Artigo original

Prevalência de hiper-homocisteinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo dois

Prevalência de hiper-homocisteinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo II

Giuliana Cardenas Gamarra 3, Manrique Hurtado Helard 1, Víctoria Armas Rodríguez 2, Vladimir Ronald Álvarez Balbín 3, Ronald Juárez
Carbajal 3 -

RESUMO ABSTRATO

Objetivo: Determinar a prevalência de Hiperhomocisteinemia em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 atendidos no Serviço de Endocrinologia do Hospital
Nacional Arzobispo Loayza.
Materiais e métodos: Estudo descritivo analítico transversal em uma amostra de
115 pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, com idades entre 40 e
70 anos, nos quais os níveis plasmáticos de homocisteína, ácido fólico e vitamina
B12 foram determinados por quimioluminescência direta e os fatores associada à
hiper-homocisteinemia nesses pacientes. Para a análise dos resultados, utilizou-se
o programa SPSS versão 12.0, o teste t de Student e o teste do qui-quadrado para
avaliação das variáveis, com nível de significância de 95%.
Objetivo: Determinar a prevalência de hiperhomocisteinemia em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 no Serviço de Endocrinologia do Hospital Nacional Arzobispo
Loayza.
Materiais e métodos: O estudo é uma avaliação transversal, descritiva e analítica realizada
em uma amostra de 115 pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, com idades
entre 40 e 70 anos, nos quais os níveis plasmáticos de homocisteína, ácido fólico e vitamina
B12 foram medidos por quimioluminiscência direta, e os fatores associados à
homocisteinemia também foram avaliados nesta população. O software SPSS versão 12.0, o
teste t de Student e o teste do qui-quadrado foram utilizados para as avaliações das
variáveis, com nível de significância de 95%. .

Resultados: 15% dos pacientes apresentavam hiper-homocisteinemia. Não foi encontrada

Resultados: 15% dos pacientes apresentavam hiper-homocisteinemia. Não foi correlação significativa (p> 0,005) entre os níveis de homocisteína e fatores associados ao
encontrada correlação significativa (p> 0,005) entre os níveis de homocisteína e diabetes. No entanto, encontramos correlação significativa (p = 0,013) com a idade e com os
fatores associados ao diabetes. No entanto, encontramos uma correlação significativa
níveis de ácido fólico (p = 0,001). Vinte e três (23%) e 72% dos indivíduos tinham níveis
(p = 0,013) com a idade e com o ácido fólico (p = 0,001). 23% e 72% apresentaram
elevados de vitamina B-12 e fólico
níveis elevados de vitamina B12 e ácido fólico, respectivamente abaixo dos valores
normais, porém a correlação entre homocisteína e vitamina B12 não foi significativa
Conclusão: A prevalência de hiper-homocisteinemia é baixa em comparação com outros estudos
(p> 0,05).
realizados nesta população. A homocisteína atua como um fator de risco atuando
independentemente do controle metabólico e de outros fatores associados aos pacientes
Conclusão: A prevalência de hiper-homocisteinemia é baixa em comparação com
diabéticos.
estudos realizados nesta população. A homocisteína se comporta como um fator de
Palavras-chave: Ácido fólico, homocisteína, diabetes mellitus.
risco independente do controle metabólico e fatores associados em pacientes
diabéticos.
Palavras chave: Ácido fólico, homocisteína, diabetes mellitus.

INTRODUÇÃO Por outro lado, a doença cardiovascular é a principal causa de

mortalidade em pacientes diabéticos, sendo o dano endotelial o fator
A homocisteína, um precursor do metabolismo da metionina /
mais importante no desenvolvimento de suas complicações. 1 Especula-se
cisteína, foi encontrada em altas concentrações tanto em
que altos níveis de homocisteína promovem a oxidação de produtos
pacientes com problemas cardiovasculares (aterosclerose) quanto
(dissulfetos e tiolactonas) que eventualmente danificam a parede
em pacientes diabéticos. 1; Com a medida desse aminoácido, a
endotelial causando trombose e posteriormente arteriosclerose, sendo
mortalidade cardiovascular pode ser estimada com maior precisão
esta última até 3 vezes mais frequente em pacientes com diabetes
ainda do que com os fatores clássicos a ela relacionados
mellitus do que na população saudável 5
(hiperlipidemia, hipertensão arterial, sedentarismo, tabaco, etc.),
principalmente em idosos. 2

O presente estudo tem como objetivo determinar a prevalência de

A prevalência de homocisteína na população em geral é de 5 a 7% 3,4, enquanto
hiper-homocisteinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e
a referida prevalência em uma população diabética pode chegar a
os fatores associados à hiper-homocisteinemia.
25,8% 4, no entanto, esses estudos (associação) ainda são
controversos.

