2.

4- Oxidação metabólica da glicose
A glicose ocupa uma posição central no metabolismo de muitos seres vivos, apresentando um nível relativamente alto de energia potencial, o que a torna um bom combustível para as reacções que ocorrem no ambiente intracelular. Este facto é potenciado pela possibilidade de armazenamento celular em formas poliméricas de elevado peso molecular (amido, glicogénio, etc.) que são compatíveis homeostaticamente (não desregulam os níveis de glicose no sangue). A glicose, em situações de exigência energética, vai ser libertada destas formas poliméricas de armazenamento, ficando disponível para entrar em processos de oxidação e consequente extracção de ATP. É de realçar, que a glicose é também usada como percursor de inúmeros intermediários metabólicos em reacções de biossíntese. De uma forma geral, podemos apontar três vias metabólicas principais para a glicose: • o seu armazenamento (como polissacárido); • a sua oxidação pela via das pentoses-fosfato, originando ribose-5-fosfato para a síntese de ácidos nucleicos, e de NADPH para processos de redução; • a oxidação via glicólise originando piruvato e providenciando ATP e intermediários metabólicos de outras vias. A glicólise consiste numa série de dez reacções químicas, catalisadas por enzimas, nas quais uma molécula de glicose vai ser degradada em duas moléculas de piruvato. Durante a sequência de reacções, uma parte da energia livre, proveniente da degradação da glicose, vai ser conservada em ATP e NADH. Este processo é o caminho central no catabolismo da glicose e é de uma importância vital para inúmeros organismos, alguns dos quais têm neste processo, a sua única fonte de energia metabólica. É comum dividir a glicólise em duas fases distintas: a fase de preparação e a fase de oxiredução; a cada uma delas vão corresponder cinco reacções químicas. Na primeira fase gastam-se 2 moléculas de ATP em duas fosforilações; esta fase acaba com a formação de 2 trioses, 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato, que resultam da clivagem da glicose. Na fase de oxi-redução vai haver um retorno do investimento de 2 moléculas de ATP da fase anterior: vão ser formadas 4 moléculas de ATP (através da fosforilação de ADP), para além de 2 moléculas de NADH, por cada molécula de glicose. Esta fase termina com a formação de piruvato.

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A equação geral da glicólise é então a seguinte:

Esta equação pode ser separada em 2 processos distintos: por um lado a conversão de glicose a piruvato, uma reacção exergónica, e por outro a formação de ATP a partir de ADP e Pi, endergónica. Na soma das duas, conclui-se que a glicólise tem uma variação de energia livre padrão de -85kJ/mol. O processo de glicólise está esquematizado na figura seguinte: Sequência Reacções Glicólise

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1. A molécula de glicose é fosforilada no carbono 6’, por acção da hexoquinase, formando glucose-6-fosfato, Há gasto de uma molécula de ATP. 2. A glicose-6-fosfato vai sofrer uma isomerização, por acção da fosfohexose isomerase, formando-se então frutose-6-fosfato. 3. Fosforilação da frutose-6-fosfato no carbono 1, mais uma vez com gasto de um ATP, formando-se frutose-1,6 bifosfato. Esta reacção é o primeiro e mais importante ponto de regulação da glicólise: a formação de frutose 1,6-bifosfato é exclusiva da via metabólica da glicólise. Além disso, a enzima PFK-1 é uma enzima reguladora cuja actividade é aumentada quando a célula entra em necessidades energéticas (relação [ATP]/[ADP] menor que 1). 4. Clivagem da frutose 1,6-bifosfato que origina 2 trioses fosfatadas: o gliceraldeído 3fosfato e a dihidroxiacetona fosfato. 5. Apenas uma destas trioses pode ser directamente degradada nos processos seguintes da glicólise, que é o gliceraldeído 3- fosfato. Há então a conversão rápida da dihidroxiacetona fosfato em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato isomerase. Chegase ao final da fase preparatória e a molécula de glicose inicial dá origem a 2 moléculas de gliceraldeído 3-fosfato. 6. O gliceraldeído formado na fase preparatória vai ser oxidado a 1,3-bifosfoglicerato, não para um grupo carboxilo livre, mas com a ajuda do fosfato inorgânico. O aceitador de hidrogénios é o NAD+, formando-se NADH + H+. 7. A enzima fosfoglicerato quinase catalisa a transferência do fosforilo do grupo carboxilo do 1,3-bifosfoglicerato para um ADP, formam-se 2 moléculas de ATP e de 3fosfoglicerato. Esta reacção e a anterior juntas constituem um processo conjunto em que o 1,3-bifosfoglicerato é o produto intermédio: no total das 2 reacções, a reacção de formação de ATP acaba por ser exergónica – tipo de formação de ATP dita como fosforilação ao nível do substrato (intervém o o 1,3-bifosfoglicerato). 8. Troca entre o grupo fosforilo e o hidroxilo do glicerato, formando-se então 2fosfoglicerato, num processo que ocorre em 2 etapas com a ajuda a fosfoglicerato mutase. 9. Nesta reacção, dá-se a desidratação do 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato (PEP), por acção da enolase: há a remoção de 1 molécula de água. 10. No último passo da glicólise, que é também um importante ponto regulador de todo o processo, a piruvato quinase desfosforila o fosfoenolpiruvato para o ADP, formando-se mais uma vez 2 moléculas de ATP e o produto final da glicólise, o piruvato (num primeiro momento é formada a forma enol do piruvato, o enolpiruvato e só depois adquire a forma ceto - simplesmente piruvato).

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4 . o que fornece a energia para a síntese de ATP por fosforilação oxidativa.e necessita de 5 coenzimas: tiamina pirofosfato (TPP). em condições aeróbias. através da acção do álcool desidrogenase e do poder redutor do NADH.E1 (piruvato desidrogenase). • Na fermentação alcoólica. sendo oxidada a CO2. Esta segue para o ciclo de Krebs. riboflavina (no FAD). formando-se ainda CO2. que permite a continuação da glicólise. a glicólise é apenas a primeira etapa da degradação completa da glicose: • as 2 moléculas de NADH vão ser reoxidadas na cadeia respiratória. temos a conversão do piruvato em etanol e C02 através de 2 passos. E2 (dihidrolipoilo transacetilase) e E3 (dihidrolipoilo desidrogenase) .Analisando o destino dos produtos finais da glicólise. nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) e Lipoato. Este complexo é constituído por múltiplas cópias de três enzimas distintas . na mitocôndria. No 2º passo o acetaldeído é reduzido a etanol. regeneração de NADH e regulação alostérica de várias enzimas. 30 a 32 moléculas de ATP são formadas por cada molécula de glicose. A regulação do mecanismo de acção da glicólise é conseguida através de um complexa interacção entre os níveis [ATP]/[ADP] presentes na célula. o piruvato vai entrar em processos de fermentação láctica ou alcoólica. niacina (no NAD) e pantotenato (na CoA). pode ser oxidado originando o grupo acetil da acetil-CoA (libertando-se dióxido de carbono) que irá posteriormente entrar no ciclo de Krebs. Em condições anaeróbias. Para além disso. • No caso da fermentação láctica. Esta descarboxilação oxidativa é catalisada pelo complexo piruvato-desidrogenase (PDH). • O piruvato vai ser oxidado e transformado em acetato. São também componentes vitais deste sistema em cada um destes grupos prostéticos as vitaminas tiamina (no TPP). necessita de uma activação do mecanismo da glicólise para se obter mais ATP. • No total. No primeiro passo. O piruvato. • Formam-se 2 moléculas de ATP. dá-se a redução do piruvato a lactato: o piruvato aceita os electrões do NADH e regenera NAD+. nomeadamente a hexoquinase. flavina adenina dinucleótido (FAD). há uma descarboxilação irreversível do piruvato formandose acetaldeído. existem certos metabolitos que dão a informação e a percepção se a célula está com energia em excesso ou se pelo contrário. Coenzima A (CoA). que constituirá o grupo acetilo da acetil-CoA. em condições aeróbias. PFK-1 e a piruvato quinase (∆ G bastante negativos em todas as reacções catalisadas por estas enzimas).

3-fosfoadenosina difosfato (forma fosforilada de ADP) e β-mercato-etilamina qu possui um grupo tiol (-SH) muito reactivo que é fundamental no papel da CoA como transportadora de grupos acilo. dado que a sua maior concentração indica um fluxo menor de produção de acetil-CoA. reagindo assim mais rapidamente. Esta reoxidação dos grupos tiol dá-se por redução do FAD (presente da E3) e posteriormente do NAD+. a acção da enzima sobre o substrato dá-se por “arrasto”. encaminhando mais acetilCoA para o Ciclo de Krebs. NADH e mesmo ácidos gordos de cadeia longa inibem o complexo PDH. O lipoato transporta então o acetato até à coenzima A. sendo nesta reacção que o complexo PDH exerce a sua função de especificidade de substrato. ficando o outro reduzido a SH. sendo um bom transportador de H+ e de grupos acetil simultaneamente. como por exemplo o acetilo. No passo 2. A acção do complexo PDH é um exemplo de canalização do substrato. dá-se a descarboxilação do piruvato pelo TPP da enzima E1.A coenzima A é formada por pantotenato. já o o lipoato possui dois grupos tiol podendo formar ligações dissulfito através de oxidação. a reacção de oxidação do piruvato é activada em situações de maior exigência energética. O TPP liga-se ao centro activo de E1 e o FAD ao centro activo de E3. outro é o local de ligação de E1 e E3 e o terceiro é o centro activo. No primeiro passo. De um modo geral. AMP. Pelo contrário. ou seja ATP. não havendo libertação de produtos intermediários para fora do complexo. acetiltransferase. formandose hidroxietilo TPP. CoA e NAD+ activam o complexo. Nos passos 4 e 5 há reoxidação dos grupos tiol do lipoato para este iniciar nova ronda de oxidação do piruvato. 5 . ligando-se este ao grupo tiol desta coenzima. A regulação da produção de acetil-CoA é feita pelo produto. que forma a acetil-coA. Analisando mais pormenorizadamente a estrutura do PDH vemos que a enzima E2 tem três subunidades/domínios distintos. Os grupos acetil ligam-se a este grupo tiol formando tioésteres. acetil-CoA. há oxidação do grupo hidroxietilo a acetato que se liga a um dos grupos tiol do lipoato. um é o local de ligação do lipoato ao resíduo de Lis desta enzima.

O complexo PDH é inibido por fosforilação de um resíduo de Ser numa das subunidades de E1 por uma proteína cinase. uma fosfoproteina que vai remover o grupo fosforilo por hidrólise.Em mamíferos. A acção destas proteínas é regulada pela relação [ATP]/[ADP]. esta regulação é ainda complementada por modificação covalente da estrutura proteica. tendo portanto acção contrária à cinase. 6 . A E1 é activada novamente pela acção da outra proteína reguladora existente no complexo. Uma maior relação [ATP]/[ADP] activa a proteína cinase inibindo a produção de acetil-CoA e uma menor relação [ATP]/[ADP] activa a fosfoproteína activando novamente o complexo PDH.

a hexocinase IV.2. esta acumula-se inibindo a hexocinase. 7 . devem a sua importância ao facto de a sua oxidação fornecer aos organismos vivos grande parte da energia que lhes é necessária. permitindo a sua eficácia no metabolismo de altos níveis de glicose. dissociando a proteína reguladora da hexocinase IV. que pode ser dissociada pela molécula de glicose (ficando a enzima activa). É importante frisar que as três enzimas reguladoras correspondem às enzimas que catalisam reacções unidireccionais.Regulação da Glicólise. Oxidação de Hexoses. não sofre regulação alostérica pela Glicose-6P. A sua regulação consiste na inibição por uma proteína específica. e possui um valor de Km mais elevado. A glicólise processa-se no citosol e é regulada por três enzimas: a primeira regula a entrada de glicose na via glicolítica.II e III são inibidas pelo produto da reacção. As hexocinases I. Caso haja uma baixa concentração de glicose no sangue.Hexocinase: Esta enzima catalisa a fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato. já que é a enzima que catalisa a primeira reacção desta via metabólica. em particular a glicose. glicose-6-fosfato. predominante no fígado. e as outras duas regulam a via propriamente dita. esta reverte o processo anterior. ocorre inactivação da hexocinase IV pela frutose-6P (através do transporte da enzima para o nécleo da célula onde se liga reversivelmente à proteína reguladora). pelo que a sua saturação ocorre para níveis mais elevados de glicose.  Regulação da entrada de glicose na via glicolítica . Por outro lado. que readquire a sua capacidade catalítica. as enzimas que catalisam as reacções inversas (gliconeogénese) não são as mesmas que catalisam as reacções na glicólise. uma vez restaurados os níveis de glicose. isto é.5. Se a metabolização da glicose-6-fosfato é menor que a sua síntese. Via Das Fosfopentotoses Mecanismos de regulação não hormonal da glicólise As oses.

pela ingestão de frutas.6bisP.terceira etapa da via glicolítica. dependendo do local onde o seu metabolismo decorre. induzindo a produção de frutose-1. na sua forma livre.6-bisfosfato (que não é uma composto intermediário da glicólise. e numa série de inibidores: ATP. ADP (indicadores de falta de moléculas energéticas – ATP). que já é um intermediário da glicólise e possibilita a sua continuação) . Acetil-CoA. e pode ser indicadora de uma falha em reacções de fosforilação. Oxidação de outras Hexoses  Frutose: A frutose pode ser obtida.Regulação da via propriamente dita: • Fosfofrutocinase-1: A fosfofrutocinase-1 é um enzima muito complexa que catalisa a fosforilação da frutose-6fosfato em frutose-1.6-bisfosfato . frutose-1. Quanto aos inibidores: ATP (a sua abundância relativa indica disponibilidade de energia). A sua regulação alostérica consiste no activador frutose 1-6-bisfosfato. que possui regulação hormonal. É incorporada na via glicolítica de duas formas distintas. ácidos gordos de cadeia longa (indicadores da presença de fontes de energia) e a alanina (que pode ser sintetizada a partir do piruvato por transaminação). e M (músculo). pela enzima hexocinase: Frutose + ATP Mg2+ Frutose 6-fosfato + ADP 8 . O primeiro passo será a fosforilação da frutose.6-bisfosfato e citrato (que indica a abundância de intermediários do ciclo de Krebs). a qual é hidrolisada pela enzima sacarase (obtendo-se uma molécula de frutose e outra de glicose). Existem duas isoenzimas principais de piruvato-cinase: L (fígado – liver). A regulação alostérica desta enzima é coordenada por vários activadores e inibidores. Em relação aos activadores: AMP. • Piruvato-cinase: A piruvato-cinase catalisa a última reacção da via. e a frutose-2. a conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato. ou como constuituínte do dissacárido sacarose.

no fígado.  Galactose: A galactose é obtida por hidrólise da lactose (açúcar do leite). e posterior redução deste em hidroxilo. As duas moléculas de gliceraldeído 3-fosfato obtidas são incorporadas na glicólise. a fosforilação ocorre no carbono C1 da frutose. ao invés do carbono C6: Frutose + ATP Mg2+ Frutose 1-fosfato + ADP A frutose 1-fosfato sofre clivagem em gliceraldeído e di-hidroxiacetona-fosfato pela enzima frutose 1-fosfato aldolase: Frutose 1-fosfato gliceraldeído + di-hidroxiacetona-fosfato A di-hidroxiacetona-fosfato é transformada em gliceraldeído 3-fosfato pela triose-fosfato isomerase. 9 .sendo o produto frutose 6-fosfato incorporado na via glicolítica (transformada em frutose 1. (2) A UDP-galactose é transformada em UDP glicose pela enzima UDP-glicose 4epimerase. (1) A galactose-1-fosfato é transformada em UDP-galactose. que actua como coenzima de transferência de grupos. Por outro lado. (3) A UDP-glicose intervém na reacção (1). pela enzima galactose 1fosfato uridiltransferase – ocorre transferência do grupo UDP-glicose para a galactose-1-P. e o gliceraldeído é fosforilado pela enzima triose cinase. fornecendo o seu grupo UDP à galatose 1fosfato. pela enzima galactocinase: Galactose + ATP Mg2+ Galactose-1-fosfato + ADP A conversão da galactose 1-fosfato no epímero glicose-1-fosfato é realizada na sua forma conjugada com o transportador uridina difosfato (UDP). no qual resulta um grupo cetona. se a fosforilação da frutose ocorrer no fígado. O NAD é o cofactor para a oxidação e para a redução. da qual resulta uma molécula de galactose e uma de glicose. ocorrendo a oxidação do grupo OH de C4. catalisada pela enzima lactase. e havendo libertação de glicose 1-fosfato. continuando a via metabólica).6bisfosfato. onde se encontra presente a enzima frutocinase. A galactose começa por ser fosforilada. formando gliceraldeído 3fosfato. com inversão da orientação (epimerização).

O seu metabolismo consiste na sua fosforilação pela enzima hexocinase: Manose + ATP Mg2+ Manose 6-fosfato + ADP A enzima fosfomanose isomerase será a responsável pela transformação da manose 6fosfato em frutose 6-fosfato. É de salientar que o metabolismo das oses descrito possui uma regulação parcialmente diferente da glicólise. que poderão também ser utilizadas para obtenção de energia na cadeia respiratória. que pode ser degrada pela via glicolítica. a degradação da frutose. galactose e manose permite a obtenção de energia a partir de moléculas alternativas à glicose. ocorrendo formação de moléculas de ATP e de moléculas com poder redutor (NADH + H+). sendo a G6P incorporada na glicólise.  Manose: A manose é ingerida na forma de polissacáridos ou de glicopoteínas. A oxidação de monossacáridos como a frutose. o que se revela extremamente vantajoso em situação de défice de glicose. galactose e manose requer o investimento de moléculas de ATP na fosforilação destas moléculas. Tal facto pode explicar a menor velocidade de metabolização da glicose face à das outras oses. Assim como a glicose. 10 .A glicose 1-fosfato obtida é transformada em glicose-6-fosfato pela enzima fosfoglicomutase. uma vez que os compostos que são incorporados na glicólise não foram alvo do primeiro passo de regulação da glicólise: regulação pela enzima hexocinase. investimento esse que será compensado posteriormente.

Via das Fosfopentoses
Na maioria das células, o maior destino catabólico da Glicose-6-Fosfato é a glicólise. No entanto, cerca de 10% dessa molécula será também degradado pela Via das Fosfopentoses. Esta via metabólica ocorre em células de divisão rápida (como a medula óssea, a pele ou a mucosa intestinal), em tecidos com extensa síntese de ácidos gordos (como o fígado, tecido adiposo e glândulas mamárias em lactação), ou síntese activa de hormonas esteróides (como as gónadas). As principais funções desta via metabólica são: a formação de DNA e RNA, a síntese de coenzimas como o ATP, NADH, FADH2 e Coenzima A. Todas as enzimas intervenientes na via das fosfopentoses encontram-se no citosol celular. 1ª Fase – Fase das reacções oxidativas e irreversíveis ou fase das desidrogenases Glicose-6-Fosfato NADP+ NADPH 6-Fosfogliconolactona • • • • Enzima: 6-fosfogliconolactonase (hidrolase) Apesar de esta reacção ser espontânea (exergónica), é utilizada esta enzima para garantir a total conversão das moléculas reagentes nos produtos. É libertada uma molécula de água (reacção de hidrólise). É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção. • • • Enzima: Glicose-6-P Desidrogenase. O NADP+ é reduzido. É essencial a presença de Mg2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção

H2O 6-Fosfogliconato NADP+
CO 2

NADPH Ribulose-5-Fosfato • • Ribose-5-fosfato

• • • •

Enzima: 6-Fosfogliconato Desidrogenase Reacção de oxidação e descarboxilação. Redução do NADP+ É essencial a presença de Mg2+, Mn2+ ou Ca2+ para se dar esta reacção.

Enzima: pentose-fostato isomerase Reacção de isomerização.

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2ª Fase – Fase das reacções reversíveis não oxidativas

É importante referir que a reacção de isomerização da ribulose-5-P em ribose-5-P ainda faz parte da primeira fase desta via metabólica. Regulação da Via Metabólica A regulação desta via metabólica é efectuada tanto a nível da síntese das enzimas que catalisam as reacções da via, como de regulação alostérica por parte dos substratos e metabolitos. Regulação por síntese de enzimas:

A regulação por síntese de enzimas consiste na regulação da transcrição dos genes que codificam as enzimas catalíticas desta via, aumentando ou diminuindo a sua produção em função das necessidades da célula. • • Desidrogenases: síntese é induzida por hormonas (insulina e tiroxina) Transcetolase: síntese controlada pela Vitamina B1 na sua forma activa, Tiamina Pirofosfato. Regulação alostérica:

A regulação alostérica consiste na inibição da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase por parte do NADPH. Dado que a glicose-6-P existente na célula é direccionada para a glicólise ou para a via das fosfopentoses de acordo com as necessidades da célula, caso esta necessite 12

(ou não) de produzir moléculas redutoras de NADPH. Assim sendo, faz sentido que esta molécula seja um regulador alostérico da enzima que catalisa a entrada da glicose-6-fosfato na via das fosfopentoses (G6P desidrogenase). Para altos níveis de NADPH, ocorre inibição da enzima G6P desidrogenase, e consequente inbição da própria via das fosfopentoses; a glicose6-fosfato segue, portanto, a via glicolítica. Por outro lado, quando existe baixa concentração de NADP+ no citosol, existe necessidade de produção de moléculas de NADPH, pelo que a enzima G6P desidrogenase irá ser estimulada alostericamente pelo NADP+ e irá encaminhar a G6P para a via das fosfopentoses. Destino Metabólico dos Intervenientes Com a realização da via das fosfopentoses, são formados compostos que possuem diversas funcionalidades na célula. O produto final da primeira fase desta via metabólica, a ribose-5-fosfato, é um percursor na síntese de nucleótidos para incorporação destes nos ácidos nucleicos. O NADPH formado na fase oxidativa possui um papel fulcral na manutenção de um ambiente redutor no interior da célula: a sua oxidação possibilita a redução do glutatião, que na sua forma reduzida, constitui uma eficiente protecção das proteínas, lípidos e outros compostos de elevada importância biológica contra as moléculas ou radicais oxidantes que possam existir na célula, como o radical superóxido e o hidroxilo, ou a molécula de peróxido de hidrogénio. Como exemplo desta função são os eritrócitos, nos quais existem grandes quantidades de oxigénio molecular, que é um forte oxidante, havendo a necessidade constante de prevenir e reverter oxidações de biomoléculas. O NADPH constitui ainda um elemento fundamental nas reacções de biossíntese redutora de ácidos gordos e outras moléculas, actuando como agente redutor. Na segunda fase da via das fosfopentoses, há formação de compostos intermediários da via glicolítica: frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato. Estes compostos podem incorporar-se na via glicolítica, quer no sentido da realização da glicólise, quer no sentido da gliconeogénese, no qual há formação de glicose-6-fosfato que poderá reintegrar novamente a via das fosfopentoses.

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Por último. o essencial do processo mantém-se: é composta por quatro passos repetidos tantas vezes quantas necessárias. o catabolismo de ácidos gordos é uma das fontes de energia mais importantes para muitos organismos. estando responsável. são necessárias sete passagens pela cadeia oxidativa para que restem apenas dois carbonos que são automaticamente convertidos em acetil-CoA. juntando-se às moléculas derivadas da glicose (via glicólise e oxidação do piruvato). o que vai induzir a formação de uma ligação dupla entre os Carbonos α e β. relativamente estável por natureza. Se pensarmos no caso do ácido palmítico. por cerca de 80% das necessidades energéticas do coração e fígado dos mamíferos.Catabolismo de Ácidos Gordos e Cetogénese Uma vez que já foram previamente abordados os conceitos básicos relativos aos lípidos.2. na qual os ácidos gordos sofrem sucessivamente a remoção de pares de carbonos sob a forma de acetil-CoA. Trata-se de uma espécie de maneira elegante de quebrar uma ligação –CH 2-. Em primeiro lugar temos a β-oxidação. Este novo composto tem a configuração trans. Note-se que a formação de cada molécula de acetil-CoA implica a remoção de quatro átomos de hidrogénio (4 H+ e 4 e-). que possui dezasseis carbonos. embora normalmente as ligações nos ácidos gordos insaturados sejam cis. Na segunda fase apresenta-se o ciclo do ácido cítrico. Estas duas fases têm lugar na mitocôndria e reduzem os transportadores de electrões NADH e FADH2. um conjunto de três vias que tem como objectivo final a obtenção de energia. A preparação nos três primeiros passos de uma ligação CC menos forte. 14 . logo. No primeiro passo da β-oxidação. resultando num novo composto designado trans-Δ2-Enol-CoA (o Δ2 designa a posição da ligação dupla). é o de as moléculas de acetil-CoA provenientes da β-oxidação serem oxidadas a CO2. faz com que esta seja um alvo mais fácil para um ataque nucleofílico pelo grupo –SH da Coenzima A no passo final. na qual os electrões têm como aceitador final o O2. neste caso. vamos então focar a oxidação dos ácidos gordos. obtém-se um total de oito unidades de acetil-CoA.6. por exemplo. temos na terceira fase a cadeia respiratória. β-Oxidação de Ácidos Gordos Saturados com Número Par de Carbonos Embora a β-oxidação se altere naturalmente de organismo para organismo. em que o facto mais importante. De facto. com uma cetona. dando-se a formação de H2O e ATP. assim como a sua digestão e transporte. com início no terminal carboxil da cadeia. observa-se a desidrogenação do grupo acil-CoA.

Os três últimos passos da β-Oxidação são catalisados por um conjunto diferente de enzimas conforme o tamanho do ácido gordo em questão: no caso de a cadeia ter mais de doze carbonos. cuja utilização depende do tamanho da cadeia: a “very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase” (VLCAD). existe um conjunto de quatro enzimas solúveis na matriz mitocondrial. a “medium-chain” (MCAD). A enzima interveniente é a β-hidroxiacil-CoA desidrogenase. nos transportadores adequados. Pode fazer-se uma analogia entre esta reacção e a hidrólise. mas cuja designação correcta é acil-CoA acetiltransferase. Sendo a β-oxidação a primeira parte do catabolismo dos ácidos gordos. é usada a proteína trifuncional (TFP). irá doar imediatamente os electrões para a cadeia respiratória. electrões (dois pares por passagem. No terceiro passo dá-se a desidrogenação do L-β-hidroxiacil-CoA a β-cetoacil-CoA. que consiste num agregado de três proteínas muito eficiente na sua função devido à proximidade entre os centros activos das proteínas que o compõem. que irá também implicar a libertação de electrões. o que quebrará a ligação com o terminal carboxil. Esta reacção é análoga à que se dá na desidrogenação do malato no ciclo do ácido cítrico. 15 . sendo o aceitador de electrões o NAD+. uma vez que o β-cetoacilCoA é clivado pelo grupo tiol da coenzima A. que actua em ácidos gordos que tenham entre doze e dezoito carbonos. Os H+ e os electrões provenientes tanto da β-oxidação como do ciclo do ácido cítrico prosseguem então para a cadeia respiratória. cujos produtos são água e energia sob a forma de ATP.Esta reacção é catalisada por três isoenzimas da acil-CoA desidrogenase. Esta reacção é catalisada pela enol-CoA hidratase. O quarto e último passo é catalisado por uma enzima que se chama vulgarmente tiolase. no caso de cadeias com quatro a oito carbonos. num processo que já foi descrito em apresentações anteriores. Estas isoenzimas são flavoproteínas que possuem o FAD como grupo prostético. esta é responsável pela produção de três tipos de produtos: acetil-CoA (um por cada passagem). com o objectivo de formar o estereoisómero L do β-hidroxiacil-CoA. com o auxílio da “electron transferring flavoprotein” (ETF). O acetil-CoA pode ser oxidado a CO2 e H2O no ciclo do ácido cítrico. Neste passo junta-se água à ligação dupla entre os carbonos α e β. A função da tiolase é promover a ligação do cetoacil-CoA a uma molécula livre de Coenzima A. libertando-se um acetil-CoA e ficando o ácido gordo dois carbonos mais curto. Uma vez este reduzido. para cadeias com até doze carbonos. o 3-hidroxiacil-CoA. NADH e FADH2) e catiões H+ (quatro por passagem). para cadeias com quatro a catorze carbonos e a “short-chain” (SCAD). sendo análoga à reacção da fumarase no ciclo do ácido cítrico.

Nos casos em que temos um ácido gordo poli-insaturado (como é o caso do ácido linoleico. A acção combinada da enol-CoA-isomerase e do 2.4-dienolCoA-redutase vão permitir a reentrada do composto no seguimento da β -oxidação. Após a saída dos primeiros três pares de carbono como acetil-CoA forma-se o cis-Δ3-dodecenol-CoA. torna-se necessário recorrer a duas enzimas: uma isomerase e uma redutase.cis-Δ12.4-Dienol-CoA-reductase. a β -oxidação ocorre normalmente até à primeira dupla ligação encontrada. tendo uma ou mais duplas ligações. Devido à sua configuração cis torna-se um substracto inapropriado para a enol-CoA-hidratase. Assim. pois as duplas ligações estão na posição e configuração erradas. que é convertido pela enol-CoA-hidratase em trans-Δ2-dodecenol-CoA. A oxidação de ácidos gordos com ligações duplas em carbonos ímpares dá-se pela cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase e em carbonos pares pela cis-Δ2-Enol-CoA-isomerase (que vai criar uma dupla ligação num carbono ímpar) e pela 2. que actua exclusivamente em duplas ligações de configuração trans. não podendo portanto ser activados pela enol-CoA-hidratase. Este pode seguir depois a via normal da β -oxidação. Recorre-se então à enzima Δ3-Δ2-enol-CoA-isomerase que vai isomerizar o cis-Δ3-enol-CoA em trans-Δ2-enol-CoA. temos um ácido gordo 16 . de 18 carbonos) outra enzima é necessária. como está explicado na figura da página seguinte. a enzima que catalisa a adição de H2O à dupla ligação do Δ2-Enol-CoA durante a β -oxidação.cis-Δ6. formando mais seis moléculas de acetil-CoA. pelo mecanismo explicado anteriormente Catabolismo dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono A β -oxidação dos ácidos gordos com número ímpar de átomos de carbono dá-se exactamente da mesma forma que a β -oxidação dos ácidos gordos com número par de átomos de carbono. No entanto.Catabolismo dos ácidos gordos insaturados A maior parte dos ácidos gordos presentes nos fosfolípidos e triacilgliceróis são insaturados. O ácido oleico é um ácido gordo mono-insaturado (C18:1) com uma dupla ligação entre C9 e C10. no último passo desta via metabólica. Para melhor compreensão do mecanismo de oxidação iremos ilustrar com dois exemplos. O ácido linoleico–CoA segue a sequência inicial da β -oxidação. Este ácido gordo tem uma configuração cis-Δ9. originando três moléculas de acetil-CoA e um ácido gordo insaturado com a configuração cis-Δ3. Estas ligações estão em configuração cis. Qualquer que seja a conformação da cadeia de hidratos de carbono. Este não pode ser usado pelas enzimas da β -oxidação.

