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24 de junho de 2013

Neuroquímica Internacional xxx (2013) xxx–xxx

1

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Neuroquímica Internacional
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2 Revisão convidada

5
4 Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente)
6

, Azza Khogali , Ali Haidous

uma uma uma uma

7 Sushil
Q1 Sharma a,ÿ , Carolyn Seungyoun Moon , Anthony Chabenne ,
Yousef Kurdi b
, Manuchair Ebadi
uma uma uma

8 Conforto Ojo , Miriana Jelebinkov ,

uma

Saint James School of Medicine, Bonaire, Holanda

9 10 bUniversity of North Dakota School of Medicine, Departamento de Farmacologia, Fisiologia e Terapêutica, Grand Forks, ND, EUA

11
12
informações do artigo abstrato
17
2 4
15 Historia do artigo: 28
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum que afeta principalmente a
16 Recebido em 7 de março de 2013 29
17 população idosa com mais de sessenta anos. Sintomas cardinais, incluindo tremores, rigidez muscular, postura
Recebido em formulário revisado em 31 de maio de 2013 30
18 caída, baba, dificuldade para caminhar e sintomas autonômicos aparecem quando um número significativo de
Aceito em 6 de junho de 2013 31
19 Disponível online xxxx neurônios dopaminérgicos nigroestriatais já está destruído. Portanto, precisamos de biomarcadores periféricos e/ou
32
centrais precoces, sensíveis, específicos e econômicos para o diagnóstico diferencial, prognóstico e tratamento da DP.
Estes podem ser classificados como biomarcadores clínicos, bioquímicos, genéticos, proteômicos e de neuroimagem. Novas descobertas de 33
20 Palavras-chave:
biomarcadores genéticos e não genéticos podem ser utilizadas para o tratamento personalizado da DP durante os estágios pré-clínico (pré-motor) e 34
21 Biomarcador
clínico (motor). Biomarcadores pré-motores incluindo hiperecogenicidade da substância negra, disfunção olfativa e autonômica, depressão, hiposmia, 35
22 Índice de a-sinculeína
23 corpo de Charnoly surdez, REM 36
24 Mal de Parkinson distúrbio do sono e comportamento impulsivo podem ser notados durante a fase pré-clínica. Biomarcação de neuroimagem- 37
25 Diagnóstico 38
(PET, SPECT, MRI) e déficits neuropsicológicos podem facilitar o diagnóstico diferencial. O perfil unicelular de
26 39
neurônios dopaminérgicos identificou a piridoxal quinase e a ATPase lisossomal como genes biomarcadores para o
40
prognóstico da DP. Biomarcadores promissores incluem: biomarcadores de fluido, anticorpos de neuromelanina,
41
formas patológicas de a-Syn, DJ-1, amilóide b e tau no LCR, padrões de expressão gênica, metabolômica, urato,
42
bem como perfil de proteínas no sangue e amostras de LCR. O N-acetil-aspartato regional do cérebro reduzido é
43
um biomarcador para a avaliação in vivo da perda neuronal usando espectroscopia de ressonância magnética e T2
44
tempo de ação com RM. Para confirmar o diagnóstico de DP, os biomarcadores PET relax-18F] -DOPA para estimar
45
neurotransmissão dopaminérgica, [ 11C]incluem [ 18F]dG para bioenergética mitocondrial, [18F]BMS para mitocondrial
46
[transportador(R)-PK11195
de minas e salsolinol
para ativação
urinário
microglial,
e 8-hidroxi,
imagem
2-desoxiguanosina
SPECT com 123Iflupane
para perda eneuronal.
bCIT paraEsta
dopa
breve
complexo-1,
revisão
47
descreve os méritos e limitações dos biomarcadores recentemente descobertos e propõe a coenzima Q10,
48
ubiquinona-NADH oxidorredutase mitocondrial, melatonina, índice a-sinculeína, corpo de Charnoly e metalotioneínas
49
como novos biomarcadores para confirmar o diagnóstico de DP para tratamento precoce e eficaz da DP.
50
51
2013 Publicado por Elsevier Ltd.

52
53
54
55 Conteúdo

56 1. Introdução .......................................................................................................... 00
57 2. Fundamentação da pesquisa de biomarcadores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
58 3. Definições de biomarcador. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
59 00
4. Iniciativa do marcador de progressão de Parkinson (PPMI). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
60 5. Classificação de biomarcadores................................................................................................. 00
61 00
6. Biomarcadores pré-motores/pré-clínicos (não motores). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
62 00
7. Biomarcadores pré-sintomáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Abreviaturas: DA, doença de Alzheimer; Alpha-Synko, syn knock out; ELA, esclerose lateral amiotrófica; SNA, sistema nervoso autônomo; CB, corpo de Charnoly; DAT,
transportador de dopamina; DLB, demência com corpos de Lewy; HD, doença de Huntington; LBs, corpo de Lewy; KRS, síndrome de Kufor-Rakeb; MPTP, 1-metil, 2-fenil, 1, 2, 3,
6-tetra-hidropiridina; MRS, espectroscopia de ressonância magnética; EM, esclerose múltipla; MSA, atrofia de múltiplos sistemas; MTs, metalotioneínas; MTdko, metalotioneína dupla
nocaute genético; MTtrans, transgênico de metalotioneína; DP, doença de Parkinson; SNP, sistema nervoso periférico; PET, tomografia por emissão de pósitrons; ressonância magnética, ressonância magnética
imagem; a-Syn, a-sinculeína; SI, índice de a-sinculeína; SPECT, tomografia por emissão de fóton único.
ÿ Autor correspondente. Tel.: +31 (599) 717 7550; fax: +31 (599) 717 7570.
Endereço de e-mail: Sharma@mail.sjsm.org (S. Sharma).

0197-0186/$ - veja a capa de 2013 Publicado por Elsevier Ltd.

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2013.06.005

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
j.neuint.2013.06.005
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24 de junho de 2013

2 S. Sharma et ai. / Neuroquímica Internacional xxx (2013) xxx–xxx

63 8. Biomarcadores clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
64 9. Distúrbio do controle de impulsos na . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
65 DP 10. Hormônios sexuais. . . .11.
.................................................................................................... 00
66 Biomarcadores de patologia molecular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
67 12. Serotonina como biomarcador da DP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
68 13. Biomarcadores não motores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
69 14. Distúrbios do sono 15. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
70 Hiposmia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
71 16. Depressão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
72 17. Biomarcadores eletrofisiológicos 18. ......................................................................................... 00
73 . . . . . . . . . . . . do
Corpos de Lewy 19. Biomarcadores ............................................................................................. 00
74 LCR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
75 20. Produtos de glicação final avançada (AGE). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
76 21. Biomarcadores genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
77 22. Biomarcadores ômicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
78 22.1. Biomarcadores genômicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
79 22.2. Neuroproteômica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
80 22.3. Lipidômica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
81 22.4. Metabolômica .................................................................................................. 00
82 23. Disfunção mitocondrial na DP 24. Análise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
83 de microRNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
84 25. Biomarcadores de imagem molecular in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
85 26. Neuroimagem no diagnóstico de DP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
86 26.1. RM na DP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
87 26.2. Biomarcadores SPECT e PET ........................................................................................ 00
88 27. Ultra-sonografia transcraniana e imagem molecular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28. Ativação 00
89 microglial induzida por a-Syn 29. Citocinas como. biomarcadores . . . . . . . . . . . . .30. . . .Biomarcadores
. . . . . . . . . . . . neuroinflamatórios
. . . . . . . . . . . . . . . .31. . . .Fator
. . . . neurotrófico
. . . . . . . . . . derivado . . . . . . . .do . . cérebro
.............. 00
90 (BNDF) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
91 ......................................................................................... 00
92 00
93 32. Biomarcadores multimodalidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
94 33. Biomarcadores farmacológicos 34. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
95 Biomarcadores moleculares no desenvolvimento de medicamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
96 35. Biomarcadores de DP mais ............................................................................................. 00
97 recentes 36. Genes de suscetibilidade à DP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
98 37. índice a-Syn 38. MTs . . . e. .corpo
. . . . .de
. . Charnoly
. . . . . . . .(CBs) . . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . . . . . . . . 00
99 00
100 39. Biomarcadores neuroprotetores ............................................................................................ 00
101 40. Conclusão 41. Referências. . . . . . . . .não
................................................................................................. 00
102 citadas .................................................................................................... 00
103 Reconhecimento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
104 Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 00
105

