Quim. Nova, Vol. 26, No.

4, 531-541, 2003
R
e
v
i
s

o
*e-mail: pilli@iqm.unicamp.br
REAES ALDLICAS ASSIMTRICAS CATALTICAS
Ivan R. Corra Jr. e Ronaldo A. Pilli*
Instituto de Qumica, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13083-970 Campinas - SP
Recebido em 31/7/02; aceito em 27/11/02
CATALYTIC ASYMMETRIC ALDOL REACTIONS: This review describes the use of catalytic asymmetric aldol reactions of
silyl enol ethers and silyl (thio)ketene acetals with aldehydes (the Mukaiyama aldol reaction) in order to illustrate its synthetic
utility. A variety of Lewis acid and basic reagents were employed for catalytic aldol reactions with high diastereo- and
enantioselectivities. The origins of the selectivity of these reactions are discussed and some representative examples of their
application in the synthesis of natural products are presented. New developments in chiral heterobimettalic lanthanoid catalysis
and enantioselective aldol reactions in aqueous media are also included.
Keywords: aldol reaction; asymmetric catalysis; enantioselective synthesis.
INTRODUO
As adies aldlicas assimtricas esto entre as reaes mais
importantes para a construo de ligaes C-C e para o controle da
configurao absoluta dos novos centros estereognicos criados
1
. A
utilidade desta reao foi demonstrada em diversas oportunidades
na sntese de produtos naturais tais como antibiticos macroldeos,
politeres e carboidratos
2
.
As reaes aldlicas assimtricas podem apresentar excelentes
nveis de estereosseletividade quando envolvem o uso de aldedos
quirais ou de enolatos contendo auxiliares quirais ligados
covalentemente. O emprego de auxiliares quirais, em tese, permite a
obteno de todos os estereoismeros possveis com alta
estereosseletividade, mas requer as etapas adicionais de introduo
e remoo do auxiliar. Da mesma forma, a utilizao de enolatos e
aldedos aquirais com bases ou cidos de Lewis quirais tem como
limitao o uso de quantidades estequiomtricas do ligante quiral
1
.
O desenvolvimento de reaes aldlicas assimtricas catalticas
que apresentem alta diastereo- e enantiosseletividade tem sido um
constante desafio em sntese orgnica
3
. Nos ltimos anos explora-
ram-se vrios mtodos empregando biocatalisadores, como aldolases
e anticorpos catalticos, e tambm catalisadores qumicos, como ci-
dos e bases de Lewis quirais
4
. Mais recentemente, surgiram os pri-
meiros exemplos de reaes aldlicas assimtricas realizadas em meio
aquoso
5
e na presena de catalisadores heterobimetlicos
6
.
Neste contexto, embora a utilizao de cidos de Lewis quirais
em quantidades sub-estequiomtricas seja um dos mtodos mais pro-
missores, esta rea apresentou pouco progresso em comparao com
o desenvolvimento alcanado com as reaes de Diels-Alder
7
. Pro-
vavelmente isso se deve maior dificuldade no controle da etapa de
induo assimtrica nas reaes aldlicas.
Baseada na reao de Mukaiyama
3
, que envolve a adio de
olefinas ativadas como teres enlicos de silcio a aldedos promovi-
da por cidos de Lewis, a verso cataltica da reao aldlica
assimtrica requer a coordenao do cido de Lewis quiral (M*) ao
aldedo para o ataque de um ter enlico de silcio ou equivalente
pela sua face enantiotpica menos impedida (os teres enlicos de
silcio so anlogos sintticos de enolatos metlicos). Para que o
ciclo cataltico se mantenha, necessrio que ocorra a troca entre o
M* e SiR
3
, a qual produz o aldolato de silcio correspondente e rege-
nera o cido de Lewis quiral (Figura 1).
Figura 1
Para que ocorra a transferncia de quiralidade, um catalisador
eficiente na reao aldlica assimtrica cataltica deve coordenar-se
com o oxignio do aldedo de modo a formar um estado de transio
compacto, mas no deve se ligar fortemente ao aldolato resultante, a
fim de no interromper o ciclo cataltico. Outro fator importante a se
considerar a gerao da espcie R
3
Si
+
no meio reacional, que tam-
bm pode catalisar a reao aldlica, mas de forma aquiral, ocasio-
nando um decrscimo da enantiosseletividade.
Inicialmente foi relatado por Mukaiyama e colaboradores o uso
das reaes aldlicas entre teres enlicos de silcio e aldedos medi-
adas por TiCl
4
em quantidades estequiomtricas
8
e, posteriormente,
catalisadas por sais de tritila (5-10 mol%)
9
. Interessantemente, ob-
servou-se nestas reaes que os enolatos de silcio reagem com
aldedos, produzindo os adutos aldlicos na forma dos seus respec-
tivos teres de silcio.
R
2
H
O
M
R
2
O
(E)
H
M
R
3
SiO
R
1
R
1
R
2
O OSiR
3
R
1 (R)
R
2
O OM*
SiR
3
* *
R
3
SiO
R
1
M* -
532 Quim. Nova Corra Jr. e Pilli
A utilizao de cidos de Lewis quirais fortes e metais duros
como Al(III) e Ti(IV), empregados com sucesso para as reaes de
Diels-Alder, foi inicialmente um obstculo para as reaes aldlicas,
j que estes metais fortemente oxoflicos poderiam, em princpio,
dificultar a troca entre o metal e o silcio. Em 1986, Reetz e colabo-
radores relataram os primeiros resultados para a verso cataltica de
uma reao aldlica assimtrica promovida por quantidades sub-
estequiomtricas de cidos de Lewis quirais derivados de Ti(IV)-
BINOL e Al(III)-pinanodiol (Esquema 1)
10
.
Esquema 1
A utilizao de cido de Lewis quiral de estanho (II), preparado
in situ pela coordenao de derivados quirais da (S)-prolina com
Sn(OTf)
2
, propiciou algumas das primeiras indicaes de que o con-
trole da estereoqumica absoluta poderia ser obtido nas reaes
aldlicas empregando aditivos quirais no ligados covalentemente
ao substrato ou ao catalisador (Esquema 2)
11
. A escolha de Sn(II) foi
baseada na existncia de quatro orbitais d vazios para o metal, o qual
poderia coordenar-se aos dois tomos de nitrognio do ligante quiral
e tambm ao aldedo, criando assim um ambiente quiral favorvel
induo assimtrica
12
.
Esquema 2
De um modo geral, as investigaes preliminares mostraram que
o perfil mecanstico das reaes aldlicas de enolatos latentes
catalisadas por cidos de Lewis quirais pode ser consideravelmente
mais complexo, sendo a enantiosseletividade dependente de fatores
como a gerao do catalisador, da estrutura em soluo das espcies
cataliticamente ativas e de variaes nas condies reacionais, como
a presena de co-catalisadores
12
.
SISTEMAS CATALISADOS POR ESTANHO(II)
Os complexos de estanho divalente modificados com ligantes
derivados de diaminas quirais, associados a um co-catalisador (tipi-
camente um sal de Sn(IV) como n-Bu
3
SnF ou n-Bu
2
Sn(OAc)
2
),
mostraram excelentes nveis de controle estereoqumico relativo e
absoluto em reaes aldlicas de aldedos aromticos, ,-insaturados
e alifticos com cetenotioacetais de silcio derivados de acetatos e
propionatos (Esquema 3)
13
.
Esquema 3
A geometria da ligao dupla do cetenotioacetal apresenta forte
influncia tanto na reatividade quanto na seletividade da reao. Por
exemplo, o enolato E(O) reage com o benzaldedo, produzindo o
aduto aldlico com seletividade sin em alto rendimento (77%,
sin:anti=93:7, 90% ee), enquanto o correspondente Z(O) reage mais
lentamente, produzindo o aduto em baixo rendimento e seletividade
(30%, sin:anti=59:41, 30% ee).
A presena de um co-catalisador nestas reaes fundamental
para a obteno de altos nveis de seletividade. O co-catalisador de-
monstra uma afinidade por silcio e presumivelmente serve para
mediar a interao entre o cetenotioacetal e o promotor quiral, per-
mitindo a transferncia da quiralidade. Alm disso, a formao
indesejada de produtos da reao promovida por TMSOTf, que oca-
siona um decrscimo na estereosseletividade, pode tambm ser
minimizada pela adio lenta dos reagentes soluo do catalisador
e pelo uso de solventes polares, como propionitrila
14
.
