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Revista de Cincias

Farmacuticas
Bsica e Aplicada Rev. Cinc. Farm. Bsica Apl., v. 27, n.1, p. 9-19, 2006
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences ISSN 1808-4532

Importncia de Yersinia enterocolitica em


microbiologia mdica
Falco, J.P.1*; Falco, D.P.2
1
Departamento de Anlises Clnicas, Toxicolgicas e Bromatolgicas, Faculdade de Cincias Farmacuticas de Ribeiro Preto,
Universidade de So Paulo, USP, Ribeiro Preto, SP, Brasil.
2
Departamento de Cincias Biolgicas, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Araraquara, SP,
Brasil.
Recebido 04/09/06 / Aceito 26/09/06

RESUMO mesentrica e septicemia e Y. enterocolitica que, a mais


prevalente entre os humanos, causa sobretudo, sndrome
Y. enterocolitica um enteropatgeno invasivo de gastrentestinal variando de enterite aguda a linfadenite
humanos que provoca uma srie de sintomas clnicos mesentrica (Sulakvelidze, 2000; Robins-Browne, 2001;
intestinais e extra-intestinais que variam desde uma Bockemhl & Wong, 2003).
gastrenterite branda a uma linfadenite mesentrica Y. pestis geralmente transmitida atravs da pi-
que mimetiza apendicite e em casos raros pode evoluir cada de pulga infectada pelo sangue de ratos contaminados
para uma septicemia. A infeco causada por Y. que so o reservatrio natural da bactria. Y.
enterocolitica pode levar a seqelas imunolgicas, pseudotuberculosis e Y. enterocolitica so adquiridas atravs
incluindo artrite, eritema nodoso e glomerulonefrite. da ingesto de gua e alimentos contaminados. Embora
Amostras patognicas de Y. enterocolitica so exista essa diferena na via de infeco, os trs microrganismos
associadas a determinados sorogrupos e biotipos e a tm em comum tropismo para os tecidos linfides e capacidade
uma variedade de caractersticas fenotpicas de resistir resposta imune inespecfica do hospedeiro, em
relacionadas a virulncia. Estudos de gentica particular fagocitose e morte por macrfagos e leuccitos
molecular demonstraram a importncia do plasmdio polimorfonucleares. (Salyers & Whitt, 2002; Carniel, 2003).
pYV que codifica vrios genes de virulncia, bem como A peste ou praga, causada pela Y. pestis, uma
a importncia de vrios genes de virulncia das mais antigas doenas infecciosas conhecidas. Causou
cromossomais na patognese dessa bactria. As trs pandemias, sendo que na Idade Mdia toda a Europa
infeces intestinais causadas por Y. enterocolitica so foi atingida pela doena resultando em pelo menos 25 mi-
normalmente auto-limitadas no havendo usualmente lhes de vtimas, ou seja, um tero da populao da poca.
a necessidade de antibioticoterapia. A ocorrncia de Praticamente desapareceu da Europa no sculo XIX, em-
infeces por Y. enterocolitica no Brasil no to bora continuasse a ocorrer de forma epidmica em diferentes
freqente como em pases europeus, Japo e Estados pases, atingindo principalmente os portos, levada pelos
Unidos. Essa reviso enfoca as caractersticas gerais, navios (Buttler, 1983, 1994).
a patognese, os sintomas clnicos, mecanismos de Y. pseudotuberculosis, foi isolada pela primeira vez
virulncia, tratamento e susceptibilidade a antibiticos em 1883, por Mallassez e Vignal, que a denominaram bacilo
de amostras de Y. enterocolitica isoladas no Brasil e ao da tuberculose zoogleica, ao observarem o que lhes
redor do mundo. pareceram leses tuberculosas, em cobaios inoculados com
Palavras-chave: Y. enterocolitica; patognese; sintomas clnicos; material purulento de uma criana que havia morrido de
virulncia; tratamento e susceptibilidade antimicrobiana. uma aparente meningite tuberculosa. Foi denominada Y.
pseudotuberculosis por Smith e Thal em 1965. Durante meio
INTRODUO sculo aps seu primeiro relato, Y. pseudotuberculosis foi
isolada somente de animais, roedores e pssaros, que so
Bactrias do gnero Yersinia pertencem famlia seus reservatrios naturais. At a dcada de 1950, apenas
Enterobacteriaceae. O nome Yersinia foi dado em homena- dois casos humanos haviam sido relatados, um caso de
gem ao bacteriologista francs A. J. Yersin, que isolou pela septicemia em 1909 por Saisawa e um de linfoadenite
primeira vez, em 1894, o agente da peste. O Comit Inter- mesentrica em 1916 por Albrechet. Em 1953, Knap
nacional de Sistemtica Bacteriana em 1972, incluiu o g- mostrou o envolvimento etiolgico da bactria com
nero Yersinia na famlia Enterobacteriaceae, abrangendo linfadenite mesentrica. Posteriormente, na maioria dos
as espcies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis e pases europeus foram descritos casos de linfadenite
Yersinia enterocolitica (Thal, 1974; Falco, 1976). Essas mesentrica causados por Y. pseudotuberculosis, bem como,
trs espcies so patognicas para o homem e roedores. Y. formas extra-intestinais como septicemia, eritema nodoso,
pestis causa a praga, Y. pseudotuberculosis a adenite febre escarlatiniforme e artrite reativa (Falco, 1976;