106

107 1. Introdução principalmente de a-Syn (Stefanis, 2012; Yasuda et al., 2013). Atualmente, o 130

tratamento da DP é sintomático, uma vez que os sintomas clínicos aparecem 131

108 Doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson (DP) tardiamente após a degeneração de um número significativo de neurônios 132
109 são doenças debilitantes incuráveis que afetam aproximadamente 30 dopaminérgicos (DA-érgicos) e potenciais terapias modificadoras da doença/ 133
110 milhões de pessoas em todo o mundo (Federico et al., 2012). Parkinson neuroprotetoras não teriam efeito. Como resultado, a identificação e o desenvolvimento 134
111 A doença (DP) é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum relacionado de terapias modificadoras da doença são difíceis, tornando 135
112 à idade com distúrbios do movimento e é clinicamente caracterizada por A DP é um fardo socioeconômico e um sério desafio para o sistema público de 136
113 parkinsonismo e patologia de corpos de Lewy amplamente disseminada em saúde. Assim, novas descobertas de biomarcadores sensíveis e específicos para DP 137
114 sistema nervoso central (SNC), sistema nervoso periférico são necessárias para facilitar o diagnóstico em estágios iniciais, monitorar a 138
115 (SNP) e sistema nervoso autônomo (SNA) (Gasser et al., 2011; progressão da doença e avaliar a resposta a tratamentos existentes e futuros 139
116 Jellinger, 2012). A DP afeta 1% das pessoas com mais de 65 anos e (Schlossmacher e Mollenhauer, 2010). O desenvolvimento de modelos experimentais 140
117 aproximadamente 4% da população com mais de 80 anos. Quase 6 adequados para investigar os mecanismos de progressão e a descoberta de 141
118 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de DP com uma progressão lenta dos biomarcadores moleculares seletivos e específicos para diagnóstico precoce e 142
119 sintomas de distúrbios do movimento. Mais de um milhão de pessoas diferencial são objetivos importantes para o melhor manejo clínico da DP. 143
120 só nos Estados Unidos sofrem de DP. Isso é 144
121 caracterizada por rigidez, bradicinesia, tremor de repouso e Atualmente, o diagnóstico é feito pela presença de características motoras cardinais 145
122 instabilidade postural (Martin e Teismann, 2009). Sua prevalência e sintomas não motores associados (Goldstein et al., 2011, 2012a, 2012b, 2012c). 146
123 espera-se que duplique nas áreas mais populosas nos próximos Mais de 70% dos pacientes com DP 147
124 duas décadas em paralelo com o crescente envelhecimento da população. Desde têm tremor como característica de apresentação. Este tremor é tipicamente 148
125 A DP está se tornando uma preocupação séria para muitos países, a terapia precoce assimétrica, ocorre em repouso e torna-se menos proeminente com o movimento 149
126 e a prevenção de doenças é essencial – isso só pode ser feito voluntário. O diagnóstico de tremor é baseado em informações clínicas obtidas de 150
127 com diagnóstico precoce. As características neuropatológicas da DP são a perda de uma história completa e exame físico. Para casos mais desafiadores, imagens de 151
128 neurônios dopaminérgicos na substância negra e a formação de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) para visualizar o 152
129 inclusões proteicas intraneurais denominadas corpos de Lewy, compostos 153

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
j.neuint.2013.06.005
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S. Sharma et ai. / Neuroquímica Internacional xxx (2013) xxx–xxx 3

154 integridade das vias dopaminérgicas no cérebro pode ser útil N-acetil aspartato; Imagens PET com 18FdG a 18F-DOPA para quantitativamente 220
155 para diagnosticar a DP (Crawford e Zimmerman, 2011). No entanto, neste estimar a neurodegeneração dopaminérgica nigroestriatal, 123Iflupane e 221
156 ponto, as alterações neuropatológicas subjacentes já estão determinar a bioenergética mitocondrial; e imagem b-CIT 222
157 em andamento, e os esforços em pesquisa básica e clínica convergiram para sugerir que SPECT para determinar a atividade do transportador de dopamina (DAT) para 223
158 a DP realmente começa bem antes do início da doença. diagnóstico clínico precoce e eficaz, prognóstico e tratamento da DP. Embora 224
159 sintomas. Em uma revisão recente, Akhtar e Stern (2012) destacaram a sintomatologia nenhuma das intervenções acima mencionadas ainda seja 123I a ser estabelecida 225
160 precoce na síndrome de risco de Parkinson e biomarcadores de DP, imagens cerebrais usando o ligante ioflupano com SPECTcomo 226
161 como essa estrutura conceitual pode ser útil para estudar biomarcadores de doenças foram recentemente aprovadas nos EUA para auxiliar no diagnóstico de DP, e 227
162 precoces e terapias modificadoras de doenças putativas. pesquisas sobre outras modalidades de imagem estão em andamento. 228
163 Eles discutiram avaliações clínicas, estudos radiológicos, 229
164 e ensaios moleculares que podem ser úteis na detecção precoce de Na presente revisão, descrevemos sistematicamente vários biomarcadores 230
165 PD. Clinicamente, a DP é caracterizada por bradicinesia, irregularidade postural, (incluindo pré-motor versus motor, in vitro versus in vivo, específico versus não 231
166 tremor de repouso e rigidez. O perfil molecular promete específico) para o diagnóstico diferencial precoce e 232
167 ajudar na identificação de indivíduos em risco, detectando a doença em manejo clínico eficaz da DP. Além disso, introduzimos o índice a-sinculeína, corpo de 233
168 estágios iniciais, melhorando a acurácia diagnóstica, auxiliando no prognóstico, Charnoly, coenzima Q10 e 234
169 bem como estabelecer biomarcadores de significado terapêutico. Apesar de metalotioneínas (MTs) como novos biomarcadores diagnósticos e 235
170 extensos esforços para definir os mecanismos moleculares subjacentes discutiram os méritos e limitações desses e de outros biomarcadores recentemente 236
171 neurodegeneração na DP, muitos aspectos dessas patologias são 172 desconhecidos. descobertos para o tratamento seguro e eficaz da DP. 237

