Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

65

FSICA DA COMPRESSO
SOARES, L.A.L. ; PETROVICK, P.R.
Laboratrio de Desenvolvimento Galnico, Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, Faculdade de Farmcia da UFRGS, Porto Alegre/RS (1 Aluno de Doutorado)
1

RESUMO: A avaliao do comportamento de complexos farmacuticos quando submetidos a compresso tem sido como objetivo de diversos estudos tecnolgicos. As principais tcnicas para avaliar o perfil de compresso de complexos farmacuticos so apresentadas neste artigo. Alm dos dispositivos de medio e de tcnicas de interpretao tais como a equao de Heckel, energia de compactao, curvas fora-deslocamento e fora-tempo, e, medidas de dureza e tenacidade, so apresentadas as principais classes de adjuvantes de compresso. UNITERMOS: compresso; fsica; equao de Heckel; diagrama de fora, adjuvantes ABSTRACT: PHYSICS OF TABLETING. The evaluation of pharmaceuticals materials behavior under compression, have been used as target of technological studies. The most used techniques to evaluate this behavior are presented in this article. Beyond the measurement tools and the techniques used to assess the compactional behavior such as Heckel equation; energy of compaction; force-displacement and force-time profiles; and, tensile strength and hardness measurements, are showed the principals classes of compression excipients. KEYWORDS: tableting; compression; physics; Heckel plot; force profile, excipients Preparaes farmacuticas slidas em forma de comprimidos so conhecidas desde a antigidade (ELIK, 1996). Denominavam-se como tais todas preparaes slidas destinadas a via oral. Os detalhes do processo de compresso como conhecido hoje em dia foi publicado pela primeira vez por William Brockedon em 1843. Com o objetivo inicial de comprimir p de grafite, rapidamente descobriu-se a viabilidade de empregar os mesmos princpios para obteno de medicamentos em doses individualizadas (VOIGT, 1993; ELIK, 1996; MOSER, 1997). A obteno de comprimidos pode ser realizada por compresso direta de frmacos pulverizados, ou de sua mistura com adjuvantes, bem como por compresso de material previamente granulado. O emprego do processo de granulao tem a finalidade de modificar as caractersticas do complexo farmacutico, transformando partculas de ps cristalinos ou amorfos em agregados slidos mais ou menos resistentes e porosos, denominados granulados. Em relao s simples misturas de ps, os granulados apresentam algumas vantagens: melhor manuteno da homogeneidade; maior densidade; maior fluidez; maior compressibilidade; maior porosidade, facilitando a dissoluo, entre outras. Estas propriedades podem ser controladas atravs da escolha de adjuvantes e do mtodo de granulao. Os mtodos empregados na obteno de granulados com maior freqncia so a granulao por via mida e a granulao por via seca. Na tcnica de granulao por via mida, um lquido adicionado ao p ou a mistura pulvrea em misturadores ou malaxadores. Entre os solventes mais utilizados esto a gua e o lcool. O lquido empregado deve promover apenas a dissoluo parcial do p. O excesso de solvente far com que, aps passar pelo granulador, os grnulos se aglomerem formando uma massa compacta. Da mesma forma, a deficincia de solvente far com que no exista coeso suficiente, revertendo ao estado pulvreo aps a secagem. Neste procedimento tambm so utilizados adjuvantes em soluo ou pseudosolues, denominados aglutinantes, com o objetivo de promover a adeso interparticular aps a evaporao. Na operao de granulao por desagregao todos os ingredientes so misturados para formar uma massa mida que dividida em granuladores. No processo conhecido por agregao, os grnulos so formados diretamente do rolamento de partculas ou pelo choque entre elas. A granulao por via seca empregada quando o frmaco apresenta instabilidade frente a umidade ou ao calor da operao de secagem, ou quando excessivamente solvel nos lquidos umectantes utilizados. Com o objetivo de assegurar a coeso adequada entre as partculas, geralmente so adicionados aglutinantes ao p que se vai granular. Os aglutinantes empregados nesta operao so incorporados em estado seco. Em seguida a mistura submetida compresso ou compactao (atravs de mquina excntrica ou de cilindros). O material compactado obtido submetido a triturao e o granulado selecionado por tamisao. Como pode-se observar, a granulao sempre uma operao complexa e implica em inmeros passos, alguns deles muito delicados.

66
Desta forma, a tendncia atual tem sido recorrer compresso direta de misturas de ps. Entretanto, alguns problemas potenciais esto relacionados com a sua aplicao: baixa propriedade de fluxo do p, aderncia do p aos punes e matriz, dureza elevada de comprimidos e longo tempo de desintegrao. Para contornar os problemas que se opem compresso direta, tem se recorrido a otimizao de diversos parmetros tais como faixa granulomtrica apropriada (tamanho e forma das partculas), emprego de adjuvantes (aglutinantes, reguladores de fluxo, desintegrantes) e/ou utilizao de dispositivos mecnicos (intensidade e tempo de aplicao da fora de compresso). Na prtica, o desenvolvimento de novos adjuvantes, novos processos de obteno e otimizao de misturas de diferentes adjuvantes tem representado uma importante alternativa para a soluo dos problemas relacionados com a compresso direta (PROFITLICH, 1990; VOIGT, 1993; SCHMIDT e RUBENSDRFER, 1994ab; LE HIR, 1995; MOSER, 1997). O procedimento de compresso em uma mquina de comprimir excntrica se resume a seis fases principais: (I) - alimentao (a matriz preenchida mediante simples fluxo pelo complexo farmacutico a ser comprimido); (II) - compactao (o puno superior inicia o movimento de decida compactando o complexo); (III) - compresso propriamente dita (o puno inferior permanece imvel enquanto o puno superior desce e comprime o material com fora); (IV) - ejeo (o puno superior retorna a sua posio inicial, o puno inferior ascende conduzindo o comprimido ao nvel superior da matriz); (V) - expulso (j completamente fora da matriz, o comprimido expulso com o retorno do alimentador a posio inicial); (VI) - pr-alimentao (retorno do puno inferior e incio da alimentao com o retorno parcial do alimentador) (figura 1). A aplicao de uma fora externa sobre as partculas de um p ou de outro sistema particulado slido resulta na transferncia de fora atravs dos pontos de contato interparticulares, promovendo uma deformao no material. Esta deformao pode apresentar comportamento do tipo elstico, plstico ou destrutivo, e est relacionado com a intensidade da fora aplicada e a durao da ao da mesma, assim como as propriedades fsicas do material (figura 2).