*Autor correspondente: Juliana Pfrimer Falco - Departamento de Anlises


Clnicas, Toxicolgicas e Bromatolgicas - Faculdade de Cincias
Farmacuticas de Ribeiro Preto - Universidade de So Paulo - USP - Av.
do Caf, s/nCEP: 14040-903 - Ribeiro Preto - SP - Brasil. - Telefone: (16) 9
3602-4896 - Fax: (16) 3602-4725 - E-mail: jufalcao@fcfrp.usp.br
Y. enterocolitica enteropatognica
Mollaret, 1995). Resultados de estudos realizados em nosso foram denominadas Y. enterocolitica like ou Y.
laboratrio, mostraram que no Brasil, at o presente, esta enterocolitica atpicas. Estudos de hibridizao de DNA,
bactria foi isolada apenas de animais doentes ou sadios inclusive realizados pelo nosso grupo, mostraram que
(Martins et al., 1998, 2001). constituam espcies distintas que foram denominadas Y.
A antomo-patologia da infeco por Y. pestis e Y. intermedia, Y. kristensenii, Y. frederiksenii, Y. aldovae, Y.
pseudotuberculosis similar. Y. pseudotuberculosis induz rodhei, Y. mollaretti , Y. bercovieri e Y. ruckeri (Brenner et
imunidade cruzada contra a Y. pestis. Devignat em 1953, al., 1976, Bercovier et al., 1980, Sulakvelidze, 2000;
levantou a hiptese de que o aparecimento de Y. Bochemhl & Wong, 2003). Essas espcies j foram
pseudotuberculosis na Europa, local onde se originou, foi isoladas de alimentos, do meio ambiente e do homem onde
devida a uma mutao de Y. pestis sugerindo que a podem causar infeces oportunistas com exceo da
disseminao lenta da Y. pseudotuberculosis entre os Y. ruckeri que causa doena em peixes, mas sua taxonomia
roedores proveu-lhes imunidade suficiente para eliminar a ainda incerta (Sulakvelidze, 2000; Bochemhl & Wong, 2003).
Y. pestis o que dessa maneira evitou o aparecimento da No Brasil, infeces por Y. enterocolitica no so
doena na forma epidmica (Mollaret, 1995). Esta concluso relatadas com a mesma freqncia que em vrios outros
foi baseada em estudos de hibridizao do DNA que pases. Tal fato deve-se, ou a pequena ocorrncia do
mostraram que as duas bactrias representavam dois tipos microrganismo em nosso pas, ou a no utilizao das
patolgicos de um nico microrganismo e tambm pela tcnicas ideais para isolamento e caracterizao dessa
observao que ocorrera uma diminuio considervel de bactria. Nosso grupo realizou vrios estudos sobre Y.
casos de peste na Europa, o que indicava que a populao enterocolitica e outras espcies de Yersina, mostrando seu
estaria vacinada e que os roedores haviam-se tornado isolamento a partir de material clnico humano, animal,
resistentes doena (Achtmann et al., 1999). Entretanto, alimentos e meio ambiente (Pizsolitto et al., 1979; Toledo
essa hiptese foi derrubada por uma pesquisa mais recente & Falco, 1980; Falco, 1981, 1987, 1991; Decarlis et al.,
onde foi verificado, por tcnicas de tipagem molecular, que 1982; Uboldi-Eiroa et al., 1984, 1986, 1988; Landgraf &
na verdade foi Y. pseudotuberculosis que surgiu primeiro e Falco, 1987; Saridakis et al., 1988; Leite et al., 1988;
deu origem a Y. pestis (Carniel, 2003). Perroni et al., 1995; Martins et al., 1998, 2001; Falco et
Infeces humanas por Y. enterocolitica al., 2002, 2004).
apareceram em 1960 em alguns pases europeus como
Frana, Blgica, Holanda, Alemanha e Sua e CARACTERSTICAS DO MICRORGANISMO
posteriormente na Sucia, Finlndia, Hungria, etc. Nos anos
seguintes, foi identificada fora da Europa, como nos Estados Yersinia um pequeno bacilo Gram-negativo,
Unidos em 1965, no Canad e frica do Sul em 1966, no medindo ao redor de 0,5 x 0,8 m de largura por 1 x 3 m
Congo Belga em 1967, no Brasil em 1969, no Japo em de comprimento. Em culturas jovens a 25C predominam
1972, no Ir em 1976, entre outros (Mollaret, 1995). Embora formas cocides, em culturas velhas a 37C os bacilos ten-
a doena tenha aparecido como nova, os microrganismos dem ao pleomorfismo. um microrganismo incomum en-
isolados dos pacientes no pareciam ser uma nova bactria; tre as enterobactrias por ser psicotrfico tendo a capaci-
de fato, microrganismos classificados anteriormente como dade de multiplicar-se em temperaturas variando de 0 a
Bacterium enterocolitum no identificado ou Pasteurella 44C, sendo a tima entre 25 a 28C. Resiste bem ao con-
pseudotuberculosis atpica, foram posteriomente gelamento, podendo sobreviver em alimentos congelados.
classificados como Y. enterocolitica. O primeiro isolamento sensvel ao calor, sendo destrudo por pasteurizao a
dessa bactria foi realizado por Schlerfstein & Coleman 71,8C por 30 segundos. capaz de crescer numa faixa de
nos Estados Unidos em 1934; desde ento o microrganismo pH variando de 4 a 10, mas o timo ao redor de pH 7,6
foi isolado na Sua e na Dinamarca antes de ser classificado (Holt e al., 1994; Bochemhl & Wong, 2003).
como Yersinia enterocolitica (Falco, 1976). A bactria cresce em meio com alta concentrao
Infeces em animais por Y. enterocolitica de sais biliares, conseqentemente cultivada com suces-
apareceram logo aps a descrio da infeco no homem. so em meios como gar CIN, gar MacConkey e gar SS.
No perodo compreendido entre 1960 a 1965, criaes de Nesses meios de cultura as colnias so muito pequenas,
chinchilas em fazendas da Alemanha e Dinamarca foram arredondadas, opacas, incolores, medindo cerca de 1 mm
dizimadas por um grande surto. Concomitantemente, na de dimetro (Holt et al., 1994; Bochemhl & Wong, 2003).
Frana, Suia e Inglaterra, ocorreram contaminaes em Em estudos que realizamos foi mostrado a importncia dos
coelhos. Posteriormente, dados epidemiolgicos mostraram meios de gar MacConkey e gar SS no isolamento de
que a infeco ocorria em roedores, na maioria das vezes, Yersinia comparativamente a outros meios de isolamento
na forma subclnica e em sunos e bovinos na forma clnica, de enterobactrias como gar SS-desoxicolato, gar Hektoen
sendo os sunos considerados o principal reservatrio dessa entrico, Agar EMB e gar XLD (Falco et al., 1979; Fal-
bactria (Mollaret, 1995). co & Shimuzi, 1987). Em gar sangue as colnias no so
Y. enterocolitica albergou at a dcada de 1980 hemolticas. Em meio lquido, como gua peptonada ou
um grande nmero de cepas que diferiam bioquimicamente caldo simples, desenvolvem-se de forma abundante. Com
das amostras tpicas do microrganismo. Essas amostras exceo de Y. pestis, as outras Yersinias apresentam-se im-