173 Não há dúvida de que a detecção precoce de DP abrirá caminho para

2. Fundamentação da pesquisa de biomarcadores 238
174 grandes avanços nas terapias modificadoras da doença. Daí vários
175 modalidades diagnósticas são promissoras para a fase inicial e pré-clínica
Conforme descrito anteriormente, na DP idiopática (DPI) muitos neurônios 239
176 diagnóstico de DP. É muito provável que o futuro diagnóstico de DP
dopaminérgicos nigroestriatais (NS) já são destruídos antes que um neurologista 240
177 dependem da combinação de dados clínicos, laboratoriais, de imagem e de genética
possa confirmar o diagnóstico. A terapia neuroprotetora iniciada em um estágio tão 241
178 molecular. Chahine e Stern (2011) revisaram
avançado pode não ter sucesso na atenuação da neurodegeneração progressiva. 242
179 desenvolvimentos no diagnóstico precoce da DP, com ênfase na
Portanto, a identificação de 243
180 detecção de DP pré-clínica. Vários exames clínicos, laboratoriais e
pacientes em risco em estágios iniciais é extremamente importante para alcançar o 244
181 procedimentos de imagem estão sendo desenvolvidos como diagnóstico precoce
sucesso terapêutico. Além disso, o diagnóstico precoce de DP 245
182 biomarcadores de DP. Estes incluem características não motoras que ocorrem antes
é importante para retardar a progressão da doença em seus estágios iniciais. 246
183 das manifestações motoras da DP, incluindo anormalidades do sono,
184 sintomas neurocomportamentais e disfunção olfativa. Testes de
185 do sistema nervoso autônomo, como imagens funcionais cardíacas, 3. Definições de um biomarcador 247
186 permitem a medição da denervação simpática cardíaca na DP, descoberta pela
187 primeira vez por Goldstein há mais de 15 anos. PD Um biomarcador é um indicador de um estado de doença particular ou de um 248
188 os pacientes têm um sistema simpático miocárdico difuso do ventrículo esquerdo estado particular de um organismo. É um parâmetro que pode ser usado para avaliar 249
189 desnervação, uma condição neurológica presente apenas em um pequeno número o progresso da doença ou os efeitos do tratamento. O 250
190 de indivíduos afetados. A imagem cardíaca com MIBG é universalmente parâmetro pode ser químico, físico ou biológico. De acordo com o grupo de estudo do 251
191 realizado para estimar a inervação simpática cardíaca (Cascini NIH , um biomarcador é "uma característica que é objetivamente medida e avaliada 252
192 e outros, 2013). Além disso, as estimativas de LCR e soro de a-Syn como um indicador de processos biológicos normais, processos patogênicos ou 253
193 e DJ-1 foram desenvolvidos. Várias modalidades de imagem têm respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica". 254
194 contribuiu para as aplicações diagnósticas e teranósticas, incluindo ultrassonografia
195 Doppler transcraniana, traçador PET radiomarcado marcadores que podem ser descobertos empregando genômica, proteômica ou 256
196 imagem, ressonância magnética e nanomedicina. Expressão unicelular recentemente tecnologias de imagem. De acordo com o Grupo de Trabalho de Definições de 257
197 perfil de neurônios dopaminérgicos combinado com associação Biomarcadores, um biomarcador é uma característica que pode ser 258
198 A análise identificou a piridoxal quinase como um gene biomarcador para medido e avaliado como um indicador de normalidade biológica e 259
199 prognóstico de DP (Villariño-Güell et al., 2010; Gerlach et al., 2012). processos patogênicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica. 260
200 Além da predisposição genética, foram desenvolvidos biomarcadores Os biomarcadores facilitam o diagnóstico precoce, a prevenção de doenças, a 261
201 para determinar a vulnerabilidade à DP vários anos antes da doença identificação do alvo do fármaco e a resposta ao fármaco. Biomarcadores podem 262
202 manifestação. Estes incluem manifestações pré-motoras como podem ser classificados em biomarcadores moleculares e biomarcadores de imagem 263
203 hiperecogenicidade da substância negra, disfunção olfativa e autonômica , depressão, (TC, PET, SPECT e RM). Em geral, biomarcadores moleculares referem-se a 264
distúrbio do sono REM e deficiências neuropsicológicas. Sintomas iniciais de envolvimento do biomarcadores sem imagem que possuem propriedades biofísicas, que 265
205 permitem sua medição em amostras biológicas (por exemplo, plasma, soro, LCR, 266
206 substância negra como anormalidades PET e SPECT e alterações motoras lavado broncoalveolar, biópsia). Os biomarcadores moleculares incluem biomarcadores 267
207 sintomas podem ser detectados antes de um diagnóstico definitivo baseados em ácidos nucleicos, como mutações ou polimorfismos gênicos, análise de 268
208 estabelecido. No entanto, mais estudos são necessários para estabelecer a expressão gênica, peptídeos, proteínas, metabólitos lipídicos e outras moléculas 269
209 acurácia diagnóstica desses biomarcadores para determinar a população em risco pequenas. Biomarcadores moleculares têm sido definidos como biomarcadores que 270
210 de DP, elucidar a etiologia e a fisiopatologia e podem ser descobertos usando estratégias básicas de genômica e proteômica 271
211 desenvolver estratégias neuroprotetoras (Berg, 2008). Em um recente (Loukopoulos et al., 2007). 272
212 estudo, Pankratz et al. (2012) realizou uma meta-análise para identificar Embora descobertas significativas tenham sido feitas na pesquisa de biomarcadores, 273
213 um novo locus do gene RIT2, responsável pela suscetibilidade genética a um biomarcador de DP, simples, validado e barato, ainda não foi disponibilizado. 274
214 PD. Dependendo do tipo de informação que fornecem, os biomarcadores podem ser 275
215 Em geral, os biomarcadores genéticos incluem análise mutacional classificados como clínicos, neuroimaginológicos .
216 de a-Syn, Parkin e ubiquitina; biomarcador eletrofisiológico bioquímicos, genéticos ou proteômicos. De fato, os biomarcadores servem a uma 277
217 para estimativa do potencial de ação motor, ultrassonografia para variedade de funções, incluindo confirmação do diagnóstico, triagem epidemiológica, 278
218 determinando sobrecarga de ferro na substância negra; magnético testes preditivos, monitoramento da progressão da doença após o diagnóstico, 279
219 ressonância magnética e espectroscopia para estimar regiões cerebrais desenvolvimento de drogas, resposta a 280