MATERIAL E MÉTODOS

Estudo descritivo, analítico e transversal em uma amostra de

1. Serviço de Endocrinologia. Hospital Nacional Arcebispo Loayza. Ministério da Saúde. Lima
Peru.
2. Serviço de Cardiologia. Hospital Nacional Arcebispo Loayza. Ministério da Saúde. Lima Peru.
3. Doutor. Alberto Hurtado Faculdade de Medicina. Universidade Peruana Cayetano Heredia. Lima
Peru.
115 pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Os
pacientes foram selecionados de acordo com os critérios de
inclusão: pacientes com diabetes mellitus tipo 2 de ambos os
sexos que compareceram ao serviço ambulatorial. de

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 Giuliana Cárdenas Gamarra, Manrique Hurtado Helard,
Víctoria Armas Rodríguez, Vladimir Ronald Álvarez Balbín, Ronald Juárez Carbajal

endocrinologia do HNAL, cujas idades estavam entre 40 - 70 anos;
e preencheram os seguintes critérios de exclusão: pacientes com
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, história de diagnóstico de
hipotireoidismo, psoríase, leucemia linfoblástica aguda e câncer de
mama, histórico de disfunção renal, uso de medicamentos
antifolatos como metotrexato, carbamazepina, fenitoína ou
Azaribina (vitamina B6), gestantes, história de doença coronariana,
triglicerídeos elevados (tendência a produzir amostras lipêmicas) e
pacientes que não concordam em participar da pesquisa. Os
pacientes selecionados assinaram o Termo de Consentimento Livre
e Esclarecido onde foram explicados o objetivo do estudo, o
procedimento a ser seguido, os inconvenientes e riscos a que
seriam submetidos. os benefícios que receberiam da participação e
a confidencialidade do trabalho. Além disso, foi aplicada uma
pesquisa semiestruturada para a obtenção de dados pessoais,
incluindo peso, altura e IMC, que foram classificados de acordo com
foram utilizadas medidas quantitativas de tendência, como dispersão
pelo SD; A avaliação da relação dessas variáveis foi realizada por
meio do coeficiente de correlação de Pearson; Para determinar se
existem diferenças entre as variáveis qualitativas, o teste x foi usado 2
( qui quadrado) e para verificar se existem diferenças entre as
variáveis quantitativas, foi utilizado o teste t de Student, gerado por
programas estatísticos versão STATA
9,0. Todos os cálculos foram realizados com nível de significância de
95%.
RESULTADOS
115 pacientes foram incluídos neste estudo. A média de idade dos
pacientes foi de 57,85 ± 8,51, com predomínio do sexo feminino
(80%). A Tabela 1. mostra as características clínicas dos pacientes.

o seguinte esquema: normal (<25 kg / m 2), sobrepeso (25-29,9) e Ao considerar a presença de obesidade pelo IMC, foi encontrada

obesidade (≥30 kg / m 2); obesidade central definida pela medida da uma faixa de IMC que variou de 18,4 a 35,8, com média de 27,25 ±
cintura (mulheres ≥ 88 cm e homens ≥ 102 cm), a pressão arterial 4,30, 29% dos pacientes eram normais, 45% estavam com
foi medida com a pessoa na posição sentada após 5 minutos de sobrepeso e 26% eram obesos. De acordo com a distribuição da
repouso, foi classificada como hipertensa se a pressão arterial gordura corporal, 73% apresentavam obesidade central.
sistólica fosse maior que 140 mmHg e se a pressão diastólica for
maior que 90 mmHg ou se estiver recebendo tratamento
anti-hipertensivo; tratamento para diabetes; história familiar de
diabetes. Todas as medidas foram realizadas sempre pelo mesmo
Tabela 1. Características clínicas dos pacientes
observador para evitar vieses. Os dados bioquímicos extraídos da
história clínica foram: glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada
Características Pacientes (n: 115)
(HBA1c), lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos;
Considerando os valores normais os recomendados pela American
Anos de idade) 57,85 ± 8,5
Diabetes Association (ADA): menos de 110 mg / dl, menos de 7 g%,
menos de 100 mg / dl e menos de 150 mg / dl, respectivamente. Sexo