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Y. enterocolitica enteropatognica
veis temperatura de 37C e mveis a 25C por flagelos patgeno invasivo que induz uma resposta inflamatria nos
peritrquios. O microrganismo anaerbio facultativo e tecidos infectados. O leo distal e em particular o tecido
possui vias de metabolismo intermedirio (Holt et al., 1994) linfide intestinal so os alvos principais da infeco,
Y. enterocolitica apresenta comportamento embora regies intestinais adjacentes e os linfonodos
heterogneo frente a diferentes substratos (Falco et al., mesentricos sejam tambm envolvidos com freqncia. Y.
1978 b; Holt et al., 1994). Em decorrncia de algumas dessas enterocolitica manifesta tropismo por tecido linfide de
atividades bioqumicas, pode ser dividida em biotipos de maneira similar Y. pestis e Y. pseudotuberculosis. A
significado clnico e epidemiolgico varivel. Atualmente capacidade de invaso de Y. enterocolitica mediada por
existem cinco biotipos, sendo o biotipo 1 subdividido ainda dois genes cromossomais denominados inv e ail e por um
nas biovariedades 1A e 1B. De maneira geral, as variedades gene plasmidial denominado yadA contido no plasmdio
patognicas para o homem e animais enquadram-se nos de virulncia denominado pYV. Os produtos desses genes
biotipos 1B, 2, 3, 4 e 5, enquanto aquelas isoladas do meio de invaso so protenas denominadas invasina (Inv), locus
ambiente enquadram-se no biotipo 1A. (Bottone, 1999; de fixao e invaso (Ail) e adesina de Yersinia (YadA),
Robins-Browne, 2001) respectivamente.
O esquema antignico de Y. enterocolitica inclui A escassez de dados sobre a patogenia da
76 sorogrupos somticos e 44 antgenos flagelares. No yersiniose em humanos contrasta com o grande nmero de
entanto, rotineiramente, utiliza-se, na sorotipagem, s a descries sobre o comportamento de Y. enterocolitica em
caracterizao dos antgenos somticos, pois a tipagem dos modelos in vivo e in vitro. Estudos com voluntrios no
antgenos flagelares no tem importncia prtica para o so recomendados pelo risco de seqelas auto-imunes. Por
propsito de diagnstico em laboratrio de rotina. Os esse motivo, a maioria das informaes sobre a patognese
sorogrupos mais relacionados com doenas no homem so do microrganismo foi obtida utilizando modelo animal
o O:3, O:5,27, O:8 e O:9. Esse esquema antignico principalmente camundongos e coelhos. Embora esses
compartilhado com as outras espcies de Yersinia, exceto animais no sejam o hospedeiro natural das sorovariedades
Y. pseudotuberculosis e Y. pestis (Aleksic et al.,1986). de Y. enterocolitica que infectam o homem, eles permitem
Podem ocorrer reaes cruzadas entre Yersinia e outros elucidar muitos aspectos da patognese da doena humana.
microrganismos como Brucella e Salmonella conforme Ao estudar-se a patogenia da infeco em camundongos
relatado pelo nosso grupo (Falco et al., 1978a; Falco et infectados experimentalmente por via oral, com Y.
al., 1980; Lopes & Falco, 1980). enterocolitica da sorovariedade O:8, altamente patognica,
Y. enterocolitica tambm classificada quanto observa-se que a maioria das bactrias permanecem no
sensibilidade a diferentes fagos. No esquema para lmen intestinal enquanto uma minoria adere ao epitlio da
fagotipagem existem nove fagotipos: II, VIII, IXa, IXb, XI, mucosa, no mostrando preferncia particular por qualquer
X, X3, Xz e X0 (Nicolle et al., 1976). tipo de clula. As bactrias que invadem o tecido, pelo
H grande correlao entre bio-soro-fagotipos de contrrio, s invadem atravs das clulas M que recobrem
Y. enterocolitica e dessas caractersticas com o tipo de os folculos linfides intestinais (placas de Peyer). Aps
hospedeiro e a regio de isolamento (Robins-Browne, penetrar no epitlio, essa bactria atravessa a membrana
2001). O sorotipo O:3, que encontrado com maior basal das placas de Peyer e prolifera no tecido linfide do
freqncia em casos clnicos humanos no Brasil, geralmente intestino e na lmina prpria, causando a destruio
est associado ao biotipo 4 e fagotipo VIII. (Falco, 1981, localizada de tecidos, levando formao de
1987; Perroni, 1995). Esse bio-soro-fagotipo tambm o microabscessos. Pode ainda alcanar as microvilosidades
predominante em vrios outros pases da Europa e no Japo adjacentes e, atravs do sistema linftico, outros locais mais
(Robins-Browne, 2001). distantes. Essas leses so constitudas de microcolnias
Yersinia enteropatognica susceptvel a um grande de bactrias, rodeadas por clulas inflamatrias
nmero de antibiticos e quimioterpicos. H relatos da granulocticas ou mononucleares que ocorrem
resistncia a alguns antibiticos -lactmicos como principalmente dentro das criptas intestinais podendo
ampicilina, carbenicilina e cefalotina, mas da sensibilidade extender-se s suas vilosidades, que normalmente so altas
s cefalosporinas de terceira gerao e cefamicinas, aos no leo, e ficam bastante reduzidas. Ao realizar-se a
aminoglicosdeos e ao trimetoprim-sulfametoxazol. Dados microscopia eletrnica do intestino dos animais infectados,
de nossos estudos mostraram resultados similares (Falco et observa-se que as bordas escovadas das microvilosidades
al., 1978c, 2004, 2006). Foram descritas duas diferentes apresentam-se desorganizadas ou diminudas,
enzimas -lactmicas codificadas por genes cromossomais principalmente nas proximidades dos microabscessos
em Y. enterocolitica (Bochemhl & Wong, 2003). (Robins-Browne, 2001).
Atravs das vias linfticas, a bactria pode alcanar
PATOGNESE os linfonodos mesentricos, onde tambm produz
microabscessos. Se a bactria conseguir escapar dos
Estudos relatados por Hartland & Robins-Browne linfonodos e cair na corrente circulatria, alcanar rgos
(1998) e por Robins-Browne (2001), descrevem a patogenia mais distantes, sempre mostrando tropismo por tecidos
de Y. enterocolitica. Segundo esses autores, a bactria um linfides, localizando-se preferencialmente no tecido