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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281 tratamento e aprendizagem do comportamento cerebral. As estratégias terapêuticas
282 modernas para a DP concentram-se principalmente na redução da gravidade dos sintomas
283 uso de medicamentos dopaminérgicos. No entanto, esta abordagem tem potencial
284 terapêutico limitado para o manejo clínico da DP.
285 Assim, vários investigadores já perceberam que há uma terrível
286 necessidade de biomarcadores precoces, sensíveis e específicos para DP para
287 melhorar o desenvolvimento de drogas (Michell et al., 2004; Marek et al., 2008;
288 Gerlach et al., 2008; Eller e Williams, 2009; Halperin et al.,
289 2009; Maetzler et al., 2009; Morgan et al., 2010). Recentemente Gerlach
290 et ai. (2012) sugeriram que o biomarcador deveria ser (a)
291 ligada a características fundamentais da neuropatologia da DP e mecanismos
292 subjacentes à neurodegeneração, (b) correlacionada com a progressão da doença
293 avaliada por escalas de classificação clínica, (c) capaz de monitorar a
294 estado exato da doença, (d) validado pré-clinicamente, (e) e confirmado
295 por pelo menos dois investigadores independentes e resultados publicados em
296 revistas revisadas por pares. Além disso, um biomarcador deve ser barato, não
297 invasivo, simples de usar e tecnicamente validado. A literatura atualmente disponível
298 ainda não qualificou sequer um
299 biomarcador para detectar precisamente neurodegeneração precoce na DP e
300 monitorar os efeitos dos candidatos a drogas no processo da doença, mas
301 alguns candidatos a biomarcadores, incluindo anticorpos de neuromelanina,
302 formas patológicas de a-Syn, DJ-1, expressão gênica, metabolômica,
303 e perfis de proteínas parecem bastante promissores (Jellinger, 2012). Obviamente, os
304 biomarcadores mais confiáveis podem ser usados para diagnóstico precoce,
305 rastreamento da progressão da doença e desenvolvimento de
306 tratamentos da DP. No entanto, a maioria das alterações associadas à doença
307 são relativamente pequenos e se sobrepõem entre pacientes e controles. Raio
308 et ai. (2010) propuseram que todos os mencionados ou novos
309 candidatos a biomarcadores exigirão investigação detalhada em relação
310 para validação em modelos experimentais de DP, prognóstico clínico e
311 confirmação em ensaios clínicos independentes. Atualmente, a DP não pode ser
312 prevenidos ou curados, pois nenhum biomarcador diagnóstico único está disponível.
313 Muitas vezes é difícil fazer um diagnóstico preciso e distinguir a DP de outras
314 doenças com sobreposição de sintomas de parkinsonismo, particularmente durante
315 os estágios iniciais da doença.
316 No entanto, avanços recentes em intervenções diagnósticas, incluindo
317 biomarcadores moleculares, testes genéticos e técnicas de imagem
318 permitir o diagnóstico precoce e melhorar o manejo clínico da DP.
319 Waragai et al. (2013) relataram que, além de
320 sintomas e neuroimagem, uma série de fatores genéticos e biológicos
321 marcadores do LCR podem ser promissores para a detecção precoce de
322 PD. Biomarcadores específicos para DP, em combinação com sintomas clínicos,
323 podem facilitar o diagnóstico precoce e melhorar o manejo clínico da DP. Um(s)
324 biomarcador(es) adequado(s) para DP pode(m)
325 facilitar o diagnóstico precoce, gerenciar e acompanhar a progressão da doença.
326 Assim, análise integrada usando vários tipos de biomarcadores
327 pode permitir a detecção de DP pré-clínica, o que pode facilitar
328 prevenção do início da doença com drogas modificadoras da doença.
329 Roongroj e Reichmann (2013) descreveram diferentes critérios diagnósticos
330 para a DP, destacando limitações e armadilhas específicas.
331 Com um progresso significativo na compreensão da DP, particularmente
332 tendo em conta a sintomatologia clínica diversa e a sua evolução,
333 torna-se difícil estabelecer um critério único que seja capaz de
334 capturando todos os casos em diferentes estágios da doença. Apesar de um refinado
335 conjunto de critérios que podem facilitar o reconhecimento da DP, o diagnóstico
336 precisão ainda depende das habilidades clínicas e do conhecimento do
337 médico. Além dos sintomas clínicos e da neuroimagem, um
338 número de marcadores genéticos e biológicos de sangue e LCR
339 pode ser promissor para o diagnóstico precoce da DP.
340 4. Iniciativa do marcador de progressão de Parkinson (PPMI)
341 Um estudo clínico patrocinado pela Michael J. Fox Foundation, o
342 A Parkinson Progression Marker Initiative (PPMI) é uma iniciativa internacional,
343 estudo multicêntrico projetado para identificar biomarcadores de progressão da DP
melhorar a compreensão da etiologia e do curso da doença para fornecer meios para 344
aumentar a probabilidade de sucesso dos ensaios terapêuticos de modificação da 345
DP (Marek et al., 2011). Espera-se que o PPMI descubra novos biomarcadores de 346
DP e será realizado ao longo de cinco anos em 20.347
centros nos EUA e na Europa. A imprecisão do diagnóstico precoce da DP é um 348
grande incentivo por trás desses estudos. A iniciativa, que deve custar US$ 40 349
milhões, vai matricular 400 pacientes recém-diagnosticados com pelo menos 30 anos 350
de idade que ainda não estão em uso de medicação e 351
que têm evidência de perda do transportador de dopamina (DAT) no SPECT 352
e 200 controles saudáveis pareados por idade. O PPMI vai aprimorar 353
aprofundar estudos e inovações acadêmicas e iniciadas pela indústria e descobrir 354
candidatos promissores a biomarcadores. Eventualmente, biomarcadores bem 355
definidos e consistentes em vários laboratórios serão estabelecidos. As proteínas do 356
LCR derivadas do cérebro são potenciais biomarcadores considerando o papel 357
predominante que desempenham na patogênese da DP. 358
Tecnologias de análise de expressão gênica serão empregadas para investigar vias 359
alteradas durante a degeneração e para identificar potenciais biomarcadores e alvos 360
de drogas. Este estudo realizará testes clínicos em amostras de sangue, urina, LCR 361
e neuroimagem, para tirar conclusões científicas, desenvolver melhores estratégias 362
para determinar a progressão da DP e será disponibilizado por meio de agências 363
interessadas no desenvolvimento de medicamentos. O objetivo final do PPMI é 364
descobrir um ou mais biomarcadores para o diagnóstico precoce e preciso da DP. A 365
descoberta de um biomarcador da DP é fundamental para o desenvolvimento de 366
novas e melhores opções de tratamento que possam retardar ou interromper a 367
progressão da doença. A ênfase inicial está nos biomarcadores de fluidos, incluindo 368
a-Syn, DJ-1, amilóide b e tau no LCR e urato no sangue. Os candidatos a 369
biomarcadores mais promissores serão testados usando neuroimagem, sangue, 370
urina, LCR e amostragem de DNA, avaliações motoras, neuropsiquiátricas e 371
cognitivas. Todos os dados e espécimes biológicos, armazenados em um repositório 372
central, estarão disponíveis para a comunidade de pesquisa. Assim, o PPMI fornecerá 373
um recurso valioso para desencadear mais investigações e inovações acadêmicas e 374
iniciadas pela indústria, e candidatos promissores a biomarcadores serão validados 375
em relação ao grande conjunto de dados PPMI prospectivo. Análises detalhadas de 376
correlações entre diferentes biomarcadores podem ajudar a gerar algoritmos de 377
triagem úteis. Este estudo também pode permitir a identificação de diferentes 378
subgrupos fisiopatológicos de pacientes que respondem de forma diferente a 379
determinados medicamentos, permitindo assim que o tratamento seja individualizado. 380
O objetivo principal é padronizar os processos entre os centros participantes e 381
mecanismos de controle de qualidade para garantir que os dados sejam aceitáveis 382
antes de serem disponibilizados ao público. A padronização é bastante viável para 383
dados de biomarcadores de LCR e sangue, mas combinando dados de imagem com 384
387 385
386
dispositivos diferentes provavelmente serão mais complicados. Além disso, para que 388
os biomarcadores sejam úteis, eles precisariam ser econômicos e 389
fácil de aplicar em larga escala, portanto, biomarcadores à base de fluidos podem 390
ser mais aplicáveis do que aqueles baseados em imagens sofisticadas 391
modalidades. Embora esta iniciativa possa dar origem a biomarcadores que seriam 392
úteis em nível de grupo, a variabilidade substancial nas manifestações da doença 393
significa que sua aplicabilidade a pacientes individuais – e a esperança de medicina 394
personalizada – pode ser difícil. Apesar dos desafios, espera-se que o PPMI forneça 395
um conjunto de dados abrangente, longitudinal e prospectivo, com 397 396
o acesso, sem dúvida, complementará e estimulará a pesquisa tradicional de 398
biomarcadores iniciada por pesquisadores em DP. Em resumo, os participantes 399
serão submetidos a testes diagnósticos, incluindo exames motores, neuropsiquiátricos 400
e cognitivos; imagem cerebral com DAT-SCAN 401
e ressonância magnética; e análises de sangue, LCR, urina e DNA. Todos os dados 402
serão integrados ao banco de dados PPMI e estarão disponíveis através do 403
o site do PPMI www.ppmi-info.org. Sangue, LCR e urina sam- 404
estarão disponíveis para a comunidade científica por meio do PPMI 405
comitê de revisão de espécimes e através do site do PPMI. Obviamente, o PPMI 406
contará com uma parceria entre governo, PD 407
fundações, indústria e instituições acadêmicas. Essa abordagem é crucial para 408
melhorar o desenvolvimento bem-sucedido de biomarcadores de DP 409

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410 que irá acelerar a pesquisa em terapias modificadoras de doenças.

