APOSTILA ILUSTRADA AULA 2

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@gabrieldecarvalho_professor
 AULA 2
VALIAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR
O vaso sanguíneo tem Aterosclerose e doença vascular Fatores de risco conhecidos
um número finito de
respostas para um número são fenômenos pós prandiais
infinito de insultos!

Respostas vasculares finitas:

Fisiopatologia da
doença vascular 1) Sexo masculino
2) Adiposidade central
1. Estresse oxidativo (EROs e ERNs) 3) Hipertensão
2. Inflamação 4) HDL baixo
3. Disfunção imunológica (autoimune) que 5) LDL elevado
levam a biologia vascular anormal 6) Hipertrigliceridemia
- disfunção endotelial (DE) 7) Resistência insulínica
- disfunção músculo liso vascular (DMLV) Alimentos e refeições inflamatórias, junto com 8) Diabetes
hiperglicemia e hipertrigliceridemia, induzem EsOx, 9) Sedentarismo
autoimunidade, disfunção vascular e inflamação.

Conceitos Fundamentais
O número INFINITO de insultos e fatores de
risco clínicos, como hipertensão, dislipidemia,
diabetes, hiperglicemia, obesidade, fumo,
hiperhomocisteinemia, etc. levam a...
10) Tabagismo
11) Estado pós- menopáusico
12) Hiperglicemia
13) LDL oxidado elevado
Resposta vascular FINITA, com citocinas,
14) Hiperhomocisteinemia
quimiocinas, moléculas de adesão (CAMs), heat
15) Fibrinogênio elevado
shock proteins e anticorpos, levando a inflamação,
16) Lipoproteína (a) elevada
estresse oxidativo, disfunção autoimune, transcrição
17) Proteína C Reativa
e tradução de genes levando a DE e DMLV.
18) Infecções precedentes por
Clamídia ou Citomegalovírus.

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 AULA 2
Metade dos indivíduos
E os Anticorpos anti LDL oxidado? vê
com LDL “normal” (≈100 mg/dL) ada pre
LDL oxid d e
terão aterosclerose são
O que é sabido? Hipótese 1: Hipótese 2: progres ica
aos 50 anos!
s c l e ro s e subclín
ate ro
Ac. anti-LDLox Receptores antes!
10 anos
– classe IgG Reduz o t1/2 scavenger de
LDL Peroxidada da LDLox e macrófagos
Específico a elimina da são ávidos por
A LDL modificada (minimamente oxidada, oxidada, contra epítopos circulação = complexos LDL –
peroxidada ou glicada) é um fator extremamente da ApoB oxidada antiaterogênico Ac anti LDLox =
importante na ocorrência da DCV” nas LDLox proaterogênico
A LDL nativa é muito pouco aterogênica, quando
comparado a modificada.
Meta-análise de estudos observacionais:
associação de LDLox e doença
Sequência de eventos cardiovascular aterosclerótica Risco de estresse
na aterogênese oxidativo aumentado
Resultado em laranja ou vermelho indicam maior risco
Produção Oxidação
de estresse oxidativo. Avaliação de um conjunto de
de EROs em de lipídios
Obesidade genes associados ao funcionamento do sistema de
monócitos e e proteínas
macrófagos na LDL redução ou oxidação (redox) como um todo.

Conclusões
Preferência: PUFAs
Disparo da produção 12 estudos, sendo 10 de alta qualidade, foram
na posição 2 dos
de anticorpos anti analisados
fosfolipídios e vários
LDL-oxidada Apesar de existirem, atualmente, 3 formas diferentes
aminoácidos na ApoB
de medir LDL oxidado, Ac monoclonais 4E6, DLH3 e
E06, os resultados são comparáveis.
“De fato, maior LDL oxidada, foi associado a mais DCV.
LDL modificada
é captada pelos Foam cell Aterogênese aterosclerótica em todos os estudos, com o tamanho
macrófagos do efeito variando de 1,6 a 2,35 para cada U/L a mais
de LDLox”.

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 AULA 2
ANTIOXIDANTES DIETÉTICOS NA PRESERVAÇÃO DA FUNÇÃO VASCULAR:
MODULAÇÃO NA SAÚDE E DOENÇA

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Dieta com múltiplos compostos
antioxidantes gera ambiente redox
favorável por múltiplas vias
AULA 2
Mecanismos lesivos da Acúmulo de
homocisteína Homocisteína
A alta concentração de homocisteína,
hiperhomocisteinemia, é considerada fator de
risco para patologias cardiovasculares e cerebrais,
aterosclerose, derrame, trombose e para doenças
neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, além
de alguns tipos de câncer, depressão e ostereoporose,
conforme alguns estudos. Resultado em laranja ou
vermelho indica maiorr acúmulo de homocesteína.

