Portfólio - Março

David Uchoa Cavalcante

V
⁃ Macrodactília e macro distro a lipomatose está longamente estabelecida como distúrbio de
hipercrescimento

⁃ Há divergências no diagnóstico de Proteus e distúrbios relacionados ao PTEN. Há

descrições de hemihiperplasia com lipomatose múltipla, CLOVE: crescimento lipomatose
congênito, malformações vasculares e nevos epidérmicos — Foi identi cado associação
entre Proteus e o gene AKT1, além de associação do gene AKT2 com hipercrescimento e
hipoglicemia.

⁃ Houve descrição de variantes no gene PIK3CA em um espectro grande de fenótipos

⁃ Esse artigo realizou uma reunião de 2 dias no centro da NIH em Bethesda para discutir
características moleculares e fenotípicas das condições associadas ao gene PIK3CA

⁃ Houve participação de múltiplos pesquisadores do assunto, além de representantes de pais

de pacientes e grupos de apoio de pacientes com essas condições. Representantes de
cada grupo de pesquisa se reuniram para discutir os dados

Os objetivos da reunião foram inicialmente

- Agregar dados moleculares e clínicos de pacientes para sumarizar o espectro e delineação

clínica de PROS

⁃ Desenvolver um consenso de categorias de diagnósticos clínicos, nomenclatura adequada e

potenciais correlações moleculares

⁃ Propor um plano para avançar considerando tanto tratamento sintomático quanto primário

Depois concordou-se em

⁃ Delinear características diagnósticas para guiar análise molecular e genética

⁃ Critérios para testagem genética

⁃ Consideração de técnicas disponíveis para testagem

O grupo designou um nome para o espectro dessas condições chamado de PROS - PIK3CA-
Related overgrowth spectrum.

Critérios diagnósticos:

Necessários:

Presença de mutação somática da PIK3CA

Manifestações de início congênito ou precoces

Hipercrescimento esporádico em mosaico (irregular)

A - Espectro:

⁃ Hipercrescimento: adiposo, esquelético, muscular, nervoso

⁃ Malformações vasculares: capilares, venosas, malformações arteriovenosas, linfáticas

⁃ Nevos epidérmicos

B - Características isoladas

⁃ Malformações linfáticas grandes isoladas

⁃ Macrodactília isolada, hipercrescimento de mãos/pés, membros

⁃ Hipercrescimento adiposo de tronco

⁃ Hemimegalencefalia (bilateral) / Megaencefalia displásica, displasia cortical focal

⁃ Nevos epidérmicos

⁃ Queratose seborreia

⁃ Queratoses liquenoides benignas

Todos os casos esporádicos e em mosaicismo. A maioria dos pacientes tem um curso

progressivo de doença.

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Existe uma sobreposição possível entre os diferentes diagnósticos e pode ser necessário revisão
de critérios diagnósticos conforme mais associações gene-fenótipo são descritas com o achado
de novas variantes. Há a ideia de que o termo PROS substitua os termos utilizados
anteriormente. Há apresentações clínicas diversas. Alguns pacientes tem mais manifestações
enquanto outros tem manifestações isoladas a sistemas/tecidos especí cos. Embora existam
características únicas para cada diagnóstico utilizado anteriormente, há sobreposição
considerável. Pode ser que PROS acabe incluindo outros fenótipos relacionados, como klippel-
Treanaunay.

Diagnóstico diferencial

- Características sobrepostas, porém geralmente com alguns traços mais distinguíveis e outras
origens genéticas

⁃ Exemplos são Proteus, PTEN Hamartoma Tumor Síndrome, Síndrome de Cowden

segmentar tipo II, neuro bromatose I e Epidermal Nevus Síndrome

⁃ Proteus - AKT1 - Diferencia por ter novos de tecido conjuntivo cerebriformes além de início
pós-natal de crescimento exacerbado.

⁃ MPPH - Megaencefalia, polidactilia, polimicrogiria e hidrocefalia - AKT3, CCND2, PIK3R2 -

Não há grande crescimento segmentar, não há lesões vasculares características

⁃ Síndrome do nevo sebáceo linear - HRAS, NRAS, KRAS - Ausência de supercrescimento

tecidual signi cativo, sem malformações vasculares

⁃ Smith-Kingsmore - MTOR: Ausência de malformações vasculares

⁃ PTCH1 e SUFU - Síndrome do nevo de células basais - Calcine calci cation, BCCs, jaw
cysts, epidermal cysts, wide ribs, many other skeletal & other multisystem features

⁃ PTEN - PHTS - PTEN hamartoma tumor - Solamen — Tem hamartomas intestinais, maculas
no pênis, ausência de crescimento somático focal signi cativo, aumenta risco de câncer

⁃ TSC1 e TSC2 - esclerose tuberosa — Aumenta risco de câncer, ausência de

supercrescimento focal, ausência de malformações vasculares, nevos brancos e manchas
hipocrômicas, parches de shagreen.

Critérios para testagem - Um ou mais:

⁃ Geralmente a testagem requer uma biopsia

⁃ Testar caso o paciente tenha

⁃ Congenital spectrum ou congenital stand alone

⁃ Malformações vasculares múltiplas

⁃ Supercrescimento músculo-esquelético focal congênitoília

⁃ polidactília, sindactília, sandal gap

⁃ Alterações de SNC: polimicrogiria, megaencefalia, hidrocefalia, Chiari, siringomielia

⁃ Nevo epidérmico congênito

⁃ Frouxidão articular congênita ou frouxidão de pele congênita

⁃ Se atentar para outras alterações multissistemas possíveis

Qual tecido testar?

⁃ Alguns pacientes tem biopsia com mosaicismos menores que 5%

⁃ Baseado em experiências clínicas, utilizar biopsia de pele de áreas afetadas ou de

espécimes cirúrgicos de locais afetados

⁃ Não se recomenda testar DNA de sangue - possível exceção para MCAP

⁃ Mutações de saliva foram detectadas apenas em pacientes com MCAP e um paciente com
relato de hipercrescimento de glândulas salivares

⁃ Existem kit de PCR para mutações especí cas que muitas vezes são encontradas em
câncer e em pacientes com PROS

⁃ Existem hotspots mutacionais (codons 542, 545 e 1047) mas há muitas mutações raras. Os
hotspots parecem ter atividade aumentada para variantes de ganho de função

⁃ A captura de toda a região do gene PIK3CA seguida por NGS com cobertura muito
profunda pode ser a melhor opção para detectar situações de mosaicismos em níveis muito
baixos.

⁃ Não há uma boa correlação entre nível de mosaicismo na mutação para a sintomatologia ou
gravidade da doença

⁃ A não detecção de uma mutação no PIK3CA não exclui a doença em pacientes que
preenchem critérios clínicos

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 Diretivas para o futuro

⁃ Com base nas complicações e história natural mais observadas, formou-se diretrizes para o
seguimento, basear de acordo com o quadro clínico

⁃ Seriar ultra-sons abdominais a cada 3-4 meses até os 8 anos de idade — risco de tumor de
Wilms

⁃ Considerar avaliação neurológica e ressonância de medula em pacientes com envolvimento

truncar

⁃ Pode haver risco maior de trombose em pacientes com CLOVES e malformações vasculares
torácicas

Referência

PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum (PROS): Diagnostic and Testing Eligibility Criteria,

Di erential Diagnosis, and Evaluation Keppler-Noreuil et al. Am J Med Genet A. 2015 February ;
0(2): 287–295. doi:10.1002/ajmg.a.36836.
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