ARTIGO DE REVISO

Sistema Imunitrio Parte II

Fundamentos da resposta imunolgica
mediada por linfcitos T e B
Danilo Mesquita Jnior1, Jlio Antnio Pereira Arajo2, Tnia Tieko Takao Catelan3,
Alexandre Wagner Silva de Souza4, Wilson de Melo Cruvinel1,
Lus Eduardo Coelho Andrade6, Neusa Pereira da Silva6

RESUMO
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas, e tem por finalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha
de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares
e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais;
produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares,
sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor, e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.

Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

medula ssea e, ao final de sua maturao, deixam a medula

ORIGEM
Clulas tronco pluripotentes da medula ssea do origem s
clulas progenitoras mieloides e linfoides. Os progenitores
linfoides, por sua vez, do origem aos linfcitos T, B e clulas
NK. As clulas que vo se diferenciar em linfcitos T (LT)
deixam a medula ssea e migram para o timo, onde ocorre
todo o processo de seleo e maturao. Apenas os linfcitos
T maduros deixam o timo e caem na circulao. As clulas,
que vo se diferenciar em linfcitos B (LB), permanecem na
e entram na circulao, migrando para os rgos linfoides
secundrios (Figura 1).
LINFCITOS B
Os LB so inicialmente produzidos no saco vitelino, posterior-
mente, durante a vida fetal, no fgado e finalmente na medula
ssea. As clulas que vo se diferenciar em LB permanecem
na medula ssea durante sua maturao e os LB maduros

Recebido em 27/08/2010. Aprovado, aps reviso, em 23/09/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
1. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
2. Mestre em Reumatologia pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
3. Mestrando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
4. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP
5. Doutorando em Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP e Professor-assistente de imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina
da Pontifcia Universidade Catlica de Gois PUC-Gois
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP).
Endereo para correspondncia: Neusa Pereira da Silva. Rua Botucatu, 740, 3 andar, CEP: 04023-900, So Paulo, Brasil.
Tel/fax: 55 (11) 5576-4239. Email: npsilva@unifesp.br.

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Figura 1. Estgios de maturao da clula B na medula ssea a
partir da clula tronco pluripotente. Inicialmente os linfcitos B
passam por ciclos de proliferao com concomitante expresso
das cadeias do receptor da clula B (BCR). Clulas que falham
na expresso do BCR so eliminadas e clulas que reconhecem
protenas prprias com elevada afinidade so estimuladas a
sofrer morte apopttica (seleo negativa). Na parte inferior
da figura esto esquematizados os estgios de desenvolvimento
das clulas T a partir da migrao de seus precursores da me-
dula ssea para o timo. Na parte inferior direita temos a viso
esquemtica de uma molcula de IgG secretada.
deixam a medula e entram na circulao, migrando para os
rgos linfoides secundrios1,2,3 (Figura 1).
As molculas responsveis pelo reconhecimento de ant-
genos nos LB so as imunoglobulinas de membrana, IgM e
IgD. Estas so a contrapartida dos receptores de linfcitos T
(TCR) e por analogia so denominadas receptores de linfcitos
B (BCR) em alguns contextos.
CARACTERSTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
Cada molcula de imunoglobulina (Ig) constituda por
duas cadeias pesadas e duas cadeias leves ligadas por pontes
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
dissulfeto. Existem cinco tipos de cadeias pesadas denominadas
, , , e , que definem as classes de imunoglobulina IgA,
IgG, IgD, IgE e IgM. As cadeias leves so de dois tipos, appa
() e lambda (). A especificidade de ligao ao antgeno
definida pela poro varivel (Fab) da molcula, constituda
pela unio das regies variveis das cadeias leve e pesada da
imunoglobulina. As propriedades caractersticas de cada classe
de Ig podem ser vistas na Tabela 1.1,3
Tabela 1 Caractersticas bsicas das
classes de imunoglobulinas
Classe Estrutura Propriedades
IgA Dimrica Encontrada em mucosas do trato
gastrointestinal, respiratrio e urogenital.
Monomrica Previne colonizao por patgenos. Presente
tambm na saliva, lgrimas e leite.
IgD Monomrica Imunoglobulina de membrana. Faz
parte do receptor de membrana
de linfcitos B virgens (BCR).
IgE Monomrica Envolvida em processos alrgicos e
parasitrios. Sua interao com basfilos e
mastcitos causa liberao de histamina.
IgG Monomrica Principal imunoglobulina da imunidade
adquirida. Tem capacidade de
atravessar a barreira placentria.
IgM Monomrica Faz parte do receptor de membrana
de linfcitos B virgens (BCR).
Pentamrica Forma encontrada no soro, secretada
precocemente na resposta imune adquirida.
ORGANIZAO DOS GENES
DAS IMUNOGLOBULINAS
Cada cadeia de imunoglobulina formada a partir de segmen-
tos gnicos que se rearranjam em uma sequncia especfica
para constituir a cadeia completa (Figura 1). A poro varivel
da cadeia pesada das imunoglobulinas codificada pelos seg-
mentos VH, DH e JH. H mais de 50 genes VH, ~25 DH e 6
JH dispostos sequencialmente no cromossomo, seguidos das
regies constantes C, C, C3, C1, C1, C4, C2, C1 e
C2. Nas cadeias leves os segmentos so: ~35 V, 5 J e um
s segmento C; ~30 V e 4 conjuntos JC.2
MATURAO DOS LINFCITOS B
A maturao dos linfcitos B tem incio a partir das clulas
pr-B que expressam trs genes, TdT, RAG1 e RAG2, que
comandam a recombinao gnica necessria para a produo
de imunoglobulinas. A montagem da cadeia pesada se inicia
com a combinao aleatria de um segmento D e um J, que a
seguir se unem a um segmento V, definindo a especificidade de
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 Mesquita et al.

Figura 2. Estgios de maturao das clulas B com exemplos de marcadores imunofenotpicos expressos no desenvolvimento
normal destas clulas.
CyIg - cadeia citoplasmtica; SmIgM - IgM de superfcie; CyIg - imunoglobulina citoplasmtica.

reconhecimento do anticorpo que ser formado, independente- seleo positiva, os LB imaturos expressando molculas fun-
mente da poro constante que far parte da cadeia completa. cionais de Ig de membrana recebem sinais de sobrevivncia
Essa cadeia pesada se associa a uma cadeia invarivel e para prosseguir a maturao. No processo de seleo negativa,
expressa na superfcie como um pr-BCR, juntamente com os LB imaturos, ainda na medula ssea, que reconhecem ant-
as molculas assessrias Ig e Ig. Em seguida ocorre o rear- genos prprios com alta afinidade sofrem apoptose ou entram
ranjo da cadeia leve k e, na falha desta, da cadeia . Cada LB em um processo denominado edio de receptor, no qual os
apresenta, portanto, um nico tipo de cadeia leve associado genes RAG so novamente ativados e outra combinao V-J de
cadeia pesada. O sucesso na expresso de uma IgM completa cadeia leve gerada em substituio anterior, auto-reativa.1,2,3
na superfcie do LB leva progresso da maturao com sub- Alguns detalhes da dinmica de maturao das clulas B esto
sequente produo de IgD de membrana.3 apresentados na Figura 1.
importante ressaltar que todo rearranjo gnico ocorre no
incio da maturao do LB, no estgio pr-B, ainda na medula
CARACTERIZAO IMUNOFENOTPICA
ssea, e de modo totalmente independente de qualquer contato
com antgeno.2 Os estgios de maturao dos LB so caracterizados por um
O processo combinatrio dos diferentes segmentos que padro especfico de expresso de genes de imunoglobuli-
compem as pores variveis das cadeias pesadas e leves e nas e de outras protenas de membrana que servem como
as diferentes possibilidades de associao entre elas resultam marcadores fenotpicos desses estgios de desenvolvimento
em cerca de 1011 especificidades diferentes de reconhecimento (Figura 2). Essas molculas de superfcie cumprem funes
pelas imunoglobulinas.1 especficas importantes nas diferentes fases de maturao do
A fim de restringir esse repertrio, mecanismos de seleo LB. A existncia de anticorpos monoclonais especficos para
positiva e negativa atuam durante a maturao dos LB. Na cada um desses marcadores permite que sejam feitos estudos

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 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

sobre a distribuio e a dinmica da linhagem de LB. Ademais,

monoclonais contra algumas dessas molculas de superfcie
tambm podem ser utilizados com finalidade teraputica, atin-
gindo determinadas subpopulaes de clulas da linhagem B.