• Degradação do HMG-CoA em ácido acetoacético (corpo cetónico) e acetil-CoA por acção da HMG-CoA liase.com cinco carbonos. por acção da tiolase. mas. segmentos esses que se encontram sob a forma de acetil-CoA. de acordo com as regras da IUPAC (não tem grupo cetona). Os corpos cetónicos são facilmente transportados pelo sangue para as células que os metabolizam. quando se verifica uma escassez tal de hidratos de carbono que a energia tem de ser obtida através da degradação de ácidos gordos. Este sofre depois um rearranjo intramolecular para formar succinil-CoA. Após a formação do ácido acetoacético. São produzidos essencialmente nas mitocôndrias das células hepáticas. Pela propionil-CoA-carboxilase (ligada ao cofactor biotina) transforma-se em D-metilmalonil-CoA que. Ao ser oxidado vai originar uma molécula de acetil-CoA e outra de propionil-CoA. Os corpos cetónicos são produzidos sempre. através da metilmalonil-CoA-epimerase forma o seu estereoisómero L. Condensação do acetoacetil-CoA com um terceiro acetil-CoA por acção da HMGCoA sintetase. No entanto. que envolve três enzimas. catalisado pela metilmalonil-CoA-mutase (mais coenzima B12). dá-se a sua redução a ácido -hidroxibutírico por acção da -hidroxibutirato-desidrogenase. Há a quebra da cadeia de carbonos do ácido gordo em segmentos que contêm apenas 2 carbonos. no caso de não haver glicose suficiente. formando -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). No entanto. Normalmente o acetil-CoA é oxidado no ciclo dos ácidos tricarboxílicos. dá-se a conversão do acetil-CoA em ácido acetoacético. sendo que também se pode verificar a descarboxilação do ácido acetoacético a acetona e CO2. A cetogénese dá-se em 3 passos principais: • • Condensação de duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA. que posteriormente se poderá converter em ácido  hidroxibutírico e acetona. O acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico. vai-se verificar uma carência de intermediários deste ciclo pelo que vai ocorrer a acumulação de acetil-CoA. 17 . Cetogénese Ao processo que consiste na formação de corpos cetónicos a partir de ácidos gordos dá-se o nome de cetogénese. mas o propionil-CoA segue outra via. considera-se como corpo cetónico devido à sua quase instantânea conversão no organismo. Assim. a produção de corpos cetónicos aumenta. O ácido  hidroxibutírico não é um corpo cetónico. O mecanismo base desta reacção é semelhante ao da condensação do oxaloacetato com acetil-Co-A para a produção de ácido cítrico. no ciclo de Krebs.

por outro lado. No fígado. o acil-CoA formado no citosol pode seguir duas vias distintas. há a conversão dos corpos cetónicos em acetil-CoA. A partir do momento em que entram na mitocôndria. O malonil-CoA é o primeiro intermediário da biossíntese de ácidos gordos no citosol. Relativamente às enzimas intervenientes na -oxidação. O ácido -hidroxibutírico é normalmente oxidado a ácido acetoacético novamente antes da sua utilização. o ácido acetoacético é activado por transferência de um acetil-CoA a uma molécula de succinil-CoA. Se a mobilização de ácidos gordos do tecido adiposo é elevada. sendo que a via a ser seguida depende da taxa de transferência da cadeia de acil-CoA para o interior de mitocôndria. Pode sofrer -oxidação por parte das enzimas nas mitocôndrias ou pode ser convertido em triacilgliceróis ou fosfolípidos. A produção de corpos cetónicos é regulada pela disponibilidade de acetil-CoA. sempre que a concentração de NADH é elevada relativamente à de NAD+. assim como a síntese dos corpos cetónicos a partir do acetil-CoA resultante. sendo que a sua concentração aumenta sempre que se verifica uma boa “reserva” de hidratos de carbono. altas concentrações de acetil-CoA inibem a acção da tiolase. os ácidos gordos serão reduzidos a acetil-CoA.De forma a poderem ser utilizados pelas células. A inibição da carnitina-aciltransferase I pelo malonil-CoA inibe a oxidação dos ácidos gordos sempre que há um nível de glicose suficiente no fígado. β -oxidação (três ciclos) acção da isomerase (passagem de cis-Δ3 para trans-Δ2 β -oxidação (um ciclo) acção da redutase através do NADPH acção da isomerase (a dupla ligação é transferida para o segundo carbono) β 18 -oxidação (quatro ciclos) . a hidroxiacil-CoA é inibida. Nas células. Esta é uma importante forma de regulação dos processos envolvendo o catabolismo de ácidos gordos. A taxa de produção de corpos cetónicos aumenta se o indivíduo sofre de subnutrição. a -oxidação dos ácidos gordos no fígado irá ocorrer a uma taxa elevada.

que por sua vez contribui para a conversão do precursor inactivo quimiotripsinogénio em quimiotripsina. transformando-os em oligopéptidos. que possui um importante papel na marcação de proteínas para a sua degradação. ovos. na via da ubiquitina. 19 . enzima activa. mas em quantidades variadas. peixe. Inicialmente. A gastrina é produzida nas células G ao nível do antro gástrico que vai ser excretada para o sangue. forma inactiva. a enzima E1 liga-se à ubiquitina tornando-a activa. as enzimas e as hormonas (por exemplo a insulina) também são proteínas. respectivamente. as proteínas são degradadas por um complexo de protease 26S (também designado por proteassoma) que reconhece as proteínas a ser degradas pela presença de ubiquitina nestas. a imunidade do corpo também depende das proteínas. Assim. etc. convertendo-se em tripsina. leite e seus derivados e em alimentos vegetais como cereais. Quando a concentração de gastrina aumenta. k+. A tripsina e a quimiotripsina hidrolisam polipéptidos. A ubiquitina é uma proteína. As proteínas podem ser encontradas em produtos animais como carne. enzima segregada pelas células da mucosa intestinal. O intestino delgado. Ao nível do duodeno.2. inicialmente. Estas células fazem com que haja produção de HCl através de uma bomba H+. Tanto o pâncreas como o estômago sintetizam enzimas sob a forma inactiva (zimogénios) que são activadas por clivagem proteolítica. Neste processo de activação estão envolvidas as hormonas: gastrina. Esta protease energizada por ATP poupa a ubiquitina. Ambas resultam na quebra das ligações peptídicas entre os aminoácidos numa proteína – pelas proteases. A sua forma activa designa-se por pepsina. o tripsinogénio entra em contacto com a enterocinase.CATABOLISMO DE PROTEÍNAS E AMINOÁCIDOS. O suco pancreático contém o tripsinogénio e o quimiotripsinogénio. desdobra a proteína e digere-a. por enzimas que são sintetizadas no estômago. E2 e E3) participam na conjugação de ubiquitina às proteínas. esta vai actuar ao nível das células parietais do estômago. que é reciclada. Três enzimas (E1. ATPase (bomba de protões). formas inactivas cujas formas activas designam-se por tripsina e quimiotripsina. presente em todas as células eucarióticas.7. Todas as fontes de proteínas contêm alguns dos aminoácidos essenciais. que são necessárias para a formação dos anticorpos e dos glóbulos brancos que combatem as doenças. A degradação das proteínas é realizada. Via da ubiquitina Em geral. Existem duas vias para a degradação das proteínas: via proteolítica da ubiquitina (dependente de ATP) e via lisossomal (independente de ATP). sintetiza as enzimas já activas. A ubiquitina activada é então ligada à enzima E2 e posteriormente à enzima E3 que catalisa a transferência da ubiquitina para a proteína – alvo. Esta proteína ubiquitinada é depois digerida por um complexo de protease 26S. grãos e sementes. o pH no interior do estômago diminui o que faz com que o pepsinogénio se transforme em pepsina (pepsina quebra as ligações peptídicas). por outro lado. glóbulos brancos e numerosos compostos do plasma. E UREOGÉNESE A proteína tem muitas funções importantes no corpo: o sangue necessita das proteínas para os glóbulos vermelhos. histamina e acetilcolina. pâncreas e intestino delgado. Uma das enzimas sintetizadas pelo estômago é o pepsinogénio.

O uso da proteína para a obtenção de energia não é necessariamente económico para o corpo. Dentro destas enzimas destacam-se as catepsinas B. Este processo é necessário para neutralizar o stress. a noreepinefrina. Cerca de 75-80% dos aminoácidos libertados são usados para nova síntese proteica e os restantes 20-25% são degradados (e não armazenados). o corpo segrega a epinefrina. Também. ou membrana plasmática formando então uma vesícula designada por autofagossomo. Proteínas Degradação Aminoácidos É de notar que a degradação das proteínas em resposta ao stress. porque a manutenção. suprimindo. Os glicocorticóides (tais como o cortisol) têm uma acção catabólica. podem ser usados como precursores de moléculas biológicas azotadas. se o processo for prolongado. D. assim. dos orgãos digestivos. Em geral um adulto degrada 1-2% das suas proteínas por dia. A renovação proteica permite a síntese de proteínas adequadas assim como a degradação de proteínas desnecessárias. o cortisol e outras hormonas. o rim e o músculo cardíaco). o crescimento. C. quando não pode metabolizar correctamente açúcares. das hormonas de crescimento e de outros sistemas importantes do corpo. pois têm na sua constituição um grupo amina.Via lisossomal Lisossomas são vesículas repletas de enzimas hidrolíticas em estado inactivo. A autofagia diz respeito à digestão gradual dos componentes da própria célula. A proteólise ocorre através de processos selectivos e não selectivos. Este autofagossomo funde-se com os lisossomas ocorrendo digestão do seu conteúdo. L. protege as células de acumulação de proteínas anormais (como por exemplo erros na síntese proteica ou desnaturação espontânea). H. Existem dois caminhos alternativos dos quais derivam os materiais a serem digeridos pelos lisossomas: autofagia e endocitose. Consequentemente. Em resposta ao stress. deficiências nutritivas e cansaço pode ser suprimida ou promovida. No entanto. oxalacetato e α-cetoglutarato. constituintes das proteínas. Entre os não selectivos estão a macroautofagia (fusão de lisossomas com vacúolos originários do complexo de Golgi e retículo endoplasmático liso) e a microautofagia (invaginação da superfície lisossomal que leva à produção de vesículas cujo conteúdo proteico sofre degradação no interior do lisossoma). Para além disso. o catabolismo resultante é muito prejudicial ao corpo que pode resultar na supressão do sistema imunitário. ou seja. O perfeito funcionamento das enzimas lisossómicas depende de um pH próximo de 5. a fatiga e outras condições da saúde podem causar um estado catabólico superior. a síntese de proteínas e promovendo a degradação destas em aminoácidos. os aminoácidos podem também ser 20 Síntese . de proteínas de membrana e componentes celulares envelhecidos. O excesso de aminoácidos da dieta não é armazenado nem excretado mas sim convertido em piruvato. Esta proteólise é estimulada pelo jejum no fígado. Ao processo contínuo de síntese e degradação das proteínas dá-se o nome de reciclagem ou renovação proteica. às quais se atribui a degradação de proteínas associadas à membrana celular e de diversas outras proteínas em condições de privação nutricional (em tecidos como o fígado. e o reparo dos tecidos são comprometidos para se encontrar necessidades de energia. Quando um corpo apresenta deficiências nutritivas. O primeiro passo da autofagia é um mecanismo de envolvimento da proteína a ser digerida por uma membrana do retículo endoplasmático. Os aminoácidos. A endocitose está envolvida no processo de degradação de materiais estranhos vindos do extracelular (por meio da endocitose). hidratos de carbono e gorduras que participam nos ciclos da glicólise e ciclo de krebs haverá digestão das proteínas endógenas a fim de produzir energia.

considerados precursores da glicose. são incorporados na ureia e excretados na urina. sendo absorvido e transportado para o fígado. A glutamato desidrogenase catalisa a reacção em que se forma glutamato a partir da incorporação de amoníaco no α -cetoglutarato. Quando os níveis de ADP e GDP são elevados. A alanina no fígado transfere o seu grupo amina para o α -cetoglutarato por intermédio da alanina-transaminase. Nos músculos o amoníaco reage com o α -cetoglutarato na presença da glutamato. O glutamato é um dos aminoácidos que entram nas transaminações e desaminações oxidativas. 21 . que por sua vez na presença de alanina-transaminase transfere o seu grupo amina para o piruvato formando alanina. originando o α-cetoácido e aminoácido correspondentes: aminoácido A + cetoácido B → aminoácido B + cetoácido A Na desaminação oxidativa há remoção do grupo amina de um aminoácido. podem ser considerados “compostos energéticos”. O amoníaco (NH3) forma-se em todos os tecidos. mas como é um composto extremamente tóxico para o organismo é incorporado em alguns compostos menos tóxicos. Esta reacção ocorre em duas etapas. O amoníaco é obtido a partir dos aminoácidos quando estes são necessários como percursores da glicose ou para fornecer energia. O amoníaco pode ser transportado para o fígado sob a forma de glutamato. o amoníaco reage com este composto intermediário deslocando o fosfato inorgânico para produzir glutamina. no decurso do seu catabolismo os aminoácidos perdem os seus átomos de azoto que. Em condições de necessidade energética as proteínas que estão nas células musculares são degradadas e os grupos amina são transferidos para produzir glutamina e alanina e transportados para o rim e fígado. O metabolismo bacteriano no lúmen intestinal também é uma fonte importante de amoníaco. é nessessário a oxidação de aminoácidos para a obtenção de energia e a glutamato desigrogenase aumenta a sua actividade no sentido de degradar glutamato. Deste modo. Na segunda fase. Na transaminação há transferência do grupo amina de um aminoácido para um α-cetoácido. A reacção contrária é catalizada pela mesma enzima. catalisada por uma aminotransferase com redução de NAD+ (ou NADP+) a NADH + H+(ou NADPH + H+): aminoácido + NAD(P)+ + H2O → cetoácido + NAD(P)H + H+ + NH4+ As aminotransferases que catalisam este tipo de reacções são específicas para cada tipo de aminoácidos originando α-cetoácidos correspondentes. A glutamina representa metade dos aminoácidos em circulação e o seu grupo amina é um doador de azoto para várias classes de moléculas como as bases púricas e o grupo amina da citosina. glutamina ou alanina. O maior local de degradação dos aminoácidos é o fígado e neste processo está envolvido a eliminação do grupo amina dos aminoácidos a ser degradados. Na presença da glutamina sintase e ATP o amoníaco é incorporado no glutamato formando glutamina. o ATP doa um grupo fosforil ao glutamato formando-se um composto intermediário (γ-glutamil-fosfato). A uma transaminação acoplada a uma desaminação oxidativa dá-se o nome de transdesaminação. Assim. ácidos gordos e corpos cetónicos.desidrogenase formando glutamato. Em meio aquoso o amoníaco (NH3) encontra-se sob a forma de ião amónio (NH4+). A glutamato desidrogenase é regulada alostericamente por nucleótidos de purinas. O amoníaco produzido na degradação dos aminoácidos nos músculos também é transportado para o fígado sob a forma de alanina usando o ciclo glicose-alanina. Numa primeira fase. Por outro lado quando os níveis de ATP e GTP são elevados estes são activadores alostéricos da síntese de glutamato. na sua maioria. As principais reacções envolvidas na eliminação do grupo amina são a transaminação e a desaminação oxidativa.

havendo remoção do grupo amina do glutamato. catalizada pela ariginosuccinato liase. dando portanto origem a um segundo átomo de azoto que será utilizado na formação de ureia.NH2CONH2 . Para a remoção dos grupos amina existem diferentes processos possíveis. catalisada pela argininosuccinato sintetase. um local importante de regulação do ciclo. O fumarato formado no ciclo da ureia é convertido em malato estando nesta reacção envolvida a enzima fumarase. Esta enzima existe exclusivamente no fígado o que torna a produção de ureia exclusiva a este órgão. A última também produz NADH e α -cetoglutarato.O fígado é o principal destino da glutamina e da alanina do sangue. um segundo grupo amina entra no ciclo. O grupo amina removido a partir do aminoácido degradado forma iões amónio. Segue-se a síntese de argininosuccinato. Desta forma.desidrogenase. Este composto designa-se ureia. a partir de dois compostos inorgânicos. Esta reacção é catalisada pela carbomoil fosfato sintase I (CPSI) e é irreversível. catalisada pela aspartato aminotransferase. A formação de ureia . O Aspartato formado entra no ciclo da ureia pela condensação com a citrulina. A ornitina é uma molécula transportadora que permite a progressão do ciclo pois auxilia no transporte de citrulina do interior da mitocôndria para o citosol. A reacção que se segue é a clivagem de argininosuccinato. da qual resultam AMP e pirofosfato. As duas primeiras reacções do ciclo envolvido ocorrem nas mitocôndrias e as restantes três no citosol das referidas células. o malato pode por um lado ser convertido em oxaloacetato que por sua vez pode ser convertido em aspartato ou por outro lado ser transportado para o interior da mitocôndria e aí entrar no ciclo do ácido cítrico. A segunda. Os NADH 22 . ainda. por estes. O ciclo da ureia inclui cinco reacções principais que permitem a síntese do composto orgânico ureia a partir de dois compostos inorgânicos. O grupo amina resultante entra no ciclo da ureia. dos processos de degradação de aminoácidos resultam grupos amina.ocorre nas células hepáticas. A primeira destas é a transferência do grupo amina para o α -cetaglutarato resultando a formação do glutamato. é a transferência do grupo amina do glutamato para o oxaloacetato resultando então a formação de aspartato. dióxido de carbono – CO2 e iões amónio – NH4+. Esta reacção é desencadeada pela clivagem de ATP. e onde ocorre condensação da citrulina com o aspartato. constituindo. são modificados dando origem a um produto final que será excretado. assim. Um segundo processo inclui duas reacções de transaminação. da qual resultam fumarato e arginina. Esta reacção implica o consumo de duas moléculas de ATP. A enzima que catalisa esta clivagem designa-se arginase. Uma pequena parte dos iões amónio utilizada no ciclo da ureia pode ser originada pela oxidação de aminoácidos pelas bactérias existentes na flora intestinal e transportada até ao fígado pela veia porta. No citosol. Por fim tem-se a clivagem de arginina da qual resultam a ornitina e a ureia. Estes iões têm origem na remoção de grupos amina. O ciclo inicia-se com a formação do Carbomoil Fosfato. O pirofosfato é rapidamente hidrolisado originando dois fosfatos inorgânicos. assim. consumo de dois equivalentes de ATP. A ureia formada é transportada pelo sangue até aos rins para posteriormente ser excretada na urina. que não sendo utilizados pelo organismo para sintetizar novos aminoácidos ou outros produtos azotados. onde o amoníaco é libertado pela alanina aminotransferase. principais células do fígado. e portanto tolerável. A ureia é produzida a partir de várias reacções sequenciais que constituem o Ciclo da Ureia (Ureogénese ou Ciclo de Krebs-Henseleit) e posteriormente excretada na urina. Segue-se a a formação de citrulina na qual se dá a transferência do grupo carbomoil para a ornitina pela ornitina transcarboximoilase. O ião amónio é extremamente tóxico para os organismos da grande maioria dos mamíferos terrestres e por isso tem que ser convertida num composto não – tóxico. Existem. Existe. De uma forma geral. glutaminase e glutamato desidrogenase. a desaminação oxidativa catalisada pela glutamato . dióxido de carbono – CO 2 e iões amónio – NH4+. um intermediário do glicogénio. transportadores específicos para a ornitina na membrana mitocondrial interna pelo que depois de originada esta é transportada para o interior da mitocôndria permitindo iniciar-se um novo ciclo. Num processo está envolvida uma transdesaminação: a transaminação envolvida na transferência do grupo amina de um aminoácido para o α ceglutarato originando glutamato e por outro lado.

Apesar disto. promove o desenrolar do ciclo da ureia com o objectivo de compensar o excesso de azoto existente. Existe um outro tipo de regulação do ciclo.5 moléculas de ATP. em jejum. A regulação do ciclo da ureia pode ser considerada a dois níveis. origem a 2. Por exemplo. estes ciclos ocorrem independentemente e a comunicação entre ambos depende do transporte de intermediários entre a mitocôndria e o citosol. só que este a longo prazo. Por outro lado. Disto resulta um aumento da concentração de glutamato e portanto de Nacetil glutamato. Os ciclos estão assim interligados. O N-acetil glutamato activa a CPSI. 23 . cada molécula de NADH. Se for seguida uma dieta rica em proteínas. Sabe-se que alterações na dieta podem induzir ou inibir a transcrição das enzimas envolvidas no ciclo da ureia. O fumarato originado a partir da síntese no citosol de arginina pode ser convertido em malato no citosol e estes intermediários podem ser depois metabolizados no citosol ou transportados para o interior da mitocôndria para serem usados no ciclo do ácido cítrico. A regulação principal do ciclo da ureia é realizada pelo N-acetil glutamato (formado a partir da acetil-CoA e do glutamato) que activa alostericamente a carbomoil fosfato sintase I (CPSI). Várias enzimas do ciclo do ácido cítrico incluindo a fumarase (fumarato hidratase) e a malato desidrogenase estão presentes como isoenzimas no citosol.formados em ambas as situações podem ser oxidados pela cadeia transportadora de electrões dando. de forma a compensar o excesso de ião amónio originado. Tal como já foi mencionado esta enzima cataliza a primeira reacção do ciclo sendo por isso determinante na sua regulação global. há um aumento da degradação das proteínas constituintes de alguns tecidos o que induz a síntese de enzimas intervenientes no ciclo da ureia. O aspartato formado na mitocôndria por transaminação entre o oxaloacetato e o glutamato pode ser transportado para o citosol onde funciona como dador de azoto no ciclo da ureia. o fumarato é também um interveniente no ciclo do ácido cítrico. os aminoácidos excedentes são desaminados. e desta forma.

Nos lípidos. então. oxaloacetato ou SuccinilCoA. e são passos com grande energia de activação. que segue a via comum. e compensam a sua fraca capacidade glicolítica com a elevada capacidade gliconeogénica (processos realizados em células diferentes).Gliconeogénese Na ausência de glicose. O que sucede é que o oxaloacetato é formado dentro da mitocôndria e o fosfoenolpiruvato fora desta. De uma maneira ou de outra. Pode-se ver no esquema a representação das duas vias antagónicas intervenientes. dando genericamente e directa ou indirectamente piruvato. O fígado e os rins são denominados sítios de gliconeogénese. que é então convertido em oxaloacetato que origina fosfoenolpiruvato. as de regulação. é produzido constantemente nos eritrócitos e também nos músculos sob exercício intenso. A via comum ou final é por assim dizer o processo inverso da glicólise. Define-se gliconeogénese como a formação de glicose a partir de material não glicídico. tem de ser convertido em malato para poder ser transportado para fora da mitocôndria e voltar a oxaloacetato para originar fosfoenolpiruvato. no primeiro e segundo passos da gliconeogénese (um dos passos de regulação). sendo altamente desfavoráveis (como se pode ver 24 glicolise/gliconeogénese. todos os produtos das vias especiais dão origem a piruvato. é em tudo igual. A regulação deste processo metabólico é feita pelas enzimas dos passos de regulação. Nos aminoácidos a via faz-se apenas utilizando aminoácidos glicoformadores. como se sabe. As duas primeiras. que a partir de aminações ou transaminações originam piruvato.2. os lípidos e o lactato que seguem as vias especiais. a piruvato carboxilase e a fosfoenolpiruvato carboxicinase são estimuladas pelo acetil-CoA. Nestes sítios os precursores seguem vias especiais. um interveniente da glicólise/gliconeogénese. α-cetoglutarato. excepto em três reacções. Como não existem nestes locais as enzimas necessárias para fazer o processo inverso. apenas o glicerol se converte em dihidroxicetona fosfato. então tem que ser transportado até ao fígado (ou rim) que através do ciclo de Cori é oxidado a piruvato. São os aminoácidos. O lactato. a manutenção da glicemia faz-se a partir da síntese de glicose a partir de percursores não glicídicos.9. e as enzimas . como o oxaloacetato não consegue atravessar a membrana.

a gliconeogénese é um processo que requer muita energia. podendo formar ácidos gordos ou corpos cetónicos (acetil-CoA ou acetoacetil-CoA). a leucina é tido. na presença da transaminase. é necessário ter. no decurso do seu catabolismo. compostos potencialmente energéticos. Por ultimo. originam acetil-CoA e intermediários do Ciclo de Krebs ou da glicólise. Não é por acaso que os passos de maior energia de activação são os de regulação. fazendo sentido inibir a gliconeogénese) e pela frutose-2. De seguida. Actualmente. ir-se-á explicar mais a fundo o catabolismo de alguns dos aminoácidos glicogénicos. por muitos. Como se pode ver pelo esquema. produzindo o aminoácido correspondente ao alfa-cetoácido. faz sentido que assim seja. de modo que é um processo de recurso quando não há mais nada que forneça glicose de uma maneira mais fácil. os aminoácidos podem dividir-se em glicogénicos.6-bifosfato. no sentido de aumentar a glicemia. ao serem oxidados a CO2.consiste na transferência reversível do grupo amina de um aminoácido para um alfa-cetoácido. pelo menos. podem contribuir para a síntese de ATP sendo. de modo a garantir a permanência de apenas um sentido de cada vez. moléculas que cedem a energia necessária para ultrapassar esse obstáculo). a par com os glícidos e os lípidos. estas duas noções básicas: • Transaminação . fumarato e oxaloacetato).gasta-se um ATP e um GTP. É importante referir que existem aminoácidos que. sendo classificados como simultaneamente glicogénicos e cetogénicos. e cetogénicos. A frutose-1. Não é demais referir que o facto de os aminoácidos poderem gerar piruvato e/ou intermediários do ciclo de Krebs e/ou acetil-CoA permite compreender que. como o único aminoácido exclusivamente cetogénico. que originam metabólitos que são incorporados como intermediários no Ciclo de Krebs e no metabolismo da glicose (piruvato. Para se compreenderem os mecanismos presentes no catabolismo dos aminoácidos. molécula controlada pelo sistema hormonal insulina/glicagina. e na regulação da ultima reacção da gliconeogénese. alfa-cetoglutarato. encontramos a glicose-6-fosfatase que apesar de não ser controlada alostericamente varia aproximadamente de uma maneira linear com a concentração de substrato. succinil-CoA. Catabolismo dos aminoácidos glicogénicos Quanto ao destino dos produtos que advêm do seu metabolismo. e o alfa-cetoácido correspondente ao 25 .6-bisfosfatase é estimulada pelo citrato e inibida pelo AMP (que estimula a glicólise. que originam metabólitos que são incorporados no metabolismo dos lípidos.

A cisteína é convertida a piruvato por um processo que liberta ião amónio e enxofre. pois caso este suba para 9. sob a forma de ião amónio livre. o aspartato sofre uma transaminação (aspartato + alfa-cetoácido ßàglutamato + oxaloacetato) originando oxaloacetato. sendo que o grupo amina é libertado como ião amónio. processo este em que não há perda do grupo azotado formando-se.A asparagina é hidrolisada.5. isto quando o pH é de 9. . . . O NAD+ funciona como aceitador de electrões. o aceitador do grupo amina é o alfa-cetoglutarato. Seguidamente. por acção da asparaginase. originando aspartato e iões amónio. em vez de piruvato. ao invés de ser transferido para outro composto.0. originando piruvato. a partir do glutamato proveniente. eliminada na urina). sobretudo. das reacções de transaminação. Existe outro processo alternativo de catabolismo da cisteína.aminoácido original. que é convertido em glutamato • Desaminação oxidativa . Geralmente. taurina (que é. dá-se a remoção do grupo amina.A serina sofre uma desaminação. o aceitador de electrões será o NADP+.por acção da glutamato desidrogenase. que advém da oxidação do grupo tiol da cisteína. 26 . em última análise.

. na apresentação.A treonina é um exemplo de aminoácido simultaneamente glicogénico e cetogénico.Aquando da transaminação do aspartato e da alanina forma-se. originar alfa-cetoglutarato (intermediário do Ciclo de Krebs) e. respectivamente. formados por transaminação/desaminação oxidativa e por outras reacções são exportados dos tecidos extra-hepáticos para o fígado através de dois mecanismos de 27 . .) Os iões amónio. glutamato.O glutamato pode. pode também dar origem a alfa-cetoglutarato por acção da glutamato desidrogenase. por outro lado. Esta reacção dá também origem ao ião amónio. A acetil-CoA é precursora de corpos cetónicos e a glicina é potencialmente glicogénica. para além de. por desaminação. . a figura-resumo da relação entre o catabolismo dos aminoácidos e o Ciclo de Krebs / Gliconeogénese. numa outra transaminação. O alfa-cetoglutarato pode seguir dois caminhos distintos. uma vez que forma acetil-CoA e glicina. oxaloacetato e piruvato. sendo utilizado como intermediário no Ciclo de Krebs ou. dado que pode ser convertida a serina por acção da serinahidroximetiltransferase. pelo contrário. (ver.

no nosso organismo. por parte da maioria dos tecidos. dando origem a alfa-cetoglutarato. catabólico.transporte: a síntese de glutamina e o ciclo glicose-alanina (sendo que e dará mais importância ao primeiro. na urina. à No rim – o glutamato sofre desaminação oxidativa. e ligações α1. que visa a obtenção de glicose-6-fosfato (G-6-P) a partir do glicogénio. onde este aparece sob a forma de grânulos citosólicos. juntamente com a generalidade das enzimas necessárias ao seu metabolismo. um resíduo de glicose é removido de um terminal não redutor da cadeia de glicogénio. assim como terminais não redutores. no fígado e rim. A ligação α-1.Síntese da Glutamina: Primeira reacção – síntese da glutamina. . que neutralizam os ácidos metabólicos na urina. então. A partir da ultima reacção: à No fígado – o NH3 é utilizado na síntese da ureia. Metabolismo do glicogénio A glicose pode ser armazenada. a glutamato e amónia. o amoníaco é protonado a iões amónio. possuindo ligações glicosídicas α-1. um polissacarídeo originado por polimerização da glicose. anabólico. Este é. As reservas de glicogénio estão centradas no fígado e no tecido muscular esquelético.4 é atacada por 28 . Na glicogenólise. têm-se os processos de glicogenólise. a partir do glutamato.4 ao longo de um mesmo ramo. como forma de armazenamento temporário não tóxico e transporte de amónio para o fígado ou para os rins. sob a forma de glicogénio.6 nos pontos de derivação de novos ramos. Segunda reacção – a glutamina é hidrolisada. síntese / alongamento de moléculas de glicogénio. e de glicogénese. O glicogénio é muito ramificado. por acção da glicogénio-fosforilase. na sua maioria. sendo excretadas. Nos túbulos renais. dois iões amónio para cada glutamina transformada em alfa-cetoglutarato. No que diz respeito a esse mesmo metabolismo. uma vez que é o mais “utilizado”). pela acção da enzima glutaminase.

que para além de ser a molécula onde os primeiros resíduos de glicose se vão ligar. e cessada quando esta atinge um ponto à distância de 4 resíduos de uma ramificação (ligação α-1. o glicogénio é de consumo local – A G-6-P obtida entra directamente na glicólise. originando-se glicose-1-fosfato (G-1-P). o único resíduo restante na ramificação é removido pela acção de glicosidase desta enzima.um fosfato inorgânico. Esta enzima é proteína integrante da membrana do retículo endoplasmático. nomeadamente em períodos em que a glicémia tende a baixar. obtendo-se. que catalisa a reacção reversível entre a G-1-P e a G-6-P. apenas no fígado. de volta ao citosol. que conduzirá à produção de energia necessária à contracção muscular. Já no fígado. A actividade desta enzima é sucessivamente repetida. e para conduzir os produtos da sua hidrólise. é necessária a enzima desramificante. Quando se verifica uma elevada glicémia. ou em períodos de repouso. depois da adição de diversos resíduos pela sintase. formando-se glicose-1. todo este processo é cessado e tem início a glicogénese. A enzima glicogénio-sintase vai catalisar este processo. originando-se G-6-P. e uma nova ramificação. como em jejum. formando-se uma ligação α-1. a G-6-fosfatase. Inicialmente fosforilada. sim. Posto isto. no músculo. Tal facto implica a existência de transportadores específicos para mover a G-6-P para o interior do retículo. é também a enzima que catalisa estas mesmas para longe do 29 . Segue-se a acção da fosfoglicomutase.4. o objectivo último é. formando-se uma ligação α-1. Esta cede o seu fosfato-1 de novo à enzima. que se fosforila novamente. A enzima ramificante vai. glicose e fosfato inorgânico. a enzima cede o seu grupo fosfato à G-1-P. a enzima desramificante actua como transferase. tendo o seu centro activo na face interna da mesma membrana. que por sua ver reage com o UTP para originar UDP-glicose. Aí.4.6). o substrato do alongamento da molécula de glicogénio. G-1-P. A glicogénese inicia-se com a acção inversa da fosfoglicomutase. No tecido muscular esquelético. e assim se obtém de novo uma cadeia apelativa à actividade da fosforilase.6-difosfato. A glicose é então encaminhada à corrente sanguínea por outro transportador (GLUT2). transferindo resíduos de glicose da UDP-glicose para um terminal não redutor do glicogénio. surge a glicogenina. Existe então. formando-se uma ligação α-1. a libertação de glicose para o sangue. para se poder continuar o processo. Em primeiro lugar.6. e encurtando-se a cadeia – Fosforólise. soltando-se uma molécula de glicose simples. para restabelecer os níveis desta. a partir de G-6-P. transferindo um bloco de 3 resíduos de glicose para um terminal não redutor. transferir um fragmento de 6-8 resíduos terminal. Em resposta à incapacidade da glicogénio-sintase de sintetizar uma molécula de glicogénio a partir do zero.

inibindo-se a degradação do glicogénio. temos. que por sua vez inactiva a fosforilase. favorecendo a glicogenólise.ligações. a regulação por fosforilação reversível das enzimas glicogénio-fosforilase e glicogénio-sintase. A glicose. Chegando aos 8 resíduos de comprimento. com a sua actividade intrínseca de glicosiltransferase. A glicogénio-sintase é activada por ligação à G-6-P. uma vez que esta facilita a sua desfosforilação. a glicogénio-fosforilase é ainda activada e inibida alostericamente pelo AMP e ATP. permitem um equilíbrio entre a concentração de glicose no sangue e nos hepatócitos. No músculo. enquanto que a desfosforilação tem o efeito oposto. também. GLUT2. A fosforilação vai activar a fosforilase. vai activar a fosfatase-1. reguladas por fosforilação. respectivamente. quando em grande quantidade. As cinases e a fosfatase-1 podem ainda ser. da responsabilidade das cinases (fosforilação) e da fosfatase-1 (desfosforilação). Sumarizando a regulação não hormonal dos processos metabólicos do glicogénio. e inactivar a sintase. inicia-se então a acção da glicogénio-sintase. contribuindo para a ocorrência de glicogénese. Os transportadores de glicose do fígado. 30 . e a cinase da fosforilase é activada alostericamente pelo complexo cálcio-calmodulina.