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

(I) (VI)

(II)

(V)

(III)

(IV)

Figura 1. Etapas do processo de compresso em mquina excntrica: (I) alimentao; (II) compactao; (III) compresso; (IV) ejeo; (V) expulso; (VI) pralimentao (PETROVICK, 1999).
Nvel max. de enchimento da matriz pelo complexo farmacutico (H)

Puno Superior

100% elstico h=H

Matriz

h
d

Plstico H>h>d

Puno Inferior

h
Deslocamento max. do puno superior (d) Destrutivo h* = d
*h = altura do compacto

Figura 2. Representao das deformaes do tipo elstica e plstica. Onde h = altura do comprimido O comportamento elstico ocorre quando o material recupera o volume inicial aps o trmino da aplicao de fora. Enquanto que deformaes plsticas se caracterizam pela manuteno da massa compactada no ocorrendo recuperao do volume inicial quando encerrada a aplicao de fora. Em deformaes destrutivas resultam rupturas. Neste caso a intensidade da fora excede a capacidade de deformao plstica ou elstica do material, obtendo-se a ruptura estrutural como resposta (WRAY, 1992; VAN DER VOORT MAARSCHALK e BOLHUIS, 1999). A tendncia ao comportamento de deformao de uma material depende das suas propriedades fsicas. Materiais cristalinos apresentam, em geral, tendncia a deformao do tipo elstica, enquanto que os materiais amorfos tendem a deformao plstica (HIESTAND et al., 1977; WRAY, 1992; LERK, 1993). A intensidade das deformaes plsticas e elsticas de materiais tem sido amplamente estudada (ARMSTRONG e HAINES NUTT, 1972; SHOTTON e OBIORAH, 1975; DAVID e AUGSBURGER, 1977; HIESTAND, 1977; ELIK, 1992; VOGEL e SCHMIDT, 1993; YLIRUUSI, 1997). Na prtica, a deteco da recuperao elstica de compactados tem grande importncia

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

67

para a definio do comportamento de deformao. Problemas tais como descabeamento, laminao e variao no peso dos comprimidos so conseqncias da recuperao elstica (VOGEL e SCHMIDT, 1993). A avaliao de tendncias de deformao, bem como a determinao de sua intensidade, podem servir, de instrumentos para elaborao de formulaes com propores eficientes de adjuvantes (YLISUURI et al., 1997). Atravs da instrumentao de mquinas de comprimir possvel realizar uma medida exata das foras que intervm no processo de compresso. Tal determinao permite avaliar tanto o parmetro de plastoelasticidade, bem como as caractersticas do comprimido obtido (dureza, desintegrao, etc.). Na compresso destacam-se as foras axial superior (FAS), axial inferior (FAI), radial (FR) e de frico ou atrito (FF) (figura 3) (WRAY, 1992).
PUNO SUPERIOR

PINOS DE MEDIO NO BRAO DE SUSTENTAO DO PUNO SUPERIOR 4 FITAS DE ALONGAMENTO HBM 3M20 LY PARA MEDIO DA FORA DO PUNO SUP. (2 POSTERIORES)

PUNO SUPERIOR

MATRIZ E PLATINA

PUNO INFERIOR FIXADA DE MODO LIVRE ATRAVS DE PLACA DE COBERTURA (1); PLACA SUPORTE (2); E BASE DO CONJUNTO (3) UNIDADE DE MEDIO PIEZO-ELTRICA KISTLER 9041

FAS

FR
MATRIZ

FF
MATRIZ

Figura 4. Representao esquemtica de mquina de comprimir alternativa Korsch EK II instrumentalizada e as respectivas unidades de medio de fora (PETROVICK, 1999). As medidas do deslocamento dos punes realizado atravs dos transdutores indutivos de deslocamento (SCHMIDT, 1989). Os sinais analgicos emitidos pelos transdutores, sejam eles fitas de alongamento, cristais piezoeltricos ou indutivos de deslocamento, so convertidos em sinais digitais e tratados por programas computacionais. Os perfis de compresso, registrados graficamente (figura 5), podem ser utilizados como impresses digitais de formulaes e ajudar a detectar problemas que possam ocorrer durante a produo. Vrias caractersticas podem ser sugeridas para compor este perfil. Estas caractersticas podem ser descritas como observveis (fora de compresso, deslocamento de puno), e parmetros derivados, os quais podem ser calculados diretamente das medidas da curva fora-tempo, incluindo rea sob a curva, relao rea/altura, inclinao mxima e mnima, e largura a meia altura (HOLBLITZELL e RHODES, 1990; YLIRUUSI e ANTIKAINEN, 1997).

FAI

PUNO INFERIOR

Figura 3. Representao da distribuio de foras durante o processo de compresso: (FAS) Fora axial superior; (FAI) Fora axial inferior/Fora residual; (FR) Fora radial; (FF) Fora de frico (WRAY, 1992). O estudo do processo de compresso teve incio com a utilizao de mquinas instrumentadas por Higuchi em 1959, utilizando diferentes mtodos eltricos. Atravs da utilizao de mquinas instrumentadas possvel controlar o processo de compresso durante a produo e avaliar o perfil compressional dos produtos. Podem ser obtidas diferentes medidas de fora tais como fora de compresso, ejeo, residual, na parede da matriz e de aderncia. possvel tambm registrar o deslocamento dos punes. As fitas de alongamento so os dispositivos mais empregados para medio de fora. Enquanto que determinaes mais exatas de foras so obtidas utilizando os cristais piezoeltricos (figura 4).

68

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

Figura 5. Representao grfica da fora e deslocamento da puno superior durante o processo de compresso em uma mquina de comprimir excntrica (VILA JATO, 1997) Tambm possvel a obteno de curvas fora de ejeo-tempo (VOGEL e SCHMIDT, 1993; ANTIKAINEN e YLIRUUSI, 1997; YLIRUUSI e ANTIKAINEN, 1997). DELACOURTE e colaboradores (1993 e 1995), utilizando curvas de ejeo, propuseram uma metodologia e avaliaram a eficincia de diferentes lubrificantes utilizados em tecnologia de compresso. A curva foratempo foi dividida em trs partes. Na primeira parte no h movimentao do puno inferior e corresponde a fora residual (T1). Em seguida tem-se incio a movimentao do puno inferior para expulso do comprimido. Neste momento h um incremento instantneo da fora com o aparecimento de um pico de fora caracterstico para as curvas de ejeo. Aps o pico, a fora pode permanecer constante ou cair bruscamente, apresentando diferentes perfis. Esta segunda fase pode ainda ser subdividida em duas subpartes de acordo com a posio do comprimido: na primeira (T2a) o comprimido ainda se encontra totalmente dentro da matriz e na segunda (T2b) o comprimido comea a emergir da matriz. (figura 6). MOREHEAD e RIPPIE (1990) atravs da avaliao da curva fora-tempo puderam demonstrar que o pico de fora precede o pico de deslocamento mximo do puno superior. Tal comportamento, atribudo aos materiais viscoelsticos, decorrente do relaxamento do compacto ainda sob fora mxima. A partir do grfico fora-tempo possvel estabelecer o comportamento plastoelstico de compostos, qualitativa e quantitativamente. O comportamento elstico caracterizado por uma curva fora-tempo simtrica (figura 7 curva 1), enquanto que o comportamento plstico se caracteriza por uma curva assimtrica (figura 7 curva 2).

Figura 6. Representao grfica de uma das curvas fora de ejeo-tempo com respectivo movimento da puno inferior, construdas por DELACOURTE e colaboradores (1995), para avaliar a eficincia de lubrificantes.

Figura 7. Curva fora-tempo para materiais elsticos (curva1) e plsticos (curva 2) (EMSCHERMANN e MLLER, 1981). O ndice de plastoelastcidade pode ser determinado pela razo das sees sob a curva (A e B). Quando a razo entre as reas B/A tender ao valor 1, caracteriza um comportamento elstico, enquanto que o comportamento plstico apresenta valores prximo a 0 (EMSCHERMANN e MLLER, 1981). Segundo STAMM e MATHIS (1976) a plasticidade de compostos pode ser determinada atravs de uma curva fora-deslocamento (figura 8 A). A determinao da rea total (ABC) corresponde a energia gasta no trabalho de compresso do p, e pode ser dividida em trs classes (figura 8 B): E1: energia necessria para promover o empacotamento das partculas apenas por rearranjo; E2: energia necessria para formao do comprimido; E3; energia decorrente da recuperao elstica do compacto.