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Y. enterocolitica enteropatognica
reticulo-endotelial do fgado e do bao (Robins-Browne, 2001). osteomielite, infeco do trato urinrio, abscessos renais,
Embora, Y. enterocolitica seja freqentemente sinusites, pneumonia, abscessos pulmonares ou empiema.
considerada como um patgeno intracelular facultativo
devido sua resistncia inata morte por macrfagos, a Pseudoapendicite
maioria das leses histolgicas causadas por essa bactria
so extracelulares. Dessa forma, macrfagos contendo a Yersiniose aguda em crianas acima de cinco anos
bactria vivel devem exercer um importante papel na sua de idade e em adolescentes apresenta-se freqentemente
disseminao atravs corpo do hospedeiro (Robins-Browne, 2001). como pseudoapendicite. Essa sndrome caracterizada por
Estudos realizados por nosso grupo sobre a dor e sensibilidade abdominal no quadrante inferior direito.
invasibilidade in vivo de Y. enterocolitica, usando como Tais sintomas normalmente so acompanhados por febre e
modelo a infeco experimental em camundongos, pouca ou nenhuma diarria. A importncia dessa forma da
mostraram a capacidade invasora e de causar doena nos doena que ela mimetiza um quadro de apendicite. Em
animais infectados com cepas que albergavam fatores de aproximadamente 80% desses pacientes, aps a
virulncia em detrimento daquelas que no albergavam os laparotomia, observa-se ilete terminal com ou sem adenite
mesmos, as quais no eram invasoras e no provocaram doena mesentrica e apndice normal ou ligeiramente inflamado.
(Falco et al., 1984; Medeiros et al., 1987; Bauab & Falco, Nesses casos, Y. enterocolitica pode ser isolada do leo distal
1991). ou dos linfonodos mesentricos, bem como, das fezes. A
sndrome pseudoapendicular parece ser mais freqente em
pacientes infectados por cepas virulentas de Y.
MANIFESTAES CLNICAS enterocolitica, notadamente pelas do biotipo 1B. No entanto,
raramente o microrganismo causa apendicite verdadeira.
As manifestaes clnicas que podem ocorrer em A adenite mesentrica pode deixar de ser
decorrncia da infeco por Y. enterocolitica, foram
diagnosticada, pois se a laparotomia no for realizada, di-
descritas em vrios trabalhos de Bottone (1981, 1997, 1999)
ficilmente haver um diagnstico correto. Algumas ve-
e de Robins-Browne (2001). Essas sndromes esto
zes os ndulos mesentricos formam uma grande massa
relacionadas a seguir.
que facilmente palpvel, usualmente no quadrante inferi-
Manifestaes gastrentestinais or direito.

Septicemia
Enterocolite
Septicemia uma complicao rara da infeco
Na infeco aguda, a bactria penetra no trato causada por Y. enterocolitica, exceto em pacientes
gastrentestinal aps ingesto de alimentos e/ou gua imunocomprometidos ou com excesso de ferro. Alguns
contaminados. A dose infectante para o homem no fatores que predispem ao desenvolvimento da septicemia
perfeitamente conhecida, mas deve estar acima de 104 por Yersinia so imunossupresso, discrasia sangnea, m
unidades formadoras de colnias (UFC). nutrio, insuficincia renal crnica, cirrose, alcoolismo,
A maioria dos sintomas da infeco por Y. diabetes melito e excesso de ferro, principalmente naqueles
enterocolitica ocorre em crianas, principalmente naquelas pacientes em tratamento com desferroxamina B. O bio-
abaixo de cinco anos de idade. Nesses pacientes, a yersiniose sorogrupo 1B/O:8, de alta virulncia, causa septicemia com
apresenta-se como diarria, freqentemente acompanhada maior freqncia.
por febre baixa e dores abdominais. A caracterizao da Septicemia/bacteremia tambm pode ser o
diarria varia de aquosa a mucide, sendo baixa a resultado da inoculao direta da bactria durante transfuso
porcentagem de ocorrncia de fezes sanguinolentas. A sangnea. Doadores de sangue com bacteremia subclnica
durao da doena tpica varia de poucos dias a trs semanas, ou de baixo grau, constituem a provvel fonte de infeco
embora alguns doentes desenvolvam enterocolite crnica adquirida por transfuso. Um pequeno nmero de bactrias
que pode persistir por vrios meses. Raramente, a presentes no sangue a ser doado, aumentar durante a
enterocolite progride para perfurao ou ulcerao intestinal estocagem em refrigerao sem que ocorram mudanas na
ou para intussuscepo leo-clica, megaclon txico ou aparncia do sangue. Pacientes transfundidos com sangue
trombose das veias mesentricas. Crianas com diarria ou seus derivados contaminados, podem desenvolver os
provocada por Y. enterocolitica freqentemente queixam- sintomas minutos ou horas aps a exposio, dependendo
se de dor abdominal e dor de cabea. do nmero de bactria e da quantidade de endotoxina
Embora Y. enterocolitica raramente seja isolada administrada com o sangue. Morte por septicemia causada
de locais extra-intestinais, pode desenvolver-se em qualquer por Y. enterocolitica ocorre em 30 a 60% dos casos.
tecido. Doenas focais, na ausncia de septicemia evidente, A contaminao do sangue por transfuso no
podem apresentar-se como celulite, abscessos subcutneos, comum, mas quando ocorre, a morbidade e a mortalidade
piomiosites, linfoadenite supurativa, artrite sptica, podem ser significativas. Entre as diferentes espcies de