A seletividade nas reaes aldlicas que empregam o promotor
Sn(II)-diamina quiral deve-se orientao do substituinte 1-naftil no
nitrognio (1-Nf), em uma conformao do complexo tipo biciclo[3.3.0]
octano, a qual bloqueia a aproximao do enolato pela face Re do aldedo
(Figura 2). A adio ocorre atravs de um estado de transio acclico,
de forma a minimizar a interao gauche entre o substituinte do
cetenotioacetal e o grupo R do aldedo, interao esta que resulta no
aduto aldlico sin. A configurao absoluta do produto de reao pode
ser controlada pela escolha apropriada da diamina quiral
15
.
Figura 2
O sistema cataltico triflato de Sn(II)-diamina quiral foi aplicado
com sucesso no controle da seletividade facial de cetenotioacetais de
O
O
O
O Al
Cl
Me Me
Me
N
O Al
SO
2
p
Tol
Cl
Me Me
Me
MeO
Me
OSiMe
3
Me
H
i
Bu
O
MeO
i
Bu
Me Me
O OH
+
*
Catalisador 20 mol%
PhMe, -78
o
C
8% ee 66% ee 25% ee
TiCl2
N
(S)
N
Sn
H
Me
OTf TfO
H
R H
O
N
Sn
(S)
N
Me
O
(E)
H
R
R
O H
Me
H
OSiMe
3
SEt
EtS
(S)
(R)
R
O OSiMe
3
Me
1-Nf
Face Si
L*Sn
H
(II) (Z)
SEt
OSiMe
3
Me
H
2 +
2 +
- L*Sn(OTf)
2
L*Sn(OTf)
2
2 TfO
-
2 TfO
-
EtS
OSiMe
3
+
H R
O
EtS R
O OSiMe
3
R= Ph, 4-MeOPh,
(E)-CH
3
CH=CH,
c
C
6
H
11
,
(E)-
n
BuCH=CH, C
7
H
15
Sn(OTf)
2
, (
n
Bu)
3
SnF
N
Me
N
H
20 mol%
rend. 71-80%
sin:anti 89:11 a 100:0
% ee (sin) 90 a >98
Me EtCN, -78
o
C Me
EtS
OSiMe
3
H R
O
EtS R
O OH
N
Me
N
H N
Me
N
+
R= Ph, (CH
2
)
2
Ph,
i
Pr,
t
Bu
1) Sn(OTf)
2
, (
n
Bu)
3
SnF
EtCN, -78
o
C
70-90%
78-98% ee
50-52%
81-92% ee
2) HCl 1N/THF (20:1)
533 Reaes Aldlicas Assimtricas Catalticas Vol. 26, No. 4
silcio derivados de -alcxi tiosteres pelo uso do grupo protetor
adequado, permitindo a obteno de sin- e anti-1,2-diis com alta
estereosseleo (Esquema 4)
16
. O substituinte -benziloxi do
cetenotioacetal, que permite a coordenao do Sn(II) ao oxignio,
leva ao produto anti, ao passo que o substituinte -sililoxi forma o
produto sin.
Esquema 4
Nos ltimos anos foram publicados vrios trabalhos que utili-
zam a reao aldlica cataltica assimtrica mediada por Sn(II) na
sntese de produtos naturais complexos, entre eles o Taxol
17
, a
Rapamicina
18
, a Cefalosporina D
19
, as Esfingofunginas B e F (Es-
quema 5)
20
, a Febrifugina e a Isofebrifugina
21
.
Esquema 5
SISTEMAS CATALISADOS POR BORO
Os heterociclos quirais de boro, como os aciloxiboranos e as
oxazaborolidinonas, esto entre os cidos de Lewis quirais aplica-
dos com maior sucesso em sntese orgnica, sendo facilmente obti-
dos como quelatos bidentados derivados de amino cidos, tartaratos
ou sulfonatos opticamente ativos (Figura 3)
4,22
. Os primeiros experi-
mentos foram realizados utilizando-se cidos de Lewis quirais de
boro em quantidades estequiomtricas
23
, mas subseqentemente fo-
ram desenvolvidos mtodos empregando quantidades sub-
estequiomtricas do catalisador
24,25
.
Figura 3
Complexos aciloxiboranos
Os aciloxiboranos desenvolvidos por Yamamoto e colaborado-
res a partir de (R,R)- e (S,S)-tartaratos mostraram bons nveis de
estereosseletividade relativa e absoluta na adio de vrios teres
enlicos e cetenoacetais de silcio a aldedos aromticos e alifticos
(Esquema 6)
26
.
Esquema 6
A diastereosseletividade da reao independe da estereoqumica
E ou Z dos enolatos latentes, uma vez que ambos fornecem o produ-
to de aldol sin. Este resultado sugere que as reaes sejam
intermediadas por estados de transio acclicos antiperiplanares, os
quais minimizam as interaes entre o substituinte do enolato e o
grupo R do aldedo, independente da geometria inicial do ter enlico
de silcio.
Os aciloxiboranos, analogamente aos sistemas catalticos
Sn(OTf)
2
-diamina quiral, requerem solventes como propionitrila ou
nitrometano para aumentar a sua eficincia cataltica, provavelmente
devido acelerao da transferncia do silico para o aldolato inter-
medirio
24
. O modelo de estado de transio que racionaliza a induo
assimtrica observada baseado em interaes do tipo -stacking
entre o aldedo e o sistema aromtico do catalisador (Figura 4)
27
.
Complexos oxazaborolidinonas
Os complexos oxazaborolidinonas apresentam analogia estrutu-
ral com os aciloxiboranos, comportando-se como cidos de Lewis
eficientes para as reaes de adio aldlica. Os complexos catalticos
oxazaborolidinonas foram desenvolvidos por Masamune e colabo-
O
B
O
O
R
2
O
CO
2
H
R
1
N
B
O
O
R
3
R
1
ArO
2
S
Aciloxiboranos Oxazaborolidinonas
EtS
(Z)
OSiMe
3
+
H R
O
EtS
(S)
(R)
R
O OSiMe
3
R= Ph,
(E)-CH
3
CH=CH,
(E)-PhCH=CH, C
2
H
5
Sn(OTf)
2
(
n
Bu)
2
Sn(OAc)
2
20 mol%
rend. 46-86%
sin:anti 88:12 a 93:7
% ee (sin) 82-94
OTBS
CH
2
Cl
2
, -78
o
C OTBS
N (S)
Pr
N
EtS
(Z)
OSiMe
3
+
H R
O
EtS
(R)
(R)
R
O OSiMe
3
rend. 72-88%
sin:anti 91:9 a 99:1
% ee (sin) 95-98
OBn
OBn
Seletividade Sin
Seletividade Anti
Sn(OTf)
2
(
n
Bu)
2
Sn(OAc)
2
20 mol%
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
N (S)
Pr
N
SEt
OSiMe
3
+
H C
6
H
13
O
SEt C
6
H
13
O OH
Sn(OTf)
2
, SnO
N
Me
N
H
20 mol%
EtCN, -78
o
C
OPh
OSiMe
3
H
O
R
BnO
+ OPh
O OH
OBn R
C
6
H
13
OH
OH
OH
OH
OH
NH
2
O
5
87%, % ee 94
87%, % ee 91
sin:anti = 97:3
2) HCl 1N/THF
(4:1)
Sn(OTf)
2
, SnO
N
Me
N
H
20 mol%
EtCN, -78
o
C
2) HCl 1N/THF
(4:1)
1)
1)
Esfingofungina B
R=SiMe
3
Bu
OSiMe
3
+
H R
O
Bu R
O OSiMe
3
R= Ph,
n
Pr,
(E)-CH
3
CH=CH
20 mol%
rend. 61-96%
sin:anti 80:20 a 94:6
% ee (sin) 88-96
Me
EtCN, -78
o
C
Me
O
B
O
O
O
CO
2
H
H
O O
i
Pr
O
i
Pr
n
n
Bu
OSiMe
3
+
H R
O
Bu R
O OSiMe
3
R= Ph,
n
Bu
20 mol%
rend. 70-98%
% ee 80-85
EtCN, -78
o
C
O
B
O
O
O
CO
2
H
H
O O
i
Pr
O
i
Pr
n
n
534 Quim. Nova Corra Jr. e Pilli
radores, pela incorporao de aminocidos ,-dissubstitudos
28
, por
Kiyooka
29
e Corey
30
, pela incorporao de derivados da valina, e por
Corey
30
, pela incorporao de derivados do triptofano.