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

69

A
Fora Fora

E1 E2 E3

Deslocamento

Deslocamento

Figura 8. Representao esquemtica da curva fora-deslocamento do puno superior (VACHON e CHULIA, 1999) A plasticidade para o complexo farmacutico composto calculado pela frmula:

C=

Pl =

100 . E 2 E 2 + E3

Vi Vp a. b. Pa = Vi 1 + Pa

A medida de fora e deslocamento dos punes tem demonstrado ser uma ferramenta valiosa para a anlise dos perfis de reduo do volume de ps e a fora aplicada. Um grande nmero de equaes matemticas tem sido desenvolvidas com o objetivo de avaliar os mecanismos de densificao e consolidao envolvidos durante a compresso de materiais slidos. MACLEOD (1983) avaliou e comparou muitas destas equaes (tabela 1). Quatro equaes, entre todas relatadas na literatura farmacutica, recebem especial destaque: equao de WALKER; equao de KAWAKITA; equao de HECKEL e a equao de COOPER e EATON (ELIK, 1992). As primeiras avaliaes sobre o grau de consolidao de ps foram realizadas no campo da metalurgia. Utilizando materiais tais como o chumbo (para munio), WALKER (1923) observou uma relao logartmica entre a presso aplicada (Pa) e o volume relativo (Vr) do compacto, segundo a frmula:

onde C o grau de reduo do volume, Vi o volume aparente inicial, Vp o volume ocupado pelo p sob a presso aplicada Pa, e a e b so constantes que podem ser calculadas do grfico da presso aplicada (Pa) dividida pelo grau de reduo de volume (C) em funo de Pa. A constante a no tem relao com as caractersticas do material a ser compactado enquanto a constante b, definida como coeficiente de compresso, est relacionada com a plasticidade do material. Entretanto, alguns autores demonstraram que a equao de Kawakita s aplicvel a materiais sob a forma de p (VAN DER ZWEN e SISKEN, apud ELIK, 1992). Certamente a equao de HECKEL (1961) corresponde equao mais empregada nos estudos de compactao farmacutica, a qual considera que a reduo dos espaos vazios (porosidade) obedece uma cintica de primeira ordem com a aplicao de presso. A equao de Heckel expressa da seguinte forma:

Log [

Vr = C1 K1 . log. Pa
onde C1 e K1 so constantes. Os valores encontrados para K1 foram elevados para materiais com deformao plstica quando comparados aos materiais que se deformavam por fragmentao. Walker relatou a razo C1/K1 para o perfil de compactao de ps e descreveu ainda valores relativamente altos, quando os materiais produziam comprimidos frgeis. A equao desenvolvida por KAWAKITA (1956) tambm tem especial importncia no campo de compactao de ps.

1 ] = K . Pa + A 1D

onde D corresponde a densidade relativa do compacto, K e A so constantes que podem ser determinadas graficamente, respectivamente, da inclinao e interceptao da extrapolao linear a partir da curva de Heckel (figura 9)

70

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

Tabela 1. Resumo das equaes para compactao de ps, fundamentadas na relao entre a presso aplicada e o volume do compacto (MACLEOD, 1983) No. Equaes Autores 1 ATHY; SHAPIRO; HECKEL; KONOPICKY; SEELING t i

ln

t c

= KPA

2 3 4 5

ln ln

c t i = KPA i t c i t i = KPA t t c ln i = KPA t

1/ 3

BALHAUSEN SPENCER NISHIHARA, NUTTING MURRAY

c ln t + K c t t c ln

= aPA
COOPER e EATON UMEYA JAKY JENIKE SMITH SHALER KAWAKITA AKETA WALKER; BALSHIN; WILLIAMS; HIGUCHI; TERZAGHI GURNHAM JONES MOGAMI TANIMOTO RIESCHEL

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

t c i = ln Ka (b + c) PA c t i i a = 1 KPA c
c = KPA c = K(1-PA) c - i = KPA1/3 c - i = KPA2

c i K x aPA = 1 + KPA c i c i KPA = c t i 1 + KPA 1 = K a ln PA c

c - i = K + a lnPA

1 = K a ln PA c

1 = K a ln ( PA b) c

PA c i = KPA i + a c PA + b c i = ln( KPA + b) c

t = densidade bruta do material; i = densidade aparente; c = densidade sob presso PA; K, a, b e c so constantes

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

71
Utilizando a funo presso-porosidade (porosidade = 1-D), onde tanto as fases de compresso quanto de descompresso so analisadas (figura 10), possvel classificar os complexos farmacuticos de acordo com o principal mecanismo de reduo do volume. Durante a fase I, quando a presso aplicada relativamente baixa, a reduo na porosidade pode ser aumentada por fragmentao de partculas. A altas presses (fase II), deformaes elsticas e/ou plsticas so os mecanismos principais. Nesta fase, baixos valores para Py indicam um alto ndice de deformao plstica. Durante a descompresso (fase III), propriedades elsticas das partculas podem resultar num aumento da porosidade. A curva de descompresso deve apresentar-se aproximadamente horizontal quando o componente de deformao elstica est presente. Alm da elucidao do comportamento elstico, a fase III tambm avalia a contribuio da deformao elstica durante a fase II. Outra forma de examinar a fase III pode ser atravs da diferena de tempo em que ocorre o mximo de compresso e o mnimo de porosidade. Este comportamento denominado de reflexo da deformao plstica, ou seja, o fluxo plstico no encerra ao mximo de carga, mas continua por um perodo quando a presso encerrada (NYSTRM et al., 1993). COOPER e EATON (1962) elaboraram uma equao relacionada a consolidao por fragmentao, definida como a diminuio dos espaos vazios em relao aos espaos originais, atravs de presso para compactao de determinados ps:
k 3 k 4

ln(1/1-D)

K A Da

Do

Presso de compactao

Figura 9. Representao grfica da curva de HECKEL (Da = densidade relativa, Do = densidade relativa quando P = 0) (ELIK, 1992). Posteriormente Heckel props a relao entre a constante K e a resistncia Y do material:

K=

1 3Y

HERSEY e REES (1970) relacionaram a constante K com a presso aplicada:

K=

1 Py

A partir de ento, K inversamente relacionada com a capacidade do material de se deformar plasticamente sob uma determinada presso. A constante A funo do volume inicial do compacto e pode ser relacionada densificao durante o enchimento da matriz e com o rearranjo particular anterior a formao de ligaes interparticulares (ELIK, 1992; NYSTRM et al., 1993).