411 A Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego é uma
412 de 20 locais de estudo oficiais para o PPMI, que usará uma combinação
413 de imagens avançadas, amostragem biológica e avaliações comportamentais 414
para identificar biomarcadores para progressão da DP. Inscrição de
415 20 pacientes e 10 controles deverá continuar por dois anos.
416 PPMI tem potencial, não apenas para acelerar o desenvolvimento de futuros tratamentos
417 de DP, mas também para melhorar o diagnóstico e tratamento da geração moderna
de pacientes com DP. Da mesma forma, o Arizona
O centro 419 PD descobrirá biomarcadores com alto valor preditivo
420 para o diagnóstico de DP e DP com demência (DP-D).
421 Os dados clínicos serão validados por autópsia para diagnóstico de DP.
422 Vários projetos foram incluídos que explorarão potenciais
423 biomarcadores no LCR e tecido cerebral para PD e PD-D. Este profissional
424 gramas também utilizarão os dados antemortem para prever a probabilidade
425 de indivíduos para progredir para PD ou PD-D. O núcleo clínico avaliará os
426 indivíduos do programa de doadores de cérebro, categorizando-os como
427 sendo controles, PD e PD-D. O objetivo principal deste estudo é
428
descobrir biomarcadores que serão usados para prever quem desenvolverá
429 PD e PD-D. Além disso, o núcleo clínico fornecerá uma
430 descrição do material da autópsia. O núcleo de neuropatologia
431 realizar autópsias, fornecer dados sobre corpos de Lewy e outros marcadores bio
432 para correlacionar com os dados clínicos, tecido cerebral e LCR
433 análises. O primeiro projeto investigará se uma perda de
434 fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no córtex de PD-D
435 pode levar à suscetibilidade neuronal à morte celular. O segundo projeto determinará se
436 as mitocôndrias de pacientes de PD-D
437 têm níveis diferentes do receptor de morte TNF tipo 1 (TNFR1)
438 e se isso influencia as mudanças em a-Syn e DJ-1. O terceiro
439 O projeto utilizará análises de microarrays para identificar a genética
440 vias que levam à agregação de a-sinuleína/DJ-1 e morte celular.
441 O quarto projeto utilizará proteômica do LCR para investigar marcadores bio 442 que
distinguem DP sem demência de DP-D. Tudo
443 esses projetos proporão ensaios controlados randomizados de tratamentos que
serão projetados para interromper ou retardar a progressão
445 de PD ou PD-D. O PPMI irá empregar vários recursos genômicos e proteômicos
446 procedimentos e metabolômica recentemente descoberta, lipidômica,
447 e glicômica em sua identificação. Abordagens genômicas incluindo (a) Northern blot (b)
448 expressão gênica (c) SAGE (iv) microarranjo de DNA; e abordagem proteômica
449 incluindo (a) 2D-PAGE (b) LS/MS (c)
450 SELDI-TOF (d) microarranjo de anticorpos (e). microarranjo de tecidos. Elas vão
451 fornecer uma riqueza de informações básicas para validar precoce, sensível,
452 e biomarcadores específicos da DP. As informações recolhidas de
453 esses procedimentos é fundamental para o desenvolvimento futuro de novos e
454 melhores tratamentos da DP. (Informações mais detalhadas sobre outros
455 centros de estudo podem ser obtidos no site do PPMI www.ppmi info.org)
456
Fig. 1. Um diagrama de fluxo que ilustra várias classes principais de biomarcadores de DP. PD
biomarcadores podem ser divididos em uma ampla classificação baseada na
campo biomédico a que pertencem, como (i) bioquímico (ii) biofísico, (iii) fisiológico, (iv) genético
(v) morfológico, (vi) patológico, (vii) imunológico e
biomarcadores clínicos, conforme ilustrado neste diagrama.
471
descrito acima, a degeneração acentuada da substância negra e a perda de
dopamina estriatal ocorrem antes que os sintomas clínicos se tornem óbvios. Além 472
473
disso, os corpos de Lewy, a marca histológica da DP, ocorrem mesmo em 10% dos
474
indivíduos normais com mais de 50 anos de idade. Os sintomas clínicos desenvolvem-
se lentamente e são frequentemente intermitentes no início da DP e os sinais não 475
476
motores (depressão ou alterações sensoriais) muitas vezes precedem os sinais
motores após vários anos. Embora a redução na dopamina estriatal possa ser 477
detectada com PET na assintoma "em risco" 478
479
áticos, essa abordagem diagnóstica é cara e disponível apenas em centros clínicos
avançados. A sensibilidade individual ao parkinsonismo induzido por drogas também 480
pode sugerir um estado pré-clínico. Daí 481
biomarcadores econômicos e novos podem detectar DP pré-clínica (Koller, 1992). 482
483
Como os biomarcadores pré-motores e de risco desempenham um papel crucial na
fase pré-diagnóstica da DP, o objetivo final é determinar 484
485
a relação entre os fatores de risco, hiperecogenicidade da substância negra (SN+) e/
486
ou história familiar positiva de DP (faPD+) e supostos biomarcadores pré-motores de
DP. Em uma coorte do PRIPS, Liepelt-Scarfone et al. (2011) estudaram 1.149 487
488
voluntários com mais de 50 anos livres de DP. Além dos fatores de risco SN+ e faPD
489
+, a disfunção olfativa foi testada com os Sniffin'sticks e o exame motor.
nação. História de depressão e constipação foi avaliada por 491
uma entrevista semiestruturada. De todos os indivíduos, 880 não tinham nenhum dos 492
os biomarcadores de risco (76,6%), 143 (12,4%) tinham SN+, 84 (7,3%) eram 493
494
classificados como faPD+ e 42 (3,7%) apresentavam ambos os fatores de risco.
Voluntários com SN+ demonstraram disfunção olfativa e motora leve 495
496
imparidade. A depressão foi mais proeminente em indivíduos com dois fatores de
risco. Acúmulo de biomarcadores pré-motores foi observado no grupo SN+ com ou 497

5. Classificação de biomarcadores sem faPD+, mas não apenas nos pacientes com faPD+. Assim, o perfil de 498
457
biomarcadores pré-motores parecia 499
diferir em pacientes com SN+ e/ou faPD+, com SN+ exibindo a maior associação 500
458 Em geral, vários biomarcadores para DP podem ser divididos em dois
com biomarcadores pré-motores, sugerindo que SN+ poderia ser um biomarcador 501
459 categorias principais; (i) biomarcadores pré-motores (pré-clínicos), e (ii)
confiável de neurodegeneração dopaminérgica na DP. 502
460 biomarcadores motores (clínicos). Esses biomarcadores podem ser subdivididos em
461 503
duas categorias (i) biomarcadores in vitro e (ii) in vivo
462 biomarcadores. Com base nas informações atualmente disponíveis e facilidade
463 de descrição, agora dividimos esses biomarcadores como (a) clínicos (b) bioquímicos
7. Biomarcadores pré-sintomáticos 504
464 (c) biofísicos (d) fisiológicos (e) genéticos (f)
465 categorias morfológicas (g) imunológicas e (h) patológicas
Como doença crônica progressiva, a DP tem um período pré-sintomático durante 505
466 como ilustrado na Fig. 1.
o qual o processo patológico se inicia, mas os sinais motores necessários para o 506

diagnóstico clínico estão ausentes. A capacidade de identificar o estágio pré-clínico 507

467 6. Biomarcadores pré-motores/pré-clínicos (não motores) é fundamental para o desenvolvimento e aplicação da terapia neuroprotetora na DP. 508

Na fase clínica inicial, vários sinais motores e não motores podem ser identificados 509
468 É agora bem reconhecido que um longo período pré-clínico ou assintomático vários anos antes do diagnóstico ser feito, particularmente disfunção olfativa, 510
469 pode ocorrer na DP. Portanto, a presença de fatores de risco precoces na DP é depressão ou sinais motores, como alterações na caligrafia, 511
470 consistente com um longo período prodrômico. Como 512