Os complexos catalticos de aminocidos ,-dissubstitudos for-
neceram enantiosseletividades excelentes em reaes de adio de
cetenoacetais de silcio dissubstitudos a aldedos alifticos. Entre-
tanto, os resultados para cetenoacetais de silcio terminais foram mais
limitados, mostrando uma dependncia acentuada da estrutura do
nuclefilo (Esquema 7)
28
.
Esquema 7
Em contraste com os sistemas catalticos aciloxiboranos e Sn(II)-
diamina, o diastereoismero anti predomina como produto nas rea-
es aldlicas de cetenotioacetais de silcio de geometria E(O)
catalisadas por oxazaborolidinonas derivadas de aminocidos ,-
dissubstitudos (Esquema 8)
28
. A seletividade em favor do aduto
aldlico anti tambm foi recentemente reportada por Kobayashi e
colaboradores para o sistema cataltico Zr(IV)-[3,3-BrBINOL]
31
.
Esquema 8
As oxazaborolidinonas derivadas do triptofano apresentaram
enantiosseletividade superior aos aciloxiboranos na adio de teres
enlicos de silcio a aldedos (Esquema 9). Entretanto, como na
maioria das reaes catalisadas por boro, mostraram baixa eficin-
cia, sendo necessrias quantidades relativamente altas do catalisador
(20 mol%) recuperando-se, em alguns casos, o aldedo de partida
em grandes propores. Os cetenoacetais de silcio conduzem bai-
xa enantiosseletividade na presena destes catalisadores
30
.
Esquema 9
As oxazaborolidinonas derivadas da valina, embora apresentan-
do sensibilidade estrutura do nuclefilo, comportaram-se como
catalisadores efetivos para adio de cetenoacetais e teres enlicos
de silcio a aldedos aromticos e alifticos (Esquema 10)
32
.
Esquema 10
O mecanismo proposto para as reaes aldlicas catalisadas por
oxazaborolidinonas est baseado numa transferncia intramolecular
da espcie eletroflica de silcio assistida pelo ligante quiral de boro
(Figura 5). A regenerao do catalisador, com concomitante libera-
o do aduto aldlico de silcio, foi postulada como a etapa limitante
do processo, de forma que a afinidade entre o aldedo, o enolato e o
ligante quiral influenciariam na reciclagem do catalisador.
Apesar da homologia existente entre os vrios cidos de Lewis
derivados de oxazaborolidinonas, a estereosseletividade nas reaes
de aldol destes catalisadores apresenta algumas divergncias nos ele-
mentos de controle da estereoqumica (Figura 6). A enantios-
seletividade propiciada pelas oxazaborolidinonas derivadas da valina
e de aminocidos ,-dissubstitudos consistente com a associa-
o do aldedo em oposio aos grupos alqulicos no anel, forando
a aproximao no nuclefilo pela face Si que contrria ao resduo
da sulfonamida
28,32
. Por outro lado, a coordenao do aldedo ao boro
para os derivados do triptofano ocorre sin ao substituinte indlico e
O
B
O
O
O
HO
2
C
Pr
i
O
O
i
Pr
H
H
H
O
R
H
R
O H
Me
H
Me
3
SiO
Bu
n
B(L*)
n
Bu R
O OSiMe
3
Me
R
O H
Me
H
n
Bu
Me
3
SiO
B(L*)
O
Face Re
E(O) Z(O)
Figura 4
EtO
OSiMe
3
+
H R
O
EtO R
O OH
R= Ph,
c
C
6
H
11
,
n
Pr,
i
Bu,
Ph(CH
2
)
2
, BnO(CH
2
)
2
rend. 59-89%
% ee 84-99
EtCN, -78
o
C
Me
Me
N
B
O
O
H
p-TolO
2
S
Me
MeO
MeO
N
B
O
O
H
p-TolO
2
S
i
Pr
Me
ou
Me Me
2) HCl (aq)
1)
20 mol%
t
BuS
OSiMe
3
+
H R
O
t
BuS R
O OH
R= Ph, 2-Furil
anti:sin 88:12 a 94:6
% ee (anti) 79-82
N
B
O
O
H
p-TolO
2
S
i
Pr
Me
Me Me
EtCN, -78
o
C
2)
n
Bu
4
NF
1)
20 mol%
R
1
OSiMe
3
+
H R
2
O
R
1
R
2
O OH
R
2
= Ph,
n
Pr,
c
C
6
H
11
, 2-furil
rend. 86-93%
% ee 67-100
N
B
O
O
n
Bu
p-TolO
2
S
H
N
R
1
= Ph,
n
Bu
EtCN, -78
o
C
2) HCl (aq)
1)
20 mol%
N
B
O
O
H
p
TolO
2
S
Me
Me
PhO
OSiMe
3
+
H R
O
PhO R
O OH
R= Ph,
i
Pr
PhO
OSiMe
3
+
H R
O
Me
PhO R
O OH
Me
rend. 60-66%
% ee 70-80
sin:anti 65:35 a 76:24
% ee (sin) 66-90
CH
3
NO
2
, -78
o
C
2) HCl (aq)
R= Ph,
i
Pr
1)
20 mol%
N
B
O
O
H
p
TolO
2
S
Me
Me
CH
3
NO
2
, -78
o
C
2) HCl (aq)
1)
20 mol%
535 Reaes Aldlicas Assimtricas Catalticas Vol. 26, No. 4
isso sugere uma interao do tipo -

, a qual permite o ataque

nucleoflico pela face Re do aldedo
30
.
Figura 6
Alguns trabalhos foram publicados utilizando a reao aldlica
cataltica assimtrica mediada por boro, como na sntese da briostatina
(Esquema 11)
33
e de azetidinonas com fuso de anel espiro (Esque-
ma 12)
34
. Interessantemente, na sntese do fragmento C
1
-C
9
da
briostatina, foram utilizados enolatos de silcio ,-sulfurados, como
anlogos sintticos de cetenoacetais terminais, visando a obteno
de altos nveis de enantiosseletividade.
Esquema 11
SISTEMAS CATALISADOS POR TITNIO(IV)
Os complexos baseados em Ti(IV) esto entre os cidos de Lewis
mais utilizados nas reaes aldlicas catalticas assimtricas, espe-
cialmente os tetra(alcoxi)titnio derivados do (R) ou (S)-binaftol de-
senvolvidos independentemente por Keck
35
e Carreira
36
e os
diclorodi(alcoxi)titnio desenvolvidos por Mikami e colaboradores
37
.
As reaes aldlicas entre cetenotioacetais de silcio e aldedos,
promovidas pelo sistema cataltico Ti(IV)-BINOL (preparado a par-
tir de Ti(Oi-Pr)
4
e (S)-BINOL), apresentaram altos nveis de
enantiosseletividade, sendo entretanto bastante sensveis no apenas
ao mtodo de preparao do catalisador, como ainda porcentagem
molar utilizada e tambm ao solvente da reao, usualmente tolueno
ou ter etlico. Vrios aldedos aromticos, ,-insaturados, alifticos
e -substitudos foram empregados com sucesso na obteno dos
correspondentes adutos aldlicos (Esquema 13)
35
.
Esquema 13
Tambm foram obtidos excelentes resultados para a adio
assimtrica de teres enlicos de silcio a glioxalatos a partir do com-
plexo Ti(IV)-BINOL, preparado a partir de Cl
2
Ti(Oi-Pr)
2
e (R)-
BINOL, o qual favorece a reao do tipo eno com a diastereos-
seletividade sin insensvel geometria do enolato (Esquema 14)
38
.