( Vi Vp = C3 Pa Vi Vt

+ C4 Pa

FASE III

FASE II

FASE I

Presso de compactao

Figura 10. Representao grfica do ciclo de compresso utilizando a funo de HECKEL, separada em trs fases para ser utilizada na avaliao do mecanismo de reduo de volume envolvido na compactao de ps (NYSTRM et al., 1993).

onde C3, C4, K3 e K4 so constantes; Vi o volume inicial; Vp o volume real por aproximao, Vt volume final e Pa a presso aplicada. Os dois termos no lado direito da equao esto relacionados com a capacidade de deslizamento das partculas nos primeiros estgios de compactao e com a subseqente deformao elstica. Esses achados reforam a proposio de que produo de fora em compostos de metais pulverizados est relacionada com a poro linear do grfico de Heckel. A influncia do tempo de aplicao de fora (tempo de contato) sobre o comportamento de deformao de materiais j bem conhecido e amplamente relatado na literatura (DAVID e AUGBURGUER, 1977; JONES, 1977; VOGEL e SCHMIDT, 1993; YLIRUUSI e ANTIKAINEN, 1997). A resistncia mecnica de comprimidos aumenta com o aumento do tempo de contato da

ln(1/1-D)

72
fora. Tal fenmeno esta intimamente relacionado a diminuio da porosidade dos comprimidos ao passo que o tempo de contato prolongado. O mtodo mais comum para avaliar a dureza de comprimidos atravs da mensurao da fora necessria para quebrar o comprimido em um teste de presso radial. A dureza radial (Tensile Strength - TS) dos comprimidos pode ser calculado pela frmula (FELL e NEWTON, 1970; ELIK e DRISCOLL, 1993; OKOR et al., 1998):

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

TS =

2F . D. H

Onde: F a fora aplicada; D = dimetro do comprimido e H = altura do comprimido. HIESTAND e colaboradores (1977) propuseram o ndice de ruptura (Brittle Fracture Index - BFI) para comprimidos. Este ndice capaz de mensurar a tendncia de laminao ou descabeamento dos comprimidos durante a ejeo das cmaras de compresso, e calculado pela seguinte expresso:

BFI = 0 ,5 .(

T ) T0 1

Alm da importncia do mecanismo de reduo de volume (deformaes elsticas e/ou plsticas e fragmentao), dois fatores podem ser considerados como primrios para compactabilidade de ps (KAREHILL e NYSTRM, apud NYSTRM et al. 1993): o principal mecanismo de ligao interparticular e a rea onde estas ligaes so ativas. O termo rea de superfcie de ligao freqentemente definido como a rea de superfcie que efetivamente toma parte na atrao interparticular. Desta forma, a rea de superfcie de ligao funo de vrios fatores secundrios. Por sua complexidade de determinao, os fatores secundrios (tabela 2) tm sido relacionados s caractersticas do comprimido, ao invs da rea de superfcie de ligao. Os mecanismos gerais de ligao entre partculas foi classificada por RUMPF (1958 apud NYSTRM et al. 1993) em cinco tipos (figura 11): pontes slidas (fuso parcial (1), cristalizao (2) e aglutinantes (3)), capilaridade e tenso superficial (4), atrao entre partculas slidas (moleculares e foras eletrostticas) (5).

Onde: To e T so a dureza do comprimido obtida com e sem um orifcio central. O orifcio central um modelo experimental, com o qual pode-se simular espaos vazios nos compactos verdadeiros. Comprimidos que apresentam BFI 0,5 apresentam alta tendncia a laminao e descabeamento (OKOR et al., 1998). ROBERTS e ROWE (1985) avaliaram a sensibilidade de sistemas particulados a variaes da velocidade de deformao (Strain Rate Sensitivity - SRS) a partir dos valores da presso produzida a baixa velocidade (Py1) e a velocidade elevada (Py2) de compresso:

(2)

(3)

(5)

(1) (4)

SRS =

Py 2 Py1 x100 Py1

Figura 11. Representao grfica dos principais mecanismos de interao particular (NYSTRM et al. 1993).

Por sofrerem menor influncia do tempo de contato da fora, substncias que se deformam por fragmentao apresentam valores de SRS prximos a zero, enquanto que substncias que possuem deformao plstica apresentam valores elevados para SRS (DOELKER, 1993).

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

73

Tabela 2. Fatores que influenciam a rea de superfcie das partculas no comprimido e a rea de superfcie de ligao (NYSTRM et al., 1993) rea de superfcie da partcula comprimida rea de superfcie de ligao Antes da compactao Depois da Durante compactao Aps compactao compactao Tamanho de partcula Tamanho de partcula Tamanho de partcula Tamanho de partcula Forma da partcula Forma da partcula Forma da partcula Forma da partcula Fragmentao Fragmentao Fragmentao Deformao Plstica Deformao Plstica Deformao Elstica Deformao Elstica Recuper. Elstica Propriedade de Atrito Fora de ligao Durante a compactao de ps, alguns fatores tm importante influncia, seja durante as etapas envolvidas nas fases de fabricao de comprimidos, seja sobre o produto final, especialmente no que trata da resistncia mecnica dos comprimidos e em menor escala, da sua velocidade de dissoluo. Tais fatores podem ser agrupados em trs categorias: 1 - Fatores relacionados aos materiais (ps): polimorfismo; tamanho e forma de partculas; 2 - Fatores relacionados as condies de fabricao: dimenso e forma dos comprimidos; velocidade de compresso; 3 - Fatores relacionados a presena de adjuvantes: diluentes; desagregantes; aglutinantes; lubrificantes. Por polimorfismo se compreende a existncia no somente de vrios estados cristalinos de um mesmo composto qumico (polimorfismo verdadeiro), mais tambm de seus solvatos (pseudopolimorfismo) e seu estado amorfo. As diferentes variedades de polimorfismo podem ser decorrentes de variaes nos parmetros de compactao, fazendo com que os comprimidos apresentem resistncia mecnica e velocidade de dissoluo que podem variar consideravelmente. De forma geral, materiais que apresentam estado amorfo ou cristalino instvel apresentam deformao plstica produzindo comprimidos mais resistentes e que se dissolvem com maior velocidade (TULADHAR, et al., 1983; DOELKER, 1997). Partculas que apresentam tamanhos reduzidos proporcionam comprimidos com resistncia superior. Tal comportamento se deve a grande superfcie de contato das mesmas. Entretanto, o efeito mais pronunciado em materiais frgeis, onde a fragmentao reduz a influncia inicial do tamanho de partcula (figura 12).

Resistncia (MPa)

2,5 2 1,5 1

100

200

300

400

500

Tamanho mdio de partcula (m)

Figura 12. Resistncia mecnica-tamanho mdio de partcula para diferentes fraes de fosfato de clcio dibsico (Bekapress D2) (SCHMIDT, 1998). Porm, abaixo de um determinado tamanho o material no pode mais se fragmentar, contudo h comportamento de deformao plstica. Partculas muito finas so mais suscetveis a adsorso e/ou ao aprisionamento de ar, podendo favorecer o fenmeno de clivagem e descabeamento do comprimido. Problemas de fluxo tambm esto relacionados com as partculas que apresentam tamanhos muito reduzidos. A presso necessria aplicada menor com partculas mais finas (DOELKER, 1997; SCHMIDT, 1998). A obteno de comprimidos, com os equipamentos atualmente disponveis, requer que o material a comprimir possua caractersticas fsicas e mecnicas especficas: capacidade de fluir livremente, coesividade e lubrificao. A maioria das substncias no possuem todas estas propriedades, sendo necessria a adio de uma srie de adjuvantes, que podem ser classificados de acordo com a funo que exercem no comprimido. Desta forma, um primeiro grupo constitudo por materiais que tem o objetivo de proporcionar a formulao caractersticas adequadas para manipulao e compresso satisfatrias, tais como o fluxo e a coesividade. Neste grupo se enquadram os diluentes, aglutinantes, deslizantes e lubrificantes. Num segundo grupo de substncias, que tem como fim conferir caractersticas fsicas e biofarmacuticas