Complexo multienzimático da síntese de ácidos gordos Este complexo é constituído por um dímero. que está ligada covalentemente à biotina por uma ligação amida.2. malonil-CoA-ACP transferase. entre outros. A glicose é convertida em piruvato (via glicólise). pulmão. como sejam o fígado. que pode ser uma fonte de NADPH.Síntese de Ácidos Gordos a) Biossíntese de ácidos gordos Os ácidos gordos são sintetizados sempre que há excesso calórico na dieta. enoil-ACP redutase e β-hidroxiacil-ACP desidratase. e sua transferência para a biotina. que também se difunde para a mitocôndria. em que cada monómero consiste numa cadeia polipeptídica que contém as setes actividades enzimáticas da síntese: β-cetoacil-ACP sintetase. sendo que a principal origem do carbono para esta via é proveniente dos glícidos da dieta alimentar. que na célula animal constitui um polipéptido multifuncional. – transcarboxilase. produzindo o malonil-CoA. também chamado ciclo do citrato: o citrato formado na mitocôndria por condensação do acetil-CoA com oxaloacetato difunde-se para o citoplasma. Como a síntese de ácidos gordos ocorre no citoplasma. 1º Passo – carboxilação da acetil-CoA a malonil-CoA É um processo irreversível. como é referido mais à frente). A reacção é catalizada pela acetil-CoA carboxilase. tioesterase. 31 . responsável pela activação do CO2 (proveniente do ião bicarbonato). que entra para a mitocôndria. Esta proteína. – biotina carboxilase. tecido adiposo. cérebro. numa reacção dependente de ATP. rim. Isto é feito pelo sistema de transporte dos ácidos tricarboxílicos. na β-oxidação.10. em diversos órgãos. responsável pela transferência do CO2 da biotina para a acetilCoA. não ocorrendo. portanto. βcetoacil-ACP redutase. que se pode difundir de volta para a mitocôndria ou originar piruvato (redução do malato a piruvato pela enzima málica. que é depois reduzido a malato pela malato desidrogenase. onde é clivado pela citrato-liase em acetil-CoA ( fonte dos carbonos utilizados na síntese) e oxaloacetato. formando acetil-CoA e oxaloacetato. necessita da biotina e é constituída por 3 regiões funcionais: – proteína transportadora de biotina. O local desta síntese é no citoplasma da célula. ao passo que a síntese de acetil-CoA ocorre na mitocôndria é necessário transportar a acetil-CoA para o citoplasma. acetil-CoA-ACP transacetilase.

após 7 ciclos. através da β-hidroxiacil-ACP desidratase. reacção catalisada pela enoil-ACP reductase. – 2ª reacção: redução do acetoacetil-ACP. ligando-se ao grupo – SH da β-cetoacil-ACP sintetase. As reacções de condensação e redução param. catalisada pela tioesterase. CoA é libertada) é necessário para a primeira reacção do primeiro ciclo da síntese. 4’-fosfopantetaína. As cadeias de ácidos gordos são formadas a partir de repetidas sequências (ciclos) de 4 passos: – 1ª reacção: condensação do grupo acetilo e do grupo malonilo formando o acetoacetil-ACP.Síntese de ácidos gordos A ACP (proteína transportadora de acil) é uma pequena proteína que contém um grupo prostético. sendo catalisada pela cetoacil-ACP reductase. a cadeia é aumentada em 2 carbonos e é libertada uma molécula de CO2 do grupo malonilo. o grupo butiril-ACP é transferido do grupo –SH do ACP para o grupo –SH da β-cetacil-ACP sintetase. através da malonil-CoA-ACP transferase. O grupo acetilo (proveniente da acetil-CoA. de forma a se poder ligar mais um grupo malonilo à ACP. através da β-cetoacil-ACP sintetase. a qual foi adicionada aquando da carboxilação da acetil-CoA a malonilCoA. Posteriormente. que é oxidado a NADP+. e assim se poder reiniciar um novo ciclo de 4 reacções. formando-se o β-hidroxibutiril-ACP. formando-se butiril-ACP. é o NADPH. – 4ª reacção: a dupla ligação do trans-Δ2-butenoil-ACP é reduzida (saturada). geralmente. ligação esta promovida pela acetil-CoA-ACP transacetilase. Reacção geral do processo: 8 acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ 14NADP+ + 6H2O Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 32 . Numa reacção de hidrólise (quebra da ligação entre o palmitato e a ACP). O grupo –SH pertencente a este grupo prostético é o local de ligação do grupo malonilo (CoA é libertada) durante a síntese. com a formação do composto saturado palmitil-ACP (16 carbonos). o NADPH é oxidado a NADP+. por cada passagem pelo ciclo. tal como na 2ª reacção. forma-se uma dupla ligação entre o C2 e o C3. formando-se o trans-Δ2-butenoil-ACP. ocorre a libertação do palmitato do ACP. – 3ª reacção: remoção do elemento água (desidratação do β-hidroxibutiril-ACP). Aqui o dador de electrões.

glândula mamária activa e intestino delgado). é particularmente importante no tecido adiposo. Pode ser alongado para formar estearato (18:0) (estearato (18C) forma-se por adição de 2 átomos de carbono ao palmitato (16C) ) ou mesmo maiores ácidos gordos saturados. de ácidos gordos com maior número de carbonos (alongamento).A activação prévia dos ácidos gordos consiste numa reacção catalisada pela acil-CoA sintetase: os ácidos gordos reagem com o ATP e CoA gerando-se como produtos AMP. – a via das fosfopentoses. durante o ciclo de Krebs. Alongamento O palmitato. que decorre igualmente no citoplasma. através da  oxidaçao. fígado. é o percursor das cadeias longas de ácidos gordos. por sucessivas adições de unidades de 2 carbonos 33 . eventualmente. que catalisa a formação α-cetoglutarato a partir do isocitrato. que é o principal produto da síntese de ácidos gordos nas células animais. – a enzima desidrogenase isocítrica. que por sua vez são intervenientes no ciclo de Krebs). Fontes de NADPH As principais fontes de NADPH para as reduções ocorridas durante a síntese são: – a enzima málica. Neste trabalho apenas vamos focar o alongamento e a dessaturação. b) Alongamento e redução dos ácidos gordos sintetizados O destino metabólico do palmitato formado é ser tioesterificado com a CoA formando palmitil-CoA (acil-CoA sintetase) que pode estar na origem de triacilgliceróis e outros lípidos (esterificação. na reacção de conversão do malato a piruvato. isto é. pirofosfato (PPi) e acil-CoA (ácido gordo + CoA + ATP → acil-CoA + AMP + PPi). os ácidos gordos reagem com álcoois produzindo ésteres.  -oxidação (os ácidos gordos transportados para a mitocôndria pela carnitina são. degradados em acil-CoA e acetil-CoA. de ácidos gordos insaturados (dessaturação) ou sofrer.

formada por 16 carbonos. As plantas. 18:1(Δ9). o linoleato e o linolenato são ácidos gordos essenciais para os mamíferos.12). ou α-linolenato. mas como estes não os conseguem sintetizar. A ligação dupla é introduzida dentro da cadeia do ácido gordo por uma reacção de oxidação catalizada pela acilCoA dessaturase. Os mamíferos não podem converter oleato em linoleato ou em α-linolenato. particularmente. apenas de monoinsaturados: o palmitoleato e o oleato. Reparemos na dessaturação do palmitato a palmitoleato: mantém o mesmo número de carbonos (16) mas acrescenta uma ligação dupla na posição 9. estão no reticulo endoplasmático. Ou seja o ácido gordo deixa de ser saturado e passa a ser insaturado. O palmitato e o estearato são os percursores dos ácidos gordos monoinsaturados mais comuns do tecido animal: o palmitoleato. através da acção dos sistemas de alongamento dos ácidos gordos presentes no retículo endoplasmático liso e na mitocôndria. 18:3(Δ9. são simultaneamente oxidados. e o oleato.11.15). os quais são fundamentais na dieta alimentar. podem sintetizar tanto ácidos gordos polinsaturados como ácidos gordos monoinsaturados. a mais 2 carbonos. 18:2(Δ9. o eicosatirenoato e o araquidonato. 16:1(Δ9).(do malonil-CoA) à acil-CoA. Os ácidos gordos insaturados estão indicados com o número de carbonos seguidos do número de ligações duplas e este seguido da posição dessas ligações duplas. 34 . pois são ácidos gordos essenciais. dois substratos diferentes. tal como a acil-CoA desaturase. O palmitato é o percursor do estearato e dos ácidos gordos saturados de cadeia longa. Nesta reacção. Uma vez ingerido. A conversão do linoleato a outros ácidos gordos polinsaturados e eicosanóides está esboçada na figura. O trajecto do fluxo do electrão inclui um citocromo b5 e uma flavoproteína (citocromo b5 redutase). os mamíferos não conseguem sintetizar linoleato. Pelo facto de serem os percursores necessários para a síntese de outros produtos. 20:4(Δ5. mantendo o número de carbonos. o γ-linolenato. formando o estearoil-CoA. O sistema de alongamento mais activo do reticulo endoplasmático estende a cadeia de palmitoil-CoA. O araquidonato. como o palmitoleato e o oleato. mas não podem introduzir ligações duplas adicionais entre o carbono 10 e o metil terminal. dos eicosanóides. que é uma oxidase.14) é um percursor essencial à regulação dos lípidos. o linoleato deve ser convertido em certos ácidos polinsaturados. Dessaturação Cada dessaturação consiste em acrescentar 1 ligação dupla ao ácido gordo. Nos mamíferos não há síntese de ácidos gordos polinsaturados.8. Portanto. devem ser obtidos a partir de vegetais.12. Os hepatócitos dos mamíferos podem introduzir ligações duplas na posição Δ9 dos ácidos gordos. o ácido gordo e o NADH ou NADPH. os quais. contudo.

A fosforilação. Quando ingerimos excesso de ácidos gordos insaturados a expressão dos genes que codificam muitas enzimas lipogénicas no fígado é suprimida. provocada pelas hormonas epinefrina e glicagina. Portanto. O citrato inibe a actividade da fosfofrutocinase-1. é um inibidor retrógrado da enzima. O citrato é um activador alostérico. Assim durante a síntese de ácidos gordos. os 2 processos constituiriam um ciclo fútil. quando o oxaloacetato reage com o acetil-CoA e por acção da enzima citrato sintase forma o citrato. o malonil-CoA. que por sua vez vai catalisar a formação do malonil-CoA. Nos vertebrados. o citrato é transportado para fora da mitocôndria. O citrato tem um papel muito importante no metabolismo celular na medida que impede que o combustível metabólico seja consumido e em vez disso é armazenado como ácidos gordos. vai provocar uma alteração conformacional desta enzima. Portanto. o que faz aumentar a actividade enzimática. Quando a concentração de acetil-CoA e ATP. Esta enzima é também regulada por modificações covalentes. Na sua forma activada a acetil-CoA carboxilase polimeriza-se em longos filamentos. a activação desta enzima constitui a etapa limitante da biossíntese de ácidos gordos. Esta regulação da actividade enz 35 . a fosforilação é acompanhada pela sua dissociação em subunidades monoméricas e pela consequente perda de actividade. na mitocôndria. Aí. este excesso é convertido em ácidos gordos e armazenado como lípidos. perda de energia. a acetil-CoA carboxilase pode ser activada pela hormona insulina que vai provocar uma desfosforilação da enzima.Regulação da Síntese de ácidos gordos O citrato forma-se dentro da mitocôndria. uma vez que quando se liga à enzima acetil-CoA carboxilase (num sítio diferente do seu centro activo). retardando assim a síntese de ácidos gordos. a produção do primeiro intermediário. Para além do citrato. inactiva a enzima e reduz a sua capacidade à activação pelo citrato. aumenta. o Vmax da reacção aumenta. que é o produto principal da síntese de ácidos gordos. vai activar a enzima acetil-CoA carboxilase. o palmitoil-CoA. Se a síntese de ácidos gordos e a β-oxidação se dessem ao mesmo tempo. no ciclo de Krebs. Há uma relação inversa entre lipogénese hepática e a concentração de ácidos gordos livres. Quando uma célula ou organismo tem mais “combustível” metabólico do que o necessário para as suas necessidades energéticas. reduzindo o fluxo de carbono através da glicólise. não permite a β-oxidação ao nível da membrana mitocondrial interna. A enzima pode ainda ser inactivada por moléculas de acil-CoA de cadeia longa.

11. Este pode ser obtido principalmente de duas formas: através da glicólise. substituindo estes os três grupos hidroxilo (-OH) do glicerol pelos seus. Os triacilgliceróis podem ser hidrolisados. benzeno. a glicose sofre a acção da enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase citossólica que se encontra ligada ao NAD ou então através da enzima glicerol cinase em processos que ocorrem no fígado e no rim. formando moléculas de água durante o processo. como veremos adiante. Numa primeira fase. são removidos os dois primeiros grupos hidroxilo livres do glicerol-3-fosfato e adicionados dois ácidos gordos aos pontos respectivos de esterificação por duas moléculas de acil CoA sintetase. o grupo fosfato é hidrolisado pela fosfatidato fosfatase presente no citosol para formar um 1.2. pois as regiões polares dos seus precursores desapareceram na formação das ligações do tipo éster. o glicerol. sendo que neste caso o glicerol proveniente do metabolismo dos quilomicrons é transformado directamente em glicerol-3-fosfato. Desta primeira fase resulta a molécula de ácido fosfatídico (dois ácido gordos e um grupo fostato ligados a uma molécula de glicerol).Síntese dos Lípidos Biosíntese dos Triacilgliceróis O triacilglicerol (TAG) é um éster derivado dos ácidos gordos e de um único álcool.2diacilglicerol. Neste ponto a via pode seguir para a formação de triacilglicerol ou de glicerofosfolipídio. Pela via do triacilglicerol existem mais 2 passos. Os triacilgliceróis constituem cerca de 90% dos lípidos ingeridos na alimentação e no organismo os seus locais de síntese incluem o retículo endoplasmático liso e algumas enzimas localizadas no citosol e na mitocôndria. éter e clorofórmio. os quilomicrons. É assim formado pela união de três ácidos gordos a uma molécula de glicerol. sendo que esta reacção ocorre na presença da aciltransferase existente na mitocondria. libertando com isso ácidos gordos e glicerol. No primeiro. É normalmente identificado como um óleo ou gordura e é produzido e armazenado nos organismos vivos para fins de reserva alimentar. De seguida o diacilglicerol é convertido em triacilglicerol por transesterificação com um terceiro acido gordo na presença da enzima aciltransferase. enquanto 36 . como o álcool. Os triacilgliceróis seguem nessa altura 2 vias: aqueles que são ingeridos são transportados para os tecidos através de lipoproteínas específicas. O principal precursor dos triacilgliceróis é o glicerol-3-fosfato. Por isso constituem moléculas muito hidrofóbicas que são insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos. São compostos essencialmente apolares.

Existem duas estratégias para formar essa ligação fosfodiéster. existe um ácido saturado em C1 e um ácido insaturado em C2. mas não necessariamente. originar compostos derivados que serão muito importantes na transducção de sinal. O Fosfatidilinositol poderá. Duas moléculas de fosfatidilglicerol podem-se juntar e.que os formados no fígado pelo processo acima enunciado são transportados para os tecidos extra-hepáticos (muscular e adiposo) pelas “very low density lipoproteins” (VLDL). com a eliminação de um glicerol. O CDP (citidina difosfato) pode estar ligado ou ao diacilglicerol ou à cabeça hidrofílica. Biosíntese dos Fosfolípidos A síntese dos fosfolípidos (que como já sabemos se dividem principalmente em glicerofosfolípidos e esfingolípidos) ocorre principalmente no retículo endoplasmático liso nas células eucariotas .e pode-se dividir em 4 passos: 1-Síntese da molécula que vai ser a “espinha dorsal” do fosfolípido (glicerol ou esfingosina) 2-Ligação de ácidos gordos a essa estrutura por ligação éster ou amida 3-Adição de uma cabeça hidrofílica através duma ligação fosfodiéster 4-Alteração ou troca do grupo hidrofílico para termos a estrutura final (este último passo só acontece em alguns casos) Nos glicerofosfolípidos os passos 1 e 2 são comuns à via dos triacilglicerois: dois ácidos gordos são esterificados no C1 e C2 do L-glicerol-3-fosfato. Normalmente. originar cardiolipina. Caso o organismo em questão seja um eucariota a síntese da cardiolipina será diferente: fosfatidilglicerol irá juntar-se ao CDP-diacilglicerol e não a outra molécula de fosfatidilglicerol. enquanto que os organismos eucariotas podem usar ambas O primeiro passo da síntese da cardiolipina e da fosfatidiletanolamina em E. Importante é o facto da fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina serem 37 . As leveduras podem produzir a fosfatidiletanolamina por descarboxilação da fosfatidilserina. Os dois grupos hidroxilo ao reagirem com o ácido fosfórico formam um éster. por cinases específicas. coli é um exemplo da primeira estratégia para ligação entre a cabeça e o CDP-diacilglicerol: O ataque nucleofílico pelos grupos hidroxilo da serina e do glicerol 3-fosfato originam respectivamente a fosfatidilserina e o fosfatidilglicerol 3 fosfato (que só depois perderá esse grupo fosfato formando-se o fosfatidilglicerol) A fosfatidilserina por descarboxilação transforma-se então na fosfatidiletanolamina. Os organismos procariotas utilizam exclusivamente a primeira estratégia. O 3º passo – a adição da cabeça hidrofílica – é o passo fulcral: é quando o diacilglicerol (o principal percursor da síntese dos glicerofosfolípidos) se liga a cabeça hidrofílica. Num organismo eucariota o fosfatidilinositol é sintetisado pela reacção do CDP-diacilglicerol com o inositol.

Nos mamíferos existe um processo de reutilização da colina.interconvertíveis por uma reacção de troca de cabeças.Ligação do ácido gordo por uma ligação de amida 3. Por metilação poderá ser obtida a partir desta última a fosfatidilcolina Por outro lado. nos mamíferos. Este facto foi demonstrado por Konrad Bloch. em 1940. As células dos mamíferos têm processos semelhantes aos das bactérias excepto para sintetizar a fosfatidiletanolamina e a fosfatidilcolina. envolve a formação de uma ligação éter. pois todas as células (mas principalmente as hepáticas) podem sintetizá-lo a partir de um simples percursor: o acetato. incluindo os humanos. sendo esta convertida em CDP-colina e produzindo-se depois a fosfatidilcolina. Quanto à síntese dos esfingolípidos esta ocorre em 4 fases: 1. porque não são hidrosolúveis. o processo é inverso: a fosfatidilserina provem da reacção de interconversão com a fosfatidiletanolamina. que ao marcar com isótopos os carbonos do acetato (CH3-COO-) e fornecê-lo como alimento a ratos. mas não é requerida na dieta dos mamíferos. sendo que a síntese desta é um dos exemplos da segunda estratégia anteriormente referida. obtendo-se respectivamente um cerebrósido ou uma esfingomielina. Biossíntese do Colesterol e Esteróides em geral O colesterol desempenha um papel crucial como componente das membranas celulares e como percursor de hormonas esteróides e ácidos (sais) biliares. seguida da ligação de uma cabeça hidrofílica e por último a formação de uma ligação dupla por uma desaturase. 38 .Liso vão ser transportados para as membranas celulares específicas por vesículas de transporte e proteínas específicas.Síntese da amina de 18 carbonos – esfinganina a partir da serina e do palmitil-coA 2.E. Esta síntese iniciase na dihidroxiacetona-fosfato. não sendo transportados por difusão simples. Por um processo análogo a etanolamina é recuperada tranformando-se em CDP-etanolamina e posteriormente em fosfatidiletanolamina.Ligação da cabeça hidrofílica: um composto glicosídico ou uma fosfatidilcolina. É uma molécula essencial em muitos animais. Os fosfolípidos após serem sintetizados no R. verificou que o colesterol (27 Carbonos) produzido possuía esses carbonos marcados. Nestes organismos. esta conversão apenas ocorre no fígado A síntese dos plasmogénios envolve o PAF(platelet-activating factor) que é um plasmogénio específico que funciona como mediador biológico poderoso.Formação da ceramida a N-acil-esfingosina 4.

De notar que partindo do esqualeno (C30) se obtém o colesterol (C27). surge o isopentenil-pirofosfato. o ergosterol. obtemos o mevalonato. por acção de uma tiolase. que após uma série de reacções (principalmente migrações e remoções de grupos metilo) se converte finalmente em colesterol.3-epóxido. em que os carbonos perdidos se devem à formação dos anéis do núcleo esterólico. que por uma isomerase. sais biliares e vitamina D). por acção da mevalonato 5-fosfotransferase. Para além do colesterol e seus derivados (hormonas esteróides. desta vez “cabeça” com “cabeça” formando assim. por acção da HMG-CoA redutase.E. com 2NADPH + 2H+ . e perdendo um fosfato. carotenóides.3-epóxido. borracha natural. transforma-se também em dimetilalilpirofosfato (que são ambos os isoprenos activos). 4 – O último passo consiste na ciclização do esqualeno para formar o colesterol: Na presença de oxigénio molecular (O2). que por sua vez sofre uma descarboxilação. libertando novo pirofosfato e formando farnesil-pirofosfato (C15). a partir de intermediários como o isopentenil-pirofosfato conseguimos formar outros compostos (vitaminas lipossolúveis: A. 3 – Condensação das seis unidades isoprenóides para formar o esqualeno: Os dois isómeros mencionados anteriormente condensam-se “cabeça” com “cauda”. 5-pirofosfomevalonato pirofosfomevalonato. No caso das plantas. enquanto o O restante é reduzido pelo NADPH em H2O. teríamos o estigmasterol e nos fungos. e por libertação de um pirofosfato formam geranil-pirofosfato (C10). também “cabeça” com “cauda” com um isopentenil-pirofosfato. vemos que a enzima esqualenomonoxigenase usa um desses átomos para formar o esqualeno-2. o esqualeno (C30 e linear). condensa. que junto com mais um acetil-CoA. Duas moléculas de farnesil-pirosfato condensam. partindo do esqualeno-2. e e 3-fosfo-5fosfomevalonato cinase. Separemos então a síntese do colesterol em 4 passos que passo a explicar: 1 – Partindo de 3 moléculas de acetil-CoA. forma-se o intermediário lanosterol. Finalmente.Outra pista importante foi a descoberta do esqualeno (30 Carbonos) e das unidades isoprenóides (cada uma com 5 carbonos).K. formamos o mevalonato (C6): Duas moléculas de acetil-CoA. 2 – O segundo passo consiste em converter o mevalonato nos isoprenos activos: A partir os do mevalonato. Por acção de ciclases. formam acetoacetil-CoA. componentes da 39 . Este por sua vez. com libertação de ambos os grupos pirofosfato. Isto acontece num sistema complexo que envolve por exemplo o citocromo P-450. por acção da enzima HMG-CoA-sintase forma o intermediário HMG-CoA (HMG-CoA = Hidroximetilglutaril-CoA). 3 grupos fosfato são transferidos de ATP para a molécula formando intermediários: 5-fosfomevalonato.

se forem produzidos no fígado (como o ácido cólico e quenodesoxicólico). adrenodoxinas. a formação preferencial de reservas energéticas.pelos rins) e glicocorticóides (regulação da gliconeogénese e redução da resposta inflamatória). a partir da qual se formam as restantes hormonas: no córtex das glândulas supra-renais – mineralocorticóides (controlo da reabsorção de iões inorgânicos como Na+. com citocromo P-450. transportadores da cadeia electrónica como a ubiquinona e a plastoquinona. E nas gónadas. Estes podem ser: primários. e na qual a concentração de ácidos gordos vai ser preferencialmente usada para a formação de fosfolípidos. assim. se formados no intestino (caso do ácido desoxicólico e litocólico). androgénios e estrogénios (regulação dos caracteres sexuais secundários masculino (testosterona) e feminino (estradiol). de forma proveitosa para o organismo. pelas quais estes processos vão ser regulados. é importante perceber o que provoca o desencadeamento de algumas destas em detrimento das restantes. temos o caso de uma célula em crescimento. para uma determinada concentração de ácidos gordos. a formação das hormonas sexuais (progesterona (regulação do ciclo reprodutor feminino). São efectivas em concentrações mínimas. entre outros). que passa por processos de divisão celular. ou secundários. Forma-se primeiramente a pregnenolona. e comparativamente aos sais biliares. Como exemplo. Cl. Esta regulação processa-se 40 .clorofila. NADPH e O2). respectivamente)). concluiu-se que para formar os primeiros a partir do segundo ocorrem principalmente o desaparecimento da ligação dupla. utilizados como constituintes das membranas celulares em formação.e HCO3. pois o organismo só consegue excretar o colesterol na sua forma original ou como ácidos biliares. Sendo os ácidos gordos produtos iniciais de várias vias metabólicas. na forma de triacilglicerois. fosfolípidos. e do colesterol e seus derivados. importa perceber as vias. Regulação da biossíntese dos triacilglicéridos Depois de clarificados os processos de biossíntese de triacilglicerois. Estudando as hormonas esteróides. consomem pouco colesterol. Por comparação das estruturas de sais biliares e colesterol. presença de NADPH e O2. O último tópico é então a formação dos sais biliares. conclui-se que a sua formação a partir do colesterol deve-se por oxidação e clivagem das suas cadeias laterais. bem como hidroxilações sucessivas por monoxigenases (dependentes também do citocromo P-450. dependendo de um sistema complexo. ou a de lípidos de membranas vai depender do estado de maturação do organismo em questão.

O funcionamento deste ciclo. podemos verificar que esta intervenção se processa a 2 níveis. Por observação da figura seguinte. é fácil perceber. que em doenças que envolvam a desregulação funcional da insulina. daqui. entramos noutro nível de regulação: o ciclo sistémico de regulação dos triacilglicerois. quer pela transformação do acetil-coA a ácidos gordos. no seguimento deste ciclo. Este facto mantém-se praticamente inalterado mesmo em condições de jejum. a insulina estimula a biossíntese de triacilglicerois. ilustrado na figura seguinte: Figura 2 – Ciclo sistémico de regulação dos triacilglicerois Sabe-se que 75% dos ácidos gordos libertados pela lipólise são re-esterificados a triacilglicerois. assumindo a insulina. em vez de serem utilizados como combustível. consiste na 41 . perante condições de necessidade energética.também a nível hormonal. Depois da formação de ácidos gordos. como a Diabetes Mellitus. o acetil-coA proveniente da glicólise vai ser preferencialmente usado em vias alternativas à formação de triacilglicerois. neste campo. Figura 1 – Regulaçao da biossíntese dos triacilglicerois pela insulina Assim. como a formação de corpos cetónicos. um papel fundamental. quer pela estimulação da glicólise.

Como foi referido atrás. A nível hormonal. Ao nível da transcrição. que é regulada transcripcionalmente e a nível hormonal. a SREBPs permanecem inactivas formando um complexo com a SCAP no RE.3P constante. onde 25% dos mesmos. e como tal. localizam-se no retículo endoplasmático (RE). aquando da sua síntese. estimular a síntese e exportação de triacilglicerois. esta libertação de ácidos gordos é estimulada pela glicagina e pela epinefrina. é vantajoso regular este processo em conjunto com a ingestão diária. Esta via é a gliceroneogénese. o passo limitante na via do colesterol é a conversão do HMG-coA a mevalonato. leva à necessidade de existência de uma via que permita manter a concentração de glicerol. por endocitose promovem o uptake de colesterol para dentro da célula. e inibir a expressão da PEPCK no tecido adiposo diminuindo a reciclagem de ácidos gordos e. Perante níveis elevados de colesterol. Sendo que. Estas. deste constituir uma reserva de energia que permite uma resposta muito rápida. estas enzimas actuam de forma antagonista no fígado e tecido adiposo. que permite a transformação do piruvato a dihidroxiacetona (DHAP). do terminal amina. esta reacção é catalisada pela HMG-coA reductase. Existem ainda outros mecanismos: elevados níveis de colesterol intracelular activam a ACAT que promove a transformação do colesterol em ésteres de colesterol. e posterior produção de colesterol. assim. apenas o terminal amina funciona como activador transcripcional. serão utilizados em processos oxidativos para a produção de energia. o gene que a codifica é regulado pela família de proteínas SREBPs (sterol binding element-binding proteins). A gliceroneogénese é controlada enzimaticamente pela expressão da PEPCK (PEP carbocinase) que estimula esta via metabólica. que será posteriormente transformada a glicerol-3P. a sua importância reside no controlo da taxa de ácidos gordos libertados para o sangue. logo a activação do gene da HMGcoA reductase só ocorre após a clivagem proteolítica e posterior migração para o núcleo. vamos ter um controlo proporcionado pela insulina que favorece a forma activa da enzima através duma desfosforilação. e pela glicagina que através duma fosforilação produz a forma inactiva. A regulação transcripcional da PEPCK é feita por enzimas glicocorticóides (cortisol e dexametasona). assim aumentar a sua concentração no sangue. e por fim. Sendo a biossíntese do colesterol um processo complexo e que envolve o gasto de energia (ATP). as glicocorticoides vão activar a PEPCK no fígado. elevados níveis de colesterol extracelular diminuem a transcrição do gene codificador dos receptores de LDL. O facto da razão de re-esterificação de ácidos gordos se manter aproximadamente constante. que. existindo no entanto uma vantagem evidente que reside no facto. Como pode ser observado na figura ??.libertação de ácidos gordos do tecido adiposo para a corrente sanguínea. Quando os níveis de colesterol baixam vai haver libertação deste complexo e posterior dupla clivagem proteolítica que permite a activação do gene. A utilidade deste ciclo é questionável. mesmo em jejum. 42 . A nível hormonal.

esta sofre a acção de uma enzima – a nucleosidase – perdendo a sua pentose ( ribose ou desoxirribose ) e origina-se hipoxantina. a timina ( 5-metil-2. As bases pirimídicas são a citosina ( 4-amino-2-oxipirimidina ). que são derivadas da purina e da pirimidina respectivamente. por sua vez. a qual é oxidada pela acção da xantina oxidase ( o aceitador de electrões é o oxigénio molecular ) formando-se xantina. formando-se guanina. A xantina é um composto comum à degradação da adenosina e guanosina e é oxidada a ácido úrico por acção da xantina oxidase. nucleótidos e nucleósidos Os ácidos nucleicos são constituídos por nucleótidos que são compostos. Existem bases púricas e pirimídicas. As bases púricas são a adenina ( 6–aminopurina ) . as desoxirribonucleases no pâncreas.6-dioxipurina ). Os nucleósidos púricos ( adenosina e guanosina ) sofrem catabolismos diferentes: A adenosina é desaminada por acção da adenosina desaminase formando-se inosina. por cisão de ligações 3’-5’ ) ou nucleótidos 3’-fosfoterminais ( por exemplo. As nucleoproteínas que são ingeridas na dieta sofrem a acção de proteases e são degradadas em proteínas e ácidos nucleicos. Esta é desaminada ( por acção da guanina desaminase ) ocorrendo formação da xantina. a guanina ( 2–amino–6–oxipurina ) .4-dioxi-6-carboxipirimidina ). o ácido orótico ( 2. as desoxirribonucleases no baço.Catabolismo e Biossíntese de ácidos nucleicos. a hipoxantina ( 6-oxipurina ) e a xantina ( 2.1. uma pentose e um grupo fosfato.4-dioxipirimidina ). 43 .3. Os últimos são transformados em nucleótidos pela acção de nucleases. Exonucleases: cindem ligações fosfodiéster nas extremidades da cadeia polinucleotídica. por cisão de ligações entre um grupo fosfato e o carbono 5’ ). Em seguida.4dioxipirimidina ). por uma base azotada. Existem dois tipos de nucleases: Endonucleases: cindem ligações no interior da cadeia polinucleotídica e podem originar nucleótidos 5’-fosfoterminais ( por exemplo. Os nucleótidos são então desfosforilados por hidrólise em nucleósidos ( por acção de nucleotidases ). o uracilo ( 2. A guanosina perde a sua pentose através da actuação de uma nucleosidase.

três de carbono e dois de azoto). a guanina. quer as pirimídica são anéis heterocíclicos contendo átomos de azoto e carbono. O anel de purina é construído passo a passo. daí o aparecimento de aminoácidos e outros produtos. permite recuperar bases e nucleósidos a nucleótidos. Esta segunda via. o ácido úrico. quatro de carbono e dois de azoto) ligado a um anel de imidazol (anel com cinco átomos. a qual é desaminada e dá origem à timina. Este processo começa 44 . geram-se os respectivos nucleósidos . O uracilo é reduzido. amoníaco e dióxido de carbono da seguinte forma: O nucleósido é hidrolisado por acção de uma nucleosidase. ácido propiónico.O produto final do catabolismo de purinas é o ácido úrico. que é o produto de excreção dos seres humanos. São bases púricas a adenina. NH3 e ácido acético ). Resumidamente: Nas purinas o anel púrico é mantido no produto final do seu catabolismo. que origina ureia e -aminoisobutirato ( que é transformado em CO2 e ácido propiónico ). formando-se di-hidrotimina. Os nucleósidos pirimídicos ( citidina. de um açúcar (em geral uma pentose) e de uma base púrica (ou pirimídica). cujas reacções são catalisadas pelas transferases de fosforibosilo e pelas cinases de nucleósidos. a hipoxantina e a xantina. formandose metil-citosina. Estes resultam da união entre uma purina e um açúcar em que a ligação envolve o átomo N9 da base. perdendo a sua pentose e originando a base pirimídica correspondente. A timina é igualmente reduzida por oxidação do NADPH. Quer as bases púricas. São elas a via “De novo” e via de reaproveitamento ou “salvage pathway”. Existem dois tipos de via que levam à síntese de nucleótidos. acético. sendo este transformado em ureia e -alanina ( sendo esta degradada a CO2. Na pirimidinas o anel pirimídico é destruído. As bases púricas podem ser entendidas como constituídas por um anel de pirimidina (anel com seis átomos. Biossíntese das purinas e derivados: Os nucleótidos contêm resíduos de ácido fosfórico. Por hidrólise dos nucleótidos púricos. A citosina pode ser desaminada e originar uracilo ou então pode ser metilada. uridina e timidina ) são degradados a ureia. por oxidação do NADPH e forma-se di-hidrouracilo.