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Y. enterocolitica enteropatognica
Yersinia, a Y. enterocolitica a mais importante causa de desenvolveram a doena. Presume-se que bactrias vivas
bacteremia associada a transfuso e morte (64%). persistam ocultas por longo perodo, talvez na mucosa
intestinal, lanando material antignico continuamente na
Infeces metastticas aps a Septicemia circulao sangnea e estimulando a reao imunolgica
persistente que ocorre nesses pacientes.
A disseminao da Y. enterocolitica atravs do
sangue pode levar a vrias infeces metastticas como Eritema Nodoso
abscesso esplnico, heptico e pulmonar, osteomielite,
panoftalmite, endocardite, aneurisma mictico, meningite, A infeco intestinal por Y. enterocolitica
manifestaes cutneas incluindo celulite, piomiosite, ocasionalmente acompanhada por uma erupo cutnea
pstulas e leses com bolhas. do tipo mcula-papular no especfica. Em alguns casos, o
eritema nodoso ou eritema multiforme desenvolve-se uma
Seqelas auto-imunes a duas semanas aps os sintomas intestinais cessarem.
Eritema nodoso induzido por Y. enterocolitica
A yersiniose pode levar tambm a complicaes ocorre principalmente em mulheres adultas e subsiste por
auto-imunes, embora na maioria das vezes, a doena duas a quatro semanas, no sendo associado com o antgeno
desaparea espontaneamente sem deixar seqelas. As HLA-B27, embora seja acompanhado com freqncia por
complicaes imunolgicas decorrentes de um quadro por artrite.
yersiniose aguda apresentam uma gama bastante varivel,
incluindo artrite reativa, eritema nodoso, iridociclite, Outras Seqelas Auto-Imunes
glomerulonefrite, miocardite e tireoidite.
Outras complicaes auto-imunes causadas por Y.
Artrite reativa enterocolitica, relatadas quase que exclusivamente em
pases escandinavos, incluem a sndrome de Reiter,
A complicao mais conhecida a artrite reativa. iridociclite, glomerulonefrite proliferativa aguda e cardite
A sinovite caracterstica desta doena resulta, pelos menos tipo reumtica.
em parte, da capacidade da bactria modular seletivamente A bactria tambm ligada a distrbios da tireide,
a resposta do hospedeiro. Nosso grupo demonstrou que Y. inclusive hipertireoidismo de Graves, bcio no txico e
enterocolitica provoca ativao policlonal de linfcitos tireoidite de Hashimoto, embora o papel da Y.
B, que est associada produo de auto-anticorpos enterocolitica nessas condies no esteja comprovado.
(Medeiros et al., 1997; Crespo et al., 2002; Silva et al.,
2003; Ramos et al., 2005). Faringite
Essa manifestao da infeco no freqente
antes dos dez anos de idade, ocorrendo principalmente nos Em adultos, no curso de uma enterite ou
pases escandinavos, onde prevalecem as cepas do sorotipo bacteremia, pode ocorrer faringite como nico quadro
O:3 e o antgeno leucocitrio humano HLA-B27. Homens clnico, acompanhada ou no por adenopatia cervical.
e mulheres so afetados igualmente. A artrite aparece de descrito na literatura um surto familiar fatal de faringite
uma a duas semanas, variando de um a 38 dias, aps um por Y. enterocolitica; neste surto, um dos pacientes
quadro de diarria ou de pseudoapendicite. As articulaes apresentava uma forte faringite exudativa com intensa
envolvidas com maior freqncia so as dos joelhos, adenopatia cervical, mimetizando uma infeco
tornozelos, artelhos, tarsais, dedos, pulsos e cotovelos. A estreptoccica. Tambm durante um grande surto alimentar
artrite normalmente migratria, isto , as articulaes so por Y. enterocolitica nos Estados Unidos foi descrita a
afetadas uma aps a outra. Em apenas um entre oito ocorrncia de 14 casos de faringite. A bactria foi isolada
pacientes com artrite, ocorre o envolvimento de uma nica da faringe dos pacientes que apresentavam dor de garganta
articulao. O lquido sinovial, normalmente estril, e febre, mas sem enterite, sendo que trs necessitaram
apresenta um grande nmero de clulas inflamatrias, hospitalizao.
principalmente polimorfonucleares, contendo com Provavelmente o mecanismo de infeco da faringe
freqncia antgenos bacterianos. A artrite geralmente dura seja similar ao que ocorre no trato intestinal, onde Y.
menos que trs meses e o prognstico em termos de enterocolitica produz linfadenite nos ndulos mesentricos
destruio articular excelente, embora em alguns pacientes e leocecais, bem como ulcerao e necrose focal de tecidos
os sintomas possam persistir por vrios anos depois do linfticos. A afinidade de Y. enterocolitica por tecidos
episdio agudo. Muitos pacientes com artrite tambm linfides pode ser aplicada aos tecidos posteriores da
apresentam sintomas extra-articulares, como uretrite, faringe. Dessa maneira, Y. enterocolitica pode ser
inflamao ocular e eritema nodoso. responsvel por casos espordicos de falsa faringite viral,
Pacientes que desenvolvem artrite reativa quando a cultura de material de garganta negativa para
apresentam anticorpos contra a bactria em nmeros altos outros patgenos bacterianos pertinentes. Nosso grupo
e por perodos maiores que pacientes que no relatou isolamento de Y. enterocolitica de garganta de um