74
desejveis ao comprimido, encontram-se os desagregantes, umectantes e estabilizantes (VOIGT, 1993; LE HIR, 1995; VILA JATO, 1997). Diluentes: Dentre os diluentes mais empregados destaca-se a lactose. Facilmente solvel em gua, sabor agradvel, baixa capacidade de absorver gua e boas caractersticas de compresso, a lactose apresenta como desvantagem seu preo e sua baixa propriedade de fluxo. Quimicamente a lactose constituda de uma unidade de galactose e uma unidade de glicose, e existe em duas formas isomricas: - e -lactose. A diferena entre as duas formas decorrente da temperatura de cristalizao. A -lactose slida s encontrada na forma anidra e no higroscpica. A -lactose obtida na forma monoidratada mas pode, atravs de dessecao ou desidratao trmica, se converter em cristais de lactose amorfa. Porm a absoro de umidade atmosfrica proporciona a transformao da lactose amorfa em lactose cristalina. possvel ainda, com tratamento trmico empregando o o temperaturas entre 100 C e 130 C, a obteno de um produto muito higroscpico denominado de -lactose anidra instvel. Utilizando temperaturas o acima de 130 C obtido um produto no higroscpico denominado -lactose anidra estvel. A -lactose monohidratada usualmente empregada como diluente na preparao de comprimidos que envolve o processo de granulao mida. Algumas fraes contendo partculas finas de cristais de lactose monohidratada so mais utilizadas para compresso direta. As fraes que contm partculas de -lactose monohidratada de maior dimetro possuem boas propriedades de fluxo, porm pobre capacidade aglutinante. A -lactose anidra obtida pela desidratao trmica da frao cristalina de -lactose monohidratada, apresenta um aumento significante em sua capacidade aglutinante sem promover alterao nas propriedades de fluxo do produto original. Os produtos comercializados conhecidos como lactose anidra, possui aproximadamente 80 % de -lactose (anidra) e em torno de 20 % de -lactose anidra. Estes produtos so normalmente obtidos em tneis de secagem e exibem boa capacidade aglutinante mas baixa fluidez. Outra forma de obteno de lactose atravs da secagem por asperso (spray-drier). Este processo resulta num produto constitudo por cristais de -lactose monoidratada, unida por lactose amorfa. Lactose seca por asperso o adjuvante mais recomendado para compresso direta, possuindo boas caractersticas de fluxo e aglutinao (VAN KAMP et al., 1988; LERK, 1993; WICKBERG e ALDERBORN, 1993; BOLHUIS e ZUURMAN, 1995; SHESKEY, et al., 1995; VILA JATO, 1997; 2 SCHMIDT, 1998 ).

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

O amido e seus derivados, compreendem os diluentes insolveis mais utilizados devido a seu baixo custo e por suas propriedades desagregantes, adsorventes e aglutinantes. Sua maior desvantagem a elevada umidade residual (11-18 %), favorecendo a absoro de umidade atmosfrica. Atualmente se recorre ao emprego de amido de milho e certos derivados do mesmo, modificados por tratamento fsicos ou qumicos, com o intuito de melhorar caractersticas, como a compressibilidade, capacidade de desagregao e fluxo (Sta-Rx 1500, Cellutab, Primojel). Estes tm sido aplicados na compresso direta (ARMSTRONG e PALFREY, 1988; PROFLITICH, 1990; NYSTRM et al., 1993). A celulose microcristalina (MCC) uma celulose parcialmente despolimerizada por hidrlise em meio cido aps tratamento mecnico da -celulose. A MCC muito usada como diluente para compresso direta devido a sua suscetibilidade a formao de compactos que mantm sua plasticidade. Tal comportamento se deve a prpria natureza das molculas que favorece a formao de pontes de hidrognio. A caracterstica no fibrosa, associada s boas propriedades de escoamento e elevada rea superficial, proporcionam poder aglutinante e boa caracterstica de fluxo a MCC. Deste forma, quando as substncias ativas no excedem a proporo de 20 % da formulao, os comprimidos podem ser obtidos sem emprego de lubrificantes. Diversos produtos contendo celulose microcristalina so comercializados como excipientes para compresso, entre eles se destacam a Avicel PH (101; 102; 102; 105; 112; 200); Emcocel e Microcel MC (101; 102) (DOELKER et al., 1987; DOELKER et al., 1995; LIMA NETO e PETROVICK, 1997a). Alguns sais inorgnicos tambm so empregados como diluentes, destacando-se o fosfato de clcio, insolvel em gua, com boas propriedades de fluxo e menor capacidade de absorver gua que a lactose. Uma variedade deste sal o Emcompress, que contm entre 5 e 20 % de outros compostos (amido, estearato de magnsio, celulose microcristalina e Primojel), com os quais se consegue melhorar suas caractersticas de compactao e desagregao (ARMSTRONG e PALFREY, 1988). LIN e PECK (1996) avaliaram a possibilidade da utilizao do talco como diluente. Devido a sua baixa densidade e baixa granulometria, a adio em grande quantidade proporcionaria um comprimido frivel e inaceitvel. Porm, empregando aglomerados de talco obtidos por diferentes processos, os autores obtiveram resultados satisfatrios quanto ao emprego de aglomerados de talco como diluente. Aglutinantes: As substncias que atuam como adesivas ou coesivas entre as partculas de materiais

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

75
baixo custo. Entretanto a baixa compressibilidade associada a grande quantidade utilizada, entre 2 e 10 % do peso total, enfraquecem a estrutura do comprimido. J os desintegrantes modernos, apresentam grande poder desintegrante em pequenas propores (entre 0,5 - 5 %) e, por esta razo, so denominados de super-desintegrantes. Nesta classe encontram-se o glicolato de amido sdico (Explotab, Primojel), a carboximetilcelulose sdica reticulada (Croscarmelose sdica; Ac-Di-Sol) e a polivinilpirrolidona reticulada (Kollidon CL; Kollidon CL-M; Crospovidona - M). Os princpios de obteno e mecanismo de ao so semelhantes para todos super desintegrantes (BHLER,1996). Atravs do balano entre a insolubilidade proporcionada pela formao de ligaes cruzadas e a solubilidade oriunda de substituintes hidroflicos, possvel obter um composto insolvel com alta capacidade de intumescimento decorrente da hidrofilidade dos substituintes. A croscamelose sdica, por exemplo, apresenta um aumento de quase 200 % em seu tamanho quando em contato com a gua, sem se dissolver (FAROONGSARNG e PECK, 1991; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LIMA NETO e PETROVICK, 1997b; SCHMIDT, 1998). Entre os desagregantes que atuam por ao capilar destacam-se substncias marcadamente solveis como cloreto de sdio e lactose, utilizados com menor freqncia que os anteriores. O terceiro grupo de desagregantes composto pelas substncias que, quando em contato com a gua, formam um gs. Este gs produzido pela reao de um bicarbonato em meio aquoso, com um cido orgnico como o ctrico e o tartrico. As misturas cido-base so incorporadas ao comprimido em um proporo de 10 %, que produz uma efervescncia suficiente para provocar a desagregao (VOIGT, 1993; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LE HIR, 1995; SCHMIDT e ZESSIN, 1997; VILA JATO, 1997). Lubrificantes: Durante as diferentes etapas do processo de compresso podem ocorrer problemas de frico de diversas naturezas. Frico entre os grnulos ou partculas no alimentador, fazendo com que o material apresente fluxo deficiente, frico da superfcie do comprimido com os punes e/ou com a parede da matriz. Para evitar os problemas derivados da frico grnulo-grnulo ou grnulometal, so utilizados os lubrificantes ou agentes antifrico que, de acordo com a funo que exercem, podem ser classificados em deslizantes (favorecem o fluxo pela diminuio da frico entre grnulos); antiaderentes (evitam a aderncia dos grnulos a matriz ou aos punes) e lubrificantes propriamente ditos (reduzem a frico entre as partculas durante a compresso, assegurando melhor transmisso da fora de compresso atravs da massa do p ou granulado, reduzindo as foras de reao que aparecem nas paredes da