a transformação de IMP em AMP requer GTP e a transformação de IMP em GMP requer ATP. O azoto N9 do anel purina deriva assim da glutamina. na formação do AMP a partir do IMP intervém a sintetase de adenilosuccinato (IMP + aspartato + GTP à adenilosuccinato + GDP + Pi). Na segunda reacção ocorre ruptura da ligação formada na primeira reacção e transferência do azoto do grupo amida da glutamina para o carbono 1 da ribose formando-se 5-fosforibosilamina. uma unidade monocarbonada cedida pelo N10-formilH4-folato (C8). com a fosforibose para dar origem ao nucleósido que é fosforilado. Sucessivamente vão-se incorporando a glicina (C4. O dador do à XMP + NADH) que origina XMP. O dador do grupo 6amina do AMP é o aspartato. funciona como aceitador dos grupos fosfato . esta reacção é catalisada pela PRPP síntase. o que permite o estabelecimento de um equilíbrio. Na via de reaproveitamento (“salvage pathway”). glicina e aspartato. Os nucleósidos monofosfato são convertidos em nucleósidos trifosfato por reacções de fosforilação enzimática. O ADP formado é posteriormente fosforilado a ATP por fosforilação oxidativa ou por enzimas glicolíticas. fornecem todos os átomos de azoto do anel da purina. Os aminoácidos glutamina. as bases púricas livres. Assim. quando há AMP ou GMP em excesso. O processo mostra que a formação de alguns dos intermediários fosforibosilo da via metabólica está acoplada com a rotura de ligações fosfoanidrido do ATP. A regulação deste processo é feita por feedback negativo. Adenina + PRPP à AMP + PPi 45 .com a 5-fosforibosilamina. Na primeira reacção a ribose-5-P. formada na via das fosfopentoses. é catalisada pela amido-fosforibosil-transferase da glutamina. na formação do GMP a partir do IMP intervém uma desidrogenase (desidrogenase do IMP: IMP + NAD+ o intermediário que funciona como aceitador do grupo amina da glutamina. A fosforilação de AMP a ADP é promovida pela adenilato cinase. A base (adenina livre) liga-se ao PRPP (1. o CO2 (C6). o grupo amina do aspartato (N1) e outra unidade monocarbonada cedida pelo N10-formil-H4-folato (C2).do ATP que se ligam no carbono 1 da ribose gerando-se PRPP.) por acção da PRPP transferase e ocorre combinação do composto formado em 1. há uma inibição parcial do processo e não total (excesso de GMP nao afecta formação de AMP). outro azoto do grupo amida da glutamina (N3). É a partir do IMP que se formam quer o AMP (por aminação do carbono 6) quer o GMP (oxidação dependente do NAD+ e posterior aminação do carbono 2). C5 e N7). Na síntese de novo das purinas os intermediários contêm ribose-5’-fosfato e o primeiro nucleótido formado é a inosina-5’-fosfato (IMP) cuja base é a hipoxantina (6-oxipurina). grupo 2-amina do GMP é a glutamina. De qualquer forma. são reutilizadas para formar novos nucleótidos.

quando há excesso de NH4+ nos tecidos. È um transportador não tóxico deste ião e forma-se nos rins. que ao perder um fosfato inorgânico e com a adição de mais um grupo amina origina então a glutamina. o glutamato γ – semialdeído. através da enzima glutamato desidrogenase é reduzido pelo NAD(P)H. originando a 3 – fosfoserina que é hidrolisada pela fosfoserina fosfatase. é oxidado pela molécula de NAD+. 1 – O grupo hidroxilo do 3 – fosfoglicerato.Os ribonucleótidos são precursores dos desoxirribonucleótidos. após a perda de um fosfato inorgânico. 1 . 46 . por um processo rápido e não enzimático. A glutamina é formada a partir do glutamato que reage com ATP. Estas duas reacções são sintetizadas pela enzima glutamina sintetase. a glutaminase. É dador do ião amónio dentro da célula. Serina A serina é formada a partir do 3 – fosfoglicerato. Esta reacção é catalisada pela enzima glutamato desidrogenase. sendo também uma fonte de grupos amina em várias vias. originando. A reacção é catalisada pela enzima glutamato-cinase. Prolina A prolina também se forma a partir do glutamato. origina a prolina. normalmente. 2 – Através de uma transaminação o glutamato perde o grupo amina. 3. através de uma transaminação – o α amino grupo de um aminoácido é transferido para o carbono α do cetoglutarato.glutamato γ – semialdeido. sofre uma ciclização originando o P5C. um composto intermediário da via da glicólise. formando-se glutamilfosfato. 3 . que após redução por uma molécula de NAD(P)H. fígado e intestino.O carbono γ do glutamato reage com o ATP originando o γ – glutamilfosfato.2. que permite a formação de glutamato a partir da glutamina.Síntese de aminoácidos não essenciais Glutamato O glutamato é formado nas mitocôndrias dos hepatócitos. originando-se serina. originando 3 – fosfohidroxipiruvato. 2 – O γ – glutamilfosfato. através da fosfoglicerato desidrogenase. Estes últimos derivam directamente dos ribonucleótidos correspondentes por redução directa no átomo de carbono C2 da ribose. Glutamina A glutamina é formada. No fígado e nos rins existe uma enzima.

através da enzima hidroximetiltransferase. interfere nesta última reacção. (reacção catalisada pela Lisil-4-hidroxilase). A hidroxilisina é formada através da lisina com a junção de um grupo hidroxilo. Tirosina A tirosina é obtida através da fenilalanina com a hidroxilação do carbono quatro do grupo fenilo. Ocorre no fígado. principalmente logo após a sua formação. (reacção catalisada pela Prolil-4-hidroxilase). pela enzima fenilalanina hidroxilase. origina a cisteína e o α – cetobutiraro. que fornece o átomo de enxofre. transaminações e desaminações). e a serina que fornece o esqueleto de carbonos.3 – A serina é o percursor da glicina. originando-se glicina. o PLP (fosfato peridoxal. A serina perde um carbono. A hidroxiprolina é formada através da prolina com a junção de um grupo hidroxilo. Cisteína Os mamíferos sintetizam cisteína através de dois aminoácidos: a metionina. através da enzima cistationina βsintetase. Produtos derivados de alguns aminoácidos Serina 47 . A cistationina. Asparagina: A asparagina é sintetizada pela amidação do aspartato com a glutamina a doar NH4+. A enzima cistationina γ liase. rins e coração. e necessita de um cofactor. Aspartato: O aspartato é sintetizado através do oxaloacetato (intermediário do ciclio de Krebs) com uma transaminação do glutamato. formando-se a cistationina γ. A metionina é convertida em homocisteína que reage com a serina. que é aceite pelo tetrahidrofolato. Alanina: A alanina é sintetizada através do piruvato por transaminação do glutamato. Hidroxiprolina e Hidrolisina Hidroxiprolina e Hidrolisina mantêm a estrutura tridimensional do colagénio. um cofactor que interfere em descarboxilações.

Importância do ácido fólico O ácido fólico tem a sua actividade sob a forma reduzida de tetrahidrofolato. referida anteriormente na síntese da cisteína. Para a produção de dopamina é adicionado um grupo hidroxilo ao anel fenilo da tirosina. sendo para esta última reacção necessário o gasto de uma molécula de ATP. Inicialmente combina-se com o ATP formando S-adenosilmetionina. Metionina – É um precursor da homocisteina. hidroxilo (-CH2OH). A fosforilação ocorre no grupo hidroxilo e constitui um ponto de regulação para diversos mensageiros celulares e enzimas. Forma-se assim dihidroxifenilalanina (dopa). forminino (-C=NH) e carboxilo (-CHO). O carbono pode ser obtido pela formação da glicina a partir da serina ou por adição directa de formato (CHOO-). catalisada por uma descarboxilase dos AA aromáticos. Tirosina – É um percursor da dopamina.Um exemplo de uma reacção em que o tetrahidrofolato participa é a metilação da homocisteina a metionina. neste passo a tetrahidrobiopterina actua como cofactor da tirosina hidroxilase. Esses grupos por ordem crescente de estado de oxidação são: metilo (-CH3). A ligação entre a adenosina e a homocisteina é então hidrolisada. através da dopamina β-hidroxilase. O carbono pode ser cedido sob a forma de diversos grupos funcionais. norepinefrina e epinefrina. desta vez ao carbono β da dopamina. A norepinefrina surge por meio de uma nova adição de um grupo hidroxilo. Fosfoserina – Em reacções que ocorrem após a tradução. este funciona como dador de carbono.Selenocisteína – Ao contrário do que o nome possa sugerir. A dopamina e a norepinefrina são neurotransmissores e a epinefrina é uma hormona. formando-se assim os compostos finais. Estes produtos são denominados por catecolaminas. A dopamina surge por descarboxilação da dopa. Contém um átomo de selénio (ligado a outro de hidrogénio) no lugar onde estaria o grupo hidroxilo na serina. a serina (na forma de resíduo de aminoácido) pode ser fosforilada por diversas cinases. é formada a partir da serina. Sob esta forma perde um grupo metilo. A epinefrina obtém-se por metilação do grupo amina da norepinefrina através da feniletanolamina N-metiltransferase. formando-se S-adenosilhomocisteina. constituindo um importante 48 . Treonina – Tal como a serina. a treonina pode também ser fosforilada sob a forma de resíduo de aminoácido.

Neste caso a fosforilação ocorre com a substituição do grupo hidroxilo. que exerce a sua actividade relaxando os endotélios dos vasos sanguíneos. O fosfato do ATP é transferido para a creatina. A arginina (por acção de uma amidinotransferase) transfere um grupo amida para a glicina dando origem ao guanidinoacetato. pode reagir com outro resíduo homólogo. através de uma metiltransferase. ligados pela ponte dissulfito denominam-se por cistina. a cisteína. que terá como destino o ciclo da ureia. por exemplo. formando uma ponte dissulfito entre as respectivas cadeias polipeptídicas. Arginina – A arginina é utilizada como fonte de um átomo de azoto para a sintese do monóxido de azoto. Estas podem conferir uma grande rigidez às proteínas em que estão integradas. sendo responsáveis pela grande resistência mecânica de proteínas como a queratina presente. forma-se então a prolina.ponto de regulação para diversas proteínas. um importante vasodilatador. através da triptofano hidroxilase. sob a forma de resíduo de aminoácido. numa reacção catalisada pela monoxido de azoto sintase. e por posterior descarboxilação. Como produtos obtêm-se o monóxido de azoto e citrulina. o grupo amina do radical da ornitina é transferido para o α-cetoglutarato. Num primeiro passo. Forma-se glutamato-γ-semialdeido. formando a fosfocreatina através da acção da fosfocinase. A arginina reage com o oxigénio e é utilizado NADPH como redutor. um neurotransmissor com propriedades antidepressivas. que transforma a adenosilmenitionina (dador do grupo metilo) em adenosil-homocisteína. que sofre uma ciclização não enzimática e. o triptofano dá origem à serotonina. A reacção é reversível e o seu sentido depende das necessidades energéticas da célula. sendo que o equilíbrio está fortemente deslocado no sentido da 49 . A fosfocreatina é usada para armazenar energia. Os dois resíduos de cisteína. Cisteína .Num passo pós tradução. por acção de uma δ-aminotransferase. Formação de produtos de aminoácidos Creatina Na formação da creatina estão envolvidas a glicina e a arginina. Triptofano – Por adição de um grupo hidroxilo ao anel fenilo. A creatina é o produto da metilação do guanidinoacetato. nas unhas e cabelo humanos. por uma reacção de redução (NAD(P)H é oxidado) catalisada pela pirrolina carboxilato redutase. por accção da descarboxilase dos aminoáciso aromáticos. Ornitina – A ornitina pode ser utilizada como uma outra via para a obtenção da prolina.

A creatinina é excretada pelos rins e a depuração é uma medida da função renal. está envolvido no transporte de a. como dador de dois resíduos de propilamina. Seguidamente por acção da glutatião sintetase a glicina é ligada aos dois péptidos iniciais (o grupo α-carboxílico da cisteína é activado pelo ATP permitindo a ligação com a glicina). Com base neste 50 . Um segundo resíduo propilamina é adicionado à espermidina por acção da propilaminotransferase II dando origem à espermina e a outra metiltioadenosina. por acção da γ-glutamil cisteína sintetase. Glutatião O glutatião é formado a partir de três aminoácidos: glutamato. Inicialmente o glutamato liga-se à cisteína (o grupo γ-carboxílico do glutamato é activado pelo ATP formando acilfosfato que é depois “atacado” pelo grupo αamina da cisteína). É formado por descarboxilação do glutamato através da acção de uma glutamato descarboxilase.formação da fosfocreatina. A forma oxidada do glutatião consiste em duas moléculas do mesmo ligadas por uma ligação dissulfito. cérebro e sangue. serve como cofactor em algumas reacções enzimáticas e participa no rearranjo das ligações dissulfito nas proteínas.a através das membranas celulares. formando o γ-Glu-Cis. A glutatião reductase utiliza NADPH como cofactor para reduzir o glutatião. Gama-aminobutirato (GABA) O GABA é um neurotransmissor inibitório.) “retira” o grupo carboxilo da S-adenosil metionina. O glutatião funciona como anti-oxidante (particularmente importante no ambiente oxidante dos eritrócitos). a putrescina (catabolito da ornitina) e a S-adenosil metionina. enquanto a S-adenosil metionina descarboxilase (cuja actividade é estimulada pela putrescina. Tanto a creatina como a fosfocreatina podem ser encontradas no músculo. Poliaminas Na síntese de poliaminas estão envolvidas. A adenosil metionina descarboxilada juntamente com a putrescina e por acção de propilaminotransferase I dão origem à espermidina e a uma metiltioadenosina. entre outros. A função da ornitina descarboxilase é produzir putrescina (4 carbonos) a partir de ornitina (5 carbonos). As poliaminas são altamente catiónicas e tendem a ligar-se aos ácidos nucleicos. cisteína e glicina. Creatinina A creatinina é formada no músculo a partir da fosfocreatina por uma desidratação não enzimática e perda de um fosfato inorgânico.

peróxido de hidrogénio.Síntese e degradação das porfirinas e heme. ou na regulação desse processo. No caso do grupo prostético heme.cetoadipato. o aminoácido glicina (proveniente do citosol) reage com succinil. Por cada 4 destas moléculas forma-se. saindo da mitocôndria e originando por desidratação moléculas de porfobilinogénio. De seguida ocorre descarboxilação dos 4 substituintes acetilo da molécula anterior (enzima: uroporfirinogénio III descarboxilase). As moléculas de δ-ALA juntam-se 2 a 2. através de desaminação. devido ao carácter aromático do ciclo. Na mitocôndria. mecanismos reguladores e derivados (a) Biossíntese As porfirinas são uma classe de moléculas orgânicas derivadas de um macrociclo formado por quatro anéis pirrol (C4H5N . um derivado do anel pirrol.aromático) ligados por ligações meténicas (=CH-). catalisando a dismutação do Citocromos. Catalase – alteração do estado de oxidação do ião Fe3+. embora possa ocorrer em todas as células do organismo. 51 . a primeira porfirina. São pigmentos de cor púrpura. As 2 reacções são catalisadas pela ALA (aminolevulinic acid) sintase. Exemplos de porfirinas ligadas incluem o grupo heme (Fe2+) e a clorofila (Mg2+). Mioglobina .ligação de O2 ou CO ao ião Fe2+. Estes compostos comportam-se frequentemente como compostos de coordenação.facto acredita-se que as poliaminas participem na síntese de DNA.transporte electrónico através do ião Fe3+/Fe2+. e tem início com a formação de δ– aminolevulinato (δ -ALA).3.CoA (intermediário do ciclo de Krebs) formando α. (enzima: porfobilinogénio desaminase/ uroporfirinogénio sintase) uma molécula de pré-uroporfirinogénio. sendo este descarboxilado a δ-ALA. a função a desempenhar varia com a proteína que o contém: • • • Hemoglobina.β. sendo esta desidratada (enzima: uroporfirinogénio III cosintase) a uroporfirinogénio III.amino. tendo os 4 átomos N voltados para o interior. em que o ião metálico pode ter capacidade de ligar mais um ou dois grupos químicos no eixo perpendicular ao plano do anel da porfirina. A biossíntese das porfirinas em humanos ocorre principalmente nas células hepáticas e da medula óssea. 3. Designam-se por porfirinas livres ou ligadas caso possuam ou não este ião. Este macrociclo. (enzima: porfobilinogénio sintase/ ALA desidratase). possui no seu centro um espaço apropriado para acomodar um ião metálico (estabilizando-o por ressonância).

em que a síntese de heme ocorre para incorporação em citocromos (P450. pelo que apenas se dá aquando da diferenciação e maturação celular. período em que é sintetizada a hemoglobina. A oxidação de 2 átomos N do macrociclo (enzima: protoporfininogénio oxidase) dá origem à molécula de protoporfirina. actua por retroacção positiva na transcrição da enzima ALA sintase. Neste período. por outro lado. através de uma via metabólica de dois passos: no primeiro. Em humanos. a concentração de heme estimula também a síntese proteica. causando a acumulação de um dos intermediários. Nestes órgãos. a maioria das porfirinas é utilizada sob a forma de grupos heme em moléculas como a hemoglobina. a hemina (heme na forma oxidada – Fe3+. bilirrubina. (b) Degradação e pigmentos biliares Degradação das porfirinas No ser humano. envolve processos que decorrem principalmente no baço. No caso dos hepatócitos. pronta a sair da mitocôndria a fim de se ligar a cadeias polipeptídicas (ex: cadeias de globina) formando hemoproteínas. dá-se a conversão de um grupo heme em biliverdina. que são rapidamente fagocitadas por macrófagos (ou pelas células de Kupfer. libertando as suas moléculas de hemoglobina. Em eucariotas superiores. posteriormente. na medula óssea e também no fígado. que por acção da enzima ferroquelatase vai incorporar no centro do macrociclo um ião Fe2+ vindo do citosol. 1ª enzima. A concentração de Fe2+. constituinte dos citocromos que participam na fosforilação oxidativa) inibe a enzima ALA sintase. a catalase e os citocromos. a mioglobina. entre outros). actuando por um mecanismo de regulação retrógrada. principalmente da hemoglobina. bem como a sua síntese e transporte para a mitocôndria.formando-se coproporfirinogénio III. catalisado pela enzima heme oxigenase. o principal regulador da via é a concentração de heme na célula. c. as componentes proteicas (globina) são decompostas em aminoácidos. Nos precursores dos eritrócitos. originando protoporfirinogénio (enzima: coproporfirinogénio oxidase) por descarboxilação/oxidação de dois dos 4 substituintes propionilo do macrociclo (tornam-se vinilo). Isto pode ser feito pelos macrófagos em todo o tipo de tecidos. O mesmo entrará de novo na mitocôndria. A degradação desses grupos heme. No seu interior. o objectivo da biossíntese de heme é a formação de hemoglobina. Temos então a molécula heme. no fígado). defeitos genéticos podem causar a desregulação deste sistema por deficiência de uma das enzimas da via de síntese de porfirinas. um derivado do tetrapirrol de cadeia linear (ocorrendo portanto a clivagem do anel porfírico). e os grupos heme podem então ser degradados para fornecer iões Fe3+ e. As doenças deste grupo (uma para cada enzima) são conhecidas por porfírias. Obtêm-se também como produtos um ião 52 . os eritrócitos danificados ou em final de vida são destruídos. produto final da via de síntese.

Fe2+ livre e uma molécula de CO. que 53 . pelo que só entra na corrente sanguínea depois de associada à albumina sérica (ainda na forma não-conjugada). Com o tempo. O CO irá ligar-se à hemoglobina para eventualmente ser expulso nos pulmões. é rapidamente captado pela transferrina. Estes dois compostos são designados por pigmentos biliares. inicialmente negra ou roxa. a forma conjugada da bilirrubina pode ser convertida. sendo esta a única reacção conhecida que produz CO no organismo humano. em vários outros compostos. Todos estes produtos derivados da bilirrubina são também considerados pigmentos biliares. desliga-se da albumina e associa-se a complexos intermédios. que libertam hemoglobina. nomeadamente cores características. Uma parte deste produto (altamente solúvel) é reabsorvida para a circulação. por intermédio de enzimas bacterianas. Chegada ao intestino. O segundo passo da via consiste na conversão da biliverdina em bilirrubina. e consequente degradação local de eritrócitos. sendo a maior parte captada e reexcretada pelo fígado para o intestino. Isto pode ser observado facilmente numa simples contusão: a danificação dos capilares provoca derrame e coagulação de sangue. No entanto. uma fracção de cerca de 5% é transportada para os rins. resultando numa condição conhecida por icterícia. onde é oxidada em urobilina (que dá à urina a sua cor amarelada) e excretada. por acção da enzima glicuronil-bilirrubina transferase. a biliverdina e a bilirrubina são compostos com propriedades ópticas particulares. a zona afectada. cuja conformação se pode alterar na presença de luz. por um lado. A molécula de bilirrubina é também uma cadeia aberta de quatro grupos pirrol. catalisada pela enzima biliverdina redutase (que utiliza uma molécula de NADPH como fonte de poder redutor). Uma vez chegada ao fígado. Por outro lado. principalmente urobilinogénio. Aqui. um produto já suficientemente solúvel para ser integrado na bílis e secretado para o intestino delgado. Pigmentos biliares Tal como as moléculas de porfirina propriamente ditas. grande parte da bilirrubina recém-formada entra nos hepatócitos e. Efeitos nocivos dos pigmentos biliares Problemas no funcionamento do fígado ou na secreção da bílis podem provocar fugas de bilirrubina para a corrente sanguínea. para reaproveitamento. passa a apresentar uma cor esverdeada (devido à produção de biliverdina) e posteriormente amarelada (devido à sua conversão em bilirrubina). no seu interior. o urobilinogénio que permanece no intestino pode ser convertido em estercobilina (que por sua vez confere às fezes a sua cor castanho-avermelhada) e prosseguir ao longo do tracto intestinal. a bilirrubina é convertida principalmente em bilirrubina diglicuronato. O ferro. A bilirrubina é muito pouco solúvel. que a transportam para o retículo endoplasmático liso.

Essa rapidez torna-a um antioxidante bastante poderoso. A bilirrubina. sendo a sua produção induzida por vários factores típicos de ambientes de stress celular. por outro lado. A HO-1 é altamente regulada. mas é rapidamente reconvertida em bilirrubina pela enzima biliverdina redutase. principalmente ao nível do primeiro passo da degradação. Isto também ocorre por vezes em recém-nascidos que ainda não possuem níveis suficientes da enzima glicuronil-bilirrubina transferase. 54 . olhos e mucosas devido ao aumento acentuado da concentração de bilirrubina no sangue (hiperbilirrubinemia). Um método de tratamento tradicional envolve a exposição a lâmpadas fluorescentes (fototerapia). necessária para o processamento da bilirrubina no fígado. onde é continuamente produzida em condições homeostáticas. em condições de maior fragilidade. no ser humano. Em condições normais. Importância da degradação das porfirinas Os produtos da degradação dos grupos heme têm um papel bastante importante na regulação de certas funções celulares e na protecção das células contra danos oxidativos. A HO-2. A HO-3 não se encontra ainda bem caracterizada. actuando na protecção contra os danos oxidativos provocados por radicais livres e formas activas de oxigénio (ROS). Quando é oxidada. Existem. e actuar como vasodilatador ou como regulador de processos de neurotransmissão. encontra-se principalmente no cérebro e testículos. Regulação da degradação das porfirinas Dada a grande variedade de funções dos produtos resultantes da degradação dos grupos heme. possa verificar-se a acumulação excessiva e prejudicial do pigmento em certas regiões cerebrais. passa a biliverdina. é pouco prejudicial e desaparece com o ajustamento fisiológico pós-natal. esta via está sujeita a mecanismos de regulação bastante específicos. é o antioxidante mais abundante nos tecidos dos mamíferos. pelo menos 3 tipos de isozimas da heme oxigenase. por outro lado. que induzem reacções fotoquímicas que levam à conversão da bilirrubina em compostos mais solúveis e mais fáceis de excretar. principalmente nos lípidos e proteínas membranares. parece desempenhar certas funções de regulação e sinalização. como na degradação dos grupos heme. mas quando produzido em baixos níveis.se caracteriza por uma amarelamento da pele. e de facto mais eficaz que o glutatião (que requer a interacção com duas enzimas diferentes para ser oxidada e novamente reduzida). ainda que. O CO produzido pela heme oxigenase é de facto tóxico quando em concentrações elevadas.

letra subfamilia (55% de semelhança estrutural). O nome de citocromo P450 vem do seu pico de absorção de aos 450 nm. O outro átomo de oxigénio é reduzido a água. È um dos biocatalisadores mais versáteis conhecidos pelo homem. apresentando cadeias proteicas. O NADH e o NADPH participam na redução destes citocromos. conhecidas por citocromo P450. Formula geral da reacção: A-H+O2+ZH2 -> A-OH + H2O + Z Estes sistemas de monooxigenases microssomais e citocromo P450 são importantes para a hidroxilação de muitas drogas. e posteriormente reduzido). os quais por sua vez são oxidados pelos substratos numa série de reacções enzimáticas conhecido como ciclo das hidroxilases. As diferentes isoformas do citocromo P450 constituem uma família de enzimas contendo Heme. segundo número identifica dentro da família) 2) Tal como a hemoglobina. Para tal.(c) Composição e mecanismo de acção do citocromo P450 na destoxificação hepática Importância Biomédica Muitas drogas. e a presença de um grupo Heme. juntamente com o citocromo b5. é necessário um doador adicional de electrões. poluentes e carcinogénios químicos (xenobióticos) são metabolizados por oxigenases (incorporam oxigénio numa série de substratos. Existe uma elevada concentração no retículo endoplasmático liso. 1) Dado o grande número de isómeros (cerca de 150). 55 . e actuam ao nível do fígado. houve a necessidade de criar uma nomenclatura sistemática: CYP 1A1 (primeiro número família (40% de semelhança estrutural). através de uma reacção em que o oxigénio se liga à enzima no sitio activo. As monooxigenases (oxidases de função mista) incorporam somente um átomo de oxigénio molecular no substrato. ou um co-substrato. A estrutura do citocromo P450 é semelhante à de outros citocromos. são hemeproteínas 3) Encontram-se presentes em maior quantidade no fígado e no intestino delgado.

Isto sucede pois xenobióticos muito hidrofóbicos persistiriam no tecido adiposo quase que indefinidamente. que ocorrem principalmente ao nível do fígado. se não fossem convertidos em formas mais polares. a sua toxicidade aumentando a sua actividade biológica. morfina. Importância biomédica O conhecimento a respeito do metabolismo dos xenobióticos é fundamental para o entendimento racional da farmacologia e terapêutica. mas essa função foge do âmbito do nosso trabalho. Todas estas áreas envolvem exposição a xenobióticos. os compostos hidroxilados são convertidos por enzimas específicas em vários metabolitos polares. têm de sofrer alterações químicas. toxicologia. anilina. a principal reacção é a hidroxilação.DROGA-H + O2 + 2Fe2+ (citocromo P450) + 2H+ à DROGA-OH + H2O + 2Fe3+ (citocromo P450) Entre os diferentes tipos de droga encontram-se o benzopireno. catalizada pelos citocromos P450. através da conjugação com diversas substâncias. por vezes. Metabolismo de xenobióticos Xenobiótico: Composto químico estranho ao organismo. pois as reacções a que os xenobióticos são sujeitos aumentam. Os citocromos P450 também estão relacionados com a biossintese de hormonas esteróides. O metabolismo dos xenobióticos ocorre em 2 fases: Na fase I. Na fase II. benzoafetamina. pesquisa do cancro e vício em fármacos. Para serem excretados. A fase II é responsável pelo aumento da solubilidade (polaridade) e desta forma facilitar a excreção pelo organismo. aminopirina. O termo “destoxificação” não é o mais apropriado. 56 .

explicada mais detalhadamente de seguida. Estes são constituidos por proteínas e RNA ribossomal organizados em duas subunidades. as proteínas que vão para as membranas. A sequência sinal é o elemento mais importante em muitas destas vias permitindo “marcar” as proteínas consoante o seu destino. alteração da conformação dos polipeptidos. Para muitas proteínas esta é removida após a chegada ao destino ou mesmo durante o transporte. havendo para além da remoção de sequências sinais. mecanismos de translocação especializados transportam a proteéna ate ao seu destino sendo a sequência sinal removida já no destino final. no residuo N-terminal (por onde se inicia a síntese). A nível deste complexo. A sequência sinal é removida dentro do RE por uma sinal peptidase. para além de haverem mais modificações a nível das glicoproteínas. De seguida. formação de ligações dissulfito entre as cadeias e glicosilação de proteínas que irá ser abordada mais à frente. sendo ‘entregue’ à membrana do respectivo organito. as proteínas são transportadas para o complexo de golgi em vesículas de transporte onde. As proteínas destinadas às mitocôndrias. dando-se a dissociação e posterior “reciclagem” do ribossoma. secreções ou lisossomas têm de ser distinguidas por análise estrutural. integração nas membranas plasmaticas ou inclusão em lisossomas partilham os primeiros passos de uma mesma via. Depois disto. Em relação ao núcleo. Este processo é melhor compreendido no caso das hidrolases destinadas aos lisossomas. O C-terminal da sequência é composto por resíduos polares. Em proteínas com destino às mitocondrias ou retículo endoplasmático esta sequência localiza-se no residuo N-terminal da sequência polipeptídica. terminando no local de clivagem por onde a sequência vai ser separada da cadeia. vai haver distinção e envio das proteínas para os respectivos destinos (por meios ainda não muito bem compreendidos). Esta proteína está ligada a proteínas chaperone do citosol.3. mas este direccionamento só se inicia depois de uma proteína precursora ser sintetizada e libertada do ribossoma. No lúmen do RE as proteínas continuam a sua modificação. Continua o alongamento do peptido com o complexo a puxálo para dentro do RE (O ATP permite este processo) ate a proteína estar completamente sintetizada. Para direccionar as proteínas mitocondriais e dos cloroplastos também são necessárias sequências sinal. Para além destas existem outras proteínas que simplesmente se mantém no local de síntese (citosol). sabemos que as proteínas ribossomais são sintetizadas nos ribossomas. Nao vamos falar do processo de sintese em si mas dos destinos das proteínas que daqui advêm. que são “marcadas” por fosforilação dos seus resíduos de manose. que se inicia no retículo endoplasmatico. Analisando especificamente a sequência sinal que encaminha proteínas para o RE temos que a composição das sequências é mais ou menos sempre a mesma.Proteínas Celulares A síntese proteica e um processo complexo que ocorre no citosol. vão para o núcleo para serem agrupadas em subunidades ribossomais. a sequência sinal e o próprio ribossoma ligam-se à SRP (partícula de reconhecimento de sinal). cloroplastos ou núcleo usam mecanismos separados que também irão ser abordados. tendo um ou mais resíduos aminoacidos carregados positivamente proximos do N-terminal da sequência que precedem a cadeia hidrofóbica de cerca de 10 a 15 resíduos. O primeiro passo do direccionamento das proteínas para o RE começa com a síntese proteica nos ribossomas. As proteínas destinadas a secreção. Ao emergir do ribossoma. O peptido é ‘recebido’ pelo complexo de translocação peptídica sendo no passo seguinte o SRP desligado do ribossoma (dando-se a hidrólise do GTP). mais precisamente nos ribossomas. uma 60S e outra 40S. A SRP junta-se ao GTP ligando-se de seguida a receptores na membrana do RE. com o aparecimento da sequência sinal logo numa fase inicial. já que já não existem as sequências sinal. 57 .4.