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Fig. 2. Um diagrama de fluxo que ilustra vários biomarcadores neurocomportamentais de DP.
Biomarcadores neurocomportamentais podem fornecer uma riqueza de informações básicas sobre
Progressão da DP e alívio dos sintomas típicos que podem induzir efeitos deletérios
consequências em um paciente com DP. Por exemplo, >40% dos pacientes com DP apresentam
sintomas de depressão devido à depleção não só de dopamina, mas também de serotonina.
A depressão persistente pode levar à perda de células no hipocampo CA3 e
giro. A perda de neurônios nessas regiões é a causa precoce de demência e
morbidade nesses pacientes. Antidepressivos, incluindo recaptação específica de serotonina
inibidores, incluindo fluoxetina, mostraram-se promissores em pacientes com DP. Estudos recentes
demonstraram que a fluoxetina apresentou redução da apoptose no
região do hipocampo em camundongos manipulados por genes exibindo perda de
e neurônios do hipocampo. Além disso, os pacientes com DP apresentam deficiências no sono
ciclo de vigília devido ao ritmo circadiano anormal, permanecer acordado durante a noite e
dormir muito durante o dia. Estudos recentes mostraram que, embora a DP
pacientes não apresentaram redução nos níveis circulantes de melatonina,
sonografias apresenta prejuízo significativo na fase REM do sono. Além disso,
Os pacientes com DP tiveram incidência aumentada de noctúria sem qualquer evidência de doença benigna.
hipertrofia da próstata que também prejudica a qualidade do sono. Além disso,
esses pacientes apresentam perda do olfato e déficit auditivo (surdez), além de
caligrafia prejudicada que é representada por micrografia, caligrafia bizarra,
e eventualmente agrafia, quando esses pacientes ficam completamente acamados. No
Neste ponto, os pacientes com DP ficam sem fala, imóveis com a deglutição, digestão,
defecação, micção, dificuldades de ejaculação antes da mortalidade.
513 fala ou movimento ambulatorial reduzido do braço. Esses sinais podem ser
514 detectados por testes fáceis e baratos. Como um único diagnóstico
515 modalidade pode não ser adequada, uma bateria de testes deve ser
516 realizado para estimar os parâmetros da doença incipiente.
517 Pacientes com achados anormais podem eventualmente ser submetidos a
518 avaliação da medicina nuclear para determinar a extensão da perda dopaminérgica
519 para o tratamento eficaz da DP (Becker et al., 2002).
520 Sistemas de estadiamento de DP recentemente propostos sugeriram que a
521 geração de neu rode pode ocorrer inicialmente em áreas fora da substância.
522 nigra, sugerindo que manifestações não motoras podem ser marcadores
523 de DP pré-sintomática (Postuma et al. (2010). Diminuição do olfato
524 demonstrou prever a DP em estudos patológicos,
525 embora o valor preditivo positivo seja baixo. O RBD idiopático tem
526 um alto valor preditivo, com aproximadamente 50% dos indivíduos afetados
527 desenvolvendo DP ou demência em 10 anos, sugerindo
528 que os pacientes com RBD idiopáticos são altamente adequados para testes pré-clínicos
529 biomarcadores. No entanto, a especificidade dos sintomas para RBD não é
530 ainda estabelecido. Além disso, nem todas as pessoas com DP desenvolvem RBD,
531 e há apenas intervenções limitadas disponíveis para prever quais
532 pacientes com RBD desenvolverão DP. Daí outros testes baseados em sintomas
autonômicos ; depressão e alterações de personalidade, testes motores quantitativos e
534 distúrbios do sono podem ser biomarcadores úteis,
535 , mas não foram extensivamente estudados. Intervenções mais caras, como testes
536 autonômicos, cintilografia cardíaca com MIBG, imagens dopaminérgicas e
537 ultrassonografia transcraniana podem ser úteis na
538 definir o risco de doença naqueles identificados por meio de triagem primária.
539 Os biomarcadores neurocomportamentais da DP incluem (i) depressão, (ii)
540 hiposmia (perda do olfato), (iii) ritmo circadiano alterado (ciclo de sono-vigília), (iv)
541 micrografia (palavras pequenas), (v) incontinência
Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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Fig. 3. Um diagrama de fluxo ilustrando tipos gerais de biomarcadores de DP. Em geral, DP
biomarcadores podem ser divididos em dois tipos principais, como in vitro e in vitro.
Biomarcadores. Os biomarcadores in vitro e in vivo podem ser específicos ou inespecíficos.
No entanto, existem dois estágios clínicos principais na progressão da DP; Pré-motor, e
período motor. Embora 60-65% dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais sejam degenerados
durante a fase pré-motora, o paciente com DP permanece livre dos sintomas típicos
incluindo tremores corporais, rigidez muscular e irregularidade postural. Esses cardeais
os sintomas são percebidos apenas durante a fase de comprometimento motor. Assim podemos dividir
biomarcadores pré-motores vs. motores com base no diagnóstico clínico. Vários sintomas
como tremores corporais, irregularidades posturais, baba, dificuldade para caminhar, queda,
noctúria, ritmo circadiano prejudicado, perda de olfato, perda de audição, rigidez muscular,
e perda do controle da bexiga urinária podem ser notados em pacientes com DP,
os sintomas podem ou não confirmar o diagnóstico de DP. Portanto, a redução no 18F-DOPA
captação com imagens PET e patologia do corpo de Lewy após a morte de um paciente
só pode confirmar o diagnóstico de DP. Portanto, estes são apenas dois diagnósticos consistentes
biomarcadores que autenticam a Doença. Na verdade , a captação de 18F-DOPA pode ser usada como
critérios de tratamento efetivo do prognóstico clínico da DP como objetivo primário da
tratamento eficaz é interromper a geração progressiva do neurode dopaminérgico nigroestriatal na DP.
Geralmente a demência não é notada durante o período pré-motor da DP
pacientes. A demência parkinsoniana ocorre muito tarde durante a progressão da doença.
(perda do controle da bexiga urinária), (vi) surdez (perda de audição), (viii) agrafia 542
(caligrafia prejudicada) e (ix) acalculia (dificuldade em resolver cálculos simples 543
devido à demência), conforme ilustrado na Fig. 2. 544
8. Biomarcadores clínicos 545
Existem vários biomarcadores clínicos, incluindo tremores corporais; 546
irregularidade postural; rigidez muscular, bradicinesia, dificuldade de locomoção, 547
incontinência, noctúria, ritmo circadiano alterado, hiposmia, hipoguesia, discriminação 548
visio-espacial e de cores prejudicada, inervação simpática cardíaca, surdez, rigidez 549
muscular, quedas, tremores corporais, irregularidade postural, sialorréia , redução 550
no simpa- 551
resposta tética da pele e déficits neurocomportamentais (depressão, 552
demência, olfato, noctúria, ritmo circadiano prejudicado, narcoplesia e comportamento 553
impulsivo), conforme ilustrado na Fig. 3. 554
9. Transtorno do controle de impulsos na DP 555
Recentemente Vilas et al. (2012) relataram que a terapia dopaminérgica para 556
aliviar as manifestações motoras da DP idiopática pode causar hipersexualidade 557
inadequada. No entanto, a base fisiopatológica da hipersexualidade em pacientes 558
com DP em terapia com levodopa permanece enigmática. Um sistema patológico 559
de recompensa pode estar subjacente ao vício, embora o papel preciso das vias 560
dopaminérgicas permaneça controverso (Berridge, 2007). Recentemente Politis et 561
al. (2013) forneceram um mecanismo importante na elucidação da fisiopatologia 562
dos distúrbios do controle do impulso na DP, enquanto Ushe e Perlmutter (2013) 563
564
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565 forneceu orientações para a prevenção e tratamento de impulsividade 10. Hormônios sexuais 631
566 comportamento em pacientes com DP. Geralmente distúrbios do controle de impulsos
567 incluindo jogos de azar, alimentação e hipersexualidade parecem ocorrer mais Extensa literatura tem sido relatada sobre o efeito neuroprotetor de estrogênios e 632
568 comumente com terapia agonista do receptor de dopamina do que L-DOPA do hormônio ovariano progesterona, bem como andrógenos em modelos animais 633
569 e pode levar a uma morbidade substancial com problemas sociais, psicológicos, clínicos e experimentais de PD 634
570 e consequências legais (Vilas et al., 2012). A ativação desregulada do receptor da mina (D'Astous et al., 2005; Bourque et al., 2009; Sánchez et al., 2010). 635
dopa 571 pode fornecer pistas potenciais para os mecanismos subjacentes. Curiosamente, as Particularmente a desidroepiandrosterona, o precursor de estrogênios e andrógenos, 636
572 vias dopaminérgicas também podem exibe uma influência significativa na neurotransmissão dopaminérgica regional do 637
573 desempenham um papel fundamental nas redes neuronais envolvidas no sistema cérebro. Evidências clínicas e experimentais têm apoiado o papel das interações 638
574 de recompensa, e as respostas patológicas neste sistema podem estar subjacentes esteroides-dopamina na fisiopatologia da DP e outros distúrbios relacionados. Embora 639
575 ao vício (Volkow et al., 2012). Semelhanças entre comportamento viciante 640
576 e hipersexualidade induzida por drogas na DP sugerem que eles podem a perda de células dopaminérgicas está bem documentada na DP, dopamina 641
577 compartilham mecanismos neuropatológicos comuns. Assim, investigações de hipofunção é proposta em certos estados depressivos, enquanto 642
578 regiões cerebrais e neurocircuitos relacionados à hipersexualidade induzida por hiperatividade da dopamina está implicada na esquizofrenia. As diferenças entre os 643
dopamina na DP podem lançar alguma luz sobre esses sexos nessas doenças continuam sendo o foco de muitos estudos e podem ser 644
580 mecanismos subjacentes potencialmente comuns e fornecem pistas explicadas não apenas por diferenças genéticas, mas também por 645
581 para tratamento racional. Além disso, a neurotransmissão dopaminérgica tem sido um efeito de esteróides no cérebro. Sánchez et al. (2010) demônio- 646
582 associada ao abuso de drogas (Blum et al., 2012). Na verdade, strated em modelos animais os efeitos de estrogênios, progesterona e andrógenos 647
583 a síndrome da desregulação da dopamina em pacientes parkinsonianos em biomarcadores de neurotransmissão dopaminérgica. 648
584 com desejo de L-DOPA, compartilha várias características clínicas com a droga Eles investigaram os efeitos de moduladores seletivos de receptores de estrogênio 649
585 dependência (Katzenschlager, 2011). Recentemente Berridge (2012) profissional (SERMs), receptores de estrogênio e suas drogas específicas, bem como drogas de 650
586 colocou a teoria da saliência de incentivo e sensibilização como o progesterona, e sugeriram que agonistas de receptores esteróides específicos e 651
587 mecanismo pelo qual a dopamina atua nas vias de recompensa. Saliência de incentivo SERMs prescritos para tratamentos endócrinos e de câncer podem encontrar 652
588 significa que o 'querer' de estímulo tem maior valência do que alcançar a recompensa aplicações em DP e outras doenças neurológicas. distúrbios. 653
589 do estímulo, e isso pode 654
590 ser mediado por vias dopaminérgicas mesolímbicas. Politis et ai.
591 (2013) investigaram em 12 pacientes com hipersexualidade em
11. Biomarcadores de patologia molecular 655
592 associação com DP e 12 sem hipersexualidade. Classificações de desejo sexual (o
593 'querer') após a exposição de imagens sexuais correlacionadas
Nos últimos anos, houve avanços no entendimento sobre proteínas intra e 656
594 com respostas BOLD no cingulado posterior e estria ventral 595 tum (L-DOPA OFF) e
extracelulares que podem apresentar função ou expressão prejudicada na DA, DP e 657
cingulado anterior e orbitofrontal medial
outras doenças neurodegenerativas .
596 córtex (L-DOPA ON) no grupo DP com hipersexualidade, enquanto o
desordens erativas, associadas a beta-amilóide (Ab), a-Syn, proteína tau e marcadores 659
597 grau em que cada participante gostou das imagens não se correlacionou
neuroinflamatórios. Sabe-se agora que pelo menos 10% dos diagnósticos de DP que 660
598 com respostas em qualquer região do cérebro sugerindo que a dopamina atua
são feitos enquanto o paciente está vivo não são confirmados na autópsia. Para 661
599 sobre vias de recompensa através da saliência do estímulo (Berridge,
ajudar a resolver esse problema, a Federação Europeia de Neurologia e a Seção 662
600 2007). Além disso, a dopamina pode interferir nos circuitos de controle
Europeia da Sociedade de Distúrbios do Movimento forneceram diretrizes baseadas 663
601 envolvidos na redução do desejo em pacientes de DP com hipersexualidade.
em evidências e 664
602 Curiosamente, as pistas visuais sexuais não induziram qualquer resposta em
recomendações para o diagnóstico clínico da DP (Martí e 665
603 o estriado ventral do grupo DP sem hipersexualidade,
Tolosa, 2013). Esta é uma síntese de materiais e técnicas atuais usadas não apenas 666
604 , enquanto outros pesquisadores demonstraram esse fenômeno
para explorar, mas também para validar potencialmente novos biomarcadores de 667
605 mesmo em sujeitos sem DP (Kringelbach e Berridge, 2009; Oei
demências associadas a DP, DA e Lewy 668
606 e outros, 2012). No entanto , Politis et al. (2013) não incluiu um controle
patologia corporal. Os biomarcadores de Patologia molecular, incluindo índice a-Syn, 669
607 grupo sem DP em seu estudo. A principal limitação em sua
formação de corpos de Lewy, perda dopaminérgica nigroestriatal, 67
608 estudo foi que os pacientes com hipersexualidade estavam tomando mais
e o acúmulo de ferro estriatal estão ilustrados na Fig. 4 (painel A). 671
609 agonistas dopaminérgicos do que o grupo controle DP. Assim dopaminérgico
Uma imagem histológica de um corpo de Lewy a-Syn-positivo típico é apresentado no 672
610 agonistas podem ter efeitos mais duradouros do que a L-DOPA que poderia
(painel B). (Cortesia: Dr. Denis Dickson, Mayo Clinic Jacksonville, Flórida). 673
611 enviesar as respostas BOLD, bem como os achados neurocomportamentais.
674
612 Os agonistas dopaminérgicos também podem ter especificidade regional e de via diferente
613 da L-DOPA. Além disso, uma vez que a dopaminérgica
614 agonistas são mais propensos a produzir distúrbios do controle de impulsos em 12. Serotonina como biomarcador de DP 675
615 pacientes com DP do que a L-DOPA, as diferenças entre os grupos podem ser
616 resposta cerebral ao tratamento medicamentoso, em vez de uma manifestação de Dados post-mortem iniciais sugerem que danos aos neurônios serotoninérgicos 676
617 a doença (Weintraub et al., 2010). No entanto, isso não diminui a importância de do cérebro podem desempenhar um papel significativo na depressão do PD 677
investigar neurocircuitos que estão implicados no comportamento hipersexual entre pacientes (Karen et al., 2011). No entanto, permanece desconhecido se tais 678
619 com DP em uso de levodopa. dano é uma característica de pacientes com DP ou se 679
620 terapia. Tem aumentado a preocupação com o potencial as mudanças são generalizadas. Para responder a esta questão, Guttman 680
621 efeitos do movimento em estudos de ressonância magnética funcional BOLD. Poder et ai. et ai. (2007) realizaram imagens de PET para estimar a atividade do transportador de 681
622 (2012) realizaram análises para eliminar aquelas varreduras com serotonina do cérebro (SERT), um marcador para neurônios serotoninérgicos, 11C]-3- 682
623 movimentos excluindo volumes que tiveram movimento > 2 mm ligação de [metil-fenilsulfanil)-benzonitrilaamino-4-(2-dimetilamino
(DASB), um radioligantecomo
SERTinferido
de segunda
da 683
624 e verificou que as métricas de movimento não diferiram entre os grupos. geração, em áreas cerebrais subcorticais e corticais cerebrais de pacientes não 684
625 No entanto, é mais provável que introduza ruído, reduzindo assim deprimidos clinicamente avançados com DP. O SERT 686 685
626 sensibilidade para a identificação de outros sinais BOLD. Esses
627 estudos melhoraram nossa compreensão básica da hipersexualidade ligação em DP foram menores do que nos controles, com alterações significativas no 687
628 associada à DP e gerou interesse na análise de córtex orbitofrontal, caudado, putâmen e 688
629 distúrbios do controle de impulsos em pacientes com DP em uso dopaminérgico mesencéfalo. No entanto, apenas uma ligeira redução foi observada no córtex pré- 689
630 medicamentos. frontal dorsolateral (uma área implicada na depressão maior), 690