pulvreos submetidos aglomerao para formar grnulos, recebem o nome de aglutinantes. Estes promovem o aumento da resistncia fratura e diminuem a friabilidade do comprimido. Normalmente so constitudos de macromolculas de cadeia longa que, em forma de disperso deixam, aps evaporao do solvente, uma pelcula de grande poder adesivo que favorece a agregao de partculas. Atualmente os aglutinantes mais utilizados so de origem sinttica, entre os quais destacam-se a polivinilpirrolidona e diferentes derivados da celulose (metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose sdica e hidroxipropilmetilcelulose) (PESONEN et al., 1992; VOIGT, 1993; LE HIR, 1995; SHESKEY, et al., 1995; LIMA NETO e PETROVICK, 1997a; VILA JATO, 1997). Desagregantes: Os desintegrantes so adicionados formulao com o intuito de promover e acelerar a desintegrao do comprimido quando em contato com meios de natureza aquosa ou sucos digestivos. O objetivo principal provocar a rpida desagregao do comprimido, bem como aumentar a rea superficial dos fragmentos do mesmo, com a finalidade de obter uma rpida liberao do frmaco (SCHMIDT e ZESSIN, 1997). O processo de desintegrao consiste na ruptura das unies formadas durante a compresso, tais como fora de Van der Walls, unies capilares, pontes de hidrognio, unies de fuso ou dissoluo parcial de superfcies com posterior recristalizao, etc. O processo de desagregao do comprimido est condicionada, fundamentalmente, solubilidade do frmaco, a fora de compresso aplicada, porosidade do comprimido, e ao tipo e proporo de desagregante adicionado a formulao (VOIGT, 1993; LE HIR, 1995; VILA JATO, 1997; SCHMIDT e ZESSIN, 1997). Os desagregantes utilizados nos comprimidos podem atuar por diferentes mecanismos: 1 - Aumentando o volume ao entrar em contato com lquidos aquosos, o que favorece a separao das partculas constituintes do comprimido, incrementando a superfcie especfica e, em conseqncia, a velocidade de dissoluo; 2 Dissolvendo-se em gua e formando canalculos ou capilares no comprimido, facilitando a penetrao de fluidos e proporcionando a desintegrao; 3 - Reagindo com a gua e proporcionando a formao de um gs, geralmente o dixido de carbono (DALLA COSTA, 1990; VOIGT, 1993; FAROONGSARNG e PECK, 1994; LE HIR, 1995; LIMA NETO, 1996; LIMA NETO e PETROVICK, 1997b; SCHMIDT e ZESSIN, 1997; VILA JATO, 1997). Entre os desagregantes que atuam pelo primeiro mecanismo encontram-se o amido e seus derivados, o mais antigo e ainda hoje utilizado devido a sua boa propriedade de desintegrao e

76
matriz) (LERK e SUCKER, 1988; VILA JATO, 1997). Entretanto, os lubrificantes podem apresentar as trs propriedades simultaneamente, porm, no exercem com a mesma eficincia as trs funes citadas. Os agentes deslizantes atuam por interposio entre as partculas do granulado e formao de uma camada protetora que reduz a frico interparticular e a tendncia adeso. O preenchimento da superfcie rugosa dos grnulos, uniformiza a superfcie, facilitando o enchimento homogneo da matriz. O amido e o talco tm sido tradicionalmente os deslizantes mais empregados. Atualmente os derivados de silcio, finamente divididos, so empregados com xito como indutores de fluxo, com a vantagem de serem efetivos a propores muito mais baixas que os anteriores. O talco e o amido de milho, bem como os derivados de silcio (Aerosil, Cab-O-sil ou Syloid), apresentam boas propriedades antiaderentes, evitando a aderncia do material matriz e aos punes. O estearato de magnsio o lubrificante hidrofbico mais freqentemente empregado na fabricao de comprimidos, em parte devido sua tendncia de migrar, durante o processo de compresso, at a interface com a parede da matriz, alcanando elevadas concentraes na superfcie do comprimido. Devido sua natureza hidrofbica e sua predisposio a recobrir as partculas, os lubrificantes propriamente ditos, podem dificultar a penetrao da gua no comprimido retardando o tempo de desintegrao, diminuindo a velocidade de dissoluo e condicionando a biodisponibilidade do frmaco. Por outro lado, pode ocorrer uma reduo nas foras de ligao interparticulares, diminuindo a consistncia do comprimido. Esta tem sido uma das principais razes para o grande nmero de estudos avaliando a influncia de lubrificantes hidrofbicos durante a compresso (JOHANSSON, 1986; BAICHWALL e AUGSBURGUER, 1988; MARWAHA e RUBINSTEIN, 1988; LEINONEN et al., 1992; MARQUEZ et al., 1992; DELACOURTE et al., 1993; DELACOURTE et al., 1995). Quando se deseja uma completa dissoluo em gua dos comprimidos (comprimidos hipodrmicos e efervescentes), recorre-se ao emprego de lubrificantes solveis tais como os sais orgnicos de sdio (acetato, benzoato e oleato) em propores elevadas (> 4%), os poligis de alto peso molecular (Carbowax 4000 e 6000), DLleucina e alguns agentes tensioativos do tipo alquilsulfonados, como o laurilsulfato de sdio (DALLA COSTA, 1990; VILA JATO, 1997). O talco apresenta boas caractersticas deslizantes e antiaderente, entretanto, a propriedade lubrificante pobre. Tambm possui efeito abrasivo, a menos que se apresente finamente pulverizado (LERCK e SUCKER, 1988).