A importação das proteínas ao núcleo é mediada por muitas proteínas. via um resíduo de fosforiletanolamina unido a um oligossacárido. Sendo assim. ligando-se ao NLS das proteínas que estao no citosol. Este tráfego é modulado por um sistema complexo de sinais moleculares e proteínas de transporte. a sequência sinal que permite que isto aconteça. As glicoproteínas são proteínas que apresentam cadeias de oligossacáridos. Os açúcares são doados pelos respectivos açúcares nucleotídicos. reacções que são catalisadas pelas glicosiltransferases. que são: as O-ligadas. podendo ser transferidos para receptores específicos. as hormonas peptídicas. Por exemplo. topoisomerases etc) que têm de ser importadas para o nucleo. a fucose. e são elas: a galactose. desde que existam transferases apropriadas. As cadeias de oligossacáridos ligadas as proteínas são pequenas mas com uma grande diversidade estrutural. Um dímero de importinas alfa e beta funciona como um receptor de proteínas destinadas ao nucleo. é necessário haver sistemas que transportem os açúcares nucleotídicos através da membrana. havendo posteriormente separação destes sendo o seu destino variável. o ácido N-acetilneuramínico. As ligações O-glicosídicas são feitas entre o grupo hidroxilo da serina ou treonina e um açúcar. Sendo que o açúcar a que se vai estabelecer a ligação mais predominante é o NAcetilgalactosamina. Outra característica das cadeias oligossacáridos que é amplamente aceite é de que dependendo dos seus constituintes em açúcares e das suas sequências e conformações este codificam informação biológica. Para além destas três classes principais também existem outras proteínas que contém mais de um tipo de ligação. mas apenas 8 são usualmente encontradas nas cadeias de oligossacáridos das glicoproteínas. como as importinas beta e alfa e uma GTPase (mais chamada de Ran). Sabemos que o envelope nuclear rebenta em cada divisão celular e que após o restabelecimento deste. Por outro lado. Existem três tipos principais de glicoproteínas. consoante a natureza das suas ligações. Estas fazem parte de uma classe chamada glicoconjugados. as proteínas têm de ser reimportadas. o N-Acetilgalactosamina. Os açúcares deste compostos encontram-se portanto “activados”.se. Um exemplo de glicoproteínas com este tipo de ligações são as mucinas.regressando depois ao citosol. As ligações N-glicosídicas são feitas entre o nitrogénio amida da asparagina e a NAcetilglicosamina. Um desses sistemas é o antiporte. as N-ligadas e as que estão ligadas a um aminoácido carboxil terminal de uma proteína. As importinas alfa e beta dissociam. Este complexo é translocado através do envelope nuclear por um mecanismo dependente da Ran GTPase. o Nacetilglicosamina e a xilose. Como muitas reacções de glicosidação ocorrem no lúmen do complexo de Golgi. a NLS (sequência de localização nuclear) constituida por 4 a 8 resíduos de aminoacidos não é removida quando as proteínas chegam ao seu destino e pode estar localizada em qualquer sitio da proteina. principalmente no compartimento do trans-Golgi. os resíduos de manose 6fosfato dirigem as enzimas lisossomais recém sintetizadas aos lisossomas. as proteínas destinadas a degradação entre outras que se ligam directamente a receptores endocíticos situados em invaginações da membrana. às quais estão ligadas covalentemente. a glicose. histonas. A sua biossíntese envolve o processo intermédio de formação do 58 . e não os açúcares “sozinhos”. Forma-se uma vesícula (endossoma) com as proteínas e os receptores. Existem proteínas como a LDL. Existem cerca de 200 monossacáridos na natureza. Isto porque a natureza anidrido da ligação entre o grupamento fosfato e os açúcares é do tipo de altaenergia e de potencial elevado de transferência do grupo. a manose. os ribossomas sintetizam diversas proteínas nucleares (RNA e DNA polimerases. A maioria das reacções de glicosilação envolvidas na biossíntese de glicoproteínas utiliza os açúcares nucleotídicos. que por sua vez está unida a um fosfatidilinositol por uma glicosamina. A montagem das cadeias O-ligadas envolvem estas enzimas que estão distribuidas sequencialmente na membrana do complexo de Golgi. o afluxo de um açúcar nucleotídico é contrabalançado pelo efluxo do nucleótido correspondente. separando-se a proteína da importina alfa já dentro do núcleo.

usando o UDP-GlcNAc como doador. Depois de fosforilado ele participa na reacção em que se forma o GlcNAcpirofosforil-dolicol (o lípido chave). Um outro produto da reacção é o dolicol-P-P. Esta reacção é catalisada pela oligossacárido: proteína transferase. seguinte – o H2NR é a proteína): É natural que as glicoproteínas. sendo que o processamento da cadeia acaba aí. sendo primeiro removidos no retículo endoplasmático os resíduos de glicose e os quatro de manose. sendo agregados de cadeias oligossacáridas e de polipéptidos. e como ocorre. seguem-se os seguintes passos: no primeiro existe a adição do segundo GlcNAc. que posteriormente faz uma ligação N-glicosídica com um ou mais resíduos de asparagina. tenham a capacidade de desempenhar várias funções e ter várias acções de âmbitos vários. estes podem sofrer uma reacção de adição nucleofílica com os grupo amino livres das proteínas formando iminas. A biossíntese descrita anteriormente é do tipo enzimática. Depois da obtenção do lípido seguem-se quatro passos em que existe adição de açúcares ao lípido. o oligossacárido-P-P-Dolicol é transferido em bloco para a superfície luminal da membrana do retículo endoplasmático. sendo controlada por diversos factores. que pode ser convertido em dolicol fosfato por uma fosfatase. Para começar. podendo ser utilizado novamente para o inicio da formação do oligossacárido. por fim existe a adoção de três resíduos de glicose periférica que são doados pelo Dol-P-Glc. Este é o passo inicial da reacção de Maillard. Dependendo donde pára esse processamento. Na primeira etapa existe a formação do oligossacárido-P-P-Dolicol através de um lípido chave que actua como receptor de açúcares. a própria ligação covalente da proteína a um ou mais oligossacáridos induz várias alterações na mesma: 59 . O processo de N-glicosilação pode ser dividido em duas etapas. Ocorrendo por fim o processamento da cadeia de oligossacárido. Este é após a borracha o hidrocarboneto mais longo de ocorrência natural e de unidades simples. as cadeias híbridas contêm características das duas classes. apresentando normalmente 2 a 6 resíduos de manose. depois existe a adição de mais quatro resíduos de manose mas desta vez o doador é o Dol-P-Man. onde se vai ligar por uma ligação N-glicosídica à asparagina. a seguir cinco resíduos de manose são adicionados utilizando GDP-Manose. entre os quais: o nível tecidual de dolicol-fosfato e a actividade da oligossacárido transferase. apenas os resíduos de glicose acrescidos de determinados resíduos de manose são removido. ricas em manose ou híbridas. O dolicol é um poliseprenol que é utilizado pelos tecidos eucariotas na biossíntese das ligações anteriores. Antes de participar na biossíntese o dolicol é fosforilado a dolicolfosfato. onde existe então a formação da ligação Nglicosídica (fig. até se obter o oligossacárido-P-P-dolicol.oligossacárido-pirofosforildolicol (Glc3Man9GlcNAc2-P-P-Dol). Na segunda etapa existe o processamento da cadeia de oligossacárido (que não será abordado neste trabalho). Depois de ser formado. No caso específico em que se obtém Glc3Man9GlcNAc2-P-P-Dol. As cadeias complexas contém geralmente resíduos terminais ácido N-acetilneuramínico e resíduos subjacentes de galactose e N-acetilglicosamina. Existe ainda a biossíntese de ligações N-glicosídicas do tipo não enzimática – glicação. Por fim. Quando existem grandes concentrações de açúcares redutores. Esta reacção ocorre na membrana do retículo endoplasmático. No caso das cadeias ricas em manose. podem haver três classes de oligossacáridos: complexas.

Situadas na membrana plasmática. • As glicoproteínas podem ser parte integrante de membranas celulares: as cadeias de carbo-hidratos podem ligar-se às proteínas integrantes da membrana e formar glicoproteínas que depois têm um papel fundamental nas interacções entre células ou entre a célula e a matriz extra-celular. as glicoproteínas tendem a proteger as proteínas a que estão conjugadas da acção das proteases. Estas vão ser responsáveis pelo bloqueio da interacção entre bactérias ou qualquer outro tipo de “ataque” com a superfície da célula a que estão ligadas. do sangue para o sítio específico que se encontra infectado ou inflamado. acção das selectinas que se encontram no endotélio dos capilares. Como exemplos de aplicação das lectinas. os anticorpos são glicoproteínas. as selectinas mediam o reconhecimento entre células e adesão celular no âmbito de vários processos. Depois da interpretação deste código. por exemplo. Dentro da família destas lectinas. existente em vários órgãos. como o movimento de células imunitárias. e a cadeia oligossacárida por si. • Podem funcionar como agentes lubrificantes e protectores. De uma forma mais geral. A produção de muco impede a auto-digestão por parte das várias enzimas presentes e o ataque do meio ácido. na absorção de galactose nos hepatócitos e na interacção de vírus e bactérias com as células hospedeiras. os linfócitos T. propriedades essas que podem ser muito variadas (tamanho. desenvolvimento de tecidos e processamento de sinais extracelulares e. Esta funciona como um código. que lhes confere funções bastante mais específicas e abrangentes.• • A parte glicolítica modula propriedades físico-químicas da proteína. e só a título de exemplo. A parte de carbo-hidratos que se liga a uma proteína contem informação importante que intervém em variados processos. que é grande parte do tecido conjuntivo no nosso corpo. • Função hormonal: há hormonas que são glicoproteínas. Vão ser as lectinas que vão ser responsáveis por essa interpretação e vão-se ligar à cadeia oligossacárida com grande afinidade e especificidade. que pode incluir informação sobre processos como interacção entre células. um linfócito T livre. formando o colagénio. à semelhança do que acontece com o código genético. como já foi referido. vão ser capazes de mediar ou desencadear uma grande variedade de processos e funções intra e extra-celulares. um código de açúcares. sofre interacções nos ligandos de glicoproteínas da sua superfície. tem papel fundamental no destino e processamento de proteínas intracelulares no complexo de Golgi. no caso das mucinas. tem capacidades mais amplas. Estas interacções vão atrasar o 60 . As glicoproteínas têm ainda a capacidade de interagir com lectinas e selectinas. circulando num capilar. • Podem ter uma função estrutural. Assim. No entanto. num mecanismo que acontece. temos que estas intervêm no mecanismo de renovação dos eritrócitos (nos mamíferos). no estômago. as glicoproteínas podem ainda desempenhar as seguintes funções: • Coagulação do sangue: tem um papel na resposta imunitária. necessita de algo que a saiba “ler” e interpretar. evitando assim a sua proteólise. dentro da célula. é muito complexa e como tal. • Função enzimática: um exemplo e a fosfatase alcalina. existem as selectinas. as funções das glicoproteínas não se restringem à acção que têm sobre a parte proteica. estabilidade ao calor ou tempo de semivida em circulação) Para além disso. como e o caso da hormona estimulante da tiróide. Essa informação está altamente organizada.

quanto mais perto o linfócito está do local-alvo. e. Este processo envolve o processamento da grande maioria das enzimas de degradação. O resíduo fosforilado vai ser depois reconhecido através de uma lectina no lado luminal do complexo de Golgi. e sobre a influência de sinais vindos do próprio local de inflamação. As lectinas também agem em processos dentro da célula. Esta “etiquetação” das proteínas vai permitir depois a sua transferência para os lisossomas. começa o processo de extravasão: o linfócito entra através da parede do capilar. as hidrolases. catalisa a reacção de manose a manose-6-fosfato. um destes exemplos foi a já falada distribuição de proteínas recentemente sintetizadas no complexo de Golgi. preferencialmente no fim da cadeia de carbo-hidratos. 61 . Nesse momento. Um resíduo de manose de um oligossacárido de uma glicoproteína é fosforilado através de uma enzima que o reconhece. a célula T pára. mais fortes vão ser as interacções até ao momento em que o ligando na superfície do linfócito T promove a adesão celular.movimento do linfócito e fazem-no rolar pela superfície externa do capilar.

lipoproteínas e fibrinogénio. β e γ. sofrendo clivagem peptídica à medida que é transportada para o plasma. hormonas. α2 e β estão envolvidas no transporte de lípidos. estas podem ser proteínas simples. glicoproteínas (quase na totalidade) ou lipoproteínas. vitaminas e iões metálicos. vitaminas. frequentemente.Proteínas Plasmáticas  Origem. O facto de ser carregada negativamente é de extrema importância. As globulinas abrangem uma vasta gama de proteínas globulares. sofrendo depois modificações à medida que são transportadas para o exterior da célula.3. Geralmente. É sintetizada na sua forma zimogénio – prealbumina. 62 . A albumina é a proteína mais abundante no plasma sanguíneo. depois para o complexo de Golgi. O grupo γ consiste nas imunoglobulinas. As proteínas seguem então para o retículo endoplasmático liso. α2. Tipos Principais e Funções O plasma sanguíneo é constituído aproximadamente por 90% de água e 10% de solutos. globulinas. a qual permite a ligação de moléculas como ácidos gordos de cadeia longa. e ainda iões como Ca2+ e Mg2+. para adquirirem actividade biológica específica. através do equilíbrio entre as pressões hidrostática vascular e osmótica. sendo as restantes produzidas em células plasmáticas (γ-globulinas) ou noutros tecidos. fármacos. A grande maioria das proteínas plasmáticas é sintetizada no fígado. as proteínas são sintetizadas na sua forma zimogénio. As proteínas plasmáticas apresentam. A sua concentração é um factor determinante na manutenção da distribuição de fluídos entre o sangue e o espaço intersticial tecidular. Possui uma parte apolar. pois evita que seja filtrada a nível dos glomérulos de Malpighi. bilirrubina. polimorfismo. e finalmente eliminadas para o plasma. actuando como transportador destes compostos pelo sangue. A síntese destas proteínas ocorre em polirribossomas ligados à membrana do retículo endoplasmático rugoso. hormonas esteróides. como as células endoteliais. moléculas centrais dos mecanismos de acção do sistema imunitário (incluem os vários tipos de anticorpos e os receptores de membrana dos linfócitos). Podem ser divididas em quatro classes: α1. ficando ligadas ao sistema membranar. cuja membrana basal é também carregada negativamente.5. de entre os quais 70% correspondem a proteínas plasmáticas. no qual são incorporadas em vesículas secretoras. As globulinas α1. Os tipos principais de proteínas plasmáticas são: albumina.

diminuindo a sua actividade oxidativa para posterior degradação no sistema reticuloendotelial Cisão de ésteres de colina Precursor da plasmina – fundamental na degradação de proteínas plasmáticas Ligação de proteases e transporte de iões zinco Transporte de vitamina A Colinesterase Plasminogénio Macroglobulina Proteína de ligação do retinol 63 . progesterona e corticosterona Transporte de progesterona Transporte de iodotironinas  Classe α2: Proteínas Ceruloplasmina Antitrombina III Haptoglobina Função Transporte de iões cobre Inibição da coagulação Ligação da hemoglobina. Classe α1: Proteínas Antitripsina Antiquimotripsina HDL Protrombina Transcortina Glicoproteína ácida Globulina de ligação da tiroxina Função Inibição da tripsina e outras proteases Inibição da quimotripsina Transporte de lípidos Precursor da trombina Transporte de cortisol.

 Classe β: Proteínas Função LDL Transporte de lípidos Transferrina Transporte de iões de ferro Globulina de ligação de hormonas Transporte de testosterona e estradiol sexuais Transcobalamina Transporte de vitamina B12 Proteína C-reactiva Activação do sistema complemento  Classe γ: Proteínas IgG IgA IgM IgD IgE Função Imunidade mediada por anticorpos Prevenção da infecção de mucosas Imunidade mediada por células B Receptores membrares das células B Resposta alérgica 64 .

as VLDL. A sua concentração no plasma é de 300mg/dL. VLDL. O pH ácido existente no lisossoma. adquirindo gradualmente densidade transformando-se em IDL e depois LDL) são especializadas no transporte de colesterol. é solúvel em água. 65 . em situação de ruptura do vaso sanguíneo. A capacidade total de ligação do ferro do plasma é de 300 µg/dL. Existem 5 tipos de lipoproteínas (por densidade crescente): quilomicra. A única excreção feita (e mesmo assim. Existem. dissocia-se do receptor. na superfície de muitas células. Consistem num núcleo de moléculas apolares envolto numa monocamada lipídica de moléculas anfipáticas. IDL. O fibrinogénio é uma glicoproteína sintetizada nos hepatócitos e nos megacariócitos (células da medula óssea responsáveis pela produção de plaquetas sanguíneas).que tem como função o transporte do ferro para os locais onde este é necessário. o ferro. permitindo o transporte de oxigénio. As lipoproteínas são agregados esféricos ou discóides de lípidos e apoproteínas. reentra no plasma e liga-se a outro ião de ferro. encontra-se a um terço da saturação máxima. por último as HDL são responsáveis pela mobilização do excesso de colesterol dos tecidos para o fígado. quase insignificante) é através da sudação. Os quilomicra transportam sobretudo triacilgliceróis (daí a sua baixa densidade) do intestino delgado para os tecidos. A sua classificação baseia-se na sua densidade: quanto maior a quantidade de lípidos apolares no seu núcleo. LDL. A quantidade de apoproteínas aumenta com a densidade (maior nas HDL). onde é armazenado. receptores (TfR) sensíveis à transferrina. Cerca de 20 mL de eritrócitos são catabolizados por dia. devido à menstruação. É ainda constituínte de muitas enzimas. que intervêm em reacções de oxidação-redução. Metabolismo do Ferro O ferro é um mineral indispensável ao organismo. Este vai para o citoplasma através de um Transportador de Metais Divalentes. e de citocromos. IDL e LDL (são formadas como VLDL. o sistema reticuloendotelial é capaz de reciclar a sua maioria para formar novos glóbulos vermelhos. Quando existem formação do complexo transferrina-TfR. por ser tanto receptor como dador de electrões (muito reactivo). lactação e gestação.As lipoproteínas presentes no sangue são o meio de transporte para os lípidos que não são transportados dissolvidos no plasma nem ligados à albumina. tem tendência a transformar o peróxido de hidrogénio em radicais livres (elementos altamente prejudiciais à vida celular). e consiste na forma precursora da fibrina (insolúvel). HDL. O metabolismo do ferro é mais importante nas mulheres do que nos homens. Transferrina A transferrina é uma glicoproteína do plasma sintetizada pelo fígado. irá promover a dissociação do ferro. responsável pela formação de coágulos sanguíneos. Porém. menor a sua densidade. o DMT1. a transferrina passa para dentro da célula por endocitose mediada por receptor. Quando não está ligado a esta molécula. e têm a função de marcadores superficiais. escamação de pele e menstruação. e a apotransferrina retorna à membrana plasmática. visto ser o constituínte central dos grupos heme. Não existe mecanismo fisiológico para a excreção do ferro. dái a extrema importância da regulação da absorção para controlo das quantidades de ferro no organismo. A esta molécula podem ligar-se dois iões férricos (Fe3+). A proteína trombina é responsável pela conversão do fibrinogénio em fibrina. ou actua como cofactor destas. o que resulta em 25mg de ferro. Normalmente. fosfolípidos e triacilgliceróis (em menor quantidade que os quilomicra) de uns tecidos para outros.

que interage com a Hefastina (esta contém cobre e permite a reacção inversa da ferriredutase). Esta passagem é permitida por uma ferroportina. o Homem ingere cerca de 10 a 20 mg de ferro. Hemocromatose • Doença autossómica recessiva • Existe um excesso de ferro nos tecidos (acima de 15g quando o normal é entre 2. • Hemocromatose secundária: pode ocorrer após transfusões sanguíneas ou consumo excessivo de ferro. dentro do enterócito. em menor quantidade. O ião férrico vai posteriormente ser transportado pela tranferrina.5 e 3.Absorção do ferro a nível do intestino delgado Diariamente. mais concretamente. no jejuno superior. má absorção ou utilização indevida de ferro. Este acontecimento também pode surgir em resposta à necessidade ou não de ferro para realizar a eritropoiese.5) • A concentração de ferritina é muito elevada. o enterócito bloqueia a absorção do mesmo (mecanismo de controlo da absorção). uma proteína reguladora (IREG1). Porém. • A quantidade de hemosiderina aumenta nos tecidos. Excepto em situações patológicas. Na superfície dos enterócitos. ou se liga à ferritina ou é transferido através da membrana basolateral do enterócito para o plasma.ferritina parcialmente degradada ainda ligada a iões de ferro também pode estar presente. a ferriredutase (por vezes a vitamina C também pode adquirir esta função). Quando o ferro extracelular se encontra associado a um grupo heme. existe uma enzima. A Hemossiderina . em especial no fígado e baço. perda. somente 1 a 2mg é absorvido no intestino. que catalisa a reacção: Com a ajuda de um Transportador de Metais Divalentes (DMT1). existem em pequena quantidade no plasma. A absorção ao nível dos enterócitos pode ser na forma de iões ou grupos heme. 66 . no duodeno proximal e. Quando já foi ingerido suficiente ferro. armazena cerca de 23% do ferro corporal (a grande maioria encontra-se ligada a grupos heme). a enzima heme oxidase remove-lhe o ião ferroso. este grupo passa para dentro da célula através de uma Transportadora de Heme e. nomeadamente as mitocôndrias. o ião ferro passa para dentro do eritrócito. E encontra-se no citoplasma Em média. Aí. Fe 3+ → Fe 2+ Ferritina Uma molécula de ferritina é capaz de armazenar entre 4000 e 4500 iões de ferro. • O ferro em excesso começa a atacar os organelos celulares. produzindo danos que podem levar a dano e mesmo morte celular. a sua concentração aumenta nos tecidos em situações patológicas. Patologias associadas Anemia por défice de ferro Pode ser devida a: hábitos alimentares pobres.

e uma região variável (sequência variável de aminoácidos) que é o local de ligação do antigénio. Formando uma proteína globular em forma de Y. intracadeias (de Cl2 a Cl4 e de Cl1 a VL).). formadas por 4 cadeias polipeptídicas: 2 leves (L) e 2 pesadas (H). Há cinco classes de imunoglobulinas com função de anticorpo:  IgM – é a primeira imunoglobulina a ser expressa na membrana do linfócito B durante o seu desenvolvimento. Também chamadas de Anticorpos. no sistema retículoendotelial. As Imunoglobulinas são síntetizadas e excretadas por células plasmáticas. Mais de 80% aparece sobre a forma monomérica no sangue e apresenta forma dimérica nas restantes secreções.  IgG – é a imunoglobulina mais abundante no plasma (70%-75%) e está distribuída uniformemente entre os espaços intra e extravasculares (possui mobilidade através das 67 . enquanto que as outras ligações. O principal papel da IgA é proteger o organismo da invasão viral ou bacteriana. Na membrana das células B. a IgM está na forma monomérica e no plasma sanguíneo apresenta-se como pentâmero.Imunoglobulinas São glicoproteínas que conferem imunidade humoral ao ser humano. leite. sendo sensível à proteólise pela pepsina e papaína.  IgA – é a imunoglobulina predominante nas secreções mucosserosas (saliva. que permite a mobilidade dos braços. a região Cl2 delimitada por duas pontes dissulfureto é chamada de Região Hinge. • Estrutura: • • São moléculas simétricas. derivadas de linfocitos B. mantêm a estrutura terciária das cadeias. etc. É o primeiro anticorpo a ser produzido numa resposta imunitária primária. • Na parte constante. • As 4 pontes dissulfureto ajudam a manter a estrutura quaternária. representam 15-20% das proteínas plasmáticas. nasais. lágrimas. Tem uma região constante.

Sendo a mais importante da resposta imunitária secundária. Presente na superfície de quase todas as células B maduras. nasal e brônquica. Esta classe de imunoglobulinas sensibiliza as células nas superfícies das mucosas conjuntiva. conferindo um alto grau de imunidade passiva ao feto e recém-nascido.paredes dos vasos capilares).  IgD – tendo função desconhecida encontra-se em menos de 1% no plasma. nesta situação aumenta a sua frequência no plasma. é a unica com capacidade de atravessar a barreira placentária.  IgE – é encontrada nas membranas superficiais dos mastócitos e basófilos em todos os indivíduos. 68 . Responsável pelas manifestações fisiológicas da alergia.

com o objectivo de atingir a hemostase. que formará a parte mais exterior do coágulo. 2. tanto pela prevenção da extravasão – perda – de sangue. como pelo impedimento da formação de trombos/coágulos indesejados. isto é. A protrombina é activada em trombina. hemoglobina e transporte de gases pelo sangue Proteínas da Hemostase O termo hemostase está relacionado com a ‘estase’ do sangue. formação de um coágulo sanguíneo e. 3. mas sim apenas pela ordem por que foram descobertos. O processo de coagulação consiste numa série de reacções químicas que culminam na formação da dita rede de fibrina. que se irão activar mutuamente (passando a ter um ‘a’ agregado ao nome neste caso). A trombina.Hemostase. Note-se que o número associado a cada factor não está relacionado com a ordem de actuação dos mesmos. converte o fibrinogénio solúvel (outra proteína plasmática formada no fígado) em fibrina insolúvel. o crescimento de tecido fibroso (que pode não ser necessário). numa cascata de reacções (ver tabela 1). recorre-se a quatro mecanismos: constrição vascular. Tabela 1 . formação de um rolhão de plaquetas. como factores I a XIII (não existe o VI).3. Formação do Activador da Protrombina – pode dar-se pela via extrínseca ou pela via intrínseca. os factores de coagulação mais importantes podem designar-se através da numeração romana. Para além das plaquetas. com a manutenção do mesmo em circulação. De facto.6. por sua vez. A coagulação dá-se em três fases (ver esquema): 1.Sistema numérico de nomenclatura dos factores coagulação Factor Nome Comum I Fibrinogénio II III IV V VII VIII IX Protrombina Factor Tissular (TF) Ca2+ Pro-acelerina Pro-convertina Globulina anti-hemofílica (AHG) Componente 69 de . sempre que ocorre a ruptura de um vaso. por último.

que têm na sua superfície externa os fosfolípidos (PL) carregados negativamente. em conjunto com as plaquetas activadas. Para esta última reacção. que podem ser classificadas em cinco tipos (ver tabela 2): (1) zimogénios de proteases serina-dependentes. que é activado no processo em VIIa. essenciais para todo o processo. por clivagem da ligação Arg-Ile (análoga à acção do complexo tenase na via intrínseca). os terminais amina servem como locais de ligação com muita afinidade para o Ca2+. considerado o passo-chave da coagulação em seres vivos. Xa. por sua vez. fosfatidilserina e fosfatidilinositol (normalmente na superfície plasmática interna). O TFPI (tissue factor pathway inhibitor) é um inibidor da coagulação muito importante. para a corrente sanguínea. Tanto as vias extrínseca e intrínseca. na qual a precalicreína (PK). e. Trata-se de uma proteína que circula no sangue associada a lipoproteínas e que inibe directamente o factor Xa por ligação à enzima no local activo. por sua vez. e (5) proteínas reguladoras e outras. sendo. a TF é convertida em protombinase. produzido no fígado. melhorando a actividade enzimática deste. uma glicoproteína. é um cofactor que funciona como um receptor na superfície das plaquetas dos factores IXa e X. é inactivado pela degradação da trombina. é formado o complexo tenase na superfície das plaquetas activadas. (2) cofactores. é o contacto do sangue com as fibras de colagénio afectadas. Os eventos que se dão abaixo do factor Xa são designados via final comum. A via extrínseca. A via começa então com a interacção entre o TF e o factor VII. Com a ajuda de factores de coagulação e de Ca 2+ (factor IV). cliva uma ligação Arg-Ile no factor X. temos que a complexação do factor tissular com o factor VIIa vai também activar o factor IX na via intrínseca. por sua vez. Para além deste. A via começa com a ‘fase de contacto’.Tromboplastina do Plasma (PTC) X XI Factor Stuart-Prower Antecedente da Tromboplastina do Plasma (PTA) Factor Hageman Factor Estabilizador da Fibrina (FSF) XII XIII Há duas vias iniciais para a formação do coágulo sanguíneo. O TF actua como um cofactor para o factor VIIa (formando o complexo factor tissular). que activa os factores de coagulação. activando-o numa serina-protease de dupla cadeia. (3) fibrinogénio. em todas as reacções envolvendo zimogénios que contenham γ-carboxiglutamato. induz a transformação de precalicreína em calicreína. A activação do factor X é um elo de ligação importante entre as duas vias de formação do activador da protrombina. mais rápida e directa. O factor XII é activado em XIIa por protólise pela calicreína. de activação do factor X. Por outro lado. por isso. o factor XIa activa o factor IX numa serina-protease que. (4) transglutaminase. que se tornam activas durante o processo. o factor XIIa activa o factor XI. com a libertação de bradicinina (um nonapéptido de forte poder vasodilatador). Este é activado pela trombina em VIIIa que. como a via final comum envolvem uma série de proteínas diferentes. mais lenta e complexa. 70 . tem este nome porque são as células subendoteliais afectadas pela ruptura que libertam a proteína TF (factor III). num processo de activação recíproca. inibe o complexo factor VIIa-TF. Note-se que. a partir do cininogénio. O factor VIII. o cininogénio (HK) e os factores XII e XI são expostos a uma superfície activante carregada negativamente. O complexo factor Xa-TFPI. que estabiliza a rede de fibrinas. Na presença de Ca2+. Na via intrínseca. por sua vez.

que funciona como cofactor para o factor VIIa Clivado pela trombina para formar o coágulo sanguíneo Transglutaminase Dependente do Tiol Factor XIII Activado pela trombina na presença de Ca2+. factores VIIIa e IXa) e pelo factor VIIa na presença de TF e Ca2+ Activado na superfície das plaquetas activadas pelo activador da protrombina Nota: os factores II. cálcio e factores Va e Xa. agrega-se à trombina. ambas possuem resíduos de γ-carboxiglutamato Encontra-se na superfície das células endoteliais. o factor VIIIa é o cofactor na activação do factor X pelo factor IXa Activado pela trombina.Tabela 2 – Funções das proteínas envolvidas na coagulação do sangue Zimogénios de Serina Proteases Factor XII Liga-se à parede endotelial da superfície afectada. É o contacto das plaquetas com as fibras de colagénio que desencadeia uma série de processos bioquímicos que activam a scramblase. protrombina. O activador da protrombina tem a função que o seu nome indica. estabiliza as fibras de fibrina por criação de ligações cruzadas Proteínas Reguladoras e Outras Proteína C Activada em proteína Ca pela ligação da trombina à trombomodulina. activado pelo cininogénio e calicreína (elevados pesos moleculares) Factor XI Factor IX Factor VII Factor X Factor II Activado pelo factor XIIa Activado pelo factor XIa na presença de Ca2+ Trombina activada na presença de Ca2+ Activado na superfície das plaquetas activadas pelo complexo tenase (Ca2+. carregada negativamente. que vão permitir a formação do activador da protrombina. o factor Va é o cofactor na activação da protrombina pelo factor Xa Uma glicoproteína existente na superfície endotelial das células afectadas. 71 . é constituído por fosfolípidos carregados negativamente. na superfície das plaquetas activadas. responsável pelo transporte dos ditos fosfolípidos. que por sua vez activa a proteína C O activador da protrombina. também designado complexo protrombinase. IX e X são zimogénios que contêm γ-carboxiglutamato Cofactores Factor VIII Factor V TF (Factor III) Fibrinogénio Factor I Activado pela trombina. degrada os factores VIIIa e Va Proteína S Trombomodulina Actua como cofactor da proteína C. VII. convertendo a protrombina em trombina (que tem uma actividade protolítica importantíssima).