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Y. enterocolitica enteropatognica
paciente sem sintomatologia intestinal (Toledo & Falco, temperaturas elevadas pois ocorrem alteraes na
1980). composio de seus acares e cidos graxos a 35-37C.
Clulas crescendo a 25C possuem um LPS liso e expressam
Manifestaes clnicas no Brasil a cadeia completa do antgeno O, enquanto clulas
crescendo a 37C so rugosas devido represso da sntese
No Brasil, a maioria das infeces por Y. do lipopolissacardeo. O LPS liso pode estimular a
enterocolitica apresenta-se na forma de diarria, embora virulncia por aumentar a hidrofobicidade e, dessa maneira,
outras manifestaes clnicas tenham sido descritas, quase facilitar a passagem da bactria atravs do muco que forra
sempre associadas diarria, como anemia falciforme, o epitlio intestinal. Por outro lado, o LPS liso por apresentar
pneumonia, adenopatia, manifestaes cutneas, artrite e cadeias alongadas somticas (O), pode ocultar protenas de
talassemia mas em freqncia muito baixa, conforme relatos superfcie associadas virulncia tais como Ail e YadA,
de trabalhos de nosso grupo (Falco 1981, 1987; Perroni requeridas numa fase tardia da infeco. A represso da
et al.,1995) sntese do LPS a 37C pode aumentar as chances da bactria
sobreviver nos tecidos, permitindo-lhe expor na superfcie
FATORES DE VIRULNCIA seus determinantes de virulncia no perodo apropriado da
infeco (Pierson , 1994).
Para que Y. enterocolitica possa ocasionar
doena, necessita de um conjunto de atributos ou fatores Fmbrias
de virulncia que so codificados tanto por genes
plasmidiais contidos no plasmdio de virulncia, pYV, Y. enterocolitica temperatura de 25C expressa
como por genes cromossomais. A expresso desses fmbrias que participam da aderncia da bactria ao epitlio
determinantes de virulncia temperatura-dependente, isto intestinal. As fmbrias so produzidas na superfcie e so
os genes plasmidiais so normalmente expressos a 37C denominadas Myf (mucoide Yersinia fibrillae) por
e os cromossomais usualmente a 25C (Robins-Browne, conferirem aspecto mucide s colnias bacterianas que as
2001). expressam. As fmbrias so muito flexveis e semelhantes
Y. enterocolitica um patgeno muito verstil, ao fator de colonizao CS3, encontrado em muitas cepas
com grande habilidade de se adaptar a uma grande humanas de E. coli enterotoxignica (Carniel, 1995).
variedade de ambientes, dentro e fora do hospedeiro. A
bactria tem acesso a seus hospedeiros atravs da ingesto Protena de invaso Inv
de alimentos ou gua contaminados nos quais cresce at a
fase estacionria temperatura ambiente (Bottone, 1999). temperatura de 25C, a bactria produz uma
protena de invaso denominada invasina (Inv), que uma
Marcadores Cromossomais protena de membrana externa de 92 kDa.A invasina
tambm pode ser produzida in vitro a 37C quando a
As informaes sobre os genes cromossomais, bactria cresce em pH baixo. Inv confere bactria a
envolvidos na virulncia de Yersinia no so to precisas propriedade de invadir in vitro clulas HeLa, Hep-2 e
como aquelas envolvidas com os genes plasmidiais. Entre Henle 407. A protena Inv quem inicia diretamente a
os genes cromossomais que foram identificados e bem penetrao da bactria na clula alvo, pela ligao a
caracterizados esto os relacionados com a sntese de receptores denominados 1integrinas. Em clulas epiteliais
lipopolissacardeo (LPS), produo de urease, sntese de essa interao promove modificao no citoesqueleto,
fmbrias, invaso de clulas eucariticas, produo de endocitose da bactria e acmulo de aquitina ao redor do
enterotoxina e captura de ferro (Carniel,1995). vacolo endoctico. Em linfcitos T induz a secreo de
citocinas por clulas T-CD4 e citotoxicidade por clulas T-
Urease CD8. O gene inv, que codifica Inv, existe no cromossomo
de todas as Y. enterocolitica, mas funcional apenas em
A urease um determinante de virulncia de vrias sorovariedades patognicas de Y. enterocolitica, indicando
bactrias patognicas intestinais, pois facilita sua passagem que a invasina desempenha um papel fundamental na
atravs do estmago. A bactria precisa escapar da barreira virulncia (Carniel, 1995).
cida estomacal para causar doena. A tolerncia cida
reside no fato de que produzem urease, que catalisa a Protena de Invaso Ail
produo de amnia a partir da uria, permitindo bactria
resistir a pH to baixo quanto pH 2,5 do estmago (Robins- Com a adaptao temperatura do hospedeiro, um
Browne, 2001). segundo fator de adeso produzido a 37C, a protena Ail,
de 17kDa, codificada pelo gene cromossomal ail (adhesion/
Lipopolissacardeo (LPS) invasion loccus). uma protena de membrana externa, sem
qualquer homologia com Inv. As cepas avirulentas, isoladas
O lipopolissacardeo (LPS) afetado por