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

Atualmente, o emprego de adjuvantes multifuncionais tem representado uma alternativa relevante no desenvolvimento de comprimidos atravs da compresso direta. Isto se deve a possibilidade de combinao de diversas propriedades (diluente, aglutinante, deslizante, desagregante, com bom fluxo) em um nico adjuvante. A principal vantagem destes produtos est na homogeneidade lote-a-lote e na reduzida possibilidade de interao entre cada ingrediente da formulao, o que proporciona um grande incremento na transparncia do processo. O Ludipress um exemplo de adjuvante multifuncional comercializado desde 1986 constitudo por -lactose monoidratada (93 % diluente), Kollidon 30 (3,5 % - aglutinante) e Kollidon CL (3,5% - desintegrante) (SCHMIDT e RUBENSDRFER, 1994ab). REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ANTIKAINEN, O.K.; YLIRUUSI,J.K. New Parameters Derived from Tablet Compression Curves. Part II. Force-Displacement Curve. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 23, p. 81-93, 1997. ARMSTRONG, N.A.; HAINES NUTT, R.F. Elastic Recovery and Surface Area Changes in Compacted Powder Systems. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 24 (suppl.), p. 135-136, 1972. ARMSTRONG, N.A.; PALFREY, L.P. The Effect of Machine Speed on the Consolidation of Four Directly Compressible Tablet Diluents. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 41, p. 149-151; 1989. BAICHWAL, A.R.; AUGSBURGER, L.L.; Variations in the Friction Coefficients of Tablet Lubricants and Relationship to their Physicochemical Properties. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 40, p. 569-571,1988. BOLHUIS, G.K.; ZUURMAN, K. Tableting Properties or Experimental and Commercially Available Lactose Granulations for Direct Compression. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 21, n. 18, p. 2057-2071, 1995. BROCKEDON, W. Shaping Pills, Lozanges and Black Lead by Pressure Dies. British Patent No. 9977. 1943. BHLER, V. Kollidon: Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical Industry. BASF. 3.ed. 1996. ELIK, M. Overview of Compactation Data Analysis Techniques. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 18, p. 767-810, 1992. ELIK, M. The Past, Present, and Future of Tableting Technology. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 22, v. 1, p. 1-10, 1996. ELIK, M.; DRISCOLL, C.E. An overview of the effects of some physico-chemical and mechanical characteristics of particulates on the compaction snd post-compaction properties of compacts. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19(17&18), p. 2119-2141, 1993.

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

77
JOHANSSON, M.E.; The Effect of Scaling-up of the Mixing Process on the Lubrificating Effect of Powdered and Granular Magnesium Stearate. Acta Pharmaceutica Technologica, n. 32, v. 1, p. 39-42, 1986. JONES, T.M. in: POLDERMAN, J. (ed). Formulation and Preparation of Dosage Forms. Elsevier, North Holland, p. 29-22, 1977. KAREHILL,P.G.; NYSTRM, C. International Journal of Pharmaceutics, v.61, 1990; International Journal of Pharmaceutics, v.64, 1990; International Journal of Pharmaceutics, v.64, 1990 apud NYSTRM, C.; et al. Bonding Surface Area and Bonding Mechanism - Two Important Factors for the Understanding of Powder Compactability. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, p. 2143-2196, 1993. KRIEGER, M.; FHLER, F.J.; BAUMGARTNER, K. Determination of Tablet Hardness with Strain Gauge Equipped Instruments. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 21, n. 19, p. 22012212, 1995. LE HIR, A. Farmacia Galnica. Barcelona: Masson., 1995. LEINONEN, U.I.; JALONEN, H.U.; VIHERVAARA, P.A.; LAINE, E.S.U. Phyasical and Lubrication properties of Magnesium Stearate. Journal of Pharmaceutical Sciences, n. 12, v. 81, p. 11941198, 1992. LERK, C.F. Consolidation and Compaction of Lactose. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, p. 2359-2398, 1993. LERK, P.C.; SUCKER, H. Interation of Magnesium Stearate and Talc upon Tableting Mixtures, I: Effect on Ejection Force after Compactation. Acta Pharm. Technol., n. 34, v. 2, p. 68-71, 1988. LIMA NETO, S.A. Determinao das caractersticas de intumescimento de adjuvantes. Porto Alegre: Curso de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas, UFRGS, 1996. Dissertao (Mestrado em Farmcia). LIMA NETO, S.A.; PETROVICK, P.R. A celulose na Farmcia. Caderno de Farmcia, v. 13, n. 1, 0. 1923, 1997a. LIMA NETO, S.A.; PETROVICK, P.R. Avaliao dinmica do intumescimento de desintegrantes: croscaramelose sdica. Revista Portuguesa de Farmcia, v.7, n. 2, p. 49-54, 1997b. LIN, K.; PERCK, G.E. Development of Agglomerated Talc. III. Comparisons of the Physical Properties of the Agglomerated Talc Prepared by three Different Processing Methods. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 22, n. 5, p. 383-392, 1996. MACLEOD, H.M., in: STANLEY-WOOD, N.G. Enlargement and Compactation of Particulate Solids , Butterworths, London, 1983, p. 241. MALAMATARIS, S.; REES, J.E. Viscoelastic Properties of some Pharmaceutical Powders Compared using Creep Compliance, Extended Heckel Analysis and Tablet Strength Measyrements. International Journal of Pharmaceutics, v. 92, n. 3, p. 123-135, 1993.

DAVID, S.T.; AUGSBURGER, L.L. Plastic Flow during Compression of Directly Compressible Fillers and its Effect on Tablet Strength. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 66, p. 155-159, 1977. DELACOURTE, A.; GUYOT, J.C.; COLOMBO, P.; CATELLI, P.L. Effectiveness of Lubricants and Lubrication Mechanism in Tablet Technology. Drug Development and Industrial Pharmacy, v 21, p. 2187-2199; 1995. DELACOURTE, A.; PREDELLA, P.; LETERME, P.; PROVASI, D.; COLOMBO, P.; CONTE, U.; CATELLI, P.L.; GUYOT, J.C. A Method for Quantitative Evaluation of the Effectiveness of the Lubricants used in Tablet Technology. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, P.1047-1060; 1993. DOELKER, E. Comparative campaction properties of various microcrystalline cellulose types and generic products. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19 (17&18), p. 2399-2471, 1993. DOELKER, E. Physique de la compression. Module 7. DEA de pharmacotechnie, Universit de Paris-Sud, 1997. DOELKER, E. MORDIER, D.; ITEN, H.; HUMBERTDROZ, P. Comparative Tableting Porperties of Sixteen Microcrystaline Celluloses. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 13, n. 911, p. 1847-1875, 1987. DOELKER, E.; MASSUELLE, D.; VEUILLEZ, F.; HUMBERT-DROZ, P. Morphological, packing, flow and tableting properties of new avicel types. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 21, p. 643-661; 1995. EMSCHERMANN, B.; MLLER, F. Auswertung der Kraftmessung beim Tablettieren. Pharmazeutischer Industrie, v. 43, p. 191-194, 1981. FAROONGNSARNG, D.; PECK, G.E. The Swelling of Core Tablets during Aqueous Coating I: A Simple Model Describing Extent of Swelling and Water Penetrtaion for Insoluble Tablets Containing a Superdisintegrant. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 17, v.18, p. 2439-2455, 1991. FAROONGNSARNG, D.; PECK, G.E. The Swelling and Water Uptake of Tablets III: Moisture Sorption Behavior of Tablet Disintegrants. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 20, v.5, p. 779-798, 1994. FELL, J.; NEWTON, J.M. Determination of tablet strenght by diametral compression test. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 59, p. 688-691, 1970. HERSEY,J.A.; REES, J.E. Proceedings of the 2nd Particle Size Conf., Society for Analytical Chemistry, Bradford, 1970. HIESTAND, E.N.; WELLS, J.L.; PEOT, C.B.; OCHS, J.F. Physical Processes of Tableting. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 66, p. 510-519, 1977. HOBLITZELL, J.R.; RHODES, C.T. Instrumented tablet press studies on the effect of some formulation and processing variables on the compactation process. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 16, p. 469-507, 1990.