ATIVAO DOS LINFCITOS B

Os LB so responsveis pela imunidade humoral que se ca-
racteriza pela produo e liberao de anticorpos capazes de
neutralizar, ou at mesmo destruir, os antgenos (Ag) contra
os quais foram gerados. Para tal, os LB devem ser ativados,
o que acarreta um processo de proliferao e diferenciao,
que culmina na gerao de plasmcitos com produo de
imunoglobulinas com alta afinidade para o eptopo antignico
que originou a resposta. Para ativao, preciso que o BCR
ligue-se a um eptopo antignico, o que desencadeia uma se-
quncia de eventos intracelulares. Alm do reconhecimento do
antgeno, a ativao dos LB depende tambm de um segundo
sinal ativador.1,2
O complexo do receptor de LB (BCR) inclui, alm da
imunoglobulina de membrana, duas cadeias peptdicas, Ig
e Ig, que tm funo de dar incio sinalizao intracelular
aps o encontro com o antgeno.1,2 As molculas Ig e Ig
contm motivos de ativao (ITAMs) que so fosforilados aps
ligao do antgeno ao complexo BCR, e ativam fatores que
Figura 3. A. Complexo BCR e ativao da clula B. A partir
promovem a transcrio de genes envolvidos na proliferao
da ligao cruzada das imunoglobulinas na superfcie do LB
e diferenciao dos LB (Figura 3-A).2,7 so desencadeados eventos bioqumicos que iniciam com a
Os LB funcionam tambm como clulas apresentadoras fosforilao dos ITAMS (Motivos de ativao de imunore-
de antgeno, aps interiorizarem e processarem o Ag ligado ceptores baseado em tirosina) com consequente ativao de
ao receptor de superfcie (BCR). Os peptdeos gerados pelo enzimas e intermedirios bioqumicos que culminaro na
processamento so expressos na membrana dos LB ligados s ativao de fatores de transcrio que promovem a ativao
celular. B. Interao do linfcito B com linfcito T auxiliar
molculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) aps processamento antignico pelas clulas B. A produo
classe II, para apresentao aos LTCD4+ (auxiliares). A inte- de citocinas pelos linfcitos T auxiliares resultar na ativao
rao do complexo peptdeo/MHC classe II com o receptor da Resposta Imune Humoral. Destaque para as molculas de
de LT (TCR) inicia uma cadeia de eventos que levam os LT superfcie envolvidas no processo de ativao.
auxiliares expanso clonal e produo de citocinas que esti-
mulam a proliferao e diferenciao dos LB (Figura 3-B).1,2,7
Protenas do complemento tambm fornecem sinais secun- microorganismos e antgenos que ativam o complemento. Esse
drios para ativao por meio do receptor para o fragmento tambm um mecanismo de amplificao da resposta imune
C3d, denominado CR2 ou CD21, expresso na superfcie dos humoral, uma vez que anticorpos capazes de ativar o comple-
LB. O CD21 forma um complexo com outras duas protenas mento vo resultar em maior estmulo dos LB.1,8
de membrana, CD19 e CD81, permitindo o reconhecimento Recentemente tem sido destacado o potencial dos LB em
simultneo do C3d e do antgeno pelo BCR. Esta ligao pro- desempenhar suas funes aps ativao de outros receptores
move o incio da cascata de sinalizao de ambos os receptores, relacionados resposta imune inata, tais como os Toll-Like
gerando uma resposta muito maior se comparada resposta Receptors (TLRs). Foi demonstrado que os LB expressam a
do antgeno no ligado molcula C3d.1,2 A possibilidade da maioria dos TLRs, tais como TLR-2, TLR-3, TLR-5 TLR-7
ligao C3d/CR2 atuar como o segundo sinal para a ativa- e TLR-9, respondendo a uma enorme variedade de ligantes
o dos LB garante o desencadeamento da resposta frente a que podem ser proteicos, polissacardicos, lipdicos e outros.8