Pacientes em jejum foram transferidos para o consultório, onde Fêmea 80% (92)
Masculino 20% (23)
amostras de 4 cc de sangue venoso foram retiradas da região
antecubital, as quais foram coletadas em frascos vacutainer com IMC 27,25 ± 4,30
anticoagulante EDTAK 3, imediatamente submetido a centrifugação Normal 29%
a 3000 RPM por 5 minutos, e armazenado a –20 ºC até suas Excesso de peso Quatro cinco%

respectivas análises de homocisteína, ácido fólico e vitamina B-12. Obesidade 26%

Para análise das três substâncias, foi utilizado o sistema ADVIA Família
Centaur dos laboratórios SIEMENS, no qual foi utilizado o sim 57% (65)
imunoensaio competitivo com tecnologia de quimioluminescência Não 43% (50)
Tempo de DM (anos) 7,52 ± 5,58
direta. Ao mesmo tempo, os valores normais relatados pelo
laboratório SIEMENS 6,7,8. Hipertensão
sim 32% (37)
Não 68% (78)
Obesidade central
sim 73% (84)
Não 27% (31)
Terapia HTA
sim 26% (30)
Não 6% (7)
Terapia DM
AO 64% (73)
AO + I 16% (18)
As variáveis estudadas foram operacionalizadas de acordo com os D 14% (16)
valores de referência descritos a seguir: para vitamina B-12, na Eu 5% (6)
faixa de 211 a 911 pg / mL; para folato 5,38-15,11 ng / mL; e para PARA 1% (2)
115,02 ± 9,24
homocisteína 3,7 PAS (mmHg) 87% (100)
- 13,9 mmol / L. Uma vez obtidas todas as informações e verificados todos <140
os resultados, procederam-se à sua transcrição para uma base de dados DBP (mmHg) 70,30 ± 12,31
elaborada no programa estatístico SPSS 14.0 for Windows. <90 89% (102)

F: feminino, M: masculino, IMC: índice de massa corporal, DM: diabetes mellitus, HT:
hipertensão arterial, CO: antidiabéticos orais, I: insulina, D: dieta isolada, A: abandono, PAS:
Para a análise estatística das variáveis qualitativas, foram utilizados pressão arterial sistólica, PAD : pressão sanguínea diastólica.

percentuais; enquanto para as variáveis

Lei Med por 27 (4) 2010 265

 Prevalência de hiper-homocisteinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo dois

O tempo de doença variou entre os intervalos de 0,1
- 20 anos, com média de 7,52 ± 5,58 anos, sendo a maioria (72%)
com tempo de doença inferior a 10 anos. 64% foram tratados com
antidiabéticos orais (CO), seguidos por 16% com CO mais insulina,
14% com dieta isolada, 5% com insulina e 1% abandonou o
tratamento .
Nenhuma correlação foi encontrada entre os níveis de homocisteína
(p> 0,05 X 2) com os seguintes fatores: sexo, glicemia de jejum,
HBA1c, tempo de doença, história familiar de diabetes, IMC,
obesidade central, hipertensão, tratamento de hipertensão, tipo de
terapia para diabetes, triglicerídeos, colesterol LDL nos pacientes
estudados.

57% tinham história familiar de diabetes, dos quais a maioria

eram irmãos (21%). Além disso, 32% apresentaram HT, mas Tabela 2. Características
apenas 25% deles receberam tratamento. Também foi verificado bioquímica de pacientes.
que 87% dos pacientes apresentavam pressão arterial sistólica
Caracteristicas Pacientes (n: 115)
(PAS) menor que 140 mmHg e 89% pressão arterial diastólica
(PAD) menor que 90 mmHg.
a-glicose (mg / dl) 162,51 ± 71,86
≥110 73% (84)

Os níveis de glicemia de jejum variaram de 78 - 379 mg / dl, <110 27% (31)

com média de 162,51 ±

HBA1c (g%) 8,53 ± 2,66
71,86, sendo superior a 110mg / dl em 73% dos pacientes. Os níveis
<7 34% (39)
de hemoglobina glicosilada (HBA1c) variaram entre 4,4 e 17,5 g%,
>7 66% (76)
com média de 8,53 ± 2,66, com níveis de HbA1c superiores a 7% em
66% dos pacientes. A maioria dos pacientes tinha níveis elevados de LDL (mg / dl) 120,23 ± 35,40

LDL e triglicerídeos; 72% e 53% respectivamente. <100 28% (32)