Abundância de antioxidantes e suplementos.

Ascorbato, chá verde, polifenóis do cacau, outras frutas
e vegetais, pode:

Limitar a oxidação

Manter relação GSH: GSSH benéfica

e outros marcadores redox Glicemia jejum está relacionada
a aterosclerose angiográfica
abaixo de 126mg/dl.
Níveis séricos de
Preservar a função eNOS e geração de NO homocisteína e
ácido úrico previram
“Déficit cognitivo
leve vascular”!
Evitar desacoplamento da eNOS
e a produção secundária de superóxido

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Risco (OR) de DAC X glicemia de jejum
≤ 99,1 Grupo 1 OR 1
100-108 Grupo 2 OR 1.61
110-124 Grupo 3 OR 1,49
↑ 126 Grupo 4 OR 4,19
Nível de glicose
no sangue
Risco de ter maior glicemia. A presença deste
polimorfismo (resultado em laranja ou vermelho)
aumenta o nível da glicemia de jejum, sem
necessariamente afetar a secreção ou a resistência à
insulina.
Insulina
↑ LDL
↑Triglicérides
HDL
↑ Síntese de colágeno
↑ Proliferação de músculo liso
↑ Síntese de tecido adiposo
AULA 2
Níveis de lipídios em
pacientes hospitalizados com
DAC: 136.905
Pré-diabetes, definido como tolerância à glicose
diminuída, glicose de jejum alterada, ou HbA1c hospitalizações
elevada, foi associado a um risco aumentado de
doença cardiovascular. Modificação do estilo de vida é
a principal ação para pessoas com pré-diabetes.
Relação direta contínua entre
Glicemia pós prandial ou pós sobrecarga ≥ 80 mg/dl
Glicemia pós Risco morte total - Risco CV começa a aumentar em 140 mg/dl -
sobrecarga e cardiovascular O risco já está aumentado em 58%.
Diagnóstico de intolerância a glicose ou pré diabetes.
Níveis médios de lipídios
Aprox 137.000 hospitalizações DAC
1) LDL 104.9 ± 39.8
2) HDL 39.7 ± 13.2
3) Triglicerideos 161 ± 128 mg/dL.
4) LDL <70 mg/dL em 17.6%
5) LDL <70 + HDL ≥60 mg/dL em 1.4%
6) HDL <40 mg/dL: 54.6%
Antes da internação: 28,944 (21.1%)
tomavam hipolipemiantes
Glicemia pós sobrecarga e progressão da aterosclerose
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 AULA 2
HDL “ideal” V diretriz brasileira de Pontos de corte para as relações
Tabela II: valores referenciais do perfil lipídico para discipidemias e prevenção da
adultos maiores de 20 anos. aterosclerose • ApoB/apoA-I ≥ 0,9 • TG/HDL
Tabela IV: atribuição de pontos de acordo com o risco
cardiovascular global: para homens. Ótimo preditor de ≤ 2.5 (ex.: 120/50)
síndrome metabólica 2,5 a ↑ 5
em homens, tinham um >5 = alto risco (180/35)
crescimento
+ rápido da IMT • LDL/HDL

• CT/HDL ≤ 2.3 (ex.: 110/50)

>2,3 a 3.9
↑ 3,3 (ex.: 200/60) 3,9 a 4,6
3,3 a ↑ 5 >4,6 (ex.: 188/40)
5a↑6
> 6 = alto risco 6 (240/40)

Níveis médios de lipídeos Usando ultrassom

intravascular, Bayturan et al
TC/HDL
Aprox 137.000 ↑ 3,3 encontraram que em pacientes
3,3 a ↑ 5 tratados agressivamente para
hospitalizações DAC 5a↑6 reduzir o LDL (média
>6 58.4 mg/dL) , em 20% o volume
1) Colesterol total calculado da placa ainda aumentou!
TG/HDL
≤ 2.5
• LDL + HDL + TG/5 = 176,8 2,5 a ↑ 5
• TG 161, HDL 39, LDL 104 >5

2) Rel CT/HDL = 4,45
3) Relação TG/HDL = 4,05
4) Relação LDL/HDL = 2,64
LDL/HDL Na maior parte dos estudos atuais conhecidos,
≤ 2.3 existe um risco residual médio de 65%–75%, e
>2,3 a 3,9
mesmo em estudos com redução agressiva do
3,9 a 4,6
>4,6 LDL para menos que 100mg/dL … mas o risco
residual que persiste é ainda é significativo.