Esquema 14
Para a adio de cetenotioacetais de silcio a aldedos, catalisada
por Ti(IV)-BINOL, foram obtidos os produtos de reao com altos
nveis de enantiosseletividade, via um processo do tipo eno
silatrpico, no qual ocorre a transferncia do grupo silcio para o
oxignio do aldolato incipiente (Esquema 15)
37
. Neste caso, h um
controle da estereoqumica relativa, segundo o modelo de estado de
transio de Zimmerman-Traxler, que resulta no aduto aldlico anti
R EtO
OSiMe
3
O
N
B
O
O
H
p-TolO
2
S
Me
Me
OSiMe
3
EtO
RCHO
N
B
O
O
p-TolO
2
S
Me
Me
R OEt
O O
SiMe
3
H
R OEt
O O
N
BH
O
p-TolO
2
S
Me
Me
O
SiMe
3
Figura 5
N
B
O H
H
O
R
O
S
Me
O
O
H
Me
Me H
N
B
O
O
H
N
H
O
R
H
p-TolO
2
S
Face Si
Face Re
N
B
O
O
H
p
TolO
2
S
Me
Me
EtO
OSiMe
3
H R
O
EtO R
O OH
S
S
BnO OEt
TBSO OTBSOH O
+
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
rend. 64%
% ee >98
2) Ni
2
B-H
2
Fragmento C
1
-C
9

da Briostatina
R= BnOCH
2
1)
20 mol%
O
O
OSiMe
3
OEt
R H
O
N
B
O
O
H
p-TolO
2
S
Me
Me
O
O
OEt
O
R
H
HO
N
HO
F
Cl
OH
O
+
CH
3
NO
2
, -78
o
C
2) Bu
4
NF/THF
rend. 90%
ee% 91
Sch 59053
1)
40 mol%
R=4-(BnO)Ph
Esquema 12
OSiMe
3
+
H CO
2
Me
O
CO
2
Me
Me
3
SiO OSiMe
3
R
1
= H, Me. Et
R
2
=H, Me
5 mol%
rend. 54-75%
sin:anti 98:2
ee (sin) 99%
CH
2
Cl
2
, 0
o
C
R
2
O
O
Ti(O
i
Pr)
2
R
1
R
2
R
1
536 Quim. Nova Corra Jr. e Pilli
para o (E)-O-cetenotioacetal e no aduto sin para o correspondente
(Z)-O-cetenotioacetal.
Esquema 15
Os melhores resultados para o sistema cataltico de titnio, em
termos de simplicidade operacional, eficincia e generalidade de
substratos, foram reportados por Carreira e colaboradores
36
que em-
pregaram um complexo Ti(IV)-base de Schiff derivado de um ligante
tridentado, Ti(Oi-Pr)
4
e o cido di-terc-butilsaliclico.
Os equivalentes de enolatos derivados de acetato de metila rea-
gem com aldedos alifticos funcionalizados, aromticos e insaturados
e utilizam o Ti(IV)-salicilato para produzir -hidroxi steres com
excelentes enantiosseletividades (Esquema 16)
36
. O catalisador
Ti(IV)-salicilato tambm exibiu altas seletividades nas reaes de
adio com o dienil cetenoacetal de silcio (Esquema 16), resultando
em -hidroxi dioxinonas opticamente ativas.
O mecanismo postulado para a reao de aldol catalisada por
Ti(IV)-salicilato foi baseado na acelerao da transferncia do sil-
cio promovida pelo cido di-terc-butilsaliclico atravs da formao
de um intermedirio carboxilato de trimetilsilila que, atacado pelo
oxignio do aldolato, regenera o complexo cataltico (Figura 7)
36
.
As reaes aldlicas enantiosseletivas promovidas por Ti(IV)-
salicilato foram exploradas no contexto das snteses totais tanto dos
antibiticos macroldeos roflamicoina
39
e macrolactina A (Esquema
17)
40
, quanto do depsipeptdeo FR-901.228
41
.
SISTEMAS CATALISADOS POR COBRE(II)
Os complexos catalticos de cobre(II)-bisoxazolinas com eixo
de simetria C
2
foram empregados com sucesso por Evans e colabo-
radores
42
para a reao aldlica assimtrica de cetenotioacetais de
silcio (Esquema 18). Excelentes seletividades enantiofaciais foram
obtidas para aceptores capazes de fazer quelao como -benziloxi
aldedos e piruvatos.
A reao aldlica que emprega o sistema cataltico Cu(II)-
bisoxazolina com piruvatos representa um mtodo importante para a
t
BuS
OSiMe
3
H R
O
t
BuS R
O OSiMe
3
Me Me
EtS
OSiMe
3
EtS R
O OSiMe
3
Me
O
O
Ti(O
i
Pr)
2
Me
Me
3
Si
O
O
S
t
Bu
H
R
L*Ti
Me
H
H R
O
O
O
Ti(O
i
Pr)
2
Me
3
Si
O
O
SEt
H
R
L*Ti
H
Me
+
R= BnOCH
2
5 mol%
rend. 72%
anti:sin 92:8
ee (anti) 90%
R= CO
2
n
Bu
rend. 64%
sin:anti 92:8
ee (sin) 98%
+
5 mol%
Et
2
O, 0
o
C
E(O)
Z(O)
Et
2
O, 0
o
C
R EtO
OSiMe
3
O OSiMe
3
EtO
N
O
Ti
O
O
O
O
t
Bu
Br
t
Bu
t
Bu
O
N
Ti
O
O
O
O
t
Bu
Br
O
R EtO
O
Me
3
Si
O
N
Ti
O
O
Me
3
SiO
O
t
Bu
Br
O
R EtO
O
RCHO
Figura 7
MeO
OSiMe
3
+
H R
O
MeO
(S)
R
O OH
R= Ph, Ph(CH
2
)
2
,
c
C
6
H
11
,
(E,E)-CH
3
CH=CHCH=CH,
Me
3
SiO
(E)
O
rend. 72-98%
% ee 94-98
rend. 72-98%
% ee 80-92
O
Me Me
(R)
N
O
Ti O
O
O
O
t
Bu
Br
t
Bu
t
Bu
O
O
(Z)
O
Me Me
(S)
R
OH
Et
2
O, 0
o
C
2)
n
Bu
4
NF, THF
H R
O
+
1) 2 mol%
(R)
N
O
Ti O
O
O
O
t
Bu
Br
t
Bu
t
Bu
Et
2
O, 0
o
C
2)
n
Bu
4
NF, THF
1) 2 mol%
i
Pr
3
SiC C
Esquema 16
obteno de lcoois tercirios com seletividade sin. Interessantemente,
com a troca de Cu(II) por Sn(II) no complexo, ocorre a formao
dos respectivos adutos anti com excelentes nveis de estereosseleo
(anti:sin 99:1; 99% ee)
43
.
Ambos os cetenotioacetais de silcio E(O)- e Z(O)--substitu-
dos forneceram os adutos aldlicos de configurao relativa sin, mas
com uma significativa reduo em rendimento e seletividade para o
ismero E(O) (Esquema 19)
42
. O complexo cataltico Cu(II)-bisoxa-
zolina tambm exibiu alta enantiosseletividade na reao aldlica
entre o -benziloxi aldedo e o dienil cetenoacetal de silcio, e em
reaes eno com glioxalatos e piruvatos.
A origem da seletividade est baseada na coordenao bidentada
do aldedo com o metal atravs de um quelato de cinco membros,
formando-se um complexo piramidal de base quadrada entre o
catalisador e o aceptor (Figura 8). A coordenao do aldedo ocorre
de modo a permitir que a interao mais forte se alinhe no plano dos
ligantes do metal, enquanto a interao mais fraca ocupa a orienta-
537 Reaes Aldlicas Assimtricas Catalticas Vol. 26, No. 4
o axial. Segundo este modelo, a aproximao do enolato ocorre
pela face Si menos impedida
42
.
Figura 8
Um complexo cataltico de Cu(II), gerado in situ a partir de (S)-
Tol-BINAP, Cu(OTf)
2
e (Bu
4
N)Ph
3
SiF
2
, foi desenvolvido por Car-
reira e colaboradores
44
, e apresentou bons resultados na adio do
dienolato de silcio a aldedos aromticos, heteroaromticos e ,-
insaturados (rend. 72-98%; 65-94% ee). Este complexo cataltico de
fluoreto de bisfosfanil-Cu(II) foi aplicado com sucesso na sntese do
fragmento C
1
-C
13
da anfotericina (Esquema 20)
45
.