> 100 72% (83)
Triglicerídeos (mg / dl)
A distribuição dos níveis basais de homocisteína (figura 190,44 ± 99,46
<150
1) variou entre 4,3 e 26,87 µmol / L com média de 9,70 ± 47% (54)
> 150
4,16. Observou-se que 85% dos pacientes apresentavam níveis 53% (61)

normais de homocisteína (3,7 - 13,9 µmol / L) e apenas 15% maior a-glicose: glicemia de jejum, HBA1c: hemoglobina glicosilada, LDL:
ou igual a 13,91 µmol / L. colesterol LDL.
Níveis de homocisteína

40

vinte

0
3 5 7 9 onze 13 15 17 19 23 27

Número de pacientes

Níveis de homocisteína Percentagem

(µmol / L) %

3,7 - 9,99 52% (60)

10,0 - 13,90 33% (38)

> 13,90 15% (17)

Total 100% (115)

Figura 1. Distribuição dos níveis de homocisteína

de acordo com os valores de referência.

266 Lei Med por 27 (4) 2010

 Giuliana Cárdenas Gamarra, Manrique Hurtado Helard,
Víctoria Armas Rodríguez, Vladimir Ronald Álvarez Balbín, Ronald Juárez Carbajal

30

Níveis de ácido fólico

vinte

10

0
0 5 10 quinze vinte 25 30

Níveis de homocisteína

Figura 2. Diagrama de dispersão dos níveis de homocisteína e ácido fólico.

100
Idade dos pacientes

cinquenta

0
0 5 10 quinze vinte 25 30

Níveis de homocisteína

Figura 3. Diagrama de dispersão dos níveis de homocisteína e idade dos pacientes.

A distribuição das concentrações para ácido fólico variou entre
1,55 e 22,18 ng / ml e para vitamina B-12 variou entre 15 e 1711
pg / ml, um percentual não desprezível dos pacientes
apresentou níveis de vitamina B-12 e ácido fólico abaixo dos
intervalos normais (72% e 22%), conforme mostrado na Tabela
4.
A Figura 2. mostra o diagrama de dispersão relacionando os
níveis de homocisteína e ácido fólico.
Coeficiente de correlação de Pearson X 2 ( r = 0,048) foi estatisticamente
significativo (p = 0,001), mas nenhuma evidência de associação foi
encontrada entre os níveis de homocisteína e vitamina B-12 (p> 0,05).

Da mesma forma, foi encontrada associação entre os níveis de

Tabela 4. Distribuição dos níveis de ácido fólico em homocisteína idade (Figura 3). Coeficiente de correlação de Pearson ( r
em relação aos valores de referência. = 0,130) entre os níveis de homocisteína e a idade do paciente, foi
estatisticamente significativo ( p = 0,013).
Níveis de ácido fólico Percentagem
(ng / ml) %

DISCUSSÃO
<5,38 22% (26)

5,38 - 15,19 69% (79)

A homocisteína é considerada um preditor independente de risco
cardiovascular 9,10. Nos pacientes com diabetes mellitus, a principal
> 15,19 9% (10)
causa de morbimortalidade são as doenças cardiovasculares, em
Total 100% (115) quase 75% da população onze; Portanto, o reconhecimento da
magnitude do risco apresentado por ter níveis elevados de
homocisteína, bem como as complicações que isso acarreta em um
Figura 3. Distribuição dos níveis de vitamina B-12 em paciente diabético, são de vital importância para o seu tratamento.
em relação aos valores de referência.

Níveis de vitamina B-12 (pg (dl) Porcentagem%

Em nosso estudo, verificou-se que 15% dos pacientes
<211,00 72% (83) diabéticos apresentam hiper-homocisteinemia, valor menor em
comparação a outros estudos realizados em diabéticos, onde
211,00 - 911,00 26% (30)
oscila entre 25% e
> 911,00 2% (2) 30% 4,12.

