SALICILATOS Trabalho n.

Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma

O cido acetilsaliclico (AAS) uma substncia activa utilizada como anti-inflamatrio, antipirtico, analgsico e inibidor da agregao das plaquetas sanguneas. Um dos medicamentos que contm esta substncia a Aspirina. Este cido foi sintetizado pela primeira vez em 1893, a partir do cido saliclico (analgsico inicialmente extrado da casca do salgueiro), pelo qumico alemo Felix Hoffmann quando fazia pesquisas para aliviar as dores reumticas do pai. O novo produto possua as mesmas caractersticas anti-inflamatrias e analgsicas do cido saliclico, mas no tinha o seu sabor azedo nem era to irritante para as mucosas. Em 1899 a Bayer, companhia de produtos qumicos onde Hoffmann trabalhava, sintetizou-o e comercializou-o sob o nome registado de "Aspirina". o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 1999 a Aspirina completou 100 anos.

Propriedades fsicas e qumicas

O cido acetilsaliclico, tambm denominado cido oacetilsaliclico ou acetilsalicilato, funde a 136 C e entra em ebulio a 140 C. Apresenta uma solubilidade em gua, a 20 C, de 4,6 mg/mL.

Interesse toxicolgico
A ingesto de comprimidos de AAS a causa mais frequente de envenenamento com salicilatos. A nvel ocupacional a exposio pode ocorrer por contacto drmico ou inalao. A concentrao atmosfrica mxima permitida de 5 mg / m. Uma concentrao plasmtica em salicilatos superior a 400-500 mg/L geralmente indicativa de envenenamento.

Consequncias txicas
Os efeitos txicos dos salicilatos so complexos, no entanto os efeitos preliminares principais devido a uma sobredosagem de salicilatos so os seguintes: estimulao do centro respiratrio inibio do ciclo do cido ctrico (metabolismo dos hidratos de carbono) estimulao do metabolismo dos lpidos inibio do metabolismo dos aminocidos desacoplar da fosforilao oxidativa A alcalose respiratria, acidose metablica e perda de gua e electrlitos, ocorrem como principais consequncias secundrias da intoxicao por salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbidos nos ouvidos incluindo perda de audio, convulses e coma), a hipoprotrombinemia e o edema pulmonar no-cardiognico podem tambm ocorrer. Relativamente aos rgos alvo, incluem-se todos os tecidos (cujo metabolismo celular afectado), principalmente o fgado, rins, pulmes e o VIII nervo craniano.

ADME
Absoro A absoro geralmente rpida e completa aps administrao oral mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros factores, tais como, a taxa da dissoluo do comprimido e o pH gstrico.

O AAS pouco solvel no estmago (meio cido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absoro por 8-24 h. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior rea de superfcie tambm permite a absoro do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses teraputicas. Entretanto, a absoro aps uma sobredosagem ocorre geralmente de um modo mais lento, e as concentraes sanguneas podem continuar elevadas at 24 h aps a ingesto. A absoro ser mais retardada se for ingerida uma preparao entrica revestida. Distribuio Tanto o cido acetilsaliclico como o cido saliclico encontram-se amplamente ligados s protenas plasmticas, principalmente albumina, sendo rapidamente distribudos a todas as partes do organismo. O salicilato distribudo para a maioria dos tecidos do corpo e para quase todos os lquidos transcelulares, atravessando facilmente a barreira placentria. A ligao s protenas dose-dependente. A saturao dos locais de ligao conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A acidose aumenta o volume de distribuio devido ao aumento da penetrao nos tecidos. Assim a ligao dos salicilatos albumina vai diminuindo medida que a concentrao de salicilato plasmtica aumenta, com a reduo da concentrao de albumina no plasma ou disfuno renal, e durante a gravidez. No leite materno: concentraes mximas de salicilato de 173-483 g/ mL foram medidas 5-8 h aps a ingesto materna de uma dose nica de 650 mg. Metabolismo O AAS hidrolisado no estmago e no sangue a cido saliclico e a cido actico. O tempo de semi-vida de 15 a 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato plasmtico em doses teraputicas 2 a 3 h, mas em situaes de sobredosagem aumenta para 18-36 h. Depois da administrao oral e dependendo das doses administradas observam-se salicilatos no plasma no final de 5-30 min e as concentraes mximas obtm-se passadas 0,25 - 2 h. No leite materno (com salicilato) o tempo de semi-vida aproximadamente 3,8-12,5 h (mdia de 7,1 h) aps uma dose nica 650 mg de aspirina. Para pequenas doses, cerca de 80% do cido saliclico metabolizado no fgado. A conjugao com glicina d origem ao cido salicilrico, e a conjugao com cido glucurnico origina salicilacil-glucurnicos e salicilfenil-glucurnicos. No entanto estas

vias metablicas tm uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de cido saliclico so tambm hidroxiladas a cido gentsico. Perante elevadas doses de salicilatos, a cintica de 1 ordem (onde a eliminao proporcional concentrao plasmtica) passa a uma cintica de ordem zero (saturao enzimtica). Eliminao A eliminao essencialmente renal principalmente como cido saliclico livre e metabolitos conjugados. Os salicilatos so excretados na forma de cido salicilrico (75%), cido saliclico livre (10%), salicilfenil-glucurnicos (10%), salicilacilglucurnicos (5%), e cido gentsico (< 1%). Quando so ingeridas doses pequenas (< 250 mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cintica de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminao de aproximadamente 2-3 h. Quando so ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (> 4 g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30 h) porque as vias de biotransformao relativas ao cido salicilrico e salicilacil-glucurnicos encontram-se saturadas. A excreo renal do cido saliclico torna-se mais importante medida que as vias metablicas ficam saturadas, porque esta extremamente sensvel s mudanas de pH urinrio acima de 6. Assim, a excreo total do cido saliclico no aumenta proporcionalmente com a dose, mas a excreo de cido saliclico no metabolizado aumentada perante doses mais elevadas. H tambm grandes diferenas interindividuais na cintica de eliminao. Alm disso, a taxa de excreo de cido saliclico total e a quantidade do cido saliclico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem na urina cida. Na urina alcalina, mais de 30% do frmaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina cida essa percentagem pode ser de apenas 2%. Na aula prtica ir-se- proceder analise quantitativa de salicilatos na urina e/ou no plasma, assim como anlise qualitativa na urina.

Mtodos analticos
Uma grande variedade de mtodos analticos tem sido desenvolvida para a determinao de concentraes de salicilatos nos fluidos e tecidos biolgicos. Devido

sua elevada especificidade e sensibilidade a cromatografia lquida de alta eficincia (HPLC) e a cromatografia gasosa (GC), so geralmente os mtodos escolhidos em farmacocintica e em estudos metablicos. A nvel clnico, os ensaios cromatogrficos so menos utilizados que os colorimtricos, fluorimtricos e imunoensaios, devido ao elevado tempo requerido para os procedimentos cromatogrficos.

Metodologia a utilizar na aula prtica

A tcnica a ser utilizada na aula prtica baseia-se no mtodo colorimtrico, Mtodo de Trinder: em meio cido, o nitrato frrico forma um complexo com o salicilato. A quantidade do complexo salicilato-frrico formado proporcional concentrao de salicilato presente na amostra e medida utilizando um espectrofotmetro ao comprimento de onda de 540 nm. Tambm na presena de sais de ferro, os salicilatos produzem uma colorao violeta, cuja intensidade funo da concentrao de salicilatos (mtodo qualitativo).