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 Mesquita et al.
A resposta dos LB a antgenos peptdicos requer a
ajuda dos LT auxiliares e esses antgenos so, por isso,
denominados antgenos T dependentes. Muitos antgenos
no proteicos, com eptopos repetitivos, no necessitam
da cooperao dos LT e so denominados antgenos T
independentes.1
CARACTERSTICAS DA RESPOSTA T DEPENDENTE
A resposta humoral frente a Ag proteicos requer o reconheci-
mento do antgeno pelos LT auxiliares e sua cooperao com
os LB antgeno-especficos, estimulando a expanso clonal
dos LB, a mudana de classe, a maturao de afinidade e a
diferenciao em LB de memria.1
Os LT expressam na sua superfcie molculas CD40L,
que interagem com seu ligante, CD40, presente na superfcie
de LB, e expressam tambm CD28 que se liga s molculas
B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), cuja expresso na membrana
dos LB ativados significantemente aumentada. Esses dois
pares de molculas, CD40/CD40-L e CD28/B7, permitem a
transmisso dos sinais de estmulo e induzem a produo de
enorme variedade de citocinas (Figura 3-B).1,2
MUDANA DE CLASSE DE IMUNOGLOBULINAS
A etapa de diferenciao caracteriza-se por alteraes signifi-
cativas na morfologia dos LB e tambm pela troca da poro
constante da cadeia pesada de IgM ou IgD para IgG, IgA ou
IgE, processo conhecido como mudana de classe. Esta etapa
envolve eventos moleculares complexos como rearranjo ao
nvel do DNA genmico e splicing alternativo ao nvel do RNA
mensageiro. Neste processo as pores variveis das cadeias
pesada e leve permanecem as mesmas e consequentemente a
especificidade antignica do anticorpo no alterada, mas a
resposta imune torna-se mais diversificada, uma vez que as
diferentes classes de Ig apresentam diferentes caractersticas
funcionais.1,2
O sinal gerado pela interao CD40/CD40L parece atuar
de forma global no incio do processo de mudana de classe.
Pacientes com um tipo de deficincia de imunoglobulinas
ligada ao X apresentam baixa expresso de CD40L em LT
ativados, consequentemente os LB apresentam um defeito no
processo de mudana de classe de imunoglobulinas com au-
mento nos nveis sricos de IgM mas no de IgG, IgA ou IgE,
tornando o paciente mais susceptvel a infeces piognicas
e ao desenvolvimento de doenas autoimunes e linfoma.1,2
556
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MATURAO DA AFINIDADE
No incio da resposta, h Ag suficiente para interagir com
LB tanto de alta quanto de baixa afinidade e os anticorpos
produzidos so heterogneos. No decorrer da resposta,
quantidades maiores de anticorpos se ligam ao Ag dimi-
nuindo sua disponibilidade. Nessa fase, os LB com Ig de
maior afinidade, que interagem melhor com o determinante
antignico, so preferencialmente estimulados. Esse pro-
cesso denominado maturao da afinidade. O aumento
da afinidade de anticorpos para um dado Ag, durante a
progresso da resposta humoral T dependente, resultado
de mutao somtica nos genes de Ig durante a expanso
clonal. Algumas destas mutaes vo gerar clulas capazes
de produzir anticorpos de alta afinidade, contudo, outras
podem resultar na diminuio ou mesmo na perda da capa-
cidade de ligao com o antgeno. A seleo positiva garante
a sobrevivncia seletiva de LB produtores de anticorpos de
afinidade progressivamente maior. Nesse processo fun-
damental a interao CD40/CD40L bem como a presena
de fatores solveis derivados dos linfcitos T e por isso
a maturao de afinidade ocorre somente na resposta aos
antgenos T dependentes.1,2,3
Pelo fato de que persistem LB de memria aps uma ex-
posio a antgenos T dependentes, os anticorpos produzidos
numa resposta secundria apresentam afinidade mdia mais alta
que os produzidos na primria. Esse processo importante na
eliminao de antgenos persistentes ou recorrentes.1,2
CARACTERSTICAS DAS RESPOSTAS PRIMRIAS
E SECUNDRIAS DE ANTICORPOS
As respostas primrias e secundrias dos anticorpos para os
antgenos proteicos diferem qualitativa e quantitativamente.
Resposta Primria
O primeiro contato com um antgeno, por exposio natural
ou vacinao, leva ativao de LB virgens, que se diferen-
ciam em plasmcitos produtores de anticorpos e em clulas
de memria, resultando na produo de anticorpos especficos
contra o antgeno indutor. Aps o incio da resposta, observa-
se uma fase de aumento exponencial dos nveis de anticorpos,
seguida por uma fase denominada plat, na qual os nveis no
se alteram. Segue-se a ltima fase da resposta primria, a fase
de declnio, na qual ocorre uma diminuio progressiva dos
anticorpos especficos circulantes.1,2
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Resposta Secundria
Ao entrar em contato com o antgeno pela segunda vez, j
existe uma populao de LB capazes de reconhecer esse ant-
geno devido expanso clonal e clulas de memria geradas
na resposta primria. A resposta secundria difere da primria
nos seguintes aspectos: a dose de antgeno necessria para
induzir a resposta menor; a fase de latncia mais curta e a
fase exponencial mais acentuada; a produo de anticorpos
mais rpida e so atingidos nveis mais elevados; a fase de
plat alcanada mais rapidamente e mais duradoura e a fase
de declnio mais lenta e persistente (Figura 4).1,2,3
A magnitude da resposta secundria depende tambm do
intervalo de tempo desde o contato inicial com o antgeno. A
resposta ser menor se o intervalo for muito curto ou muito
longo. Se for muito curto, os anticorpos ainda presentes for-
mam complexos Ag/Ac que so rapidamente eliminados; se
for muito longo, possvel que as clulas de memria tenham
diminudo gradualmente com o tempo, embora a capacidade
para deflagrar uma resposta secundria possa persistir por
meses ou anos. O perodo timo para a induo de resposta
secundria logo aps a queda do nvel de anticorpos da res-
posta primria abaixo dos limites de deteco.1,2
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
Figura 4. Viso esquemtica
das fases primria e secundria
da resposta imune adaptativa
humoral. As clulas B virgens
nos tecidos linfoides perifricos
so ativadas a partir do contato
com o antgeno, proliferam e
diferenciam-se em clulas secre-
toras de anticorpos e clulas B de
memria. A resposta secundria
mais rpida e ocorre a partir
da ativao das clulas B de
memria promovendo a produ-
o de maiores quantidades de
anticorpos.
Nos dois tipos de resposta, primria e secundria, h a
produo dos istipos IgM e IgG, porm, na resposta prim-
ria IgM a principal Ig e a produo de IgG menor e mais
tardia. Na resposta secundria, a IgG a imunoglobulina
predominante. Nas duas respostas, a concentrao de IgM
srica diminui rapidamente de maneira que, aps uma ou duas
semanas, observa-se queda acentuada enquanto a produo de
IgG persistente.1,2 Vale a pena enfatizar que os testes imuno-
enzimticos muito sensveis podem registrar nveis baixos ou
residuais de IgM por meses em alguns casos.
CARACTERSTICAS DA RESPOSTA
T INDEPENDENTE
Antgenos T independentes podem estimular a produo de
anticorpos na ausncia total ou relativa de LT. Esses antgenos
so usualmente molculas no proteicas, polimricas, que es-
timulam a produo de Ig de baixa afinidade pertencentes, na
sua maioria, classe IgM. Como, geralmente, no h ativao
de LT, no sero geradas as citocinas necessrias para a mu-
dana de classe, maturao de afinidade ou formao de LB de
memria. Raramente na resposta a antgenos T independentes
ocorre mudana para outros istipos.1,2,3
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 Mesquita et al.

Um exemplo da importncia da resposta a antgenos T

independentes a imunidade humoral frente a polissacardeos
bacterianos, um mecanismo decisivo na defesa do hospedeiro
contra infeces por bactrias encapsuladas. Por essa razo,
indivduos com deficincias congnitas ou adquiridas que
prejudiquem a resposta humoral so especialmente suscetveis
a infeces, muitas vezes fatais, por bactrias encapsuladas.
Outro exemplo de resposta aos antgenos T independentes so
os anticorpos naturais, presentes na circulao de indivduos
normais e produzidos aparentemente sem exposio antignica.
Muitos destes anticorpos naturais reconhecem carboidratos
com baixa afinidade e acredita-se que sejam produzidos por
LB peritoneais, isto , clulas B1, estimuladas por bactrias
que colonizam o trato gastrointestinal, e por LB da zona
marginal dos rgos linfoides. Anticorpos contra antgenos
glicolipdicos A e B do grupo sanguneo so outro exemplo de
anticorpos naturais.1,3

CLULAS B REGULADORAS (BREGS)

O conceito de LB reguladores (BREGS) foi introduzido por
Bhan e Mizoguchi11 a partir de estudo com camundongos LB
deficientes (B-) cruzados com camundongos que no expressa-
vam TCR (TCR-/-) e desenvolviam espontaneamente colite
crnica. Os camundongos duplamente afetados (B-/TCR-/-)
apresentaram doena mais precocemente e inflamao mais
exacerbada do que animais TCR-/-, mas que tinham LB. De
modo surpreendente foi comprovado que, naquele modelo ex-
perimental, era possvel minimizar o efeito da colite no grupo
B-/TCR-/-, pela administrao de imunoglobulinas purificadas
e de autoanticorpos anticlulas epiteliais colnicas. A melhora
observada foi acompanhada de aumento no clearance de c-
lulas apoptticas favorecido pelos autoanticorpos produzidos
pelos LBREGS.
Outros estudos em modelos experimentais comprovaram
a existncia de clulas com capacidade imunomoduladora no
pool de LB que, em um ambiente cronicamente inflamado,
se diferenciam em um fentipo com alta expresso de CD1d,
capacidade de produo de IL-10 e habilidade para suprimir
a resposta inflamatria. Os LBREGS dependem de interao
antignica e estimulao via molcula CD40L e B7, mas, uma
vez ativadas, produzem IL-10 e TGF- suprimindo a ativao
e diferenciao de LTCD4+, LTCD8+ e clulas NK/T, inibem
a ativao de clulas dendrticas e estimulam a diferenciao
Figura 5. Mecanismos de regulao da resposta imune indu-
de LT reguladores. Mediante contato dos LBREGS com LT zidos por clulas B reguladoras (BREGs). Os mecanismos de
virgens h inibio da ativao do LT e da diferenciao em supresso sobre diferentes alvos celulares so dependentes da
TH1 (Figura 5).12,13 secreo de IL-10 e TGF-.