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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Fig. 4. Um diagrama de fluxo ilustrando vários biomarcadores moleculares e patológicos de DP. Os biomarcadores patológicos são a marca do diagnóstico da DP e sua
confirmação. No entanto, estes biomarcadores podem fazer biópsia ou autópsia para confirmar o diagnóstico final. Essas amostras fornecem informações sobre a presença de
corpos de Lewy filamentosos. Os corpos de Lewy estão ao redor do núcleo denso de neurônios dopaminérgicos degenerados e exibem imunorreatividade a-Syn. Os corpos de Lewy exibem Parkin e
positividade de ubiquitina, mas não proeminente em comparação com a-Syn. Além disso, a região estriada apresenta muitos depósitos de ferro que podem ser confirmados histoquimicamente ou por
estimar suas concentrações empregando espectrofotometria de absorção atômica sensível usando uma lâmpada de comprimento de onda espectral específica ou massa de plasma acoplada indutivamente
espectrometria (ICP-MS) que pode fornecer informações sobre até 34 íons metálicos em 10 l de amostra em 20 min. No entanto, os corpos de Charnoly (CBs) são formados mais cedo
como consequência da degeneração mitocondrial. Essas estruturas penta ou heptalamelares eletrodensas são formadas como consequência do estresse oxidativo e nitrativo.
levando à agregação de a-Syn e, eventualmente, à perda progressiva de neurônios dopaminérgicos. Embora a formação de CB seja sensível e possa ser detectada precocemente em comparação com o corpo de Lewy
não é um biomarcador diagnóstico específico do prognóstico e diagnóstico da DP. Só pode confirmar que a neurodegeneração foi iniciada em qualquer doença neurodegenerativa
incluindo DP. Relatamos que os MTs inibem a formação de CBs nos neurônios em degeneração, agindo como sequestradores de radicais livres e, portanto, na patogênese do corpo de Lewy (Sharma
e outros, 2013).