14
Y. enterocolitica enteropatognica
de humanos ou do meio ambiente, no possuem o gene ail. O (Robins-Browne, 2001).
grau de invaso in vitro mediada por Ail maior em Y.
enterocolitica de alta virulncia que na de baixa virulncia. Y. enterocolitica pode ainda expressar ou no
Ail medeia adicionalmente a resistncia ao efeito bactericida caractersticas fenotpicas como atividade da enzima
do complemento (Robins-Browne, 2001). piraminazidase, hidrlise da esculina e fermentao da
salicina, sendo estas caractersticas relacionadas virulncia
Captura do Ferro (Farmer III et al., 1992). Em trabalhos realizados em nosso
laboratrio demonstrou-se a correlao entre a expresso
O ferro um fator essencial para o crescimento de dessas caractersticas fenotpicas com cepas patognicas de
quase todas as bactrias. A habilidade de Y. enterocolitica Y. enterocolitica (Bauab et al., 1995; Falco et al., 2004,
de capturar ons ferro um dos principais fatores que as 2006).
diferenciam em cepas de alta e baixa virulncia (Baumler
et al.,1993). Dois mecanismos so utilizados por Yersinia Marcadores Plasmidiais
para realizar a captura do ferro. Um deles atravs de
pequenas molculas quelantes de ferro denominadas Plasmdio pYV e Yops
siderforos e o outro consiste em utilizar as molculas de
ferro ligadas protena heme (Carniel, 1995). Os siderforos Y. enterocolitica patognica possue o plasmdio
quelam o ferro ligado a protenas eucariticas, transportam- pYV que responsvel pela produo da invasina YadA e
no a receptores especficos na membrana externa bacteriana, de outras protenas denominadas Yops (Yersinia outer
liberando-o dentro do citoplasma. Os siderforos podem proteins). A secreo das protenas Yops ocorre atravs de
ser sintetizados pela bactria (endgenos) ou utilizados do uma maquinaria conhecida como Secreo do Tipo III
meio externo (exgenos). Entre os endgenos, o usadas por bactrias Gram-negativas para translocar
yersiniforo ou yersiniabactina que sintetizado somente protenas bacterianas efetoras diretamente no citoplasma
por Y. enterocolitica de alta virulncia (1B/O:8) e da clula eucaritica hospedeira. As Yops descritas em Y.
codificado no locus do cromossomo que contm os genes enterocolitica so: YopB, YopD, LcrV, YopQ, YopE, YopH,
para biossntese, transporte e regulao denominado ilha YopM, YopT, YopO, YopP e YopN (Cornelis, et al.,1998;
de patogenicidade. Por estar presente apenas nas cepas Cornelis, 2001).
altamente patognicas, o locus denominado ilha de alta Os efeitos das Yops efetoras nos macrfagos so
patogenicidade-HPI, sendo por esse motivo considerada de inibio da fagocitose, do burst respiratrio, da produ-
como ilha de captura do ferro (Carniel, 2001, 2002). Y. o de citocina pr-inflamatria e da apoptose. Nos
enterocolitica de baixa virulncia produzem o siderforo leuccitos polimorfonucleares provocam resistncia
endgeno aerobactina. Os siderforos exgenos no so fagocitose e a morte pelos peptdeos antimicrobianos. Nas
clulas epiteliais causam citotoxicidade e alterao da res-
sintetizados pela Yersinia mas por outras bactrias ou
posta liberao da citocinas (Cornelis, 2001)
adquiridos durante a administrao de determinadas drogas,
As Yops so produzidas in vitro temperatura
como a ferrioxamina B, de nome comercial Desferal usadas
de 37 oC e em baixas concentraes do on clcio. Os genes
no tratamento de pacientes com excesso de ferro (Carniel, estruturais que codificam vrias dessas protenas, esto
1995). distribudos ao longo do plasmdio, em uma regio de 20-
Kb, chamada clcio-dependente. Os loci transcricionais
Enterotoxinas chamados lcrA (virA), lcrB (virB), lcrC (virC), lcrF (virF)
e lcrG (virG), so os responsveis pelo controle da resposta
Y. enterocolitica pode secretar uma enterotoxina ao clcio e da produo das Yops. O gene virF, codifica
termoestvel (Yst ou YstA), codificada pelo gene ystA, cuja uma protena denominada VirF em Y. enterocolitica que a
poro carboxi-terminal homloga enterotoxina de principal reguladora dessa maquinaria (Cornelis et al, 1998).
Escherichia coli enterotoxignica, de Citrobacter freundii
e de Vibrio cholera no O1 (Robins-Browne, 2001). A YstA Adesina YadA
produzida em temperaturas inferiores a 30 oC, portanto
pode no ser expressa in vivo, mas uma vez que a YstA YadA (adesina A de Yersinia) uma protena de
resistente ao pH cido do estmago, pode causar intoxicao membrana externa, produto do gene plasmidial yadA,
alimentar quando produzida em alimentos e ingerida pr- produzida a 37oC. a mais importante adesina de Yersinia.
formada (Schiemann, 1988). Resultados recentes sugerem Induz a adeso da bactria ao muco intestinal, colgeno,
que esta toxina tambm pode ser expressa a 37 oC em meio laminina e fibronectina. O complexo formado permite a
com alta osmolaridade e pH similares ao do lmen intestinal. ligao a 1integrinas, com conseqente internalizao da
O gene ystA restrito s sorovariedades patognicas de Y. bactria por endocitose. YadA tem a importante funo de
enterocolitica. Alm de YstA, foi caracterizada uma outra inibir a reposta imune inata do hospedeiro, conferindo
enterotoxina denominada YstB, codificada pelo gene ystB, que resistncia ao do sistema complemento, com
acredita-se tambm estar envolvida como causa de diarria conseqente inibio da fagocitose, alm de inibir o burst