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O estudo dos LBREGS em modelos animais deixa claro o
papel regulador dessas clulas nas diferentes enfermidades. A
comprovao da existncia dessas clulas no homem ser de de superfcie e so subdivididos em 2 grupos principais: B1a
grande relevncia para a compreenso das doenas autoimunes.
Mais do que entender a diversidade de efeitos das citocinas
anti-inflamatrias que asseguram as funes dos LBREGS, o seu
estudo refora as evidncias da produo de autoanticorpos de
modo fisiolgico com finalidade protetora.11,12,13
SUBTIPOS ESPECIAIS DE
LINFCITOS B EFETORES
Alm do LB convencional (B2) existem outros subtipos de
LB como os B1 e os LB da zona marginal (MZ-B) do bao,
que atuam como verdadeiras sentinelas em stios anatmicos
especficos como: cavidade peritoneal, cavidade pleural e
zona perifrica do bao, respectivamente. Estes subtipos
assemelham-se muito aos linfcitos T e aos linfcitos NK/T
por sua localizao em regies especficas e funo efetora com esplnico. Neste stio esto localizados tambm os macrfa-
a utilizao de receptores altamente conservados, mas capazes
de reconhecer uma variedade limitada de patgenos. Ambos
os subtipos exercem tanto as funes de clulas da imunidade
inata como da resposta adaptativa. Por pertenceram aos dois
tipos de resposta, provavelmente essas clulas representam
uma forma primitiva e conservada de imunidade.1,2,14
LINFCITOS B1
Os LB1 constituem uma subpopulao distinta dos LB con-
vencionais (B2). Possuem forte capacidade autorrenovadora e
so encontrados principalmente na cavidade pleural, peritoneal
e em menor quantidade no bao. So responsveis pela pro-
duo da maior parte das IgM naturais e tambm da maioria
dos anticorpos de classe IgM, incluindo anticorpos contra LT,
dsDNA, eritrcitos e anticorpos que reconhecem constituintes
bacterianos comuns. Tem sido sugerido que os LB1 represen-
tam uma relquia evolutiva originada de uma linhagem primi-
tiva da imunidade inata que se tornou uma clula linfoide do
sistema adaptativo, mas ainda mantm muitas caractersticas
de uma clula do sistema inato. Os LB1 parecem representar
a primeira linha de defesa contra infeces sistmicas por
vrus e bactrias e so de fundamental importncia para o
equilbrio homeosttico do organismo. Produzem anticorpos
polirreativos e de baixa afinidade, importantes para remoo
de clulas envelhecidas e/ou que sofreram estresse celular e
proteo contra o desenvolvimento de doenas autoimunes e
arterosclerose.15,16
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Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
Os LB1 expressam baixos nveis dos marcadores B220/
CD45R, CD19, Mac-1 e IgD de superfcie, altos nveis de IgM
e B1b. Os LB1a expressam a molcula CD5 de superfcie em
nveis intermedirios, enquanto os LB1b so CD5- e capazes
de diferenciao em clulas com caractersticas mielomono-
cticas com funo e morfologia semelhante ao macrfago.
Foi verificado que a secreo de IL-10 pelos LB1 modula a
atividade fagoctica do macrfago in vitro, e a apresentao de
antgenos na presena de IL-10 induz tolerncia ou diferen-
ciao de LT em clulas supressoras, indicando um possvel
papel imunomodulador dessa populao celular.
Linfcitos B da zona marginal
As principais populaes de LB efetoras do bao so os LB da
zona marginal (MZ-B) e os LB foliculares (FC-B). Os MZ-B
so populaes especializadas de LB localizadas na regio
perifrica ou marginal do bao, regio denominada sinusoide
gos da zona marginal que junto com os MZ-B representam a
primeira linha de defesa rpida, contra antgenos particulados
da corrente sangunea. No entanto, fenotipicamente, estes
linfcitos so muito semelhantes aos LB convencionais, sendo
classificadas tambm no grupo LB2.14
Os FC-B, localizados nos folculos linfoides, atuam em
um estgio mais avanado da resposta adquirida, gerando LB
de memria e plasmcitos por meio da resposta humoral T
dependente comentada anteriormente nesta reviso.14
Os MZ-B, assim como os LB1, possuem um repertrio de
reconhecimento antignico limitado, normalmente autorrea-
tivo. Mas, ainda que autorreativos, eles so tambm polirre-
ativos, com especificidade importante tanto para remoo de
restos celulares, como para o reconhecimento de antgenos
bacterianos e virais. Outra caracterstica importante destas
clulas a propriedade que elas tm de gerar as chamadas
respostas humorais T independentes, ou seja, podem responder
avidamente a estmulos antignicos e se diferenciarem em
clulas secretoras de anticorpos sem a necessidade de auxilio
de LT. Juntos, MZ-B e LB1 fazem parte das chamadas repostas
de memria natural, pois geram rapidamente clulas efetoras
nos estgios iniciais da resposta imune.14
LINFCITOS T
As clulas pr-T entram no crtex tmico pelas artrias e
durante o processo de seleo e maturao migram em di-
reo medula, de onde saem para a circulao. O processo
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 Mesquita et al.
de maturao dos LT envolve a expresso de um receptor de
clulas T (TCR) funcional e dos co-receptores CD4 e/ou CD8.1
Os LT s reconhecem antgenos processados, apresentados
por molculas de MHC na superfcie de uma clula apresenta-
dora de antgeno. O TCR expresso na membrana dos LT em
associao com um complexo denominado CD3, composto
por cinco diferentes protenas da famlia das imunoglobuli-
nas. O TCR responsvel pelo reconhecimento do complexo
peptdeo-molcula de MHC, e o CD3, pela sinalizao celular
subsequente.1
RECEPTOR DE CLULAS T (TCR)
O TCR formado por duas cadeias peptdicas da superfamlia
das imunoglobulinas, com uma regio varivel e uma regio
constante, formadas a partir de segmentos gnicos que durante
a maturao dos LT sofrem recombinao de forma semelhan-
te do BCR. Em cerca de 95% dos LT circulantes o TCR
formado pelas cadeias e . Uma pequena porcentagem de
LT apresenta TCR composto por cadeias e . As cadeias
e so formadas pela combinao de trs tipos de segmentos
(V, J e C) e as cadeias e , quatro tipos (V, D, J e C). H ~70
diferentes segmentos V, 60 J e 1 nico C. Para a cadeia ,
h ~50 V seguidos de dois conjuntos compostos de 1 D, 6-7
J e 1 C. Nas cadeias e a variabilidade menor.17
A grande diversidade de repertrio dos LT maduros gera-
da pelo processo de recombinao somtica na qual um dado
gene V, entre os diversos possveis, liga-se a um dado gene J
ou combinao DJ. A diversidade de repertrio potencial dos
LT algo em torno de 1016. A recombinao entre os diferentes
segmentos mediada por enzimas expressas apenas durante a
fase de maturao dos linfcitos.1,17
MATURAO DOS LINFCITOS T
O processo de maturao dos LT ocorre em etapas sequenciais
que envolvem a recombinao somtica e expresso do TCR,
proliferao das clulas, expresso dos co-receptores CD4 e
CD8 e seleo positiva e negativa induzida por apresentao
de antgenos prprios por clulas do estroma tmico.17
Inicialmente ocorre o rearranjo dos genes da cadeia do TCR
e, em seguida, da cadeia . Os timcitos, ou linfcitos imaturos,
comeam a expressar baixos nveis de CD4 e CD8 na superf-
cie, sendo, portanto, duplo-positivos. Nesta fase, os timcitos
migram em direo medula tmica e entram em contato com
Ag prprios apresentados pelas clulas epiteliais do estroma t-
mico. Apenas aqueles que se ligam ao complexo MHC/Ag com
560
RBR 50_5.indb 560
afinidade adequada recebem estmulo para sobreviver (seleo
positiva). Os timcitos cujo TCR no apresenta afinidade pelo
MHC prprio sofrem apoptose pela falta de estmulo (morte por
negligncia).17 A interao com molculas MHC de classe I ou
II determina a diferenciao do timcito em LT CD8+ ou CD4+,
respectivamente. Continuando a maturao, os timcitos que
sobreviveram seleo positiva e expressam apenas CD4 ou CD8
entram em contato na medula com clulas dendrticas e macrfa-
gos, clulas apresentadoras de antgenos (APCs) extremamente
eficientes, que apresentam Ag prprios associados ao MHC. Os
timcitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses
complexos morrem por apoptose (seleo negativa). As clulas
que sobrevivem tornam-se LT maduros, prontos para deixarem o
timo e exercerem suas funes na periferia. Apenas cerca de 5%
das clulas que entram no timo tornam-se LT maduros17 (Figura 1).
Este processo de educao tmica visa garantir que os LT
circulantes sejam tolerantes aos Ag prprios, mas capazes de
reconhecer Ag estranhos ao organismo quando apresentados
pelo MHC prprio. Entretanto, os mecanismos centrais de
tolerncia no so absolutos uma vez que LT autorreativos
podem ser encontrados na periferia. Entre outros mecanismos
de regulao perifrica, destacam-se diferentes populaes de
LT reguladores que atuam na periferia impedindo o desenvol-
vimento de autoimunidade.17
LT EFETORES
Existem diversos subtipos de LT efetores. Classicamente os
dois principais subtipos so os auxiliares (Th) e os citotxicos,