Esquema 20
CATALISADORES NUCLEOFLICOS: BASES DE LEWIS
No desenvolvimento das reaes aldlicas assimtricas catalticas
foram utilizados principalmente eletrfilos ativados atravs da
complexao com cidos de Lewis quirais, com vistas discrimina-
o facial. Alternativamente, Denmark e colaboradores elaboraram
uma nova estratgia que envolve agora a ativao do nuclefilo
(enolato latente) via coordenao com uma base de Lewis quiral
46
.
Em contraste com a maioria dos catalisadores organometlicos,
as fosforamidas atuam como bases de Lewis catalisando a reao
aldlica pela coordenao transiente ao tomo de silcio altamente
eletroflico em enolatos de triclorosilila. Neste processo, o silcio
capaz de expandir sua valncia para gerar uma espcie ativada que
reage com vrios aldedos.
Este efeito foi inicialmente observado por Denmark e colabora-
dores para a hexametilfosforamida (HMPA), que acelera a reao
aldlica quando empregada em quantidades catalticas
47
. Aps avali-
ao sistemtica da influncia de parmetros como solvente, con-
centrao, velocidade de adio e quantidade do catalisador, as
fosforamidas quirais derivadas da (S,S)-estilbenodiamina foram apli-
cadas com sucesso para a obteno dos adutos aldlicos com nveis
de enantiosseletividade de moderados a excelentes (Esquema 21)
48
.
A reao aldlica entre o enolato de silcio da cicloexanona e
aldedos aromticos e ,-insaturados, catalisada pela fosforamida
quiral derivada da (S,S)-estilbeno-1,2-diamina, fornece os adutos anti
N N
O
Cu
N O
O
H
O
R
H
R
Ph
H
H
Ph
Face Si
2+
H
O
Me
3
SiO
O O
Me Me
N
O
Ti O
O
O
O
t
Bu
Br
t
Bu
t
Bu
O
O O
Me Me
OSiMe
3
SnBu
3
SnBu
3
N
O
Ti O
O
O
O
t
Bu
Br
t
Bu
t
Bu
O
O O
Me Me
OSiMe
3
SnBu
3
(S)-
(R)-
HO
HO
OH
O O
+
2 mol%
Et
2
O, 0
o
C
rend. 80%; ee 92%
2 mol%
Et
2
O, 0
o
C
rend. 80%; ee 92%
Macrolactina A
Esquema 17
Esquema 18
t
BuS
OSiMe
3
+
H
O
t
BuS
O OH
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
rend. 100%
ee 99%
OBn
OBn
t
BuS
OSiMe
3
+
Me
O
t
BuS
O
10 mol%
OMe
OMe
Me
O
Me
OH Me
O
rend. 96%
sin:anti 98:2
ee (sin) 99%
10 mol%
N
N
O O
N Cu
Ph Ph
2+
2 SbF
6
N N
O O
Me Me
Cu
t
Bu
t
Bu
2+
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
2 OTf
Esquema 19
+
H R
O
t
BuS
O OH
OBn
EtS
OSiMe
3
Me
Me
rend. 90%; sin:anti 97:3; ee 97%
rend. 48%; sin:anti 86:14; ee 85%
+
H R
O
O OH
OBn
Me
3
SiO
O O
Me Me
Z:E = 95:5
Z:E = 1:99
O
O
Me Me
rend. 94%
ee 92%
N
N
O O
N Cu
Ph Ph
2+
2 SbF
6
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
2) HCl 1N/THF
1)
10 mol%
N
N
O O
N Cu
Ph Ph
2+
2 SbF
6
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
2) HCl 1N/THF
1)
10 mol%
R=BnOCH
2
R=BnOCH
2
Me
3
SiO
O
rend. 95%; ee 99%
O
Me Me
O
O O
Me Me
OH
H
O
O
O
Me
O OH
HO
Me
Me
OMicosamina
COOH
O
OH
OH OH
OH
OH OH
O
Anfotericina
P
P
CuF
2
Tol
Tol
Tol
Tol
2 mol%, THF, -78
o
C
2) CF
3
CO
2
H
1)
+
538 Quim. Nova Corra Jr. e Pilli
com bons nveis de seletividade, enquanto que na reao de enolatos
acclicos Z, os adutos sin so formados preferencialmente (Esquema
22)
48
. Comparativamente, na reao de enolatos de triclorosilila com
aldedos no catalisada por fosforamidas forma-se predominante-
mente o aduto sin.
Esquema 22
O mecanismo postulado para a reao aldlica catalisada por
fosforamidas envolve uma associao ternria entre o enolato, o aldedo
e a base de Lewis. A seletividade facial da aldolizao depende funda-
mentalmente do tamanho e da concentrao da fosforamida, de forma
que dois estados de transio podem estar envolvidos: um ET do tipo
cadeira com uma espcie de silcio hexacoordenada octadrica com
dois ligantes quirais ou um ET do tipo barco com o silcio
pentacoordenado em bipirmide trigonal (Figura 9)
46
.
Figura 9
CATALISADORES ELETROFLICOS E NUCLEOFLICOS
As verses assimtricas catalticas aplicadas para as reaes
aldlicas atravs da gerao de eletrfilos ou nuclefilos, ativados
respectivamente por cidos ou bases de Lewis quirais, necessitam
inevitavelmente da pr-converso do composto carbonlico em es-
pcies mais reativas, tais como teres enlicos ou cetenoacetais de
silcio. Mais recentemente, Shibasaki e colaboradores desenvolve-
ram novos catalisadores que mimetizam os sistemas enzimticos de
aldolases, onde ambos os stios cidos e bsicos participam coopera-
tivamente na reao entre cetonas no modificadas e aldedos
6,49
.
Os catalisadores multifuncionais incorporam um tomo central
de lantandeo, que funciona como cido de Lewis, assim como uma
poro composta por binaftxido de ltio, que atua como base de
Brnsted. Esses catalisadores, conhecidos como complexos
heterobimetlicos (LLB), so preparados a partir de LnCl
3
anidro e
quantidades equimolares do sal de ltio derivado do BINOL, na pre-
sena de quantidades catalticas de gua
50
. Apesar da aparente baixa
basicidade de Brnsted dos complexos heterobimetlicos, o efeito
sinrgico de ambas as funcionalidades permitiu a obteno dos adutos
aldlicos em bons rendimentos e com nveis de seletividade de altos
a moderados (Esquema 23)
49
.
Esquema 23
A principal deficincia deste sistema cataltico a necessidade
do uso da cetona correspondente em excesso e tempos de reao
longos para se atingirem resultados satisfatrios. Com o desenvolvi-
mento dos catalisadores heteropolimetlicos, LLB.KOH (Figura 10),
preparados in situ pela reao com KHMDS e H
2
O, a atividade
cataltica do complexo foi ampliada (3-8 mol%), possibilitando a
formao de uma variedade de adutos aldlicos a partir da reao
entre aldedos alifticos primrios, secundrios e tercirios, e cetonas
aromticas e alifticas cclicas e acclicas, com rendimentos e
seletividades de nvel bom a excelente
49
.
Outra modificao projetada por Shibasaki e colaboradores foi
ligar a base de Brnsted covalentemente ao anel naftlico atravs de
um ou mais carbonos, objetivando conseguir uma maior flexibilizao
da base sem alterar a estrutura do complexo (Figura 10). Este cata-
lisador mostrou-se efetivo para a reao aldlica entre cetonas aro-
mticas e dialqulicas pouco cidas, com rendimentos e seletividades
moderadas
51
. Tambm se pode destacar o uso de complexos metli-
cos de brio
52
e aminocidos, tais como a prolina
53
, para promover
reaes aldlicas catalticas assimtricas diretas, ou seja, sem a pr-
ativao das cetonas.
