. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendncia a formar incrustaes quando do uso de gua para limpeza (precipitao do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parmetro, seguido da solubilidade em gua. PREPARAO DO PROTOCOLO DE VALIDAO: Neste documento, ser descrito o processo a ser seguido quando da execuo do procedimento de limpeza e todas as demais informaes a ele correlacionadas; Descrio do objetivo do trabalho responsabilidades Descrio do produto: Matriz Solubilidade em gua Dados toxicolgicos e DL 50 Dose teraputica mnima Posologia diria Desenvolvimento do critrio de aceitao Descrio do processo de fabricao evidenciando-se os pontos crticos Descrio dos equipamentos contendo suas geometrias e superfcie total

Equipamento superfcie de contato total (cm2) Material Local de limpeza NOP Misturador 20.000 ao inox 316 sala de lavagem 04-07 Peneirador mecnico 7.800 rede de teflon com suporte em ao inox sala de lavagem 04-12 Granulador Diosna 130.000 ao inox in place 04-04 Bomba dosador 650 ao inox setup room 04-20 Determinar critrios de aceitao Best case Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais txico, menos solvel em gua e tivo na menor dosagem reduo a 10 ppm Tipo de amostragem Placebo Swab Imerso Mtodo de anlise utilizado e sua validao Avaliao dos resultados e indicao das aes eventualmente necessrias Concluses e aprovao final do protocolo Observaes gerais: produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradao a capacidade de catalisar o processo, devem receber ateno especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza no for eficiente depois do terceiro lote havero problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizaco total.
Postado por Antonio Celso da Costa Brando s 5:05 PM