que apresentam um receptor TCR e as molculas correcep-
toras, CD4 ou CD8, respectivamente. Os LT CD4 (Th) so
responsveis por orquestrar outras clulas da resposta imune
na erradicao patgenos e so tambm muito importantes
na ativao dos LB, macrfagos ou mesmo LT CD8. Os LT
CD8 esto envolvidos principalmente nas respostas antivirais
e possuem tambm atividade antitumoral. Ambos os subtipos
apresentam papel muito importante no controle de patgenos
intracelulares. Outros subtipos de LT efetores, encontrados
especialmente nas barreiras de mucosa e na pele, so os LT
. Essas clulas so importantes nas respostas imunes contra
antgenos comumente encontrados nesses stios anatmicos e
representam um elo entre a resposta imune inata e adaptativa
(Figura 6).18
Linfcitos T CD4 Auxiliares (Th)
Os LTh so subdivididos funcionalmente pelo padro de ci-
tocinas que produzem. Durante o estmulo fornecido por uma
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Figura 6. Caractersticas gerais das clulas T com des-
taque para os linfcitos T auxiliares (subtipos TH1 e
TH2), clulas TH17, linfcitos T citolticos, linfcitos
T e clulas T reguladoras naturais (TREGs) e induzidas
(TR-1 e Th3).
Rev Bras Reumatol 2010;50(5):552-80
RBR 50_5.indb 561
Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata
APC, um linfcito precursor Th0 pode se tornar um linfcito
Th1, Th2 ou Th17, na dependncia do ambiente de citocinas
presente. Embora morfologicamente indistinguveis essas
clulas apresentam distintos padres de citocinas secretadas e,
consequentemente, diferentes respostas efetoras19 (Figura 6).
Linfcitos Th1
Os LTh1 produzem grandes quantidades de IL-2, que induz
proliferao de LT (incluindo os prprios LTCD4 de maneira
autcrina) e tambm induz a proliferao e aumenta a capa-
cidade citotxica dos LT CD8. A outra citocina produzida
em grandes quantidades pelos LTh1 o INF-, uma citocina
muito importante na ativao de macrfagos infectados com
patgenos intracelulares como micobactrias, protozorios e
fungos, que apresenta tambm um papel relevante na ativao
de LT CD8.18 Os pacientes com sndrome de imunodeficincia
em que o receptor de INF- est ausente sofrem de infeces
graves por micobactrias.20 Existe um ciclo de retroalimentao
positiva na ao do INF- sobre outros LTh0, induzindo sua
polarizao para a via de diferenciao Th1 e inibindo a via
Th2.19 A resposta Th1 essencial para o controle de patgenos
intracelulares, sendo possvel que contribua para a patognese
de doenas reumticas autoimunes como artrite reumatoide
(AR) e esclerose mltipla (EM). Entretanto, nos ltimos anos,
uma nova subpopulao de LT, os LTh17, tem sido responsa-
bilizada pelo processo fisiopatolgico dessas enfermidades.21
Linfcitos Th2
A segunda populao Th muito importante nas respostas imu-
nes humorais o LTh2, que produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10,
favorecendo a produo de anticorpos.18 As respostas Th2 esto
associadas com as doenas alrgicas e infeces por helmintos,
uma vez que a IL-4 induz a troca de classe de imunoglobulinas
nos linfcitos B para IgE e a IL-5 induz a produo e ativao
de eosinfilos. De forma anloga ao INF-, a IL-4 tambm
promove retroalimentao positiva para a via Th2 e suprime
a via Th1. Em situaes de hipersensibilidade imediata, como
nas doenas alrgicas, a terapia visa a dessensibilizao imune
Th2 e induo de respostas Th1 alrgeno-especficas.18,19 J em
doenas sabidamente causadas por LTh1, as citocinas Th2 tm
sido consideradas protetoras, portanto a busca pela alterao
no padro de resposta imune de Th1 para Th2 tem sido muito
estudada, visando a melhora ou o restabelecimento da tole-
rncia imunolgica. Entretanto, este paradigma bipolar tem
sido reformulado recentemente em funo do reconhecimento
de novos subtipos de LT, principalmente as clulas Th17.18,19
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 Mesquita et al.
Linfcitos Th17
Os LTh17 representam um novo subtipo de LT efetores im-
portantes na proteo contra infeco por microorganismos
extracelulares. Foram originalmente descritos em modelos
experimentais de doenas autoimunes como encefalite autoi-
mune e artrite induzida por colgeno, que antes se acreditava
serem mediadas predominantemente por clulas Th1. Esta
nova via de diferenciao Th comeou a ser elucidada com a
descoberta da citocina IL-23 que, juntamente com IL-1 e IL-
6, pode levar ao desenvolvimento de doenas autoimunes em
modelos murinos por seu importante papel pr-inflamatrio
e indutor da diferenciao e ativao de LTh17.21 Os LTh17
produzem citocinas IL-22, IL-26 e citocinas da famlia IL-17.
As citocinas da famlia IL-17 so potentes indutoras da infla-
mao, induzindo infiltrao celular e produo de outras mais vigorosamente em um segundo encontro antignico. Os
citocinas pr-inflamatrias.21,22
A produo desregulada de IL-17 est associada a vrias
condies autoimunes, como: esclerose mltipla, doena intes-
tinal inflamatria, psorase e lpus. Em pacientes com artrite
reumatoide, nveis aumentados de IL-17 foram encontrados
na sinvia, onde atua como um importante fator na ativao
dos osteoclastos e reabsoro ssea.21,22
A via de diferenciao Th17 antagonizada pelas citocinas
Th1 e Th2 e, em alguns modelos experimentais de autoimu-
nidade causada por LTh17, as citocinas Th1 e Th2 tm se
mostrado protetoras. A exata compreenso dos mecanismos
de polarizao Th em humanos fundamental para um melhor
entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos das doenas
inflamatrias crnicas e para o possvel desenvolvimento de
formas mais eficazes de imunoterapia.21
LT CITOTXICOS (CD8)
Os LT CD8 reconhecem antgenos intracitoplasmticos apre-
sentados por molculas MHC de classe I, que so expressas
por praticamente todas as clulas nucleadas. Clulas infectadas
por vrus e clulas tumorais normalmente so reconhecidas
pelos LT CD8.18 Aps adeso s clulas alvo apresentando
um antgeno associado ao MHC e coestmulo adequado, os
LT CD8 proliferam e, em um encontro subsequente, podem
eliminar por citotoxicidade qualquer clula que apresente esse
antgeno especifico, independente da presena de molculas
coestimulatrias. Os LT CD8 induzem a via de morte celular
programada (apoptose) na clula alvo pela ao de perforinas
e granzimas e tambm podem levar apoptose pela expresso
do receptor Fas L (CD95) que interage com a molcula Fas
nas clulas alvo.18
562
RBR 50_5.indb 562
LT
Uma pequena populao de LT perifricos possui TCR com
diversidade limitada, composto por cadeias . Essas clulas
so comumente encontradas nas primeiras linhas de defesa do
organismo, como as barreiras mucosas e a pele, onde atuam
como verdadeiras sentinelas de reconhecimento de padres
moleculares, reconhecendo e apresentando antgenos, respon-
dendo a eles e contribuindo tambm para ativao e prolifera-
o de clulas do sistema imune.23 Essas clulas diferem dos
LT , pois seu TCR pode reconhecer antgenos mesmo na
ausncia de apresentao pela molcula de MHC, sendo ento
consideradas verdadeiras sentinelas do organismo.23,24 Os LT
apresentam tambm memria imunolgica, respondendo
LT exercem suas funes efetoras de maneiras variadas,
podendo, por exemplo, apresentar citotoxicidade (caracterstica
primria de LTCD8). Estudos teraputicos tm explorado esta
caracterstica citotxica contra antgenos tumorais. Os LT
exercem tambm funo auxiliadora liberando citocinas como
INF- (Th1) ou IL-4 (Th2), podendo inclusive atuar como
APCs eficientes, pois possuem alta capacidade de apresentar
antgenos aos LT, mediando sua ativao e proliferao. Os
LT so tambm capazes de ativar clulas dendrticas e LB,
ampliando assim tanto a resposta imune celular como humoral.
Os LT trazem tona a discusso de um dos dogmas
contemporneos da imunologia, a diviso do sistema imune
em sistema inato e adaptativo. O sistema imune inato responde
rapidamente ao reconhecer padres moleculares derivados de
patgenos e capaz de induzir repostas imunes adaptativas
pela liberao de citocinas e apresentao de antgenos. Em
contraste, a reposta adaptativa age lentamente em um encontro
antignico inicial, mas desenvolve memria imunolgica e
responde rpida e vigorosamente em um encontro subsequente
(Figura 4). Os LT podem ser includos em ambos os braos
da resposta imune, uma vez que exercem tanto as funes de
clulas da imunidade inata como da resposta adaptativa. Sua
participao nos dois tipos de resposta sugere que essas clulas
representam uma forma primitiva e conservada de imunidade.23
LT REGULADORES
Vrias evidncias demonstram a importncia das diferentes
populaes de LT reguladores na manuteno da autotolerncia
imunolgica e no controle das respostas autoimunes. Assim,
h grande interesse no estudo dessas clulas e de sua potencial
aplicao no tratamento das doenas autoimunes.25
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 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