15
Y. enterocolitica enteropatognica
respiratrio (Bottone, 1999; Salyers & Whitt, 2002). em geral (Bockemhl & Wong, 2003).
Os padres de resistncia a drogas de Y.
Amostras de Yersinia portadoras do plasmdio de enterocolitica so sorogrupos especficos e so governados
virulncia expressam ainda diversas propriedades em parte pela produo de duas lactamases produzidas por
fenotpicas tais como autoaglutinao a 37 oC, aderncia a genes cromossomais e designadas -lactamases A e B. Estas
clulas HEp-2, absoro do corante Vermelho Congo, -lactamases so produzidas principalmente nas amostras
dependncia ao clcio a 37 oC, entre outras. Correlacionando dos sorogrupos O:3 e O:9 e so as responsveis pela
a presena de plasmdio com essas caractersticas resistncia penicilina, ampicilina, cefalotina e carbenicilina
fenotpicas, tem-se um conjunto de dados para definir a (Bochemhl & Wong, 2003).
patogenicidade de Yersinia e a capacidade do microrganismo Y. enterocolitica O:8 susceptvel ampicilina mas
causar doenas no homem e animais (Farmer III, 1992; apresenta resistncia varivel carbenicilina e cefalotina.
Robins-Browne, 2001). Amostras O:8, assim como amostras do biotipo 1B,
Nosso grupo pesquisou a ocorrncia de marcadores produzem predominantemente -lactamases do tipo A
de virulncia em amostras de Y. enterocolitica do bio- (Stock et al., 2000). A atividade antibacteriana in vitro no
sorotipo 4/O:3 isoladas de material clnico de humanos e reflete necessariamente a eficcia da atividade
animais, bem como, a presena desses marcadores em antimicrobiana in vivo. Clinicamente, a administrao de
amostras isoladas do ambiente (biotipo 1A, 2 e 3) e de cefalosporinas de amplo espectro, frequentemente, feita
alimentos (biotipos 1A e 2), provenientes de vrios estados em combinao com aminoglicosdeos e isso resulta em
e regies do Brasil ( Falco et al., 2003a, 2003b, 2004, cura na maioria dos casos de pacientes com infeces
2006). Foi observada em todas as amostras de origem extraintestinais, incluindo septicemia (Bottone, 1997).
humana e animal a presena dos genes de virulncia Fluoroquinolonas (ciprofloxacina) e cefalosporinas de
cromossomais inv, ail e ystA. A presena do gene plasmidial amplo espectro, como cefotaxima e ceftriaxone podem ser
virF nessas amostras foi varivel. Ademais, todas as consideradas os agentes antimicrobianos mais efetivos para
amostras de origem clnica apresentaram comportamento o tratamento da infeco por Y. enterocolitica O:3
relacionado virulncia frente aos testes de fermentao (Rastawicki et al., 2000).
da salicina, hidrlise da esculina e atividade da Resultados de nossas pesquisas mostraram que a
pirazinamidase e, diferentemente, comportamento varivel maioria das amostras de Y. enterocolitica estudadas,
frente aos testes de autoaglutinao a 37oC, absoro do independente de terem sido isoladas de fezes diarricas
corante Vermelho Congo e dependncia ao clcio, humanas, animais, alimentos ou do meio ambiente, foram
relacionados a expresso do plasmdio pYV. Em contraste, resistentes ao menos ampicilina e cefalotina (Falco et al.,
apesar de todas as amostras isoladas de alimentos terem 2004, 2006). Esses resultados, concordam com os obtidos
apresentado o gene inv, o que era esperado uma vez que em outros estudos, onde foi observado, com freqncia,
esse gene comum amostras patognicas e no- resistncia a ampicilina e a muitas cefalosporinas (Tzelepi et
patognicas, os genes ail e ystA foram detectados em apenas al., 1999; Stock et al., 2000; White et al., 2002).
duas das amostras de alimentos estudadas (5,7%).
Interessante mencionar que uma dessas amostras foi CONSIDERAES FINAIS
biotipada como 1A, o qual foi considerado, por muito
tempo, apenas como um biotipo no-patognico (Falco et A doena causada por Y. enterocolitica apresenta
al., 2006). Entretanto, a presena de alguns genes de uma grande variedade de caractersticas clnicas, podendo
virulncia em amostras desse biotipo confirmam outros resultar em infeces agudas e/ou complicaes auto-
relatos que consideram o biotipo 1A no to inofensivo imunes. Embora a maioria das infeces sintomticas re-
quanto se acreditava (Grant et al., 1998; Tennant et al. 2003). sultem em diarria no-especfica e autolimitante, a
As amostras de origem ambiental relacionadas a bio- yersiniose pode levar a complicaes suporativas e auto-imu-
sorogrupos patognicos, 2/0: 5,27 e 3/0: 5,27, tambm nes. O risco dessas complicaes determinado, princi-
apresentaram os mesmos marcadores e caractersticas palmente, pelos fatores do hospedeiro, em particular idade e
relacionados a virulncia acima citados (Falco et al., 2004). estado imunolgico.
Na infeco por Y. enterocolica ocorre uma relao
TRATAMENTO E SUSCEPTIBILIDADE A ANTIBITICOS primorosamente afinada, regulada pela temperatura, entre
as caractersticas de virulncia da bactria. Para provocar
Infeces intestinais por Y. enterocolitica so nor- infeco o microrganismo precisa em primeiro lugar adaptar
malmente autolimitadas e no necessitam de tratamento seus antgenos de superfcie codificados a 25C para
especfico com antimicrobianos. Em pacientes resistirem ao aumento de temperatura que encontrada no
imunocomprometidos, a enterite pode ser tratada organismo do hospedeiro. Como ingerida normalmente
profilaticamente. Nesses pacientes recomendado a admi- partir de uma fonte alimentar fria como leite, alimentos no
nistrao oral de doxiciclina ou trimetoprim- aquecidos ou gua, Y. enterocolitica virulenta utiliza
sulfametoxazol, bem como, para pacientes com outras determinantes mediados por genes cromossomais, expressos
complicaes gastrentestinais e infeces extraintestinais a baixas temperaturas para estabelecer a colonizao. A

16
Y. enterocolitica enteropatognica
aclimatao temperatura das clulas dos mamferos, resulta Carniel E. Yersinia pestis, the cause of plague, is a recetly
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Enfatiza-se a importncia da utilizao de tcnicas associated plasmid. Contrib Microbiol Immunol
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