O fibrinogénio (factor I) é uma glicoproteína plasmática constituída por três cadeias polipeptídicas diferentes (Aα. Existem ainda outros factores que contribuem para o sistema anticoagulante. tornando o processo de coagulação mais lento e activando a proteína C. tais como: 1. o coágulo. FPB) possuem no terminal amina carga negativa. que se vai ligar à trombina III num local catiónico. originando uma alteração conformacional que promove a ligação desta à trombina e a outras substâncias. formando-se fibras de fibrina longas. Para além deste. constituinte essencial do coágulo sanguíneo. divide-se facilmente em compostos mais pequenos. ligadas covalentemente por pontes dissulfito. Por outro lado. a trombina pára de estimular a fragmentação do fibrinogénio. leucócitos granulares e agranulares). todas sintetizadas no fígado. actuam também a α2-macroglobulina. plaquetas. sendo que a cascata de reacções que precede a activação deste zimogénio possui um delicado equilíbrio activação/inibição. que se deve à presença de resíduos de aspartato e glutamato. como é o caso da trombina. A trombina tem como função adicional a activação deste factor. uma proteína ligada à membrana endotelial. A remoção dos fibrinopéptidos torna expostos locais de ligação. 85-90% da trombina formada é adsorvida pelas fibras de fibrina ou combinada com a antitrombina III. por molécula. pouco fortes. Os três genes estruturais responsáveis encontram-se no mesmo cromossoma. uma α-globulina (responsável por cerca de 75% do controlo). sendo o mais importante a protrombina III. que repelem as plaquetas e os factores coagulantes. A trombomodulina. Como se trata de uma proteína instável. assim como de tirosina O-sulfato na FPB. em último caso. A trombina formada actua então sobre o fibrinogénio (factor I). então. formada continuamente no fígado com o auxílio da vitamina K. e fibrinopéptidos B. Durante a formação de um coágulo. É esta carga negativa que vai contribuir para a solubilidade do fibrinogénio no plasma. os monómeros apenas se encontram ligados por ligações covalentes de hidrogénio. o que provoca uma retenção por aglutinação dos elementos figurados do sangue (eritrócitos. A antitrombina III inibe os efeitos dos factores IXa. originando monómeros de fibrina. A acção desta proteína pode ter uma eficácia ainda muito mais elevada pela sua combinação com a heparina. a heparina cofactor II e a α1-antitripsina.A protrombina (factor II) é uma proteína plasmática. Assim. que é conseguida através de inibidores presentes na circulação. insolúvel. assim como de ligações cruzadas entre os vários monómeros. tornando a rede de fibrina numa estrutura tridimensional muito mais forte e compactada. de quatro ligações Arg-Gly entre os fibrinopéptidos e as porções α e β (das cadeias Aα e Bβ) do fibrinogénio. por duas formas. através de repulsão electroestática. sendo a sua acção regulada coordenadamente nos humanos. É então necessária a acção do factor estabilizador da fibrina (factor XIII). pelo bloqueamento do efeito da trombina sobre o fibrinogénio. uma transglutaminase. presente em pequena quantidade nas globulinas plasmáticas e também libertado pelas plaquetas. O facto da parede endotelial ter uma superfície lisa. Os glicocálices do endotélio. Xa. A fibrina é uma proteína bastante flexível. um anticoagulante importantíssimo. prevenindo a extensão do coágulo em demasia. de forma a evitar excessiva formação de fibrina e activação de plaquetas. superfície externa da membrana plasmática.Bβγ)2. XIa. Nos estados iniciais da polimerização. que. temos a inactivação da trombina em si. A concentração da trombina formada no processo de hemostase tem de ser cuidadosamente controlada. As porções A e B das cadeias Aα e Bβ (respectivamente fibrinopéptidos A. o que induz a polimerização de vários destes monómeros. Por um lado. favorece a formação de cada vez mais ligações covalentes. XIIa e VIIa (complexado com o TF) na via intrínseca da coagulação. assim como para prevenir a agregação de várias moléculas de fibrinogénio. protrombina. 2. 3. provocando a hidrólise. a trombina circula no sangue sob a sua forma precursora (inactiva). deixando de se formar os monómeros de fibrina e. 72 . de cor esbranquiçada. que adere à trombina. que previne a activação das plaquetas. FPA.

produzindo a plasmina A alteplase. combinando-se com a proteína S. serina-protease de dupla cadeia. relativamente à líquida (sangue circundante). A capacidade de associação entre o oxigénio e a hemoglobina pode ser quantificada. assim como o seu inibidor. Esta ligação é favorecida quando Po2 é alta e quebra-se quando Po2 é baixa. Por 100 ml de sangue temos 15g de hemoglobina e cada grama de hemoglobina consegue-se ligar a 1. A curva de dissociação oxi-hemoglobina mostra o grau de saturação da hemoglobina pelo oxigénio. os serpin (serine-proteinase inhibitor). naturalmente. degrada os factores Va e VIIIa. enzima principalmente responsável pela degradação da fibrina e do fibrinogénio. A alteplase é libertada na circulação em casos de formação de feridas ou sob stress. os inibidores do mesmo são. é responsável por fenómenos de migração celular e remodelação tecidular (degradação de matriz extracelular). temos que 100 ml de sangue conseguem transportar cerca de 20 ml de oxigénio. A difusão deste gás ocorre quando há diferenças de pressão parcial de oxigénio (Po2) entre duas zonas. Sendo as enzimas activadoras deste mecanismo as serina-proteases. Nos alvéolos Po2 é de 104 mm Hg enquanto nos capilares que chegam com sangue venoso é de 40 mm Hg. processo responsável pela dissolução de coágulos. são sintetizados e secretados pelas células endoteliais. a alteplase está relacionada com a fibrinólise. fibroblastos e células epiteliais. Note-se que a activação do plasminogénio é cerca de cem vezes superior na fase sólida. em média de 23 mm Hg. fixada na superfície da fibrina (fase sólida). A uma Po2 de 95 mm Hg (ao sair do pulmão) a hemoglobina está 97% saturada com oxigénio enquanto aos 40 mm Hg (sangue venoso) tem um grau de saturação de apenas 75%. através do mecanismo fibrinolítico. O oxigénio liberta-se da hemoglobina e difunde-se para os tecidos.Esta. Dada então a acção protectora dos anticoagulantes. O sangue que chega aos tecidos tem uma Po2 de 95 mm Hg enquanto os tecidos apresentam uma Po2 variável. forma a APC (activated protein C). são lisadas. saindo o sangue venoso com uma Po2 de 40 mm Hg.34 ml de oxigénio. A função comum destes é clivar a ligação Arg-Val. O restante é transportado dissolvido no plasma sanguíneo. No pulmão o oxigénio difunde-se dos alvéolos para o sangue dos capilares. É apenas através desta associação que se consegue fornecer todo o oxigénio necessário ao bom funcionamento dos tecidos. A urocinase. macrófagos. que é sintetizada por monócitos. PAI. O P50 é o valor de Po2 para o qual metade da hemoglobina 73 . Assim. O oxigénio é maioritariamente (97%) transportado em associação com a hemoglobina presente nos eritrócitos segundo um mecanismo já estudado anteriormente. A prourocinase é o precursor da urocinase. que se acoplam à enzima alvo. se a hemoglobina estiver 100% saturada. que é activado a plasmina. limitando a sua acção coagulante. não exercendo qualquer actividade se não se encontrar ligada à fibrina. de origem urinária. cujas superfícies têm afinidade tanto para o t-PA como para o plasminogénio. O principal agente da acção fibrinolítica é a plasmina. Esta tem a sua origem no plasminogénio. onde actuam activadores de dois tipos: alteplase (t-PA) e urocinase (u-PA). igual à Po2 do interstício. Assim. O oxigénio liga-se reversivelmente ao grupo heme da hemoglobina. Este depois é bombeado do coração para os tecidos. Podemos ainda considerar o valor P50 como uma nova medida de afinidade relativa entre o oxigénio e a hemoglobina. tanto a fibrina não utilizada como a pertencente ao coágulo (uma vez cumprida a sua função). Transporte de Oxigénio pelo Sangue A circulação sanguínea é responsável pelo fornecimento de oxigénio a todos os tecidos do corpo.

desviando a curva de dissociação oxi-hemoglobina para a direita. Ao regressar aos pulmões a concentração de protões e a pressão parcial de Co 2 é baixa. mas nos tecidos é libertado muito mais oxigénio. A concentração de protões. a afinidade da hemoglobina para o oxigénio é menor (P50 diminui). Em situações de hipoxia prolongadas (por exemplo a altitudes elevadas. consequentemente. que se liga a uma pequena cavidade da hemoglobina desoxigenada (estado T).3-bifosfoglicerato). Um aumento de pH desvia a curva para a esquerda. Tal como o dióxido de carbono e o H+. Transporte de Dióxido de Carbono pelo Sangue 74 . diminuindo portanto a sua afinidade para o oxigénio e. Um dos grandes contributos para o efeito de Bohr é provocado pelo His 146 da subunidade β . como veremos mais à frente. e pode ser explicado pela seguinte reacção: HHb+ + O2 HbO2 + H+ .2 verifica-se um desvio da curva de cerca de 15% para a direita. O BPG é conhecido por diminuir a afinidade da hemoglobina para o oxigénio. Este ajuste tem um efeito relativamente pequeno na ligação do oxigénio à hemoglobina nos pulmões. onde Po2 é baixa) a concentração de BPG aumenta. onde a temperatura corporal aumenta e é necessário um maior fornecimento de oxigénio. onde HHb+ é uma forma protonizada da hemoglobina. Quando o sangue fica ligeiramente mais ácido. Isto deve-se à estrutura tetramérica da hemoglobina. Isto é muito importante. a sua ligação implica mudanças conformacionais na hemoglobina que vão afectar a capacidade de ligação do oxigénio. [CO2]. A curva de dissociação tem uma forma sigmóide. que favorece a libertação de oxigénio. em caso de exercício físico. O resultado geral é que o oxigénio tem maior facilidade em se libertar da hemoglobina para o plasma sanguíneo e daí para a mioglobina presente nos tecidos. Quando a BPG está ligada à hemoglobina desoxigenada estabiliza a sua conformação T. nomeadamente pH. Assim. temperatura e [BPG] (2. aumentando a afinidade desta para o oxigénio. Uma vez que estes efectores alostéricos se ligam a sítios específicos da hemoglobina os seus efeitos são cumulativos. Um aumento da temperatura corporal também se traduz num desvio da curva de dissociação para a direita. e pode ser explicado pela seguinte reacção: HbBPG + O2 HbO2 + BPG O BPG é uma pequena molécula sintetizada nos eritrócitos. A protonização de outros resíduos tem um efeito semelhante.4 para 7. o valor de P50. por exemplo. Este resíduo. quando ligado ao H+ ajuda a estabilizar a hemoglobina no estado T. A curva de dissociação oxi-hemoglobina é afectada por diversos factores. Este efeito é conhecido como o efeito de Bohr. favorecendo a forma desoxigenada da hemoglobina. diminuindo do valor normal de pH de 7. Na hemoglobina oxigenada (estado R) esta cavidade é demasiado pequena para que a BPG se ligue. a ligação do oxigénio e do BPG à hemoglobina está inversamente relacionada. diminuindo a afinidade da hemoglobina para o oxigénio e favorecendo a libertação deste para os tecidos. Quando o sangue chega aos capilares é favorecida a ligação destes efectores e. como tal. Perto dos tecidos (por estarem metabolicamente activos) a concentração de dióxido de carbono e de protões é elevada.está saturada de oxigénio. A concentração de CO2 e o valor de pH na hemoglobina estão directamente relacionados. Apesar de não ocuparem o sítio de ligação do oxigénio à hemoglobina. de dióxido de carbono e de BPG afectam na medida em que estes são efectores que promovem a libertação de oxigénio. Por isso é que atletas que treinem nestas condições conseguem aumentar temporariamente a sua capacidade aeróbica. o que favorece a sua libertação da hemoglobina. podemos dizer que à medida que a concentração de protões ligados à hemoglobina aumenta verifica-se uma transição para o estado T. favorecendo a sua libertação. que permite que ela transite entre uma conformação de estado T (de pouca afinidade) para uma de estado R (de grande afinidade) à medida que o oxigénio se vai ligando. diminuindo a sua capacidade de se ligar ao oxigénio e facilitando a libertação deste para os tecidos.

formando ácido carbónico: O ácido carbónico formado é imediatamente dissociado em hidrogénio e iões bicarbonato: A anidrase carbónica acelera a reacção do CO2 com a água cerca de 5000 vezes. e proteínas plasmáticas (a sua quantidade no plasma é apenas um quarto da de hemoglobina. Há um efeito característico no transporte de CO2 no sangue e que ocorre principalmente nos pulmões. Relativamente ao transporte de CO2 dissolvido no plasma. formando a carbamino-hemoglobina (carbamino Hb). Finalmente. esta reacção atinge o equilíbrio em meras fracções de segundo. levam a uma diminuição do valor do pH do sangue. em 1904. a taxa de transporte de CO 2 dos tecidos para os pulmões é tão baixa que a p CO2 nos tecidos passa dos normais 45mmHg para 80mmHg). 75 .37 quando o CO2 entra em circulação). onde a pCO2 é menor que nos capilares.41 para 7. o efeito de Haldane. tais como o músculo em contracção. o que requer a presença de uma proteína transportadora. Verifica-se também o efeito de Bohr. em condições normais de repouso.Verifica-se que. Este importante mecanismo para enfrentar a maior necessidade de oxigénio nos tecidos metabolicamente activos foi descoberto por Christian Bohr. não sendo o transporte efectuado desta forma muito significativo). em parte contrariada pela acção de tampões que diminuem [H+] (diminuição do pH de 7. Esta é a forma mais importante de transporte de CO 2 no sangue (verifica-se que por acção de um inibidor da anidrase carbónica. que existe e actua no interior dos glóbulos vermelhos. este sofre uma reacção de hidratação em que o CO2 dissolvido no sangue reage com a água. A presença de maiores níveis de CO2 e H+ nos capilares de tal tecido metabolicamente activo promove a libertação de O2 da oxi-hemoglobina. como bicarbonato através de hidratação (70%) e em combinação com a hemoglobina (23%). Este efeito verifica-se maioritariamente junto dos tecidos. segundo o qual as altas concentrações de H+ e de CO2 no sangue causam uma diminuição da afinidade da hemoglobina para com o O 2 (o CO2 liga-se a hemoglobina impedindo que o O2 o faça). o CO2 pode também ser transportado por combinação com a hemoglobina. Os iões bicarbonato difundem-se dos glóbulos vermelhos para o plasma. 4ml de CO2 são transportados para os pulmões por cada 100ml de sangue. Os iões formados a quando do transporte. obtendo-se água e CO2). nomeadamente H+. De forma a manter a electroneutralidade. A formação da carbamino-hemoglobina é uma reacção reversível com formação de uma ligação fraca que é facilmente “destruída” para que o CO2 se liberte para os alvéolos pulmonares. a acetazolamida. muito CO2 e ácido são produzidos. Esta reacção dá-se ainda antes de o sangue abandonar os capilares junto ao tecido onde o CO2 foi recolhido. Verifica-se assim uma dissociação do CO2 da hemoglobina e a libertação do excesso de iões H+ da hemoglobina (os produtos libertados vão levar ao processo inverso da formação do ácido carbónico. Assim.3 ml desse gás são transportados dessa forma por cada 100 ml de sangue. em condições normais apenas 0. Em tecidos em rápida metabolização. transporte esse que ocorre com o referido gás sob três formas: dissolvido (7%). por acção da anidrase carbónica. iões cloreto são transferidos para o interior dos eritrócitos para ocuparem o lugar dos iões que sairam. Os iões H+ resultantes da reacção combinam-se com a hemoglobina. onde se verifica que a ligação de O2 à hemoglobina causa a menor afinidade desta para com as moléculas de CO2 (a hemoglobina torna-se mais ácida). reagindo com os radicais amina desta molécula. Para que ocorra o transporte de CO2 sob a forma de ião bicarbonato.

cisternas terminais. O sarcoplasma de uma fibra muscular pode definir-se como o conteúdo do sarcolema quando se excluem os núcleos. cada miofibrilha apresenta cerca de 1500 filamentos de miosina e 3000 de actina. Cada fibra pode conter. que se define como sendo o segmento compreendido entre duas linhas Z consecutivas. Esta estriação é devida à presença de actina e miosina. Os componentes contrácteis básicos da fibra muscular são quatro proteínas 76 . dispostos lado a lado. No meio de cada banda I existe uma linha transversal escura . que se estende por todo o sarcoplasma formando uma rede tubular de malha fina que envolve cada miofibrilha. Os filamentos de actina estão ligados à linha Z.3. Os túbulos terminais longitudinais e as cisternas terminais do RS estão intimamente relacionados com a libertação dos iões Ca2+. O retículo sarcoplasmático (RS) é um sistema contínuo de sarcotúbulos limitados por membranas. Pares paralelos de cisternas terminais distribuem-se transversalmente entre as miofibrilhas ligando-se a um elemento intermédio de menor diâmetro .túbulo T. As diferenças observadas nas fibras musculares são resultado da diversidade das proteínas que as constituem. O comprimento da banda A permanece constante em todas as fases de contracção. Os núcleos da célula muscular estriada são numerosos e o seu número depende do comprimento da fibra. Os túbulos longitudinais distribuem-se em intervalos regulares ao longo das miofibrilhas. O interior da fibra muscular está ocupado maioritariamente por miofibrilhas de 1 a 2  de m diâmetro. se associam para formar os diferentes tipos de músculos. mas a banda I é maior na posição de repouso e menor no músculo contraído.linha Z. incluindo uma banda A e a metade de duas bandas I contíguas. Por sua vez. desde várias centenas.sarcolema. estendendo-se para cada lado dessa membrana para interagirem com os filamentos de miosina. até muitos milhares de miofibrilhas. A unidade estrutural a que se referem todos os fenómenos morfológicos do ciclo contráctil é o sarcómero.MÚSCULO E CONTRACÇÃO MUSCULAR A unidade de organização histológica do músculo esquelético é a fibra muscular. A banda I apresenta-se mais clara porque a luz polarizada atravessa facilmente os finos filamentos de actina que a constituem. finalmente. Cada fibra muscular está revestida por uma membrana . O comprimento relativo das bandas varia consoante o músculo examinado se encontre em posição de repouso ou contracção.7. as duas principais proteínas contrácteis do músculo. multinucleada. confluindo em canais orientados transversalmente e de calibre maior . uma célula larga e cilíndrica. Grupos de fibras musculares agrupam-se formando fascículos que. Em cortes longitudinais pode ser observada a estriação transversal tão característica das miofibrilhas. A banda A apresenta-se mais escura por ser composta por actina e espessos filamentos de miosina. que une miofibrilhas adjacentes. o que dificulta a passagem da luz.

agregadas em dois componentes multimoleculares, os filamentos grossos de miosina e os filamentos finos de actina, tropomiosina e troponina. Nenhuma proteína por si só apresenta propriedades contrácteis. O filamento de miosina é composto por cerca de 300 moléculas de miosina. A molécula individual de miosina é constituída por seis cadeias polipeptídicas, ou seja, por duas cadeias pesadas e quatro cadeias leves. Existem dez isoformas diferentes das cadeias pesadas de miosina. As isoformas têm actividade biológica semelhantes, mas são constituídas por diferentes aminoácidos. Para cada um dos tipos de cadeias leves de miosina também existem isoformas (lentas e rápidas). As duas cadeias pesadas formam uma dupla hélice, em que cada cadeia se apresenta com uma das extremidades enrolada, formando conjuntamente duas massas de proteína globular, designadas por cabeças de miosina. Deste modo, existem duas cabeças livres, lado a lado, numa das extremidades da dupla hélice da molécula de miosina. As cabeças das moléculas de miosina são ainda constituídas pelas quatro cadeias leves (duas por cabeça), que ajudam no controlo da função das cabeças durante o processo de contracção muscular. O local responsável pela actividade enzimática da molécula de miosina e pela afinidade com a actina são as cabeças. Por outro lado é na cauda da molécula de miosina que se encontram os locais de afinidade desta para com as restantes moléculas adjacentes de miosina. A cauda é composta pela restante porção em dupla hélice das cadeias pesadas de miosina. Pelo agrupamento das caudas das moléculas de miosina forma-se o corpo do filamento de miosina. As cabeças de miosina projectam – se para o exterior deste filamento. Existe uma pequena parte da porção em dupla hélice de cada molécula de miosina que se afasta identicamente do corpo do filamento acompanhando a cabeça e constituindo um braço que possibilita o afastamento das cabeças de miosina relativamente ao corpo do filamento. O braço e a cabeça de miosina designam-se conjuntamente por ponte transversa (PT). Várias centenas destas moléculas de miosina encontram-se agrupadas em feixes, com as cabeças viradas numa direcção ao longo de metade do filamento, e na direcção oposta na outra metade, deixando uma região média livre e isenta de projecções numa distância de aproximadamente 0.2m. Assim, as cabeças de miosina projectam-se para fora na direcção dos filamentos de actina e são os únicos elos de ligação, estruturais e mecânicos, entre os filamentos grossos e finos. O filamento de actina é também um filamento complexo, composto por três partes distintas: actina, tropomiosina e troponina. Existem várias isoformas de tropomiosina e de todos os três componentes da troponina, contudo conhece-se apenas uma forma de actina. A actina é a principal componente deste filamento e as troponina e tropomiosina são conhecidas como proteínas reguladoras. A parte central do filamento de actina é uma molécula proteica constituída por uma dupla fita de actina F enrolada em hélice. Cada fita da dupla hélice de actina F é composta de 77

moléculas polimerizadas de actina G (monómeros). Existem cerca de 13 dessas moléculas por cada volta, de cada fita, da hélice. A cada uma das moléculas de actina G encontra-se fixa uma molécula de ADP, constituindo assim os locais activos dos filamentos de actina, com os quais interagem as pontes transversas dos filamentos de miosina para promoverem a contracção muscular. O filamento de actina contém também duas fitas adicionais de proteína que são polímeros de moléculas de tropomiosina. Pensa-se que cada fita de tropomiosina está fracamente ligada a uma de actina F. Assim, no estado de repouso, cobre os locais activos da actina impedindo a interacção actomiosínica e consequentemente a contracção muscular. Existe também um complexo de três moléculas proteicas globulares, denominado troponina. Uma dessas proteínas globulares tem grande afinidade pela actina - troponina I, outra pela tropomiosina - troponina T, e a terceira pelos iões Ca2+ - troponina C. Este complexo fixa a tropomiosina à actina funcionando como um interruptor, "ligando" ou "desligando" o filamento de actina. A grande afinidade da troponina pelos iões Ca2+ inicia o processo de contracção. Existem outras proteínas adicionais que desempenham diversos papéis na estrutura e função musculares: titina, nebulina,  actinina, desmina e calcioneurina. A contracção muscular consiste, essencialmente, na ligação e deslizamento das cabeças de miosina sobre os filamentos de actina F. A ligação da actina à miosina implica alterações na conformação, que são muito importantes, sobretudo na cabeça de miosina. Estas alterações dependem do nucleótido presente (ADP ou ATP). As alterações conformacionais promovem o impulso de força responsável pelo movimento dos filamentos de actina em relação aos de miosina. A energia envolvida neste processo é fornecida, em última instância, pela hidrólise do ATP a ADP e Pi. O impulso de força por si próprio ocorre como consequência de alterações na conformação da cabeça de miosina, quando o ADP se desliga da mesma. Os principais eventos bioquímicos durante um ciclo de contracção e relaxamento muscular podem ser representados por cinco etapas. Na fase de relaxamento da contracção muscular, a cabeça de miosina hidrolisa ATP a ADP e Pi. Estes compostos permanecem ligados. O complexo ADP-Pi-miosina resultante é energético e encontra-se por isso numa conformação de elevada energia. No início desta fase o Ca2+ sarcoplasmático é bombeado para o RS por ATPases. No interior deste o Ca2+ liga-se a uma proteína específica calsequestrina. Desta ligação resulta uma diminuição da concentração de Ca2+ livre no RS associada a uma diminuição da energia necessária para a remoção destes iões do sarcoplasma para o RS.

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Quando o impulso nervoso que percorre o neurónio motor atinge a junção neuromuscular, há libertação de acetilcolina (ACH) para a fenda sináptica. Com efeito, a ACH liga-se a locais específicos (receptores nicotínicos) na membrana da célula muscular, induzindo uma alteração conformacional na superfície dos canais iónicos. Com a abertura destes canais apenas os iões de Na+ fluem e despolarizam a membrana da célula. Paralelamente, ocorre uma propagação desse potencial de acção, através do sistema T, para o interior da célula. Tal acontecimento provoca a libertação de iões Ca2+ (armazenados nas cisternas terminais) para o sarcoplasma que contacta com as miofibrilhas. Estes iões libertados ligam-se então a locais reguladores específicos nas troponinas C presentes nos filamentos de actina, de facto, a cada molécula de troponina C ligam-se quatro iões Ca 2+. Esta ligação do Ca2+ à troponina provoca uma alteração conformacional no complexo troponinatropomiosina-actina, removendo a inibição mecânica que impedia a interacção entre a actina e a cabeça da miosina. Portanto, quando a contracção do músculo é estimulada a actina tornase acessível e a cabeça de miosina liga-se a esta. Forma-se então o complexo actina-miosinaADP-Pi. A formação deste complexo promove a libertação de Pi, que inicia o impulso de força. Segue-se a libertação de ADP. Associada a estes acontecimentos há uma alteração significativa na conformação da cabeça de miosina relativamente à cauda. A cabeça de miosina puxa a actina cerca de 10nm na direcção do centro do sarcómero. Estes passos constituem o impulso de força. A miosina encontra-se agora num estado de baixa energia, incorporando o complexo actina-miosina. Posteriormente uma outra molécula de ATP liga-se à cabeça de miosina originando a formação do complexo actina-miosina-ATP. O complexo miosina-ATP tem pouca afinidade para com a actina, pelo que esta é libertada do complexo inicial. Esta última etapa é muito importante no processo de relaxamento pois é dependente da ligação de uma molécula de ATP ao complexo actina-miosina. Começa então um novo ciclo com a hidrólise de ATP, formando-se de novo a conformação de energia elevada. A hidrólise de ATP é utilizada como ponto de regulação do ciclo descrito. As regiões em dobradiça (regiões de flexibilidade da molécula) permitem a grande amplitude do movimento da cabeça de miosina, bem como o contacto entre as cabeças de miosina e a actina. Se os níveis intracelulares de ATP diminuírem (por exemplo após morte), este não está disponível para se ligar à cabeça de miosina e por isto a actina não se dissocia do complexo e consequentemente não há relaxamento. Esta é a explicação para o rigor mortis. A contracção muscular depende da energia fornecida pelo ATP. A concentração de ATP na fibra muscular é apenas suficiente para manter a contracção por 1 a 2 segundos no máximo. Deste modo, para uma actividade muscular mais intensa é necessário sintetizar ATP. As principais fontes de produção de ATP são a fosfocreatina, glicogénio e respiração celular. Existem pelo menos dois tipos distintos de fibras no músculo esquelético, uma 79

CO2 e H2O. A RC ocorre na mitocôndria e engloba uma série de reacções envolvendo produção de ATP. A epinefrina também activa a glicogenólise no músculo. A fosfocreatina é a fonte a partir da qual a síntese de ATP é mais rápida. As fibras vermelhas (ricas em mioglobina) utilizam sobretudo a respiração celular distintamente das fibras brancas que utilizam a fermentação láctica. A segunda fonte de energia que é usada para reconstituir tanto o ATP como a fosfocreatina é o glicogénio previamente armazenado no sarcoplasma das células musculares. perdendo-se a capacidade de preservar a contracção muscular máxima após cerca de 1 minuto. A libertação de glicose a partir de glicogénio é dependente de uma glicogénio fosforilase muscular específica. pode também activar a glicogénio fosforilase b. O Ca2+ promove a activação desta fosforilase b cinase também por fosforilação. o ritmo de formação de ATP deste processo é mais rápido que a formação de ATP quando os nutrientes celulares reagem com o oxigénio. Na presença de oxigénio. No entanto. Assim. (b) oxigénio libertado pela mioglobina no sarcoplasma. epinefrina e AMP. reconstituindo ATP. a glicogénio fosforilase b deve ser activada em glicogénio fosforilase. Este ATP será usado directamente para “energizar” a contracção muscular ou para “refazer” as reservas de fosfocreatina. A degradação do glicogénio a piruvato e lactato. A RC fornece a maioria 80 . a importância do mecanismo da glicólise é dupla: além das reacções glicolíticas poderem ocorrer na ausência de oxigénio (razão pela qual a contracção muscular pode ser mantida por muitos segundos mesmo quando não se dispõe de oxigénio). Esta contém ligações fosfato de alta energia. que pode ser activada por Ca2+. acumulam-se muitos produtos terminais da glicólise nas células musculares de modo que a glicólise é inibida.predominantemente activa em condições aeróbias (fibras vermelhas) e outra em condições anaeróbias (fibras brancas). a quantidade de fosfocreatina na fibra muscular é muito pequena – apenas 5 vezes maior que a de ATP – pelo que a energia combinada do ATP armazenado com a fosfocreatina existente no músculo só é capaz de promover uma contracção muscular máxima por apenas 5 a 8 segundos. Contudo. A mioglobina é a única proteína que se liga ao oxigénio nas fibras musculares. No sentido de gerar glicose-6-fosfato para a glicólise no músculo esquelético. As fibras musculares têm duas fontes de oxigénio: (a) oxigénio que difunde do sangue para as fibras. A sua clivagem liberta energia que promove a fixação do ião fosfato ao ADP. na ausência de oxigénio. o piruvato entra na mitocôndria onde é completamente oxidado em reacções que originam ATP. produzido pela degradação de ADP durante o exercício muscular. O AMP. Por outro lado. sem existir fosforilação. ou fermentação do lactato. Segue-se a respiração celular (RC). liberta energia que será utilizada para converter o ADP em ATP. Ambas utilizam o ATP preexistente na fibras e as reservas de fosfocreatina. na presença de oxigénio. catalisada por uma fosforilase b cinase. o Ca 2+ tanto inicia a contracção muscular como activa uma via para fornecer a energia necessária.

escasso oxigénio. O músculo liso contém. o Ca2+ liga-se à calmodulina. Uma vez que os retículos endoplasmáticos são pouco desenvolvidos o aumento da concentração intracelular de Ca2+ que inicia a contracção deve-se principalmente à entrada do Ca2+ proveniente do líquido extracelular pelos canais de Ca2+ regulados por voltagem. as Ca2+/calmodulina cinases I. num processo designado por fermentação láctica. A calmodulina contém 148 resíduos de aminoácidos e tem quatro domínios de ligação ao Ca2+. As restantes são a fosforilase cinase. Em vez das linhas Z. da ligação da calmodulina ao Ca2+.do ATP necessário nas actividades mais intensas. Em geral. Quando os níveis de oxigénio se encontram baixos como resultado de uma intensa actividade muscular. Outros factores que contribuem para a fadiga muscular incluem o esgotamento da fosfocreatina. o músculo liso. existem corpos densos no citoplasma ligados à membrana celular e aos filamentos de actina (ligados pela -actinina). Uma destas é a cinase da cadeia leve de miosina. No músculo liso. O Ca2+ está envolvido no início da contracção do músculo liso. Um factor importante da fadiga muscular é a redução da libertação de iões Ca2+ do retículo sarcoplasmático. A actina e a miosina estão presentes e deslizam uma sobre a outra para produzir a contracção. Do ponto de vista anatómico. resulta um complexo que activa a cinase da cadeia leve de miosina dependente da calmodulina. identicamente ao esquelético. a fadiga muscular pode ser ver vista como um mecanismo homeostático que impede que o pH caia para valores mais baixos que o aceitável. Além disso. resultando num declínio de Ca2+ no sarcoplasma. A contracção prolongada e vigorosa de um músculo leva ao estado conhecido de fadiga muscular. as fibras do músculo liso têm poucas mitocôndrias e por isso dependem muito da glicólise para responder às suas necessidades metabólicas. Quando a calmodulina se liga ao Ca2+ adquire a capacidade de activar cinco cinases diferentes. tal como no esquelético. e falha nos impulsos nervosos. cerca de 36 ATP por cada molécula de glicose relativamente à glicólise anaeróbia. insuficiência de glicogénio e de outros nutrientes. é distinto do esquelético por não apresentar estrias. No músculo liso. Assim a RC envolve maior produção de ATP. II e III. Esta fosfatase inactiva os canais de Ca2+ desfosforilando-os. contudo a fosforilação não é necessária para a activação da ATPase. Contudo a troponina está ausente. tropomiosina. Esta enzima cataliza a 81 . acumulação de lactato e de ADP. No músculo esquelético também existe fosforilação e desfosforilação da miosina. a miosina do músculo liso precisa de ser fosforilada para que possa existir activação da ATPase da cabeça de miosina. Uma vez que o aumento dos níveis de lactato promovem uma diminuição no pH nos fluidos do corpo. a maior parte do piruvato produzido na glicólise é convertido em lactato. Uma outra proteína também activada pela calmodulina é a calcineurina.

Esta contracção sustentada é importante no músculo liso vascular. mantendo a coesão intracelular permitindo que a tracção de uma unidade contráctil possa ser transmitida longitudinalmente para a seguinte. As estrias do músculo cardíaco são semelhantes às do músculo esquelético e as linhas Z também estão presentes. 82 . mesmo não existindo pontes protoplasmáticas entre as células. Existem mitocôndrias alongadas em contacto directo com as miofibrilhas musculares. de forma geral. A base molecular de contracção do músculo cardíaco é. uma vez que também nesta estão envolvidas a actina. O músculo cardíaco funciona como se fosse um sincício. Quando fosforilada não se pode ligar à actina permitindo assim a interacção actomiosínica e consequentemente a contracção.calmodulina e desta forma é menos sensível à activação. Os discos intercalares possibilitam uma união firme entre as fibras. distintamente do que ocorre no músculo esquelético e cardíaco em que a contracção é iniciada pela ligação do Ca2+ à troponina C. um aumento do AMP cíclico inibe a resposta de contracção do músculo liso. no qual as ligações cruzadas de miosina permanecem ligadas à actina por algum tempo mesmo depois da diminuição da concentração do Ca2+ sarcoplasmático.calmodulina ou quando outro mecanismo entra em acção. A miosina é desfoforilada pela fosfatase da cadeia leve da miosina da célula. Assim.fosforilação do resíduo de serina na posição 19 da cadeia leve de miosina. Para concentracções elevadas de Ca2+. Por outro lado. Estas áreas são designadas por discos intercalares e localizam-se nas linhas Z. No ponto em que a extremidade de uma fibra entra em contacto com outra. miosina. semelhante à do músculo esquelético. O AMP cíclico participa em reacções que envolvem a fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina. impedindo a interação actomiosínica e consequentemente a contracção. mesmo quando os níveis de Ca2+ intracelular aumentam. Este mecanismo molecular explica o relaxamento do músculo por estimulação -adrenérgica. permitindo uma contracção sustentada com pouco gasto energético. Deste modo a actina fica livre para se ligar à miosina permitindo a contracção. as membranas de ambas ficam paralelas. a caldesmona liga-se ao complexo tropomiosina-actina. A caldesmona também desempenha um papel importante na regulação da contracção deste músculo. É de notar que a desfosforilação da cinase da cadeia leve de miosina não resulta necessariamente no relaxamento do músculo liso porque existem outros mecanismos envolvidos. a caldesmona desliga-se da actina por ligação ao complexo Ca2+calmodulina. Um destes é o mecanismo de ponte trancada. Esta fosforilação aumenta a actividade da ATPase. a caldesmona também esta sujeita a fosforilação/ desfosforilação. formando uma série extensa de dobras. O relaxamento do músculo ocorre quando se dá a dissociação total do complexo Ca2+. Esta fosforilada exibe uma actividade significamente menor para com o complexo Ca2+. Em concentracções reduzidas de Ca2+.