As clulas com funo imunorreguladora apresentam como como nos transplantes, na doena do enxerto versus hospedeiro
caracterstica bsica a capacidade de produo de citocinas (GVHD), nos processos alrgicos e outras condies. Nessas
imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-. Atuam em situaes, uma abordagem teraputica seria estimular o nmero
uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados e a funo dessas clulas a partir da administrao de frmacos,
a assegurar a modulao das respostas imunolgicas frente citocinas, molculas coestimulatrias ou outros elementos que
aos diversos antgenos provenientes de agentes infecciosos, potencialmente atinjam esta finalidade.25
tumores, aloantgenos, autoantgenos e alrgenos. Entre os
LT com funo reguladora esto os LT reguladores de ocor- Linfcitos T Reguladores Duplo Negativos
rncia natural (TREGS CD4+CD25+), descritos por Sakaguchi
A maioria dos LTCD3+ TCRb expressam tambm molcu-
et al (1995),26 os LTR1 que produzem IL-10 e suprimem o
las CD4 ou CD8. Entretanto, uma nova subpopulao de LT
desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo, e os
reguladores com receptor TCRb mas CD4-CD8- foi descrita
LTh3, capazes de impedir o desenvolvimento de enfermida-
por Strober et al, em 1989.29 Os LT duplo-negativos naturais
des autoimunes mediante a produo de TGF- (Figura 6)
perifricos com atividade supressora, denominados clulas
(27)
. Outros LT com funo reguladora so os LT , clulas
TREG DN constituem uma subpopulao de clulas presentes
CD8+Qa-1+, os LT CD8+CD28- (CD8+ TR), as clulas NK/T e
em tecidos linfoides e no linfoides. Existem em pequeno n-
os LT duplo-negativos.23,28,29 mero, representando 1% - 2% dos LT perifricos em humanos,
podendo estar aumentados em algumas doenas autoimunes.
LT REGULADORES DE OCORRNCIA As TREG DN produzem predominantemente INF-, TNF- e
NATURAL - TREGs pequena quantidade de TGF-b e so capazes de suprimir a
reposta imune alognica e xenognica mediada por LT CD4+
As clulas TREGS representam 5 a 10% do total de LT CD4+ no
e CD8+, assim como a resposta a antgenos prprios.29,31
sangue perifrico, podendo tambm ser isoladas diretamente
O estmulo dos LTREG DN por antgenos especficos atravs
do timo. As TREGS presentes no timo so clulas naive que,
do TCR importante para o desenvolvimento da atividade
quando saem para a periferia, se tornam ativadas, adquirindo
reguladora. Os LTREG DN so capazes de adquirir alopeptdeos
fentipo de memria.25
a partir de complexos peptdeo-MHC de APCs e apresentar
As TREGS apresentam altos nveis de CD25 (CD25HIGH ou
esses peptdeos na sua superfcie. Essa apresentao permite
CD25BRIGHT) e expressam CD45RO, CD62L, CD122, HLA-DR,
a interao especfica dos LTREG DN com LT efetores reativos
CD69, CD71 e o receptor para TNF induzido por glicocor-
ao aloantgeno, que aps esse contato progridem para morte
ticoides (GITR) entre outros. Expressam tambm o fator de
celular.32 Similarmente aos LTREGs CD4+CD25+, a supresso
transcrio Foxp3, encontrado predominantemente nas TREGS
pelos LTREG DN tambm requer o contato clula-clula.
tmicas e perifricas, que parece ter grande importncia no
Na sndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS) tipo Ia,
desenvolvimento e funo das TREGS tanto em camundongos
os pacientes tm um acmulo de LT CD3+TCR+ DN na pe-
quanto em humanos.25 Pacientes com mutao no gene FOXP3
riferia como resultado de um defeito de apoptose. Acredita-se
apresentam a sndrome denominada IPEX (Desregulao imune,
que o aumento do nmero de clulas DN nesses casos se deva
Poliendocrinopatia, Enteropatia, Sndrome ligada ao X), um
perda das molculas CD4 e CD8 pelos LT senescentes que
distrbio autoimune que afeta mltiplos rgos com desenvolvi-
falham em morrer por apoptose.32 Neste caso especfico no
mento de alergia e doena inflamatria intestinal. Aparentemente
h evidncia de que essas clulas tenham atividade reguladora.
esses pacientes tm comprometimento no desenvolvimento das
Dados recentes indicam que os LTREG DN podem estar
TREGS e consequente defeito na funo supressora, levando a um
aumentados em algumas doenas autoimunes, talvez como
estado de hiperativao de LT, que se tornam reativos contra
uma tentativa de controlar as clulas efetoras. A completa
autoantgenos, bactrias comensais do intestino ou antgenos
caracterizao dos LTREG DN humanos poder ter implicaes
ambientais incuos, desenvolvendo poliendocrinopatia autoimu-
importantes no entendimento e tratamento de doenas autoi-
ne, doena inflamatria intestinal ou alergia, respectivamente.30
munes e na rejeio de transplantes.32
H interesse no estudo dos LT reguladores por sua funo
chave na manuteno dos mecanismos de autotolerncia e regu-
lao da resposta imune. Alm dos distrbios autoimunes asso- Linfcitos T Reguladores CD8+CD28-
ciados ausncia/deficincia de sua funo, existe interesse no As clulas caracterizadas imunofenotipicamente como
seu estudo em situaes de exacerbao da resposta imunitria CD8+CD28- reconhecem especificamente antgenos expressos