O mecanismo postulado para a catlise multifuncional, que em-
prega o catalisador ligado covalentemente base de Brnsted, suge-
re a coordenao intramolecular do oxignio do espaador e de um
dos alcxidos de ltio ao metal, o qual estabiliza a estrutura mono-
Esquema 21
5 mol%
(S)
(S)
N
P
N O
N
Me
Me
Ph
Ph 1)
2) NaHCO
3
aq
R
1
OSiCl
3
+
H R
2
O
R
1 (R)
R
2
O OH
R= Ph,
t
Bu, 1-Nf,
(E)-PhCH=CH,
(E)-PhCH=CCH
3
rend. 60-98%
% ee 52-92
R= Ph, Me,
i
Pr,
n
Bu,
i
Bu,
t
Bu
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
O
O
(Z)
H
Cl
Si
O-P(NR
2
)
3
Cl
O=P(NR
2
)
3
R
1
(Z)
O
O
Si
H
R
1
P NR
2
NR
2
NR
2
O
Cl
Cl
(R)
(R)
R
1
O OSiCl
3
(R)
(S)
R
1
O OSiCl
3
ET cadeira
hexacoordenado
ET barco
pentacoordenado
anti
sin
+
+
Cl
-
Cl
-
(R
2
N)
3
P=O
(R)
(R)
(R)
O O
O O
O O
Li Li
Li
Ln
R
1
O
+
H R
2
O
R
1 (R)
R
2
O OH
R=
t
Bu,
c
C
6
H
11
,
i
Pr, Ph(CH
2
)
2
,
PhCH
2
C(CH
3
)
2
(R)-LLB
(20mol%)
rend. 28-90%
% ee 44-94
THF, -20
o
C
72-277 h
R= Ph, 1-Nf,
Me, Et
10 mol%
(S)
(S)
N
P
N O
N
Me
Me
Ph
Ph
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
1)
2) NaHCO
3
aq
(E)
OSiCl
3
+
H R
O
R= Ph, 1-Nf,
(E)-PhCH=CH,
(E)-PhCH=CCH
3
rend. 90-98%
anti:sin 85:15-99:1
% ee (anti) 82-97
Ph (Z)
OSiCl
3
+
H R
O
Ph
(S)
(R)
R
O OH
rend. 89-97%
sin:anti 75:25-95:5
% ee (sin) 84-96
10 mol%
(S)
(S)
N
P
N O
N
Me
Me
Ph
Ph
CH
2
Cl
2
, -78
o
C
1)
2) NaHCO
3
aq
(R)
O
(R)
R
OH
539 Reaes Aldlicas Assimtricas Catalticas Vol. 26, No. 4
mrica (I) (Figura 11)
51
. O alcxido remanescente abstrai um prton
da posio da cetona (etapa determinante na velocidade da reao)
para formar uma hidroxila e o enolato de ltio correspondente. A
quelao do ltio hidroxila e a um oxignio do BINOL, por fixar o
enolato dentro da cavidade do catalisador, gera o intermedirio (II).
O aldedo substitui o alcxido na coordenao ao centro metlico
(III) e ento sofre o ataque do enolato para produzir o aldolato (IV).
Na ltima etapa, ocorre a protonao do aldolato incipiente pela
hidroxila, formando o aduto aldlico enantiomericamente enrique-
cido e regenerando o catalisador.
Figura 11
Os catalisadores heteropolimetlicos foram recentemente empre-
gados por Shibasaki e colaboradores na sntese assimtrica de pro-
dutos naturais, como a Epotilona A e a Briostatina 7 (Esquema 24)
49
.
REAES ALDLICAS CATALTICAS EM MEIO
AQUOSO
As reaes aldlicas assimtricas catalticas apresentam duas
caractersticas comuns: uso de baixas temperaturas e de solventes
aprticos estritamente anidros, tais como diclorometano, tolueno e
propionitrila. Provavelmente, isso se deve baixa solubilidade dos
compostos orgnicos e decomposio ou desativao de muitos
dos catalisadores e intermedirios reativos em gua. Por outro lado,
a possibilidade de emprego das reaes orgnicas em meio aquoso
de grande interesse do ponto de vista econmico e ambiental
54
.
Com esse intuito, Kobayashi e colaboradores desenvolveram
novos tipos de cidos de Lewis estveis em gua para a formao de
ligaes C-C
55
, assim como sistemas catalticos combinados com
surfatantes
56
e suportados em estruturas polimricas
57
. Mais recente-
mente, surgiram os primeiros exemplos de reaes aldlicas
assimtricas catalisadas por complexos quirais de cobre(II)
58
,
chumbo(II)
59
e lantandeos (Ln(OTf)
3
)
5,60
em meio aquoso. Esses
metais foram escolhidos por apresentarem uma correlao favorvel
entre a atividade cataltica em gua e as constantes de hidrlise e de
velocidade de troca de gua
55
.
Para esses sistemas catalticos, o uso de solventes prticos, como
a gua, essencial para a obteno de altos rendimentos e seletivi-
dades. Em meio aquoso, ocorre a supresso do processo aquiral catali-
sado por Me
3
Si
+
e a acelerao da reao enantiosseletiva devido a
fatores tais como ligaes de hidrognio, solvatao especfica e
interaes hidrofbicas, os quais, paralelamente quelao do me-
tal, contribuem para o aumento da seletividade
58
. Alm disso, em
muitos casos possvel recuperar no apenas os cidos de Lewis
quantitativamente por simples extrao da fase aquosa, mas tambm
os ligantes quirais aps purificao
59,60
.
As reaes aldlicas assimtricas catalisadas por complexos
quirais de cobre(II)-bis(oxazolina), entre os teres enlicos de sil-
cio e aldedos aromticos, ,-insaturados, heterocclicos e alifticos,
foram realizadas em uma soluo 9:1 de gua-etanol com nveis de
seletividade de bons a moderados (Esquema 25). Outras misturas de
solventes tambm foram analisadas, inclusive gua pura, mas apre-
sentaram resultados inferiores.
59
Esquema 25
Um fator importante para o controle da estereosseletividade das
reaes catalticas assimtricas em meio aquoso que a coordena-
o metal-ligante quiral seja superior metal-gua, e que essa
quelao no implique numa reduo significativa da acidez de Lewis
M
O
O
O
O O
Li
LiO
R
R R OLi
R
O O
O O
O O
Li Li
Li
KOH
La
m m
n n
M = La, Yb, Al, Ti, Zr
m,n = 0,1; R= H, CH
3
LLB.KOH
Figura 10
La
O O
O
O
O O
Li
Li
R
(R)
R
1
OH O O
R
1
O
Li
La
O O
O
O
O O
Li
Li
OH
Li
O
R
1
La
O O
O
O
O O
Li
Li
OH
Li
O
R
1
O
(E)
R H
La
O O
O
O
O O
Li
Li
OH
Li
O
(E)
R
1
O
(R) R
O
H R
(I)
(II)
(III)
(IV)
H
O
Ph
O
O OH
BnO
[O] 70%
H
O TBSO
OR
BnO
BnO
O
Ph
OH TBSO
BnO Ph
O
+
(S)-LLB (8 mol%)
rend. 73%, 93% ee
THF, -20
o
C, 24 h
Epotilona A
KHMDS (7,2 mol%)
H
2
O (16 mol%)
(S)-LLB (20 mol%)
THF, -20
o
C, 24 h
KHMDS (18 mol%)
H
2
O (40 mol%)
+
rend. 90%, anti/syn 88:12
ee (anti) 95 %
Briostatina 7
O O
O O
O O
Li Li
Li
Ln
Esquema 24
R
1
OSiMe
3
+
H R
2
O
R
1
R
2
O OH
R= Ph, 4-MeOPh,
4-ClPh, 2-Np, 2-Th,
PhCH=CH,
c
C
6
H
11
Cu(OTf)
2
(20mol%)
rend. 56-98%
sin:anti 62:38 a 85:15
% ee (sin) 42-85
EtOH-H
2
O (9/1)
-15 - 0
o
C, 20 h
Me
R=
i
Pr, Bn
N N
O O
Me Me
R R
R= Ph, Et,
i
Pr
*
*
540 Quim. Nova Corra Jr. e Pilli
do metal. Assim, Kobayashi e colaboradores decidiram estudar o
uso de triflatos metlicos combinados com sistemas multicoordenados
quirais, sendo que o complexo cataltico de Pb(OTf)
2
e um ter co-
roa quiral apresentou os melhores resultados (Esquema 26)
5,59
. A
natureza do contra-on (triflato ou perclorato) e a combinao do
dimetro inico do Pb
2+
(240 pm) com a cavidade interna do ter
coroa (260-320 pm) foram fundamentais para a obteno bons n-
veis de seletividade.