O músculo cardíaco depende. O sistema tubular T é mais desenvolvido no músculo cardíaco. A Ca2+ ATPase situada no sarcolema também contribui para a saída destes iões.Na+. através da troca de um Ca2+ por três Na+. exibe ritmicidade intrínseca e miócitos individuais que se comunicam entre si devido à natureza de sincício. Esta troca contribui para o relaxamento. Por esta razão o fornecimento intracelular de Ca2+ para a contracção é menor. 3. o Ca2+ extracelular desempenha um papel importante na contracção do músculo cardíaco. Como descrito acima. do Ca2+ extracelular para a contracção. A entrada e saída de Ca2+ é regulada por processos que envolvem três proteínas transmembranares. Existe uma correlação entre a fosforilação da troponina I e o aumento da contracção do músculo cardíaco. mas para ocorrer na direção inversa durante a contracção. afectando os níveis intracelulares de Ca2+ ou as respostas a ele. enquanto o retículo sarcoplasmático é menos extenso. A energia para o movimento contra gradiente de Ca2+ para fora da célula provém do movimento a favor do gradiente do Na+ para dentro da célula. contribuem para o aumento inicial de Ca 2+ mioplasmático. portanto. Estas cinases activadas fosforilam várias proteínas de transporte no sarcolema e retículo sarcoplasmático. O AMP cíclico desempenha um papel crucial no músculo cardíaco.Glóbulos Vermelhos 83 . O músculo cardíaco. Este aumento promove a abertura do canal de libertação de Ca 2+ do RS.Na+ é a principal via de saída de Ca2+ intracelular. através de activações de cinases. Existem também canais rápidos de Ca2+ (presentes no plasmalema) que. A principal via de entrada é o canal lento de Ca2+ regulado por voltagem.9. Este controla os níveis intracelulares de Ca2+. apesar de em menor número. mas desempenha um papel relativamente menor quando comparado ao papel do permutador Ca2+. distintamente do músculo esquelético.tropomiosina e troponina e o mecanismo é o já descrito anteriormente. Em repouso contribuí para a manutenção de um nível baixo de Ca2+ intracelular livre. Os canais de Ca2+ constituem a principal via de entrada de iões Ca2+ para o meio intracelular. induzida por catecolaminas. O permutador Ca2+. assim como do complexo regulador troponina-tropomiosina.

sendo esta não só ao nível dos complexos juncionais. o grupo 0 produzirá anticorpos Anti-A e Anti-B. como também no seio dos filamentos de espectrina isolados. e subentende-se que cada grupo possa dar a si próprio. porque não é susceptível de desencadear uma resposta imunitária. tem-se que o grupo 0 pode dar sangue a todos os outros grupos. Esta flexibilidade é assegurada pela densa rede citosquelética que existe no interior da célula. No citoesqueleto propriamente dito. No sistema Rhesus. Esta substância. formando glicolípidos ou glicoproteínas. para reoxidação do NADH reduzido na glicólise e produção de ATP. estabilizam a ligação entre a espectrina e a actina. o grupo A produzirá Anti-B.1 promova também a ligação do complexo à glicoforina na membrana. A banda 4. No caso do grupo B. e o grupo AB. um indivíduo pode ser identificado como Rh + ou Rh – conforme tenha ou não nas membranas dos seus glóbulos vermelhos o antigénio Rh D. são anucleados e amitocondriais. Todas as pessoas possuem a chamada substância H ou “antigénio” O para alguns autores. fala-se de uma glicosiltransferase capaz de adicionar um resíduo de galactose a esta mesma substância H. associada à tropomiosina e à tropomodulina. composição e funcionalidade Os glóbulos vermelhos (ou eritrócitos) são as células sanguíneas mais abundantes. Este antigénio é uma proteína. sendo produzida por indivíduos de qualquer tipo sanguíneo. grupos sanguíneos. Estes antigénios são oligossacáridos ligados covalentemente a lípidos ou proteínas. Membranas. aquaporinas. Estes complexos são constituídos por actina. ainda que em regime aeróbio. na membrana dos glóbulos vermelhos (e de outros tipo de células sanguíneas). No que diz respeito a transfusões sanguíneas. também do complexo juncional. por exemplo.1. apontando-nos este último facto para a ocorrência de fermentação láctica. O grupo sanguíneo A vai ser então identificado pela presença da enzima glicosiltransferase que permite adicionar Nacetilgalactosamina à substância H. logo ambos os antigénios. podemos encontrar proteínas transmembranares como a banda 3. ao contrário dos do sistema AB0. embora a banda 4. tendo-se num mm3 de sangue. para formar o antigénio A. nenhum deles. o grupo B. Um indivíduo que seja do grupo AB possui ambas estas enzimas. formando filamentos que unem os complexos juncionais. não é na verdade um antigénio. Isto deve-se ao facto de se proceder à produção de anticorpos contra os antigénios inexistentes no grupo em questão. produzindo-se um antigénio B. Assim. Anti-A. Tem-se ainda a anquirina. Assim se justificam as relações ilustradas na figura ao lado. A deformabilidade da estrutura do glóbulo vermelho é uma propriedade fundamental à passagem deste pelos capilares sanguíneos mais finos. ligada à membrana em diversos pontos. para que não haja ruptura da membrana. associadas ao movimento de H2O e as glicoforinas. e 4 a 5 milhões no sexo feminino. trocadora de aniões. Os grupos sanguíneos do sistema AB0 são determinados pela presença ou ausência de antigénios A e/ou B. Os glóbulos vermelhos têm a forma de discos bicôncavos. facto que sugere uma eficaz interacção entre o citosqueleto e a membrana.1 e a aducina. que previnem a sua despolimerização. Ao nível da bicamada fosfolipídica. que vai ligar a própria espectrina a uma banda 3 membranar. surge a espectrina como principal componente desta rede. Um indivíduo Rh – produzirá 84 . 5 a 6 milhões destas células num indivíduo do sexo masculino.

proteína globular que lhes confere a sua cor característica. Especificamente ocorre a partir dos proeritroblastos. Todo este processo é desencadeado e acelerado fundamentalmente por uma hormona. Esta célula vive em média 24 horas e diferencia-se em eritroblasto ortocromático que 12 horas depois. célula essa que pode origem a todos os tipos de células sanguíneas. Gozando desta característica. quimicamente. contém cerca de 34 % de hemoglobina (cerca de 90% em peso seco) e não possui organitos. A eritropoietina é. A formação dos factores de crescimento é controlada fora da medula óssea. O processo natural de produção de eritrócitos denomina-se eritropoiese. uma glicoproteína. O reticulócito é um eritrócito grande e imaturo. perde o seu núcleo e dá origem ao reticulócito. ao qual se pode ligar uma molécula de O 2 para o processo de transporte. um factor de crescimento já referido. os glóbulos vermelhos têm como principal função o transporte de O2 dos pulmões para os tecidos. As interleucinas são proteínas que transmitem sinais de comunicação entre diferentes tipos de células. A partir desta célula originam-se por reprodução celular o eritroblasto basófilo. com RNA ribossómico em varias quantidades no seu citoplasma. no fígado. No caso dos glóbulos vermelhos. Factores de crescimento e produção de glóbulos vermelhos Os glóbulos vermelhos começam a sua vida na medula óssea a partir de uma célula estaminal hematopoiética pluripotencial (PHSC). O eritrócito maduro. A eritropoietina pertence ao subgrupo das citoquinas. ou seja. de modo a garantir a permanência do processo. Ainda aqui há intervenção dos glóbulos vermelhos. 2. sendo que a percentagem de O2 sanguíneo associado à hemoglobina atinge os 97%. Um glóbulo vermelho é constituído maioritariamente por hemoglobina. dando-se 70% deste mesmo movimento sob a forma de ião bicarbonato (HCO3-) dissolvido no plasma. De entre as suas outras funcionalidades. circulando livremente no sangue. Este reticulócito tem um período de vida médio de 3 dias. uma vez que é a enzima anidrase carbónica. A hipóxia (deficiente oxigenação sanguínea) é o estímulo principal para a sua produção. pelo que não pode receber sangue Rh +. que são grandes células com nucléolos e citoplasma discretamente disformes. a exposição do sangue a baixas concentrações de oxigénio leva ao seu aumento em número. facto que associa ainda aos glóbulos vermelhos a regulação do pH sanguíneo. em menor quantidade. cada uma delas com um grupo prostético Heme. o CO2 tem de entrar no glóbulo vermelho para se transformar em ião bicarbonato. tendo desde já consigo todas as substâncias de que vai precisar ao longo da sua vida (120 dias. aproximadamente). chamadas indutoras ou factores de crescimento. No entanto.anticorpos Anti-D na presença do antigénio. O H+ pode ser aceite pela parte proteica da hemoglobina. que após 24/48 horas se transforma por maturação em eritroblasto policromatófilo. após o que se transforma em eritrócito e é libertado da medula óssea para o sangue circulante. Aquando da divisão celular desta. destaca-se o transporte associado de CO2. por esta altura. que é depois conduzido ao plasma. qualquer que seja a sua 85 . aproximadamente 23% do movimento de CO2. presente nestes. que catalisa a reacção CO2 + H2O ↔ H+ + HCO3-. Os factores de crescimento celular são genericamente divididos em dois subgrupos: citoquinas e interleucinas. É composta por 4 cadeias polipeptídicas (duas α e duas β). e consequente diferenciação. há uma pequena porção destas células (PHSC) que se mantêm inalteradas. As citoquinas são moléculas moduladoras da proliferação e maturação das células hematopoiéticas. é produzida principalmente no rim e. a eritropoietina. O crescimento e reprodução das diferentes células estaminais são controlados por múltiplas proteínas. Cada um destes grupos Heme possui um átomo de ferro no centro. o inverso pode suceder.

a parte não ferrosa deste é reduzida a biliverdina (pigmento verde). na forma não conjugada. dando-se a sua destruição essencialmente no baço. separada em globina e grupo Heme. através das enzimas lisossómicas existentes nos vacúolos dos ditos macrófagos. tornando-se na forma conjugada (solúvel em água). 3. então. A globina é degradada nos seus aminoácidos constituintes. circula através do sangue até à medula óssea onde vai estimular a eritropoiese. Essa bilirrubina recém-formada circula. como resposta. provocado pela sua circulação ininterrupta ao longo dos vasos. mas também no fígado e na medula óssea vermelha. hormona produzida pelos rins. O ferro em excesso pode ser armazenado na medula óssea e no fígado. e cuja produção é aumentada em situações de hipóxia (deficiência de oxigénio). sendo desta forma eliminado nas fezes (cuja cor acastanhada advém da estercobilina). Uma pequena porção do urobilinogénio formado é reabsorvido pelo intestino e. em urobilinogénio. após lhe ser removido o ácido glucurónico. A vitamina B12 é também usada na síntese de hemoglobina. é de seguida reduzida a bilirrubina (pigmento amarelo-alaranjado). é importante referir que os glóbulos vermelhos têm um tempo útil de vida de aproximadamente 120 dias. glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago. esse ferro é utilizado.causa (por exemplo. que o transporta até à medula vermelha. é fundamental na absorção da Vitamina B12. pelas células precursoras de glóbulos vermelhos. se torna. seus componentes. no sangue ligada à albumina sérica. Os glóbulos vermelhos sofrem fagocitose por acção dos macrófagos e. para o intestino grosso onde. normalmente. ou ser libertados na corrente sanguínea. nas células fagocitárias. A bilirrubina conjugada. nesses locais. Quando não é armazenado pelos macrófagos. sendo transportada pelo sistema porta até o fígado onde. podendo estes seguir duas vias: ser reutilizados. na síntese de hemoglobina. Uma vez lá. sendo que algum é também “perdido” na bílis. é detectada por sensores de oxigénio nos aparelhos justaglomerulares renais que. A eritropoiese e a degradação dos glóbulos vermelhos procedem. tornam-se ineficazes. quando na medula óssea. fagocitam esses glóbulos vermelhos velhos e fragilizados (e/ou com rupturas). sendo “aproveitados” para a síntese proteica. os componentes químicos dos glóbulos vermelhos separam-se. O factor intrínseco. O ferro é removido. ao mesmo ritmo. Os aminoácidos. por acção de bactérias. insuficiência respiratória ou cardíaca. conjugar-se com a proteína transportadora transferrina. anemia. Macrófagos. sendo que essa é uma das razões pelas quais devemos incluir sempre alimentos ricos em ferro na nossa alimentação. A biliverdina. Metabolismo do glóbulo vermelho Antes de mais. A eritropoietina. aumentam a produção de eritropoietina que. etc. ou seguindo de novo para o fígado. Se a capacidade de transporte de oxigénio decresce. excretado pelo rim onde é oxidado a urobilina (pigmento amarelo que dá a cor à urina). presente na bílis. é secretada para a bílis. a produção destes aumenta (através do mecanismo de Feedback negativo já explicado). seguidamente. de seguida. a nível da medula óssea. Lipidémia 86 . Mas a grande maioria do urobilinogénio não é reabsorvido. o ferro é libertado na corrente sanguínea podendo. devido à eritropoiese não acompanhar o ritmo de degradação dos glóbulos vermelhos. permanecendo no intestino grosso onde é oxidado a estercobilina (pigmento castanho). são utilizados para sintetizar a porção globina da hemoglobina.). Devido ao desgaste na sua membrana plasmática. Quando o ferro é removido do grupo heme. no plasma. do grupo Heme. evitando um grande número de doenças. após se conjugar com ácido glicurónico. vai para o intestino delgado e. por acção da biliverdina redutase. estimula a síntese e diferenciação de eritroblastos. A hemoglobina é.

miócitos (no músculo cardíaco e esquelético) e macrófagos.a) Formação e destinos metabólicos das lipoproteínas Os lípidos são transportados no plasma na forma de lipoproteínas. As 4 maiores classes de lípidos estão presentes nas lipoproteínas são: triacilgliceróis. Estão envolvidas no metabolismo dos Quilomicra e das VLDL e também no transporte de colesterol. Em cada lipoproteína pode estar presente uma ou mais apoproteínas.LDL (low density lipoproteins): correspondem à fase final do catabolismo das VLDL. devido. como triacilglicerol. A parte proteica da lipoproteína é chamada apoproteína. activada pela apoC-II (e fosfolípidos). Enzimas e proteínas de transporte: A maioria dos sistemas enzimáticos participantes no metabolismo lipoproteico participa na hidrólise das lipoproteínas ricas em triacilglicerol após as refeições e têm uma diminuta actividade durante o jejum. Lípidos predominantes: colesterol. que são ricos em colesterol e “cholesteryl esters” (devido à perda de triacilglicerol).IDL (intermediate density lipoproteins): derivam do VLDL (também são chamadas VLDL remanescente). precisamente. .HDL (high density lipoproteins): são formadas no fígado e no intestino. 87 . uma única camada superficial de lípidos anfipáticos (fosfolípidos e moléculas de colesterol livre) e uma parte proteica. no tecido adiposo). fosfolípidos. As quantidades de cada um destes lípidos varia de lipoproteína para lipoproteína. A quantidade desta parte proteica presente em cada lipoproteína é muito diferente.Quilomicra: são formadas no intestino. onde é armazenado. interactua com quilomicra e VLDL em circulação: leva à formação de quilomicra e VLDL remanescentes. enquanto que nos quilomicra constitui apenas 1%.VLDL (very low density lipoproteins): formadas no fígado. é convertido em LDL. “cholesteryl esters” e uma fracção muito pequena de ácidos gordos livres (é a forma mais activa dos lípidos plasmáticos). . Estrutura das lipoproteínas: As lipoproteínas são formadas por um núcleo apolar (constituído principalmente por triacilgliceróis e “cholesteryl esters”). o que leva à libertação de ácidos gordos para os tecidos (utilizados como fonte de energia nos músculos ou na síntese hepática de VLDL e acumulados. • lipoproteína lipase (LpL): sintetizada pelos adipócitos. Derivam da absorção intestinal dos triacilgliceróis ou outros lípidos. São as lipoproteínas mais densas. Têm uma forma aproximadamente esférica. Lípidos predominantes: triacilgliceróis. colesterol. fazerem a ligação entre a lipoproteína e os receptores lipoproteicos nos tecidos. Depois de formado. . Os 4 maiores grupos de lipoproteínas são: . As funções das apoproteínas são: serem cofactores enzimáticos ou inibidores enzimáticos. A sua função principal é mobilizarem o excesso de colesterol dos tecidos para o fígado. por exemplo. . Lípidos predominantes: triacilgliceróis. Lípidos predominantes: fosfolípidos e colesterol. à sua estrutura (com os grupos hidrofílicos na superfície e os grupos hidrofóbicos no interior). São as lipoproteínas menos densas. nas HDL constitui cerca de 70% da molécula. determina a hidrólise do triacilglicerol (perda de 90%). origina a perda da apo C dos quilomicra e das VLDL. É a distribuição das apoproteínas que caracteriza a lipoproteína.

presente nos hepatócitos. • receptor VLDL: estruturalmente semelhante ao LDLR (com oito domínios funcionais). lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT): sintetizada no fígado. Formação de Quilomicra e VLDL Os quilomicra são produzidas pelas células intestinais. é incorporada nas lipoproteínas no retículo endoplasmático liso. Tanto no caso dos quilomicra como no caso das VLDL. presente também nas células produtoras de esteróides onde facilita a captação do colesterol necessário à síntese hormonal. Quando os quilomicra e as VLDL são formadas contém apenas uma pequena quantidade de apoproteínas C e E. a apo B é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso. capaz de fixar lipoproteínas com apoE. Os quilomicra encontram-se no quilo. mas sim uma proteína produzida pelo fígado. A apo B é essencial para a formação tanto dos quilomicra como das VLDL. relacionada com o processamento final dos remanescentes de quilomicra. abundante nos hepatócitos. Concluído a apresentação dos diversos elementos presentes. expresso na maioria das células com núcleo (em especial no fígado). A-IV. As VLDL são o meio de transporte de triacilglicerol desde o fígado até aos tecidos extrahepáticos. contribuindo de forma importante para a homeostasia global do colesterol no organismo. a CETP está envolvida no metabolismo das HDL. consequentemente. cofactor: apoA-I. catalisa a esterificação do colesterol livre. As VLDL são produzidas nas células hepáticas. envolvido na captação hepática de remanescentes (de Quilomicra e VLDL) ricos em apo E. promove a transferência de “cholesteryl esters” das HDL para as VLDL. promove a hidrólise do triacilglicerol e dos fosfolípidos em excesso na sua membrana. • LRP (LDLreceptor related protein): receptor de membrana multifuncional. Quanto às VLDL. mas também no cérebro (neurónios) e na placenta. na regulação do conteúdo intracelular de colesterol. envolvido na captação das lipoproteínas com apo B e/ou apo E (LDL. IDL e HDL1) e. acelera o metabolismo das IDL até LDL. São formadas apenas pelo sistema linfático que drena o intestino. O mecanismo de formação dos quilomicra e das VLDL é semelhante. expresso. Quilomicra remanescente. IDL e remanescentes e de triacilglicerol em sentido inverso.• • • lipase hepática (LH): sintetizada pelos hepatócitos. podemos mais facilmente compreender a formação de lipoproteínas e o metabolismo lipoproteico. São responsáveis pelo transporte de todos os lípidos na circulação. ao promover a transferência de ácidos gordos da lecitina para o colesterol (com formação de ésteres de colesterl e lisofosfatidilcolina). D e E) podem também activar a enzima. o complemento todo é obtido a partir das HDL na circulação. são secretadas dentro do espaço de Disse (espaço entre o hepatócito e o sinusóide. primariamente. que contém o plasma sanguíneo) e depois dentro dos sinusóides hepáticos (pequenos vasos sanguíneos semelhantes a capilares mas 88 . no fígado. estruturalmente comparável a quatro receptores LDL (com 31 domínios funcionais). • receptores HDL: papel central no transporte reverso do colesterol. Depois da adição de resíduos de hidratos de carbono no complexo de Golgi. medeia a captação selectiva de colesterol e “cholesteryl esters” das HDL. circula no plasma associada às HDL (que são o seu principal substrato). os quilomicra são libertadas para o sistema linfático. Receptores celulares envolvidos no metabolismo lipoproteico: • receptor LDL (LDLR): glicoproteína constituída por cinco domínios funcionais. que é o principal local da síntese de triacilglicerol. C-I. adipócitos e SNC. juntamente com a LCAT. Posteriormente. mas outras apoproteínas (AII. favorece a interacção das lipoproteínas remanescentes com o receptor LRP. proteína de transferência dos “cholesteryl esters” (CETP): não é uma enzima.

de modo a reconstituir o triacilglicerol e a formar. conjuntamente com a apoB48. C-II e C-III. . sob a forma de triacilglicerol). são absorvidas no jejuno. os quilomicra nascentes. que compreende a absorção e o transporte das gorduras da dieta até ao fígado (e aos tecidos). Deste processo resultam os quilomicra remanescentes. depois de emulsionadas e misturadas com os sais biliares e com as lipases pancreáticas. sintetizadas no fígado a partir dos triacilgliceróis e fosfolípidos. onde são convertidas em ácidos gordos e colesterol. contribuindo assim para a permanente reciclagem e remodelagem das lipoproteínas no plasma). pode ser entendido como 3 vias: . a apoE é o ligando crítico de reconhecimento pelos 89 .via exógena. que são depois armazenados nos tecidos periféricos (de novo. O triacilglicerol é transportado a partir do intestino nos quilomicra e a partir do fígado nas VLDL. (2) Via endógena (Metabolismo das VLDL e LDL) As VLDL. Metabolismo lipoproteico A principal função do metabolismo lipoproteico é o transporte dos triacilglicerol e colesterol do intestino e do fígado para os locais de reserva e utilização metabólica. possivelmente em excesso. . Desde a sua constituição – ou adquiridas na circulação – as VLDL têm apoB-100. entram na circulação e sofrem um processo semelhante ao descrito para os quilomicra. pela LpL em ácidos gordos livres. Nos enterócitos. (1) Via exógena (Metabolismo dos quilomicra) As gorduras alimentares. que entram na circulação (vindas do sistema linfático). Durante a passagem pela circulação sistémica os quilomicra adquirem. dos tecidos periféricos para o fígado. sendo depois libertadas no lúmen dos capilares sanguíneos. sintetizada no intestino.transporte reverso do colesterol. os triacilgliceróis são hidrolisados. Depois disto. que abarca o transporte (e o metabolismo) das VLDL produzidas no fígado. os ácidos gordos e o colesterol derivados da dieta são esterificados. que está relacionada com a condução do colesterol. mais pobres em triacilglicerol e mais ricas em colesterol e já sem a apo A e apo C (que regressam às HDL nascentes.que contém endotélio fenestrado).via endógena. utilizados como fonte energética ou reutilizados na síntese de outras lipoproteínas pelo fígado. constituindo os quilomicra propriamente ditos. apoE e várias formas de apoC. das HDL. importantes para a modulação do seu metabolismo (por exemplo. globalmente. Por isso. apoE e apoC-I. os quilomicra vão para o fígado (onde se ligam ao LRP ou ao receptor HDL). Depois.

que tem uma forma esférica. levando à formação da HDL3. As LDL resultantes apenas contêm colesterol e a apo B-100. (3) Transporte reverso do colesterol (Metabolismo das HDL) As HDL são um conjunto heterogéneo de lipoproteínas. que vai novamente converter o colesterol em “cholesteryl esters” e lisolecitina. ser captadas pelo fígado e pelos tecidos periféricos. que podem seguir 2 vias: ser depuradas pelo fígado (via receptor LDL) ou ser convertidas em LDL. via glicólise. Nesta última via. A enzima envolvida na reacção de redução é a glicerol 3-fosfato desidrogenase. da PLTP ou da lipase hepática. a HDL2. encontrando-se ligada a apo A-1 e a enzima LCAT. O glicerol 3-fosfato utilizado nesta esterificação. a apo A-1 separa-se da lipoproteína e pode ir directamente para o rim (onde é destruída) ou incorporar a Preβ-HDL. Esta enzima permite a conversão do colesterol em “cholesteryl esters” e lisolecitina. Ao mesmo tempo. Vão. no fígado. enquanto que apoC-II é um elemento central no metabolismo das VLDL ao co-activar a LpL). a molécula de HDL recebe dos tecidos colesterol. O colesterol e os fosfolípidos que constituíam a HDL2 também vão para o fígado. Os triacilgliceróis são formados a partir da esterificação de acil-CoA e glicerol 3-fosfato. Ao mesmo tempo. a HDL2 pode seguir 2 vias: ser reconvertida a HDL3 ou ser destruída. que já não tem a LCAT ligada. Além do armazenamento de triacilgliceróis. via receptor LDL (LDLR). Depois disto. As HDL nascentes têm uma forma de disco. Na circulação. levando à formação de uma molécula com maiores dimensões. constituído por fosfolípidos e colesterol. as VLDL são hidrolisadas pela LpL (e também pela lipase hepática do triacilglicerol) e são progressivamente convertidas em partículas cada vez mais pequenas e mais ricas em colesterol (as VLDL remanescentes ou IDL). alimentação (engloba os lípidos absorvidos ao nível do intestino e a glicose que possibilita a síntese dos triacilgliceróis no tecido adiposo). e uma vez que no tecido adiposo não se encontra presente a enzima glicerol cinase. que é a forma mais potente de HDL. A acil-CoA pode ter 3 proveniências: 90 . com os lípidos apolares (“cholesteryl esters”) no interior e os lípidos polares (colesterol e fosfolípidos) no exterior e contendo ainda a apo A-1 ligada e a enzima LCAT. sendo o resultado da redução da dihidroxiacetona fosfato. é sintetizado a partir da glicose. diversas do ponto de vista estrutural e funcional. então. a HDL3 vai receber dos tecidos (através do receptor ABC-1 (ATP-binding cassette transporter-1) mais colesterol. o tecido adiposo desempenha funções como isolante térmico e de protecção mecânica. os “cholesteryl esters” vão-se ligar ao receptor SR-B1 (scavenger receptor class B1).receptores LRP e LDL. sintetizadas directamente pelo intestino (num e noutro caso sob a forma de HDL nascentes ou HDL3). Formação de depósitos lipídicos Na formação dos depósitos lipídicos encontramos 2 possíveis fontes de triacilgliceróis: fígado (é a principal). enquanto isso. Podem ter origens diferentes: serem segregadas pelo fígado. derivarem dos “restos” redundantes do catabolismo das lipoproteínas ricas em triacilglicerol ou resultarem da interconversão das HDL2 e HDL3 – pela acção da CETP. b) Formação e mobilização dos depósitos lipídicos Grandes quantidades de lípidos podem ser armazenadas no tecido adiposo.

• Os ácidos gordos provenientes da lipólise podem seguir 2 vias: circulação sanguínea. sendo transportados com a albumina ou podem dar origem novamente a acil-CoA. ocorrendo acumulação de gordura nos adipócitos. que catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis em três ácidos gordos e glicerol. originando o triacilglicerol. onde está presente a enzima glicerol cinase que permite a regeneração da glicose. mais rápido que o de hidrólise. que é utilizado na obtenção de acil-CoA. Esta reacção é catalisada pela acilCoA sintetase. via glicólise. via activação da síntese e libertação de uma citocina dos adipócitos também estimulam a síntese de triacilgliceróis. relativamente ao estado de jejum. • O diacilglicerol é transesterificado com um terceiro ácido gordo. através da acil-CoA sintetase. formando o 1. Além desta acção. na presença de CoA e ATP ( por cada ácido gordo activado gasta-se um ATP). como o fígado ou rins. a lipoproteína lipase. • A molécula resultante desta fase é o ácido fosfatídico. que se encontra na face luminal da membrana das células endoteliais dos capilares do tecido adiposo. No citoplasma dos adipócitos existe (em todos os estados metabólicos) um ciclo de hidrólise (catalisada pela lípase hormono-sensível) e síntese (esterificação) de triacilgliceróis.• Os quilomicra (provenientes do intestino) e as VLDL (provenientes do fígado) sofrem a acção de uma enzima.2-diacilglicerol. via gliconeogénese. que promove a libertação dos três ácidos gordos e do glicerol. O glicerol resultante vai para a circulação e segue para tecidos. originando acetil-CoA. sobretudo. 91 . Mobilização dos depósitos lipídicos A lipólise (degradação) dos triacilgliceróis. nos adipócitos. nos adipócitos. Alguns destes ácidos gordos podem não entrar nos adipócitos. através da aciltransferase. O consumo dos ácidos gordos na esterificação favorece a sua captação para dentro dos adipócitos. portanto. • A glicose que entra para os adipócitos pode ter vários destinos metabólicos: via das fosfopentoses. com destino a tecidos consumidores como o músculo e o fígado. No tecido adiposo. na presença da acil-transferase. No período que se segue a uma refeição o processo de captação de ácidos gordos e esterificação é. Os ácidos gordos resultantes podem contribuir novamente para a formação de triacilgliceróis. ficando na corrente sanguínea e sendo transportados em conjunto com a albumina. aumentada promovendo a hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra. importante na produção de NADPH. A activação da lípase de lipoproteínas deve-se. Numa segunda fase: • O grupo fosfato do ácido fosfatídico é hidrolisado pela fosfatidato fosfatase. dão origem a acil-CoA. onde os ácidos gordos se separam da albumina para entrarem nas células e sofrerem β-oxidação. ou então ser libertados para a corrente sanguínea. Os ácidos gordos livres resultantes entram na sua maioria para os adipócitos e. A esterificação dos triacilgliceróis ocorre em 2 fases. a insulina inibe a lipólise e favorece o processo de esterificação. onde são transportados conjuntamente com a albumina. Os quilomicra. a partir de acetil-CoA (glicólise). por acção da acil-CoA sintetase. a seguir às refeições a actividade da lípase de lipoproteínas está. Na primeira fase: • Remoção dos dois primeiros grupos hidroxilo livres do glicerol 3-fosfato e adição de 2 ácidos gordos nesses pontos. estimulando a síntese de aciltransferase do glicerol 3-fosfato. ciclo de Krebs. sendo oxidada a CO2. à acção da insulina que estimula a sua síntese nos adipócitos e a sua migração para o endotélio. é mediada pela lipase hormonosensível (inibida pela insulina e estimulada pelas catecolaminas). a primeira enzima no processo da síntese dos triacilgliceróis.

No entanto. No jejum não há quilomicra. Outro aspecto a referir em relação ao efeito da glicose sobre a lipidémia. Nestas condições. Os ácidos gordos formados por lipólise de triacilgliceróis são utilizados para regenerar acil-CoA (devido à enzima acil-CoA sintase). a insulina plasmática está baixa e os adipócitos têm maior sensibilidade à acção lipolítica das catecolaminas. mais concretamente da redução dihidroxiacetona fosfato. a concentração destes em circulação no plasma. um aumento da utilização metabólica da glicose (i. o glicerol-3-fosfato tem de ser sintetizado a partir da glicólise. o ciclo de lipólise-esterificação no tecido adiposo também ocorre mas. um aumento da concentração destes em circulação. Dado que a lipase hormono-sensível passa da sua forma inactiva para a forma activa através de uma fosforilação catalisada por uma 92 . que se traduz numa diminuição da concentração de cAMP na célula. Assim. envolvendo diferentes substratos e enzimas. o que leva à acumulação de triacilgliceróis no interior do adipócito. é que em situações de jejum verifica-se uma diminuição da glicémia e consequentemente existe uma diminuição da taxa de esterificação e formação de triacilgliceróis. A taxa de libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo é afectada por diversas hormonas que influenciam. No entanto. necessidades energéticas). Triacilglicerol é formado a partir da esterificação de acil-CoA e glicerol-3-fosfato. o somatório dos dois processos corresponde à libertação de ácidos gordos livres dos adipócitos para o plasma. a glicose que entra no tecido adiposo tem outros destinos metabólicos. c) Controlo metabólico da lipidémia e utilização metabólica tecidual dos lípidos As reservas de triacilgliceróis no tecido adiposo estão constantemente a sofrer lipólise e reesterificação. tais como a oxidação a CO2. e também a oxidação da glicose a CO2 pela via das fosfopentoses. Deste modo verifica-se uma diminuição de ácidos gordos livres no adipócito. o que implica uma menor taxa de esterificação. e consequentemente. Isto permite que os dois processos sejam regulados separadamente por diversos factores nutricionais. O resultante destes dois processos determina a quantidade de ácidos gordos livres presentes no tecido adiposo. como a lipólise é mais rápida que a esterificação. pelo que é possível inferir que a glicose não actua por diminuição da taxa de lipólise. Todos estes efeitos estão dependentes da presença de glicose e podem ser explicados pelo facto de a insulina aumentar o fluxo de glicose para o adipócito. na via das fosfopentoses ou ciclo de Krebs. e consequentemente. a taxa de libertação de glicerol (formado a partir da hidrólise de triacilgliceróis) para a circulação se mantém constante. vai-se traduzir numa diminuição da libertação de ácidos gordos para a circulação. o que se traduz numa diminuição da lipidémia. Dado que no tecido adiposo não está presente a enzima glicerol cinase. que é essencial na produção de acil-CoA partindo de acetil-CoA (obtido através da glicólise). Por outro lado.e. tanto a taxa de esterificação como a de lipólise. reduzindo a taxa de lipólise e consequentemente a libertação de ácidos gordos livres e glicerol. Uma delas é inibir a actividade da adenilato-ciclase. É importante referir que nesta situação. e produção de NADPH. através do transportador GLUT 4. um aumento de glicose no sangue traduzse num aumento da taxa de esterificação. que é responsável pela conversão de ATP em cAMP. e este dá origem a acetil-CoA que posteriormente entra no ciclo de Krebs. Ela aumenta a lipogénese e síntese de acilglicerol. Isto porque a glicose vai ser preferencialmente oxidada a CO2. Estes dois processos são vias completamente distintas. a principal acção da insulina no tecido adiposo é inibir a actividade da lipase hormono-sensivel. os ácidos gordos livres estão aumentados no plasma e são usados como “combustíveis” pelos tecidos nomeadamente os músculos e o fígado. A insulina inibe a libertação de ácidos gordos dos adipócitos. Deste modo constata-se uma acumulação de ácidos gordos no adipócito. Verifica-se ainda que a insulina diminui a taxa de lipólise por outras vias. o que se traduz numa diminuição da lipidémia. metabólicos e hormonais. fazendo com que se forme menos quantidade de glicerol 3-fosfato. sendo oxidado a CO2.Em condições de necessidades energéticas (por exemplo em situações de jejum ou exercício físico).