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 AULA 2
A importância do HDL para redução
do risco coronariano
Aumento de mortes
cardiovasculares e por todas as
causas quando o colesterol HDL
alcançou níveis extremamente altos,
principalmente em pacientes com
doença cardíaca estabelecida.
1) Nível de HDL pode não ser um indicador confiável
da função de proteção vascular do HDL;
2) As partículas de HDL são muito complexas e
heterogêneas em composição e função;
3) O HDL pode simplesmente servir como um
marcador de risco.

Cada 1 mg/dl ↑ HDL

risco 2% em homens e 3% em mulheres

HDL alto pode aumentar o

risco cardiovascular

HDL alto não protege

contra DAC, quando
combinado com polimorfismos
da CETP e Lipase Hepática!

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 AULA 2
HDL-C e mortalidade causa específica em
indivíduos sem DCV previa

• Proteína de fase aguda/inflamação DAC, LES, AR, D. Crohn, D. Renal Crônica

• MPO aumenta oxidação da APOA1 Triptase, derivada de mastócitos, quebra ApoA1

• Enriquecimento com hemopexina, SAA, ApoC3, Ceruloplasmina, DMAA

• Depleção de ApoA1
• Depleção de PON
• Depleção de Enfingosina 1-fosfato
• Depleção de Clusterina

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 AULA 2
Dois grandes estudos Além disso, HDL é um
populacionais na Dinamarca, 52.268 Mutações genéticas que levam a componente do sistema
um HDL-C muito alto, também levam a imunológico!
homens e 64.240 mulheres aumento do risco CV
HDL-C HDL-C • Deleções no gene que codifica LIPG
Homens Mulheres
Análise proteômica do HDL afirma
(Lipase Endotelial)
Sem benefício • Mutações de perda de função no SCARB1
adicional, e com A partir de A partir de • Mutações no gene da CETP
aumento da 73mg/dL 93mg/dL
mortalidade Elevações extremas do HDL
Grande aumento + que + que
Podem representar HDL
da mortalidade 97mg/dL 135 mg/dL
disfuncional = maior risco CV Têm mais proteínas relacionadas a resposta de fase
aguda que com o metabolismo de lipídios = seu papel
↑ tamanho do HDL - ↑ risco de eventos mais importante é inibir a inflamação.
CV importantes (3,49+x)

Partículas de HDL + que 10,07nm HDL ajuda

vs menos que 8,6nm no combate a
Por que isto estaria acontecendo? infecções.

Alto Apo1
Maior número de partículas de HDL
Qualquer elemento que use o
mesmo mecanismo de sinalização
que LPS bacterianos pode inibir
o transporte reverso
de colesterol!

Fator de risco independente de proteção CV

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 AULA 2
Administrando LPS a Uma vez que a maior parte dos
eventos coronarianos surge em uma
humanos saudáveis: ampla subpopulação de indivíduos
de risco baixo a moderado,
Menos identificar com precisão uma alta
propenso a proporção destes que desenvolverá
aceitar eventos, permanece improvável.
colesterol

Síntese de
Remodelamento
Amilóide Sérico do HDL
A e PCR
Inflamação 73% a
habilidade do HDL em aceitar colesterol
Pacientes em sepse vs. controle
Em conclusão
O rótulo de “bom colesterol”
deveria ser considerado
ultrapassado. É hora de considerar
como outros aspectos do HDL
que estão mais causalmente
relacionados ao desfecho CV
poderiam ser avalia.
Sem um refinamento na predição do risco,
o modelo atual pode não ter sucesso.
“Cada partícula contém apenas uma molécula
de ApoB. Assim, o total de ApoB no plasma
reflete diretamente o número de lipoproteínas Marcadores de Inflamação e Risco
potencialmente aterogênicas circulantes!!” Cardiovascular
“É a ApoB nestas partículas que leva-as a
ficarem presas na parede arterial.”
“Em casos com LDL normal/baixo, apoB elevada
pode indicar presença de LDL pequenas e
densas, as mais aterogênicas, já que são
rapidamente oxidáveis e promovem resposta
inflamatória e crescimento das placas.”
Relação ApoB/ApoA-1 e risco de IAM fatal
Rel. ApoB / ApoA-1 = 0,48 → RR ≈ 1,0
• 0,44 (m) e 0,54 (h)
Rel. ApoB / ApoA-1 = 0,84 → RR ≈ 2,0
• 0,75(m) e 0,91 (h)
Rel. ApoB / ApoA-1 = 1,56 → RR ≈ 4,0 1) Moléculas de Adesão 4) Proteína C Reativa
• 1,43(m) e 1,64 (h) 2) Citocinas 5) Leucócitos
3) Fibrinogênio 6) Hemossedimentação