Total 100% (115) O estudo Framingham menciona que existe um risco significativo
de doenças cardiovasculares com níveis

Lei Med por 27 (4) 2010 267

 Prevalência de hiper-homocisteinemia em pacientes com diabetes mellitus tipo dois
Hcy> 14,26 mmol / l OR 1,54 (IC 95%, 1,31-1,82) 13;
enquanto Nigard O et al 14, descobriram que um nível de Hcy> 20,0
mmol / L atribui uma taxa de mortalidade de
4,5 em comparação com valores de 15,0 a 19,9 mmol / l (razão de
mortalidade 2,8) (p = 0,05). Em um estudo realizado na Turquia em
147 pacientes com diabetes tipo 2 (91 mulheres e 56 homens) com
idades entre 44 a 66 anos, com uma duração média de diabetes de
12 ± 8 anos, foi determinado que níveis elevados de homocisteína
estão associados a complicações aumentadas especialmente
doenças das artérias coronárias e nefropatia, com uma prevalência
de 22% de pacientes diabéticos com níveis elevados de
homocisteína (> 15,0 μmol / l) quinze. Os valores de normalidade (3,7 -
13,9 µmol / L) que utilizamos foram fornecidos pelo laboratório, que
diferem dos publicados na literatura internacional.
Esses valores de referência corroboram com o estudo realizado
por Selhub et al. 16, que relataram aumento significativo do risco
de estenose carotídea> 25% (considerado um preditor de
doença coronariana e cerebrovascular) com concentrações
plasmáticas de homocisteína entre 11,4 e 14,3 µmol / L, por isso
propõem reconsiderar os limites de normalidade já que em seu
trabalho o risco aumentou a partir do
11,4 µmol / L.
Não foi encontrada correlação entre os níveis de homocisteína com
os seguintes fatores: sexo, glicemia de jejum, HBA1c, tempo de
doença, história familiar de diabetes, IMC, obesidade central,
hipertensão, tratamento de hipertensão, tipo de terapia para
diabetes, triglicerídeos, O colesterol LDL nos pacientes estudados
visto que o "t" calculado para cada um deles foi menor que o
esperado com p> 0,05, podendo-se inferir que a homocisteinemia
independe do controle metabólico e dos fatores associados ao
paciente diabético Portanto, a variação de qualquer um deles não
influencia seus níveis plasmáticos.
Também dentro dos achados positivos está uma correlação entre
os níveis de homocisteína e a idade, o que poderia ser explicado
uma vez que a atividade da enzima limitadora do metabolismo da
homocisteína, a cistionina sintetase, diminui com a idade. 17
Ficamos impressionados com a acentuada deficiência na
concentração de ácido fólico e vitamina B-12, com tendência para
valores abaixo da normalidade. Numerosos estudos mostram que
níveis elevados de homocisteína têm uma correlação negativa
com os níveis séricos de folato, vitamina B-12 e B-6 18,19. Alguns
autores até sugeriram que os baixos níveis séricos de uma ou das
três vitaminas são fatores contribuintes em quase dois terços de
todos os casos de hiper-homocisteinemia 16 Seshadri et al.,
Investigaram a relação da vitamina B12, folato e homocisteína
com o risco de doença arterial coronariana, encontraram um risco
aumentado de doença arterial coronariana em pessoas com as
concentrações mais baixas de folato vinte. No estudo COMAC, os
baixos níveis de folato e vitamina B6 conferiram um risco
aumentado de doença
268
vascular aterosclerótica vinte e um. Encontramos uma correlação
significativa entre os níveis de homocisteína e ácido fólico, e não
com os níveis de vitamina B-12. Podemos inferir que o aumento
da homocisteína pode ser devido à deficiência de ácido fólico, o
que coincide com os estudos realizados desde Turcker et al. 22
e Oakley 2,3, onde é mencionado que a diminuição nos níveis de
homocisteína foi devido à suplementação de dietas com ácido fólico e
não com vitaminas B-12 e B-6, isso se deve ao fato de que as
vitaminas B-6 e B-12 atuam como co- fatores e ácido fólico como
substrato. Além disso, descobriu-se que a dependência de insulina e
metformina produz má absorção de vitamina B-12 e ácido fólico. 3 -
Portanto, sugere-se que o tratamento da hiper-homocisteinemia
seja individualizado. No entanto, a hiper-homocisteinemia deve
ser abordada como um fator emergente e principal para doença
cardíaca coronária, e que somada aos fatores de risco
convencionais em pacientes diabéticos aumentaria o risco de
dano cardiovascular, conforme demonstrado por Hoogeveen Quatro. O
ácido fólico e a vitamina B-12 podem reduzir os níveis de
homocisteína, mas não se sabe no momento se essa redução se
traduziria em uma diminuição do risco de doenças
cardiovasculares.
É importante ressaltar a alta prevalência (73%) da deficiência de
vitamina B-12 na população estudada, o que requer mais estudos
para determinar os fatores associados que explicam essa
deficiência em pacientes diabéticos.
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Órgão oficial de divulgação científica da Faculdade de Medicina do Peru

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