Esquema 26
Com base no mesmo pressuposto da multicoordenao, foram
avaliados os sistemas catalticos de triflatos de lantandeos (Ln(OTf)
3
)
e teres coroa dissimtricos contendo anis piridnicos (Esquema 27)
60
.
Tambm neste caso, os dimetros inicos dos metais afetaram subs-
tancialmente a seletividade da reao aldlica. Para ctions maiores,
tais como La(III), Ce(III), Pr(III) e Nd(III), tanto a diastereo- como a
enantiosseletividade foram de nvel bom a moderado. Por outro lado,
para Sc(III) e Yb(III), que possuem dimetros inicos menores (174 e
198 pm, respectivamente), no houve enantiosseleo em meio aquo-
so. Interessantemente, a reao do enolato de silcio derivado de um
tioster, que como a maioria dos cetenoacetais sensvel presena de
gua, mostrou resultados satisfatrios nestas condies.
Esquema 27
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
Os processos catalticos experimentaram em geral um enorme
avano nos ltimos anos em relao eficincia, seletividade e, em
alguma extenso, sua previsibilidade, embora ainda ocorram limi-
taes com respeito a seu escopo e preparao. Neste contexto, a
verso cataltica das reaes aldlicas assimtricas, baseada na rea-
o de Mukaiyama, alcanou significativo progresso para a adio
de enolatos de silcio derivados de cetonas, steres e tiosteres em
aldedos ativados por cidos de Lewis quirais em quantidades sub-
estequiomtricas.
O controle da estereoqumica nas reaes aldlicas catalticas
assimtricas continua sendo um dos principais desafios a serem su-
perados, j que os nveis de diastereo- e enantiosseletividade conse-
guidos so relativamente variveis, embora possam ser altos em
muitos casos. Alm disso, essas reaes no apresentam, em sua
maioria, sensibilidade s caractersticas pro-estereognicas dos
substratos no havendo, portanto, uma dependncia entre a configu-
rao dos nuclefilos e a diastereosseletividade dos produtos. O aper-
feioamento dessa metodologia talvez se d com um melhor conhe-
cimento da estrutura das espcies cataliticamente ativas ou do meca-
nismo pelo qual ocorre a transferncia de quiralidade para a ligao
C-C incipiente.
Apesar do progresso atingido pelas reaes aldlicas catalticas
assimtricas h, no entanto, muito espao para o desenvolvimento
de novos catalisadores, como pode ser observado para as verses
diferentes da reao de Mukaiyama, como o uso de bases quirais de
Lewis e as reaes aldlicas catalticas assimtricas diretas, ou seja,
sem a pr-ativao dos nuclefilos. Estas ltimas, por mimetizarem
o mecanismo de ao das enzimas aldolases, oferecem grande opor-
tunidade para o desenvolvimento de sistemas catalticos simples com
alta eficcia, seletividade e ampla especificidade.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem Fundao de Amparo Pesquisa do Es-
tado de So Paulo (FAPESP) e ao Conselho Nacional para o De-
senvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq) pelo apoio finan-
ceiro e Maria Lucia de Paula Leo pela reviso ortogrfica e gra-
matical deste texto.
REFERNCIAS
1. Kim, B. M.; Williams, S. F.; Masamune, S. Em Comprehensive Organic
Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991,
vol. 2, p. 239; Heathcock, C. H. Em Asymmetric Synthesis; Morrison, J.
D., ed.; Academic Press: New York, 1984, vol. 3, p. 111; Evans, D. A.;
Nelson, J. V.; Taber, T. R.; Top. Stereochem. 1982, 13, 1.
2. Evans, D. A.; Polniaszek, R. P.; DeVries, K. M.; Guinn, D. E.; Mathre, D.
J.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7613; Blanchette, M. A.; Malamas, M.
S.; Nantz, M. H.; Robertz, J. C.; Somfai, P.; Whritenour, D. C.; Masamune,
S.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2817; Paterson, I.; Mansuri, M. M.; Tetrahedron
1985, 41, 3569; Pilli, R. A.; de Andrade, C. K. Z.; Souto, C. R. O.; de
Meijere, A.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7811.
3. Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H.; Comprehensive Asymmetric
Catalysis, Springer: Heidelberg, 1999.
4. Palomo, C.; Oiarbide, M.; Garca, J. M.; Chem. Eur. J. 2002, 8, 37;
Machajewski, T. D.; Wong, C.-H.; Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 1352;
Arya, P.; Qin, H.; Tetrahedron 2000, 56, 917; Mahrwald, R.; Chem. Rev.
1999, 99, 1095; Grger, H.; Vogl, E. M.; Shibasaki, M.; Chem. Eur. J. 1998,
4, 1137; Nelson, S. G.; Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 357.
5. Kobayashi, S.; Hamada, T.; Nagayama, S.; Manabe, K.; J. Braz. Chem. Soc.
2001, 12, 627; Kobayashi, S.; Nagayama, S.; Busujima, T.; Chem. Lett.
1999, 71.
6. Yamada, Y. M. A.; Yoshikawa, N.; Sasai, H.; Shibasaki, M.; Angew. Chem.,
Int. Ed. 1997, 36, 1871.
7. Dias, L. C.; J. Braz. Chem. Soc. 1997, 8, 289.
8. Mukaiyama, T.; Narasaka, K.; Banno, K.; Chem. Lett. 1973, 1011;
Mukaiyama, T.; Banno, K.; Narasaka, K.; J. Am. Chem. Soc. 1974, 96,
7503.
9. Kobayashi, S.; Murakami, M.; Mukaiyama, T.; Chem. Lett. 1985, 1535.
10. Reetz, M. T.; Kyung, S.-H.; Bolm, C.; Zierke, T.; Chem. Ind. 1986, 824.
11. Kobayashi, S.; Mukaiyama, T.; Chem. Lett. 1989, 297; Mukaiyama, T.;
Uchiro, H.; Kobayashi, S.; Chem. Lett. 1989, 1001; Mukaiyama, T.;
Kobayashi, S.; Sano, T.; Tetrahedron 1990, 46, 4653; Kobayashi, S.;
Uchiro, H.; Fijishita, Y.; Shiina, I.; Mukaiyama, T.; J. Am. Chem. Soc. 1991,
113, 4247.
12. Mukaiyama, T.; Aldrichim. Acta 1996, 29, 59.
13. Kobayashi, S.; Fujishita, Y.; Mukaiyama, T.; Chem. Lett. 1990, 1455;
Mukaiyama, T.; Uchiro, H.; Kobayashi, S.; Chem. Lett. 1990, 1147;
Kobayashi, S.; Furuya, M.; Ohtsubo, A.; Mukaiyama, T.; Tetrahedron:
Asymmetry 1991, 2, 635.
14. Kobayashi, S.; Uchiro, H.; Shiina, I.; Mukaiyama, T.; Tetrahedron 1993,
49, 1761.
15. Mukaiyama, T.; Kobayashi, S.; Uchiro, H.; Shiina, I.; Chem. Lett. 1990,
129.
Ph
(Z)
OSiMe
3
+
H R
O
Ph R
O OH
R= Ph, 4-ClPh,
C
5
H
11
, C
8
H
17
,
i
Bu,
i
Pr, 2-Tienil
Pb(OTf)
2
(20mol%)
rend. 65-99%
sin:anti 82:18 a 94:6
% ee (sin) 62-87
i
PrOH-H
2
O (4,5/1)
0
o
C, 24 h
Me
*
*
(R)
O
O
O
O
O
O
R
1
OSiMe
3
+
H R
2
O
R
1
R
2
O OH
R= Ph, 4-MeOPh,
1-Np, PhCH=CH,
Ph(CH
2
)
2
Pr(OTf)
3
(10mol%)
rend. 33-92%
sin:anti 67:33 a 93:7
% ee (sin) 47-75
EtOH-H
2
O (9/1)
-10
o
C, 24 h
Me
*
*
N
O
O O
O
N
R= Ph, Et,
S
t
Bu
541 Reaes Aldlicas Assimtricas Catalticas Vol. 26, No. 4
16. Mukaiyama, T.; Uchiro, H.; Shiina, I.; Kobayashi, S.; Chem. Lett. 1990,
1019; Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Kobayashi, S.; Chem. Lett. 1990, 1902;
Kobayashi, S.; Horibe, M.; Chem. Eur. J. 1997, 3, 1472.