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 AULA 2
Marcadores inflamatórios que podem contribuir Lipoproteína(a) e Fibrinogêni Evidências
para avaliação do risco cardiovascular epidemiológicas/meta análise, análise instrumental
1) Fibrinogênio
• gera coágulos = fibrina variável e estudos de associação genômica
2) Plasminogênio
• degrada coágulos = fibrinolítico
3) Lp(a)
• inibe ação do plasminogênio, por competição
Moléculas Citocinas Proteínas de
de adesão fase aguda
Lipoproteína(a) e mortalidade CV
• ICAM-1 • IL-6 e TNF-α • Proteína
• VCAM-1 C-Reativa
• E-selectina • Fibrinogênio
• P-selectina • Amiloide sérica A
1) Descobertas validadas ou replicadas em 29 coortes
independentes envolvendo 116 548 indivíduos de
acompanhamento a longo prazo. Risco residual de DCV atribuído a Lp(a)
Fibrinogênio 2) Lipoproteína (a) no tercil mais alto e SNPs: emestudos com terapia agressiva de redução do
• ↑ gravidade da doença coronariana. LDL com estatinas / Niacina
x
Aterosclerose
9330 indivíduos, 10 anos seguimento
Copenhagen City Heart StudyHR Multifatorial
“... níveis de fibrinogênio estão fortemente
associados a DAC”.
ajustado para IAMpopulação em geral

Associação direta do nível de homocisteína

Lp(a) Mulheres Homens
com idade, circ. abdominal, glicemia de jejum,
triglicérides, ácido úrico e fibrinogênio, e < 5mg/dL 1 1
inversamente correlacionado ao clearance de 5 – 29 mg/dL 1,1 1,5
creatinina e aos níveis de LDL, vitamina B12 e 30 – 84 mg/dL 1,7 1,6
folato. 85 – 119 mg/dL 2,6 2,6
≥120 mg/dL 3,6 3,7

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 AULA 2
Lipoproteína(a) » Lp(a) Quadro 10: fatores de risco em indivíduos com hipercolesterolemia familiar.

LDL com uma Apo A ligada à ApoB – Concentração

Lp(a): grande influência de polimorfismos genéticos.

Lp(a) aumenta risco CV

não apenas pelo conteúdo
lipídico, mas também por
suas propriedades
pró-trombóticas e
pró-inflamatórias!

Avaliação:

1) Padrão ouro: concentrações plasmáticas de Lp(a)

2) Dispensa o jejum

3) Valor elevado de Lp(a): + que 50 mg/dL

4) Resultado em nmol/L, multiplicar o resultado por

2,5 = considerados elevados valores de Lp(a)
superiores a 125 nmol/L

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 AULA 2
Lipoproteína(a) Óleo de Bergamota
Resultado em laranja ou vermelho indica maior nível de
lipoproteína (a). Benefício do uso do óleo essencial de
bergamota na melhora do perfil lipídico
e do risco cardiovascular. Resultado em
laranja ou vermelho indica maior benefício.
Proteína C Reativa
“Níveis de PCR podem predizer o risco de IAM”
“...a elevação destas proteínas (PCR e Fibrinog.) pode
servir como marcador de inflamações extra vasculares
que podem potencializar a aterosclerose ou suas
complicações”.

Proteína C Reativa + CT/HDL

“Proteína C Reativa combinada com a relação
Colesterol Total/HDL são o marcador de maior valor
preditivo de eventos cardiovasculares”

Depois vem a apoB, VCAM-1, LDL-c,

Colest T., IL-6, Homocisteína e Lp(a);

Risco relativo de eventos CV

nos próximos 5 anos, mulheres
Bromelina

Benefício dos efeitos anti inflamatórios e fibriolíticos da

bromelina. Resultado em laranja ou vermelho indica
maior benefício.

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 AULA 2
PCR e Risco CV na Relação entre inflamação e Doença Arterial Periférica
Hipercolesterolemia

• NHANES 1999 – 2002

• N = 4787 – Idade: > 40 anos

1) Indivíduos com sobrepeso:

maiores níveis de TG, VLDL,
glicose, HDL e PCR-us

2) Obesos têm maiores níveis PCR-us, glicose, TG e VLDL

3) O excesso de peso está correlacionado com a PCR-us

4) PCR-us : associada com IMC e Relação CQ, CT, Apo B e glicose

Diagramação: Heloísa Freitas (Mauzi Estudio) • Ilustrações: Mauro Freitas (Mauzi Estudio)
mauzi.atendimento@gmail.com • Facebook/Mauzi Estudio

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