A insulina activa ainda a enzima lipase fosfatase. formando uma monocamada. uma menor taxa de lipólise. Uma maior actividade desta enzima implica uma menor concentração de cAMP. visto serem a principal fonte de energia destes tecidos em situação de jejum. aumentando a conversão de ATP em cAMP. É um elemento essencial nas membranas celulares. a quantidade de lipase hormono-sensível activa. através de uma desfosforilação. No caso do músculo (esquelético e cardíaco). e consequentemente. aumentando a taxa de lipólise e aumentando assim a lipidémia. Já foi falado que os triacilgliceróis são transportados em circulção. Os ácidos gordos restantes ligam-se à albumina e são transportados para outros tecidos. actuando das mais diversas formas. Outra via é estimular a enzima fosfodiesterase. que após a acção da lipoproteína lipase libertam ácidos gordos e glicerol. devido a serem moléculas anfipáticas são os principais constituintes das membranas celulares (bicamada fosfolipídica). Os ácidos gordos entram nos tecidos através de uma proteína transportadora que actua por co-trasnporte mediado pelo Na+. ACTH. a via de produção da lipase hormonosensivel. Embora o colesterol possa ser sintetizado por quase todos os tecidos. que inibem a adenilato-ciclase diminuindo a lipólise pelo processo já descrito (actuam sobre a adenilato-ciclase de forma análoga à insulina). É também o precursor das hormonas esteróides e vitamina D. No caso do tecido adiposo. que é responsável pela conversão da lipase hormono-sensivel da sua forma activa. mantendo a taxa de lipólise elevada. enquanto que o tecido adiposo apenas capta cerca de 2/3. para a inactiva. menor taxa de lipólise. fundamental no transporte de lípidos em circulação. Esta diferença de afinidade é importante em situações de jejum. responsável pela conversão de cAMP em 5’ AMP. É de referir que alguns fosfolípidos de membrana contêm o ácido araquidónico. por uma via independente de cAMP. causando uma diminuição na conversão de cAMP em 5’ AMP e portanto. libertando-o por acção da fosfolipase A2. Consoante o tecido. a insulina inibe ainda uma via indirecta independente de cAMP. ligando-se a receptores específicos do núcleo. os ácidos gordos terão diferentes aplicações. Outras hormonas responsáveis pela diminuição da libertação de ácidos gordos livres são a prostaglandina E1 e ácido nicotínico. GH. permitindo a formação de um núcleo hidrofóbico. Os fosfolípidos. incorporados em lipoprotéinas (quilomicra e VLDL). As metilxantinas (i. uma diminuição deste causa uma menor quantidade de lipase activa. captando praticamente a totalidade libertada pela acção da LPL.proteína cinase dependente de cAMP. os ácidos gordos sofrem principalmente β-oxidação. Isto faz com que haja menos lipase activa e consequentemente. As que actuam rapidamente na promoção de lipólise incluem as catecolaminas (epinefrina e norepinefrina). que desempenham um papel fundamental no nosso organismo. aumentando a degradação de triacilgliceróis a ácidos gordos e glicerol. em resposta a sinais hormonais (a fosfolipase A2 cliva a ligação éster entre o ácido araquidónico e o glicerol). aumentando a síntese de lipase hormono-sensivel. Outras hormonas aceleram a libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo. os ácidos gordos são utilizados principalmente para reesterificação de triacilgliceróis. Todas estas vias de diminuição da libertação de ácidos gordos para a circulação. É importante referir que o músculo tem muito maior afinidade para os ácidos gordos do que o tecido adiposo. fazendo com que o músculo (principalmente o cardíaco) tenha assegurada a quantidade necessária de ácidos gordos para o seu funcionamento. difundem facilmente através da membrana celular dos adipócitos. nomeadamente o fígado. O 93 . que se traduz numa diminuição da taxa de lipólise pelo processo acima descrito. cafeína) inibem a actividade da enzima fosfodiesterase. Isto faz com que haja uma diminuição da síntese de lipase e consequentemente. Falando agora da utilização metabólica dos lípidos. diminuindo assim a taxa de lipólise. TSH. são vias directas.e. através da síntese de acil-CoA. Outras duas classes de lípidos com elevada importância metabólica são o colesterol e os fosfolípidos. Além de actuar sobre estas. e actuam por estimulação da adenilato-ciclase. a sua principal fonte é a alimentação. Os glicocorticoides (que são hormonas esteroides e portanto derivadas do colesterol). Todas estas hormonas têm efeitos antagónicos à insulina. conferindo-lhes fluidez. São essenciais nas lipoproteínas.

mas também para fornecer esqueletos de carbono para vias de síntese. Como possíveis destinos da glicose. lactato. Visão Geral dos processos envolvidos: Glicólise: como já vimos. vamos ter então: .Em excesso. como se sabe). lançada novamente para o citosol. .5 mmol/L. temos o transporte da Glicose-6-fosfato do citosol para o lúmen do retículo endoplasmático do hepatocito (pelo transportador T1). Note-se que a passagem de glicose a glicose-6-fosfato é éfectuada no fígado pela hexocinase IV enquanto no músculo as enzimas intervenientes são a hexocinase I e II. Em estado recémalimentado poderá conduzir também à síntese de glicogénio. como fonte de reserva de glicose para as próprias células musculares. utilizam o transportador predominante GLUT-2. as moléculas de glicose absorvidas no intestino chegam ao fígado pela veia porta e são captadas pelos hepatocitos por difusão facilitada. e finalmente. em que intervêm enzimas como uridiltransferase.Síntese de glicogénio para reserva (até 10% do peso total do fígado) pela glicogénese. é aí que se encontra a sua maioria.5-5. Isto deve-se ao facto das células musculares não terem a glicose-6-fosfatase. também para reserva. que desempenham um papel essencial no nosso metabolismo. aumentando a glicémia. para formação de transportadores (NADPH) e nucleótidos. e portanto conclui-se que quando a glicólise está muito activada. que entram no ciclo em pontos diferentes. Após ingestão. a glicose é lançada na corrente sanguínea. O mecanismo principal da homeostase da glicose será então a troca entre processos de utilização (glicólise). . servindo como “combustível”. junto com o fosfato restante (respectivamente pelos transportadores T2 e T3). Gliconeogénese: para formar então a nova glicose. temos então a molécula de glicose. uma vez que não são capazes de se difundirem simplesmente pela membrana. sendo esta nos mamíferos de 4. a gliconeogénese está muito inibida. epimerases e o intermediário UDP-Glicose para finalmente formar a Glicose-1-fostato. a partir de acetilCoA. Aí. a partir de percursores como: piruvato. Para isso. glicerol e produtos do catabolismo de alguns aminoácidos.Via das fosfopentoses. Para exportar então a glicose.11. formação de triacilgliceróis. ciclo de krebs). porque as enzimas actuantes são outras.Glicémia Formação e mobilização da glicose e glicogénio: “nos hepatocitos” vs “no músculo” O fígado é o órgão fundamental na regulação da glicémia (concentração de glicose no sangue).ácido araquidónico é o precursor dos eicosanóides. pelo GLUT-2. O glicogénio representa uma menor percentagem do músculo do que representa no fígado.Degradação para fornecimento de energia de células (glicólise. verifica-se que são o inverso uma da outra (em termos de sentido. tendo assim a função de “glicostato”: mantém a glicémia numa gama de valores normal. De notar que ao degradar sacáridos com pelo menos duas unidades. por acção da enzima glicose-6-fosfatase (enzima esta inexistente no músculo). Isso faz-se através de uma série de reacções. . formação de reservas (glicogénese) e formação de nova glicose a partir de substratos não glicídicos (gliconeogénese). mas devido à maior massa do músculo. A glicose produzida nos hepatócitos é então exportada para outros tecidos quando as reservas de glicogénio estão (praticamente) esgotadas. ou seja tendo incapacidade de passar a glicose para o sangue. Comparando as duas vias. com o intuito de fornecer energia às células. 94 . temos de transformar todo os monossacáridos resultantes em glicose para prosseguir a via. 3.

por uma glicomutase. forma a glicose-1fosfato.6. Existe um ciclo análogo ao de Cori ainda menos produtivo que é o ciclo da alanina. de ligações alfa-1. As fosforilases hepáticas são diméricas – a e b. estimula também um dado tipo de cinases proteícas – “as cinases proteicas dependentes da calmodulina” que irão ter o mesmo efeito: a estimulação da glicogenólise e inibição da glicogénese. que. Nos lisosomas a cisão do glicogénio faz-se por hidrólise e não por fosforólise. A partir de uma unidade iniciadora (“primer”) e com o “auxilio” da glicogenina. Este ciclo é bastante importante porque. não existe glicagina apenas a epinefrina que irá estimular os receptores adrenérgicos β favorecendo a transformação de ATP em AMPc. previne a acidose láctica no músculo sob condições anaeróbias. No músculo a glicose proveniente do sangue entra em processo de glicólise. inibe a glicólise. essencialmente porque temos neste caso um processo directo. No músculo. As duas moléculas de ácido pirúvico formadas entram então num processo de fermentação láctica. estando disponível para a outra parte do ciclo de Cori . a partir de moléculas de glicose (a enzima fundamental é a glicogénio sintase). 95 . ou predominância de AMP estimula o processo. regenerando o NAD+. como veremos adiante. estimulada por sua vez. temos: Glicogénese: síntese do glicogénio (reserva).5-trifosfato) e o 1. a glicagina também desempenha um papel importante.6-bisfosfato. via AMPc. em que o IP3 promove a libertação do cálcio do retículo endoplasmático e activa a fosforilase cinase. diferenciadas pelo facto de a primeira ser fosforilada (fosfoserina) e de a segunda não (serina). que como já vimos. e será então importante em situações de necessidade energética. e o segundo activa a proteína cinase. que por sua vez é transformada em UDP-glicose pela UDP-glicose-pirofosforilase.Para os processo envolvidos na formação e mobiliazação do glicogénio. estimulando a glicogenólise e inibindo da glicogénese. ao se ligarem a receptores específicos da membrana. Em termos de regulação.no fígado. estimulando as PKA’s. por acção da enzima ramificante. A glicose é transformada em glicose-6-fosfato pela hexocinase correspondente e a glicose-6-fostato. Posteriormente. com a libertação de 2 ATP’s. Glicogenólise: é a degradação do glicogénio de modo a obter moléculas de glicose. forma-se. apesar de ter um fraco rendimento energético. tal como o faz a frutose-2.4. temos de libertar cálcio (que promove a fosforilação. O ciclo de Cori engloba os vários processos que ocorrem quer no músculo quer no fígado.2-diacilglicerol. Por acção da glicogénio fosforilase. O lactato produzido irá então entrar na corrente sanguínea. em que posteriormente o UDP é libertado. Para referir a regulação da glicogénese/glicogenólise. que engloba as reacções anteriormente referidas. O AMPc irá activar as PKA’s. formamse ligações alfa-1. Neste ciclo. estimulando também a glicogenólise): hormonas como a vasopressina e a epinefrina. Ainda no músculo o aumento de Ca2+ além de estimular a contracção muscular. inibirão a gliconeogénese. que ao fosforilarem a glicogénio fosforilase. Ainda na glicólise. sabe-se que a falta de ATP. formando também uma molécula de Glicose-1-fosfato. dando a conformação final ramificada do glicogénio. Numa via não dependente de AMPc. activam o IP3 (fosfatidilinositol-4. que depois através do sangue irá chegar ao fígado onde sofrerá a reacção inversa. uma cadeia linear. reduz a cadeia de glicogénio a menos uma unidade. pelo citrato e acetil-CoA. por adição sucessiva de unidades de UDP-glicose. inibindo também a glicogénese ao fosforilarem (inactivando) a glicogénio sintase. algo essencial para que a glicólise se continue a processar. sem o intermediário UDP-Glicose. uma vez que activa a glicogenólise (para obter glicose). por uma maltase ácida. Não é o inverso do processo anterior. em caso de necessidade. durante o qual o NADH é re-oxidado. no músculo a partir do piruvato é produzida alanina por transaminação. temos por exemplo a acção específica da glicagina no fígado (onde também actua com o mesmo efeito a epinefrina). activam-na.

etc. atingindo uma concentração de 6.4. A activação da fosfatase-1 de proteínas vai provocar um conjunto de desfosforilações (na síntase do glicogénio. na cínase da fosforílase e na fosforílase do glicogénio) que promovem a glicogénese e travam a glicogenólise. refira-se por curiosidade que a doença mais associada ao aumento crónico da glicemia é a “diabetes metillus”. sendo assim bastante eficaz na redução da glicemia. A regulação da síntese de insulina é efectuada através dos seguintes mecanismos: a glicose entra nas células beta pelo transportador de glicose GLUT2.etc ou diminuindo com o uso de outras. Regulação da Glicemia em estado alimentado A glicemia varia consoante o estado fisiológico do organismo. reduz a produção hepática de glicose. Sob despolarização. parte da síntese e libertação de insulina pode ocorrer na ausência de glicose ou carbohidratos . O nível de cálcio também controla a expressão do gene de insulina via proteína Ligante de Elemento Responsivo a Cálcio (em inglês. O pâncreas é essencial na regulação do metabolismo energético do organismo. Concentrações elevadas de glicose como as que ocorrem logo após a alimentação estimulam a secreção de insulina. AVC. referida também adiante. entre outros. sendo a insulina e a glucagina as principais. É o principal agente na homeostase dos hidratos de carbono. A insulina é uma hormona polipeptídica fabricada nas células β dos ilhéus de Langerhans no pâncreas que regula o metabolismo dos hidratos de carbono. diuréticos. corticosteroides. depois passa pela glicólise e pelo ciclo respiratório. A cínase-3 da síntase do glicogénio é uma das enzimas envolvidas na inactivação da síntase de glicogénio: a inactivação desta cínase também contribui para a promoção da glicogénese. Isto aumenta ainda mais a concentração de cálcio no interior da célula. O aumento significativo de cálcio na célula produz a libertação de insulina previamente sintetizada. aumentando com o uso de anti depressivos. Deste modo a percebe-se que a regulação da glicemia neste estado e feita principalmente através da insulina.2 mmol/L. A quantidade de insulina em circulação tem efeitos extremos espalhados por todo o corpo.Outra hormona muito importante. lítio. em que há um aumento temporário dos níveis de glicose. consequentemente. dependendo de factores como a alimentação ou o exercício físico.5-bifosfato liga-se às proteínas receptoras no retículo endoplasmático. que tinha sido armazenada em vesículas secretoras. fazendo com que a glicose seja temporariamente armazenada sob a forma de glicogénio. Adicionalmente. O aumento do nível de cálcio causa a activação da fosfolipase C.5 a 7. A glicemia pode também variar com o uso de certas drogas. paracetamol. A regulação da secreção de insulina é um processo delicado que é condicionado por muitas variáveis.5bifosfato em 1. A insulina suprime também a produção de glucagina e. e as células beta são também ainda influenciadas de 96 . é a insulina. os canais de cálcio (Ca2+) controlados pela voltagem eléctrica abrem-se e os iões de cálcio difudem-se para dentro das células. ao secretar e lançar na corrente sanguínea as hormonas peptídicas essenciais à mesma. Mas vamos nos focar na regulação da glicemia após a alimentação. ataque cardíaco e cirurgia podem aumentar temporariamente os níveis de glicose. Muitas formas de stress intenso e trauma. Então os canais de potássio como são controlados pelo ATP vão-se fechar e a membrana celular vai ser despolarizada. estrogénios. como álcoois. que por um processo inverso ao anterior. estimula a glicogénese e inibe a glicogenólise. De algumas já falámos.5-trifosfato e diacilglicerol. esteróides. CREB) Falta então explicar de que forma e que a insulina promove a diminuição da glicemia: A insulina liga-se ao seu receptor na membrana do hepatócito e do músculo desencadeando cascatas de activações enzímicas que desembocam na activação da fosfatase-1 de proteínas e na inactivação da cínase-3 da síntase do glicogénio. O inositol 4. que corta o fosfolipídeo da membrana fosfatidil inositol 4. onde são produzidas moléculas de ATP. por exemplo a subida da glicemia estimula a produção e a descida inibe.

como também. se prolongado. o que faz sentido pelo facto de serem libertadas como resposta a níveis opostos de glicémia. que pode levar à morte.3 e os 3. Esta vai ser mediadora de todos os efeitos da glicagina. Por fim. e o peptídeo inibitório gastrointestinal são algumas substâncias que estimulam também a libertação de insulina. podendo as disfunções cerebrais iniciais evoluir para um estado de coma.bifosfato. Este estado de hipoglicémia. que diminui a concentração de Frutose 2. A libertação de insulina é fortemente inibida pela hormona relacionada com o stress. especialmente a valores perigosamente baixos. como vamos ver a seguir. à estimulação da gliconeogénese. apresentando acções antagonistas às da insulina. a epinefrina. cessa ou diminui a produção de insulina a partir das células beta. neste. e o exercício físico ao consumir bastante glicose também inibe a produção de insulina. O sistema nervoso simpático (agonistas adrenérgicos alfa-2) pode por seu turno inibir a libertação de insulina. a colecistocinina. a estimulação da glicogenólise é conseguida através da activação da fosforilase b cinase.6. A regulação dos níveis de glicémia na situação de jejum. o que tem consequências muito graves a nível cerebral.alguma forma pelo sistema nervoso autónomo. quando a glicemia se estabelece nos valores fisiológicos normais. que vai activar a forma activa da fosforilase (forma a) por 97 . A inibição da glicólise é conseguida por duas vias diferentes. O esquema seguinte ilustra de uma forma geral os mecanismos de acção da glicagina perante níveis baixos de glicémia. por via da adenilato ciclase. através de vários processsos de fosforilação. destacando-se a glicagina como hormona principal desta via de regulação da glicémia. gerar AMPc que activa a proteina cinase 1(PKA). A acetilcolina. não só à inibição da glicólise.9mmol/L. Se a glicemia cai abaixo desses valores normais. Por sua vez. vai ocorrer uma queda dos níveis de glicémia. o que desencadeia um estado de hipoglicémia. A glicagina é produzida na porção endócrina do pâncreas. vai haver libertação de glicagina que vai. Estas acções da glicagina levam. ejectada das terminações nervosas do sistema nervoso parassimpático. a libertação de hormonas hiperglicemiantes vai induzir à disponibilização de glicose ao sangue. Regulação da Glicemia em jejum O cenário oposto ao estado alimentado corresponde ao estado de jejum. pela fosforilação e inactivação directa da enzima glicolítica piruvato cinase e pela inactivação da PFK-1 através da fosforilação da proteína bifuncional PFK-2/FBPase-2 e consequente activação da FBPase-2. observamos que perante uma descida dos níveis de glicémia. para valores entre os 3. difundida por células enteroendócrinas da mucosa intestinal. é processada maioritariamente a nível hormonal. vai levar à utilização e possível esgotamento das reservas energéticas do fígado. como em situação de jejum: Acção da glicagina Seguindo o esquema. nomeadamente nas células α dos ilhéus de Langerhans.

desta forma o processo de glicogénese. Estas acções privilegiam a forma b da glicogénio sintetase. a inactivação da glicogénese. e posteriormente libertado para a corrente sanguínea com o intuito de aumentar os níveis de glicémia. inactivando.fosforilação de uma forma menos activa (forma b). o que vai levar à formação de glicose 6fosfato. Por fim. é conseguida através da diminuição da desfosforilação da glicogénio sintetase b (inactiva) e pela fosforilação da glicogénio sintetase a (activa). De referir ainda. No fígado. este composto pode ser transformado em glicose devido à presença de glicose 6-fosfatase. o que a leva funcionar como um sensor de glicose no fígado. o facto. 98 . da fosforilase a ter dois locais alostéricos de ligação a glicose.

bisfosfato. e em conjunto com o aumento da concentração de Ca2+ vai activa-la. as Prostaglandinas afectam uma grande variedade de funções celulares tais como a contracção do músculo liso do útero. Outro grupo de sinais metabólicos de natureza lipídica são os eicosanoides. que actua em resposta a um sinal hormonal que chega à membrana celular e liga-se a um receptor específico. na coagulação e regulação da pressão sanguínea.síntese e actividade Existem diversas classes de lípidos no nosso organismo. por inibição da enzima ciclooxigenase. febre e dor associados a doença ou lesão. presentes em muito menores quantidades. na secreção ácida entre outras. devido à sua natureza lipídica. onde se vai ligar à proteína cinase C.5.5-trifosfato (IP3). Estes derivados de ácidos gordos têm uma grande variedade de efeitos dramáticos nos tecidos: estão envolvidos no processo de reprodução. As Prostaglandinas contêm um anel de 5 carbonos. por acção da fosfolipase A2. Outro grupo de lípidos. libertado por fosfolípidos de membrana.DERIVADOS LIPÍDICOS ESPECIAIS (a) Sinais metabólicos de natureza lipídica-estrutura. Existem dois grupos de Prostaglandinas: PGE (solúvel em éter) e PGF (solúvel em tampão fosfato). actuam ou na célula que os produz ou nas células adjacentes. originado pela ligação dos carbonos 8 e 12 do ácido araquidónico. na inflamação. Tromboxanos e Leucotrienos. ligando-se a receptores específicos do retículo endoplasmático. funcionando como potentes sinais intra e extracelulares. aumentando a concentração deste ião no citoplasma. causando a dissociação desta do receptor. São compostos de 20 carbonos e existem 3 classes: Prostaglandinas. causando a conversão do GDP em GTP da proteína Gq . clivando a ligação fosfodiéster entre o inositol 4. 99 . Os lípidos de reserva e estruturais são importantes constituintes celulares: lípidos de membrana constituem cerca de 5%-10% da massa total de grande parte das células. encontram-se ligados ao carbono 1 e 2 do glicerol um ácido gordo saturado e um insaturado. que cataliza um dos primeiros passos da formação destes dois compostos. originando dois mensageiros secundários: diacilglicerol e inositol 1.4. Entretanto. tem um papel activo. cuja estrutura geral é a seguinte: através de ligações éster. A formação dos dois primeiros é inibida por drogas anti-inflamatórias não-esteoides. abrindo canais de Ca2+. O fosfatidilinositol encontra-se na membrana plasmática sob a forma de fosfatidilinositol 4. ou seja. em vez de serem libertados para a circulação. enquanto que os lípidos de reserva chegam a constituir mais de 80% da massa total do adipócito. o grupo substituinte é o inositol). que funcionam como hormonas parácrinas e autócrinas. Este mecanismo chama-se cascata dos fosfoinositois. através de uma ligação fosfodiéster (no caso do fosfatidilinositol. Este último difunde para o citosol.12.5 – bisfosfato e o glicerol. Ela vai activar a fosfolipase C que actua sobre o fosfatidilinositol 4. respectivamente. em resposta a sinais hormonais. São todos derivados do ácido araquidónico.5. cada um destes contendo numerosos subtipos.bisfosfato. Caso o cálcio libertado pelo retículo endoplasmático não seja suficiente. estas classes lipídicas desempenham um papel passivo na célula. Um grupo muito importante de sinais intracelulares de natureza lipídica são os glicerofosfolipidos (nomeadamente o fosfatidilinositol). Excluindo algumas importantes excepções. e dado que este composto é o mediador da acção de diversas hormonas. Por fim a proteína cinase C vai fosforilar resíduos Ser e Thr de proteínas alvo. o IP3 desencadeia a abertura dos canais de Ca2+ da membrana celular. Actuam em numerosos tecidos por regulação da síntese de cAMP. Ao carbono 3 encontra-se ligado um grupo substituinte. desencadeando assim a resposta celular. elevação da temperatura corporal (febre) e causam inflamação e dor. o diacilglicerol movimenta-se livremente na zona hidrofobica da membrana celular.3.

nomeadamente a contracção dos músculos que envolvem as vias respiratórias. e também na apoptose. apenas quantidades mínimas destas hormonas são produzidas. onde se ligam a transportadores proteicos. diferenciação e migração celular. forma-se através da reacção da ceramida com a fosfatidilcolina. um importante segundo mensageiro como já foi falado (o grupo substituinte da esfingomielina é a fosfocolina). São derivados do colesterol. fígado. A ceramida e a esfingomielina são reguladores potentes de proteínas cinases. por excesso de produção. esta ordem é bastante importante para perceber os mecanismos de formação deste tipo de hormonas. sendo libertadas para a circulação sanguínea. A estrutura de um esfingolípido consiste na ligação de um ácido gordo ao carbono 2 da esfingosina. Os locais de síntese destas hormonas são principalmente: glândulas supra-renais. e a primeira está envolvida na regulação da divisão. normalmente estão envolvidos mitocôndria e retículo endoplasmático. A síntese desta classe de hormonas não se dá apenas num organelo celular. gónodas. e ao carbono 3 encontra-se ligado um grupo substituinte. LH (Luteotropic hormone) no caso das gónodas e ACTH (adrenocorticotropic hormone) no caso das glândulas supra-renais e a angiotensina II. localização celular e caracterização dos produtos A síntese de hormonas esteróides tem como precursor principal o colesterol. mais concretamente da pregnolona. Dada a sua elevada especificidade para esses receptores. podendo causar ataques asmáticos. A nível celular os processos são idênticos nos vários locais de síntese. sendo assim transportadas para os tecidos alvo. São produzidos pelas plaquetas e actuam na formação de coágulos sanguíneos e na redução do fluxo de sangue para o local de coagulação. A estimulação do processo de síntese de hormonas esteróides é da responsabilidade de hormonas proteicas hipofisárias. formado pela ligação dos carbonos 8 e 12 do ácido araquidónico. Nomeadamente. etapas. como tal o colesterol (molécula hidrofóbica) tem que atravessar regiões em solução aquosa (espaço inter-membranar mitocondrial).Os tromboxanos têm um anel de 6 membros. desencadeando mudanças na expressão genética e metabolismo. com diversas acções. Foram inicialmente descobertas nos leucócitos e são potentes sinais biológicos. Por fim falando de hormonas esteróides. a esfingomielina (constituinte das bainhas de mielina que revestem o axónio). cuja síntese é influenciada positivamente pelos factores estimulantes) liga-se ao colesterol tornando assim possível a sua difusão através desses meios desfavoráveis. contendo um éter. pele e rins. por uma ligação éster. São produzidas essencialmente nas gónadas e suprarenal. 100 . Dada a sua natureza lipídica (as hormonas esteroides mantêm o núcleo esterol do colesterol) difundem facilmente através da bicamada fosfolipídica. Os esfingolípidos originam-se através de reacções da ceramida (o grupo substituinte é um átomo de H). b) Conversão enzimática do colesterol em precursores e hormonas esteroides-estimulação. Os esfingolípidos de membrana também funcionam como fonte de sinais intracelulares. composto por vinte e sete átomos de carbono numerados segundo a ordem apresentada no diapositivo 13. Os Leucotrienos têm uma série de ligações duplas conjugadas. um péptido derivado da angiotensina que estimula especialmente a via dos mineralocorticóides. para tal um complexo proteico denominado de StAR (steroidogenic acute regulatory. o colesterol para esse processo provém em grande parte da porção deste que se encontra em circulação e da conversão do piruvato através de um processo complexo que envolve o melonovato. ligandose a receptores específicos do núcleo. originando também diacilglicerol.

pode também haver formação de estrogénios sendo esta a principal fonte deste tipo de hormonas após a menopausa. formando a pregnenolona uma molécula de 21 carbonos percursora de todas as hormonas esteróides. esta reacção envolve duas hidroxilações e uma clivagem da sequência linear do colesterol.O mais complexo e principal órgão de produção são as glândulas supra-renais. 101 . Nestas estruturas mais precisamente no seu cortéx são sintetizados vários tipos de hormonas esteróides: mineralocorticóides (mais abundantemente na zona glomerular do cortéx) glicocorticóides e androgénios (principalmente nas zonas reticular e fasciculada). esta reacção mediada pelo complexo enzimático citocromo P450scc (side chain clivage) na membrana interna da mitocôndria. O primeiro passo na síntese de hormonas esteróis é a conversão de colesterol em pregnenolona.

estas enzimas vão ser cruciais tanto na via dos androgénios como na via dos glicocorticóides. que tem reacções em comum com os glicocorticóides que por sua vez têm com os androgénios. sendo os produtos finais apenas compostos mais activos resultantes de reagentes menos activos. aldosterona sintase capaz de hidroxilar o carbono 18 convertendo assim a corticosterona num mineralocorticóide mais Via dos mineralocorticóides – Via dos glicocorticóides – Via dos androgénios – poderoso. o mecanismo à bastante parecido com que ocorre nas supra-renais. podem ser produzidos nas glândulas supra-renais. Normalmente a via dos glicocorticóides predomina em relação à dos androgénios. Como produto final da testosterona temos que do seu metabolismo pode resultar a Dihidrotestosterona (DHT). A nível testicular a síntese dá-se nas células de Leydig. no entanto o primeiro é muito mais potente que a testosterona sendo aliás a sua forma activa em locais como a próstata. apenas pequenas quantidade são produzidas nos nas suprarenais sendo a maioria nos testículos. a Via da Progesterona ou Δ4 via da desidroepiandrosterona ou Δ5. androstenediona. mas problemas a nível de umas das enzimas da segunda podem provocar excesso de produção de androgénios. mas que é o percursor da aldosterona. A reacção é mediada pela 5-α reductase com NADH envolvido. Os estrogénios são uma família de hormonas derivadas dos androgénios por aromatização. Quanto à zona fasciculada e à zona reticular sabemos que possuem uma estrutura enzimática conhecida como citocromo P417 C17. no carbono 17. responsável pelo carácter de glicocorticóide da molécula. ou 17-cetoesteróis. sendo o estimulador neste caso a LH. como é o caso da corticosterona que tem mais carácter de glicocorticóide que de mineralocorticóide. na zona glomerular dá-se a síntese de mineralocorticóides. 21. A verdade é que não podemos distinguir claramente três vias. células adiposas. placenta e nas mulheres em idade fértil nos folículos. sendo a segunda preferencial. A origem dos estrogénios periféricos 102 . os androgénios supra-renais são normalmente transformados na mais potente testosterona através da redução do seu percursor.Como já referimos existe uma especialização das regiões do cortéx supra-renal. mas sim um sistema complexo em que mesmo subprodutos têm actividade. podemos ver que através do complexo enzimático 3β – (OHSD) e a Δ5. a nível testicular a formação de testosterona pode seguir duas vias. constituído por uma liase e hidroxilase que actuam no carbono 17 da molécula. Tomando mesmo este exemplo. Porém esta zona possui um complexo mitocondrial. formando cortisol o glicocorticóide mais potente na espécie humana e o principal percursor de androgénios supra-renal a desidroepiandrosterona. órgãos genitais e certas zonas da pele.4 isomerase a pregnenolona é transformada em progesterona que depois hidroxilações nos carbonos 11. não sendo possível seguir a via dos glicocorticóides porque a zona glomerular não possui o complexo enzimático citocromo P450 C17 capaz de hidroxilar o carbono 17. os segundos acontecem no fígado e são compostos com muito menos poder que o seu percursor. fígado.

em especial testosterona que as segundas sintetizam em estrogénios em especial o 17βestradiol. Em termos foliculares a proveniência dos estrogénios resulta de uma interacção entre as células da teca e da camada granulosa na qual as primeiras produzem androgénios. 103 . sendo de principal importância em indivíduos que não possuem por alguma razão esteroido-génese folicular.(fora das gónodas) é aromatização de testosterona e seus percursores.

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