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RBR 50_5.indb 563 21/10/2010 15:46:48

 Mesquita et al.
principalmente por APCs em associao ao MHC de classe I,
mas no so ativadas por carecerem do receptor CD28. Ao
invs, suprimem a resposta proliferativa de LTCD4+ alo-
reativas nas imediaes. Este efeito supressor no mediado
por citocinas, mas requer a interao clula-clula entre LTh
CD4+, LT supressores CD8+CD28- e APCs apresentando an-
tgenos alogeneicos.33
O mecanismo de ao das clulas reguladoras CD8+CD28-
no est completamente esclarecido e poucos estudos tm
caracterizado a funo dessas clulas regulatrias in vitro.
Clulas NK/T
Praticamente todas as clulas que expressam TCR so restritas
ao MHC, ou seja, reconhecem o antgeno apenas em associao
a molculas do MHC prprio, e expressam co-receptores CD4
ou CD8. Uma pequena populao de LT expressa marcadores
encontrados em clulas NK e so conhecidas como clulas
NK/T, que parecem tambm ter papel importante na regulao
da resposta imune. As clulas NK/T apresentam expresso de
TCR com cadeias de diversidade limitada. Esse TCR reconhe-
ce lipdeos ligados a molculas no-polimrficas, denominadas
CD1 e semelhantes ao MHC da classe I.34
As clulas NK/T parecem surgir do mesmo precursor que
origina LT convencionais, mas so selecionadas positivamente
aps interaes de alta avidez com glicolipdeos associados a
molculas CD1d expressas por clulas epiteliais ou medulares
do tecido tmico.35
Apesar do repertrio limitado, as clulas NK/T apresentam
duas estratgias diferentes no reconhecimento de patgenos.
A primeira, observada no reconhecimento de bactrias Gram-
negativas, ocorre pela sinalizao de receptores do tipo Toll
(TLR) pelo LPS. A segunda ocorre pelo reconhecimento espe-
cfico de glicosilceramidas presentes na parede celular bacte-
riana, apresentadas por CD1d. Essa ltima via de sinalizao
assegura o reconhecimento de patgenos que no apresentam
ligantes para TLRs em sua parede celular.36
Devido ao reconhecimento de glicolipdios conservados,
tanto endgenos (iGbeta3) quanto exgenos, essas clulas
esto envolvidas em respostas alrgicas, inflamatrias, tumo-
rais e na autoimunidade, alm de participarem da regulao
da resposta imune.36
APRESENTAO DE ANTGENOS
E ATIVAO DE LT
A apresentao de antgenos aos LT inicia-se com o processa-
mento antignico pelas APCs. O processamento consiste na
564
RBR 50_5.indb 564
captura do antgeno, sua degradao proteoltica a fragmentos
menores, transporte e acomodao dos peptdeos antignicos
na fenda das molculas do MHC e finalmente na transposio
do complexo MHC-peptdeo para a superfcie celular para
reconhecimento pelo TCR. Os LT reconhecem o complexo
MHC-peptdeo via TCR, independente do compartimento
celular onde esse antgeno foi captado.37
Normalmente os antgenos exgenos, fagocitados ou en-
docitados, so acomodados em molculas de MHC classe II,
que interagem com o TCR e o co-receptor CD4 na superfcie
celular de LT.1
No processamento de antgenos intracelulares, molculas
proteicas do citosol, como por exemplo os antgenos virais, so
integradas protena ubiquitina e direcionadas para o proteas-
somo, uma unidade cataltica capaz de converter os antgenos
citoslicos em peptdeos. Os peptdos assim produzidos so
conduzidos para o retculo endoplasmtico e associados s
molculas de MHC I. Os complexos MHC I e peptdeo so
transportados para a superfcie celular para posterior apresen-
tao aos LT CD8+38.
Para que ocorra a ativao dos LT, aps o reconhecimento
do peptdeo pelo TCR, h necessidade de um segundo sinal,
que mediado pela interao de vrias outras molculas coes-
timulatrias presentes na superfcie do LT e da APC. Por sua
importncia na regulao da resposta imune, destacamos as mo-
lculas coestimuladoras participantes da interao CD28-CD80
ou CD28-CD86, que resulta em sinais estimuladores, e da inte-
rao CD28-CTLA4, que promove sinalizao inibitria.(39,40)
CONSIDERAES FINAIS
Existem diferentes populaes de clulas B maduras, que
podem ser encontradas em diferentes stios anatmicos, com
funes muitas vezes diversificadas. As clulas B-1 e MZ-B
parecem ser pr-selecionadas para reagirem a antgenos capa-
zes de gerar respostas T independentes, atuando como clulas
B de memria inata. As clulas B foliculares atuam como
percussoras das repostas imunes T dependentes e podem sofrer
adaptaes celulares e moleculares em resposta ao estmulo
antignico. Como resultado, temos as repostas mediadas por
plasmcitos maduros de vida longa capazes de sintetizar uma
quantidade substancial de anticorpos de alta avidez por vrios
anos. Estas respostas T dependentes tambm elaboram um
compartimento de clulas B de memria no secretoras de anti-
corpos, que responde vigorosamente reexposio antignica.
As clulas T tm como uma de suas principais caractersti-
cas a atividade efetora auxiliar na ativao de outros subtipos
celulares, principalmente via secreo de citocinas e ao
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 Aspectos moleculares e celulares da imunidade inata