78
MARQUEZ, M.A.G.; MUOZ, A.; JIMNEZCASTELLANOS, M.R. Influence de deux lubrifiants (starate de magnsium et pruv) dans l'laboration de comprims de quatre anti-ulcreux au moyen de la com pression directe. Pharmaceutica Acta Helvetiae, v. 6, p. 50-56, 1992. MARWAHA, S.B.; RUBINSTEIN, M.H. Structurelubricity Evaluation of Magnesium Stearate. International Journal of Pharmaceutics, v. 43, p. 249-255; 1988. MOREHEAD, W.T.; RIPPIE, E.G. Timing relationship among maxima of punch and die-wall stress and punch displacement during compaction of viscoelastic solids. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 79, p. 1020-1022, 1990. MORETON, R.C. Tablet Excipients to the Year 2001: A Look into the Crystal Ball. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 22, v. 1, p. 11-23, 1996. MOSER, M. Der Einsatz des Briegefestigkeitstests zur Bestimmung der Steigkeit von Tabletten. Tbingen: Falkutt fr Chemie und Pharmazie, EberhardKarls-Universitt, 1997. Tese (Doutorado em Cincias Naturais). NYSTRM, C.; ALDERBORN, G.; DUBERG, M.; KAREHILL, P.G. Bonding Surface Area and Bonding Mechanism - Two Important Factors for the Understanding of Powder Compactability. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, p. 2143-2196, 1993. OKOR, R.S.; EICHIE, F.E.; NGWA, C.N. Correlation Between Tablet Mechanical Strengh and Brittle Fracture Tendency. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 4, p. 511-513, 1998. PESONEN, T.; PARONEN, P.; ILKKA, J. Dissolution Properties of Direct Compression Tablets Containing an Agglomerated Cellulose Powder. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 18, v. 2, p. 159-173, 1992. PETROVICK, P.R. Tecnologia farmacutica 1 polgrafo de acompanhamento. Porto Alegre: UFRGS, 1999. PROFITLICH, T. Messung und Bedeutung von Matrizenwandkrften bei der Tablettierung. Tnbigen: Falkutt fr Chemie und Pharmazie, Eberhard-Karls-Universitt, 1990. Tese (Doutorado em Cincias Naturais). ROBERTS, R.J.; ROWE, R.C. The effect of punch velocity on the compaction of a variety of materials. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 37, p. 377-384, 1985. RUMPF, H. Chem. Ing. Tech. 30, 144, 1958 apud NYSTRM, C. et al.; Bonding Surface Area and Bonding Mechanism - Two Important Factors for the Understanding of Powder Compactability. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, p. 2143-2196, 1993. SCHMIDT, P.C. Tableting and Tablet Machines. Intensive course for graduate Students. Porto Alegre, 1998

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

SCHMIDT, P.C. Instrumentierungs-mglichkeiten an Rundlauftabletten-pressen. Chem. Ing. Tech., v. 61, p. 115-123, 1989. SCHMIDT, P.C.; RUBENSDRFER, C.J.W. Evaluation of Ludipress as a Multiporpose Excipient for Direct Compression Part I: Powder Characteristics and Tableting Properties. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 20, v. 18, p. 2899-2925, 1994a. SCHMIDT, P.C.; RUBENSDRFER, C.J.W. Evaluation of Ludipress as a Multiporpose Excipient for Direct Compression Part II: Interactive Blending and Tableting with Micronized Glinbenclamide. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 20, v. 18, p. 2927-2952, 1994b. SCHMIDT, J.; ZESSIN, G. Investigation of Different Vegetable Cell Wall as Disintegrant in Direct Compressing of tablets. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 23, v. 6, p. 527-532, 1997. SHAH, N.H.; PATEL, C.I.; INFELD, M.H.; MARGOLIS, R.J.; RAILKAR, A.M.; MALICK, A.W. Effect of Stearic Acid Particle Size on Surface Characteristics of Film-Coated Tablets. Drug Development and Industrial Pharmacy, n. 22, v. 11, p. 1097-1103, 1996. SHESKEY, P.J.; ROBB, R.T.; MOORE, R.D.; BOYCE, B.M. Effects of Lubricant Level, Method of Mixing, and Duration of Mixing on a Controlledrelease Matrix tablet Containing Hydroxypropyl Methylcellulose. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 21, p. 2151-2165; 1995. SHOTTON, E.; OBIORAH, B.A. Effect of Physical Properties on Compression Characteristics. Pharmaceutical Technology, v. 64, p. 1213-1216, 1975. STAMM, A.; MATHIS, C. Verpressbarkeit von festen Hilfsstoffen fr Direkttabletierung. Acta Pharmaceutica Technologica, S. 1, p. 7-16, 1976. TULADHAR, M. D.; CARLESS, J. E.; SUMMERS, M. P. The effects of polymorphism, particle size and compression pressure on the dissolution rate of phenylbutazone tablets. Journal of Pharmacy and Pharmacology, v. 35, p. 269-274, 1982. VACHON, M.G.; CHULIA, D. The use of energy indices in estimating powder compaction functionality of mixtures in pharmaceutical tableting. International Journal of Pharmaceutics, v. 177, p. 183-200, 1999. VAN DER VOORT MAARSCHALK, K.; BOLHUIS, G.K. Aprimoramento das propriedades de materiais para compresso direta. Pharmaceutical Technology, Agosto: 17-25, 1999. VAN KAMP, H.V.; BOLHUIS, G.K.; LERK, C.F. Optimization of a Formulation Based on Lactoses for Direct Compressin. Acta Pharmaceutica Technologica, n. 34, v. 11, p. 11-16, 1988. VAN DER ZWEN, J.; SISKEN, C. Powder Technology. v. 33, p.43, 1982. apud ELIK, M. Overview of Compactation Data Analysis Techniques. Drug Development and Industrial Pharmacy , v. 18, p. 767-810, 1992.

Caderno de Farmcia, v. 15, n. 2, p. 65-79, 1999.

79
Curves. Part I. Force-Time Curve. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 23, p. 6979, 1997. YLIRUUSI, J.K.; MERKKU, P.; HELLN, L.; ANTIKAINEN, O.K. A New Method to Evaluate the Elastic Behavior of Tablet During Compression. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 23, p. 63-68, 1997. Endereo para correspondncia:
Prof. Dr. Pedro Ros Petrovick Laboratrio de Desenvolvimento Galnico PPG-Cincias Farmacuticas/F. Farmcia/UFRGS Av. Ipiranga, 2752 90610-000 Porto Alegre/RS e-mail: prpetrov@farmacia.ufrgs.br
recebido em: 15.8.1999 Aceito em: 23.10.1999

VILA JATO, J.L. Tecnologa Farmacutica - Volume II: Formas Farmacuticas. Madrid: Sntesis., 1997. VOGEL, P.J.; SCHMIDT, P.C. Force-Time Curves of a Modern Rotary Tablet Machine II. Influence of Compression Force and Tableting Speed on the Deformation Mechanisms of Pharmaceutical Substances. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 19, p. 1917-1930, 1993. VOIGT, R. Pharmazeutische Technologie. 7. berarb. Aufl., Berlin: Ullstein Mosby, 1993. WICKBERG, M.; ALDERBORN, G. Compression Characteristics of Granulated Materials. VII. The Effect of Intragranular Binder Distribution on the Compactibility of Some Lactose Granulations. Pharmaceutical Research, n. 1, v. 10, 1993. WRAY, P. E. The Physics of Tablet Compactation Revisited. Drug Development and Industrial Pharmacy, v. 18, p. 627-658, 1992. YLIRUUSI, J.K.; ANTIKAINEN, O.K. New Parameters Derived from Tablet Compression