17. Mukaiyama, T.; Shiina, I.; Uchiro, H.; Kobayashi, S.; Bull. Chem. Soc. Jpn.
1994, 67, 1708.
18. White, J. D.; Deerberg, J.; Chem. Commun. 1997, 1919.
19. Shiina, I.; Fukuda, Y.; Ishii, T.; Fujisawa, H.; Mukaiyama, T.; Chem. Lett.
1998, 831.
20. Kobayashi, S.; Furuta, T.; Hayashi, T.; Nishijima, M.; Hanada, K.; J. Am.
Chem. Soc. 1998, 120, 908; Kobayashi, S.; Furuta, T.; Tetrahedron 1998,
54, 10275.
21. Kobayashi, S.; Ueno, M.; Suzuki, R.; Ishitani, H.; Tetrahedron Lett. 1999,
40, 2175.
22. Deloux, L.; Srebnik, M.; Chem. Rev. 1993, 93, 763; Wallbaum, S.; Martens,
J.; Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1475.
23. Lohray, B. B.; Bushan, V.; Angew. Chem., Int. Ed. 1992, 31, 729.
24. Kiyooka, S.; Kaneko, Y.; Kume, K.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4927;
Kaneko, Y.; Matsuo, T.; Kiyooka, S.; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4107;
Kiyooka, S.; Kira, H.; Hena, M. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2597.
25. Iseki, K.; Kuroki, Y.; Asada, D.; Kobayashi, Y.; Tetrahedron Lett. 1997,
38, 1447; Iseki, K.; Kuroki, Y.; Kobayashi, Y.; Synlett 1998, 437.
26. Furuta, K.; Maruyama, T.; Yamamoto, H.; J. Am. Chem. Soc. 1991, 113,
1041; Ishihara, K.; Maruyama, T.; Mouri, M.; Gao, Q.; Furuta, K.;
Yamamoto, H.; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 3483.
27. Ishihara, K.; Gao, Q.; Yamamoto, H.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10412.
28. Parmee, E. R.; Hong, Y.; Tempkin, O.; Masamune, S.; Tetrahedron Lett.
1992, 33, 1729; Parmee, E. R.; Hong, Y.; Tempkin, O.; Masamune, S.; J.
Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9365.
29. Kiyooka, S.; Kaneko, Y.; Kume, K.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4927.
30. Corey, E. J.; Cywin, C. L.; Roper, T. D.; Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6907.
31. Ishitani, H.; Yamashita, Y.; Shimizu, H.; Kobayashi, S.; J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 5403; Yamashita, Y.; Ishitani, H.; Shimizu, H.; Kobayashi, S.;
J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3292.
32. Kiyooka, S.; Kaneko, Y.; Komura, M.; Matsuo, H.; Nakano, M.; J. Org.
Chem. 1991, 56, 2276.
33. Kiyooka, S.; Maeda, H.; Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3371.
34. Wu, G.; Tormos, W.; J. Org. Chem. 1997, 62, 6412.
35. Keck, G. E.; Krishnamurthy, D.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2363; Keck,
G. E.; Li, X.-Y.; Krishnamurthy, D.; J. Org. Chem. 1995, 60, 5998.
36. Carreira, E. M.; Singer, R. A.; Lee, W.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8837;
Singer, R. A.; Carreira, E. M.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12360; Singer,
R. A.; Shepard, M. S.; Carreira, E. M.; Tetrahedron 1998, 54, 7025.
37. Mikami, K.; Matsukawa, S.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4077; Mikami,
K.; Takasaki, T.; Matsukawa, S.; Maruta, M.; Synlett 1995, 1057;
Matsukawa, S.; Mikami, K.; Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2571.
38. Mikami, K.; Pure Appl. Chem. 1996, 68, 639.
39. Rychnovsky, S. D.; Khire, U. R.; Yang, G.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
2058.
40. Kim, Y.; Singer, R. A.; Carreira, E. M.; Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37,
1261.
41. Li, K. W.; Wu, J.; Xing, W.; Simon, J. A.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,
7237.
42. Evans, D. A.; Murry, J. A.; Kozlowski, M. C.; J. Am. Chem. Soc. 1996,
118, 5814; Evans, D. A.; Kozlowski, M. C.; Burgey, C. S.; MacMillan, D.
W. C.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7893; Evans, D. A.; Kozlowski, M.
C.; Murry, J. A.; Burgey, C. S.; Campos, K. R.; Connell, B. T.; Staples, R.
J.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669; Evans, D. A.; Burgey, C. S.;
Kozlowski, M. C.; Tregay, S. W.; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 686; Evans,
D. A.; Tregay, S. W.; Burgey, C. S.; Paras, N. A.; Vojkovsky, T.; J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122, 7936.
43. Evans, D. A.; MacMillan, D. W. C.; Campos, K. R.; J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 10859.
44. Pagenkopf, B. L.; Krueger, J.; Stojanovic, A.; Carreira, E. M.; Angew.
Chem., Int. Ed. 1998, 37, 3124; Krueger, J.; Carreira, E. M.; J. Am. Chem.
Soc. 1998, 120, 837.
45. Krueger, J.; Carreira, E. M.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7013.
46. Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.; Su, X.; Wong, K.-T.; Nishigaichi, Y.;
Pure Appl. Chem. 1998, 70, 1469; Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.; Acc.
Chem. Res. 2000, 33, 432.
47. Denmark, S. E.; Winter, S. B. D.; Su, X.; Wong, K.-T.; J. Am. Chem. Soc.
1996, 118, 7404.
48. Denmark, S. E.; Stavenger, R. A.; Wong, K.-T.; Su, X.; J. Am. Chem. Soc.
1999, 121, 4982.
49. Yoshikawa, N.; Yamada, Y. M. A.; Das, J.; Sasai, H.; Shibasaki, M.; J. Am.
Chem. Soc. 1999, 121, 4168.
50. Shibasaki, M.; Grger, H. Em Lanthanides: Chemistry and Use in Organic
Synthesis; Kobayashi, S., ed.; Springer: Berlin, 1999, p. 199.
51. Yoshikawa, N.; Shibasaki, M.; Tetrahedron 2001, 57, 2569.
52. Yamada, Y. M. A; Shibasaki, M.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5561.
53. Noltz, W.; List, B.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7387; List, B.; Lerner,
R. A.; Barbas III, C. F.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395; Sakthivel, K.;
Noltz, W.; Bui, T.; Barbas III, C. F.; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5260;
List, B.; Tetrahedron 2002, 58, 5573.
54. Grieco, P.; Organic Reactions in Water, Chapman & Hall, 1998; Lubineau,
A; Aug, J.; Queneau, Y.; Synthesis 1994, 741; Li, C.-J.; Chem. Rev. 1993,
93, 2023.
55. Kobayashi, S.; Manabe, K.; Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1373; Kobayashi,
S. Em Lanthanides: Chemistry and Use in Organic Synthesis; Kobayashi,
S., ed.; Springer: Berlin, 1999, p. 63; Kobayashi, S.; Nagayama, S.;
Busujima, T.; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8287.
56. Manabe, K.; Mori, Y.; Wakabayashi, T.; Nagayama, S.; Kobayashi, S.; J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122, 7202; Manabe, K.; Kobayashi, S.; Tetrahedron Lett.
1999, 40, 3773; Manabe, K.; Mori, Y.; Kobayashi, S.; Tetrahedron 1999, 55,
11203; Kobayashi, S.; Wakabayashi, T.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5389.
57. Manabe, K.; Nagayama, S.; Kobayashi, S.; Angew. Chem., Int. Ed. 2000,
39, 567.
58. Kobayashi, S.; Nagayama, S.; Busujima, T.; Tetrahedron 1999, 55, 8739.
59. Nagayama, S.; Kobayashi, S.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11531.
60. Kobayashi, S.; Hamada, T.; Nagayama, S.; Manabe, K.; Org. Lett. 2001,
3, 165.