efetora direta sobre clulas alvo, cujos exemplos emblemti- No somente os LT podem exercer imunoregulao, mas
cos so os LT CD8 citotxicos. Vrias subpopulaes de LT, muitas vezes durante uma reposta efetora as clulas B podem
classificadas principalmente pelo padro de citocinas secretado, se comportar tanto como clulas efetoras ativas quanto como
vm sendo descritas. Os principais subtipos efetores so os clulas imunomoduladoras, denominadas BREGS. Estas ltimas
LTh1 (secretor de INF- e IL-2), LTh2 (secretor de IL-4,IL-10 so capazes de controlar a magnitude da resposta humoral e
e IL-13) e LTh17 (secretor de IL-17, IL-21 e IL-22). Outras celular, trazendo de volta a homeostase imune e auxiliando na
subpopulaes como os linfcitos NKT e LT representam manuteno da tolerncia perifrica.
populaes muito heterogneas quanto a sua capacidade Assim, compartimentos distintos de clulas T e B antgeno-
funcional, atuando ora como efetoras, ora como reguladoras. LT especficas podem ser recrutados na resposta efetora aps um
reguladores so fundamentais no controle de praticamente todas estmulo local ou sistmico. Os eventos moleculares necess-
as respostas imunes, atuando sobre todos os subtipos celulares da rios para seu desenvolvimento, seleo, migrao e ativao
imunidade inata e adaptativa. As TREGS naturais originadas no timo ainda esto sendo investigados e a compreenso destas vias
e as populaes de LT reguladoras induzidas na periferia, incluin- permitir no futuro a manipulao especfica de vias efetoras
do as clulas CD8+Qa-1+, LT CD8+CD28- e LT duplo-negativas, celulares e humorais, facilitando a imunidade a microorganis-
fazem parte deste diverso pool de linfcitos imunomoduladores. mos e prevenindo doenas.

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Mesquita et al.
The action mechanism of the CD8+CD28- regulatory cells is Normally, the exogenous antigens, phagocyted or en-
docyted, are accommodated in MHC molecules class II,
not completely elucidated and few studies have characterized
the function of these regulatory cells in vitro. which interact with the TCR and the CD4 co-receptor on the
TL surface.1
During the processing of intracellular antigens, protein
NK/T CELLS molecules of cytosol, such as for instance the viral anti-
Practically all cells that express TCR are MCH-restricted, gens, are integrated to the ubiquitin protein and directed to
that is, they recognize the antigen only in association with the proteasome, a catalytic unit capable of converting the
self-MHC molecules and express the co-receptors CD4 or cytosolic antigens in peptides. The peptides thus produced
are conducted to the endoplasmic reticulum and associated
CD8. A small population of TL express markers found in NK
with the MHC I molecules. The MHC I-peptide complexes
cells and are known as NK/T cells, which also seem to have
an important role in the regulation of the immune response. are transported to the cell surface for posterior presentation
The NK/T cells present expression of TCR with chains with to the CD8+ T cells.38
limited diversity. This TCR recognizes lipids bound to non- For the activation of the TL to occur, after the recognition
polymorphic molecules, called CD1, which are similar to the of the peptide by the TCR, a second signal is necessary, which
MHC class I.34 is mediated by the interaction of several other co-stimulatory
lymphocytes and TL represent very heterogeneous populations
The NK/T cells seem to arise from the same precursor that molecules present on the surface of the TL and the APC. Due
regarding their functional capacity, sometimes acting as effectors and
originates conventional TL, but are positively selectedasafter to its importance in the regulation of the immune response, it is
sometimes regulatory lymphocytes. Regulatory lymphocytes are
worth mentioning the co-stimulatory molecules that participate
high-avidity interactions with glycolipids crucial
associated with
for the control of practically all immune responses, acting
in the CD28-CD80 or CD28-CD86 interaction, which results
CD1d molecules expressed by the epithelial oronmedullary cells of the innate and adaptive immunity.
all cell subtypes
in stimulation signals and the CD28-CTLA4 interaction, which
of the thymic tissue.35 The natural TREGS originated in the thymus and the populations
In spite of the limited repertoire, the NK/Tof
cells present two
regulatory promotes inhibitory signaling.39,40
TL induced in the periphery, including the CD8+Qa-1+,
different strategies to recognize pathogens. TheTLfirst,
CD8observed
+
CD28- and TL double-negative cells, are part of this pool
in the recognition of Gram-negative bacteria,ofoccurs
immunomodulating
through lymphocytes.
FINAL CONSIDERATIONS
Not only
the signaling of Toll type receptors (TLR) by the LPS. The the TL can exercise immunoregulation, but many times,
There are different populations of mature B cells that can
second occurs through the specific recognition duringof an effector response, the B cells can behave as both active
glycosyl
be found in different anatomic sites, which very often pre-
ceramides present on the bacterial cell wall, effector cells and
presented by immunomodulating cells, called BREGS. The latter
sent diversified functions. The B-1 and MZ-B cells seem
CD1d. The last signaling pathway guarantees the arerecognition
capable ofofcontrolling the magnitude of the humoral and cell
to be pre-selected to react to antigens capable of generating
pathogens that do not present ligands for TLR response,
on the cell bringing
wall.36 back the immune homeostasis and helping the
T-independent responses, acting as innate-memory B cells. The
maintenance
Due to the recognition of conserved glycolipids, both of
en-peripheral tolerance.
follicular B cells act as precursors of the T-dependent immune
dogenous (iGbeta3) and exogenous, these cells Hence, distinct compartments of antigen-specific T and B cells
are involved
responses and can undergo cell and molecular adaptations in
in allergic, inflammatory and tumor responses, can as
bewell
recruited
as in in the effector response after a local or systemic
response to antigen stimulation. As a result, there are responses
stimulation.
autoimmunity, in addition to participating in the regulation ofThe molecular events necessary for their development,
mediated by long-lived mature plasmocytes, capable of syn-
selection, migration and activation are still being investigated and the
the immune response.36 thesizing a substantial amount of antibodies that remain avid
understanding of these pathways will allow, in the future, the specific
for several years. These T-dependent responses also create a
manipulation of the cell and humoral effector pathways, facilitating
PRESENTATION OF ANTIGENS B-cell memory compartment that does not secrete antibodies
the immunity against microorganisms and preventing diseases.
AND TL ACTIVATION but responds vigorously to antigenic re-exposure.
The T cells have as one of their main characteristics,
The presentation of antigens to the TL starts with the antigen
the auxiliary effector activity in the activation of other cell
processing by the APC. The processing consists in the capture subtypes, mainly through the secretion of cytokines and the
of the antigen, its proteolytic degradation to smaller fragments, direct effector action on target cells, of which representative
transportation and accommodation of the antigenic peptides in
examples are the cytotoxic CD8 TL. Several subpopulations
the MHC molecule groove and finally its transposition from of TL, classified mainly by the pattern of secreted cytokines,
the MHC-peptide complex to the cell surface, for recognition have been described. The main effector subtypes are the Th1
by the TCR. The TL recognize the MHC-peptide complex lymphocytes (secretes INF- and IL-2), Th2 lymphocytes (se-
via TCR, regardless of the cell compartment from where this cretes IL-4,IL-10 and IL-13) and Th17 lymphocytes (secretes
antigen was obtained.37 IL-17, IL-21 and IL-22). Other subpopulations such as NKT
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