691 sugerindo que a perda de inervação serotoninérgica regional do cérebro memória, depressão e padrão de sono. Houve correlação inversa entre a escala 722
692 pode ser uma característica comum da DP avançada. Investigações adicionais NMS e PDQ-8. Recentemente , Breen e Drutyte (2013) relataram que um número 723
693 são necessários para estabelecer se a ligação de SERT está diminuída em significativo de pessoas com DP apresenta problemas de olfato, paladar, noctúria 724
694 pacientes com DP que também têm transtorno depressivo maior (MDD). e constipação antes do diagnóstico, o que pode ajudar a servir como 725

695 Andreasen e Blennow (2005) avaliaram três biomarcadores do LCR biomarcador(es) da DP. Portanto, mais estudos são necessários para identificar 726
696 (a forma de 42 aminoácidos de b-amilóide (Ab), tau total e fosfo as melhores opções de tratamento que devem ser implementadas para abordar a 727
697 tau). Esses biomarcadores têm alta sensibilidade para diferenciar precocemente SNM. Balzer-Geldsetzer et ai. (2011) informou sobre o diagnóstico Q2 729 728

698 PD e AD de envelhecimento normal, depressão e demência alcoólica,

699 , mas menor especificidade contra outros biomarcadores de demências. Blennow utilidade de testes neuropsicológicos obtidos de uma grande coorte de pacientes 730
700 (2004a) apontou que se esses biomarcadores forem usados não dementes e dementes com DP. Eles introduziram análises fatoriais e de 731
701 com histórico médico, exame clínico, exames laboratoriais e cluster que diferenciam diferentes subtipos de pacientes com DP, detectam 732
702 neuroimagem molecular, a acurácia diagnóstica da DP pode ser semelhanças entre os resultados dos testes e reduzem o grande número de 733
703 melhorada. Alguns biomarcadores candidatos, incluindo ubiquitina, proteínas de biomarcadores para aumentar a qualidade dos dados clínicos para melhorar a 734
704 neurofilamento, proteína 43 associada ao crescimento (neuromodulina), compreensão da DP e distúrbios relacionados. 735
705 e proteína de fio neuronal (AD7c) também se mostraram
706 resultados, mas requerem investigações adicionais.
14. Perturbação do sono 736

707 13. Biomarcadores não motores Dentre muitos biomarcadores iniciais da DP, está o distúrbio anormal do 737

comportamento do sono com movimentos oculares rápidos (DCR) (Boeve, 2010). 738
708 Embora a disfunção motora represente a melhor Anormalidades do sono REM (DCR) estão presentes em aproximadamente 50% 739
709 sintomas, os sintomas não motores (SNM) podem ser igualmente dos pacientes, sugerindo uma fisiopatologia heterogênea na DP. Além do RBD; 740
710 debilitante para pacientes com DP. Comprometimento cognitivo e demência olfação, constipação e depressão podem estar presentes durante a fase 741
711 estão entre as alterações não motoras mais comuns na DP. Embora prodrômica da DP. Particularmente o RBD idiopático é caracterizado pela perda 742
712 nossa compreensão dos sintomas não motores associados à DP (SNM) de atonia, resultando em atividade motora durante os sonhos. Além disso, 743
713 aumentou consideravelmente, ainda há uma falta de conscientização sobre alterações visuais, sintomas autonômicos, 744
714 a importância da SNM para pacientes com DP. Um abrangente e mudanças cognitivas sutis também podem estar presentes em estágios 745
715 pesquisa com membros da instituição de caridade Parkinson's UK ocorreu em prodrômicos. Postuma et ai. (2012) forneceram evidências para a utilidade de RBD 746
716 2008. Isso resultou em retornos de 10.101 pacientes com DP. o idiopático, olfato, biomarcadores autonômicos, alterações visuais, transtornos de 747
717 questionário não motor autopreenchido (NMSQuest) e qualidade humor e perda cognitiva como biomarcadores de DP prodrômica e a sensibilidade 748
718 de vida (PDQ-8) foram avaliados nesta pesquisa. Os resultados e especificidade desses biomarcadores. Uma questão crítica na utilidade desses 749

719 mostraram que a porcentagem de pessoas com DP experimentando NMS biomarcadores é a avaliação da sensibilidade, especificidade e valores preditivos 750
720 aumenta com a duração da doença. No entanto, as pessoas que positivos e negativos. Embora essas características ainda não tenham sido 751
721 teve o início mais jovem relatou um maior impacto da NMS, em totalmente exploradas, déficits olfativos, 752

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753 alterações e sintomas autonômicos ocorrem na maioria dos pacientes com DP. No ensaios controlados indicaram que a melatonina é útil no tratamento de distúrbios 819
754 entanto, com exceção do RBD e algumas medidas autonômicas específicas, a do sono na DP, em particular RBD. Daí melatonina e 820
especificidade e o valor preditivo dessas agentes melatonérgicos (Ramelteon, Tasimelteon, Agomelatina) podem 821
756 biomarcadores podem ser insuficientes para serem usados isoladamente como biomarcadores de têm potencial terapêutico na DP (Srinivasan et al., 2011). 822
757 doença prodrômica. Em seus estudos anteriores, Postuma et al. (2006)
758 compararam 25 pacientes com RBD confirmado por polissonografia
15. Hiposmia 823
759 sem DP com controles pareados por idade e sexo. Eles também avaliaram a visão de
760 cores, olfato, testes motores quantitativos e índices
Hiposmia, distúrbios psiquiátricos e problemas cognitivos são manifestações 824
761 de depressão, personalidade e função autonômica neste estudo.
não motoras comuns da DP, mas como eles estão inter-relacionados permanece 825
762 pacientes com DP demonstraram comprometimento significativo na discriminação de
enigmático. Recentemente Morley et al. (2011) tem 826
763 cores e função olfativa, e apresentaram anormalidades nos testes quantitativos da
estudaram a relação entre disfunção olfativa e manifestações neuropsiquiátricas 827
764 velocidade motora e da marcha. Os sintomas autonômicos foram
realizando um estudo transversal com 248 pacientes. As medidas psiquiátricas 828
765 mais comuns em pacientes com DP do que controles. Além disso, as anormalidades
foram a Escala de Depressão Geriátrica-15, Inventário de Sintomatologia Depressiva, 829
766 eram heterogêneas, com alguns pacientes pontuando normalmente em
Inventário de Ansiedade do Estado, Escala de Apatia e Escala de Avaliação da 830
767 todos os domínios, enquanto outros foram severamente prejudicados em múltiplos
Psicose de Parkinson. As medidas cognitivas foram o Mini-Exame do Estado Mental 831
768 domínios. Os pacientes que tiveram um desempenho ruim em um teste tenderam
- 832
a ter um desempenho ruim nos outros também. Geralmente diurno excessivo
ção, Hopkins Verbal Learning Test-Revised, Digit Span, Torre de 833
770 a sonolência é comum na DP e tem sido associada à demência relacionada à DP.
London-Drexel e o Stroop Color Word Test. Olfato era 834
771 Características narcoléticas são observadas em pacientes com DP
testado com o Teste de Identificação de Odores da Universidade da Pensilvânia. 835
772 com sonolência diurna excessiva e perda de células hipocretinas
Não houve associação significativa entre olfato e 836
773 observado no hipotálamo de pacientes com DP. Mignot et ai.
medidas de humor, mas os sintomas psicóticos foram mais comuns em pacientes 837
774 (2002) conduziram um estudo para delinear a síndrome de deficiência de hipocretina
com escores de olfato abaixo da mediana. Pior olfato foi associado com memória 838
e para estabelecer a hipocretina-1 no LCR como uma ferramenta diagnóstica para
prejudicada (itens de recordação atrasada do Teste de Aprendizagem Verbal de 839
776 narcolepsia, HLA-DQ, dados clínicos, o teste de latência múltipla do sono
Hopkins: e desempenho executivo). 840
777 (MSLT) e hipocretina-1 no LCR foram estudados em pacientes com DP com
A pontuação de identificação de odor foi um preditor significativo de 841 anormais
778 distúrbios do sono. A análise de detecção de sinal foi usada para determinar
desempenho nos testes cognitivos após ajuste para idade, sexo e características da 842
779 os níveis de hipocretina-1 no LCR preditivos para narcolepsia definida pela
doença. Assim, a relação entre 843
780 Classificação Internacional de Distúrbios do Sono (ICSD). Hipocretina-1
hiposmia, psicose e deficiências cognitivas específicas podem 844
781 níveis <110 pg/mL foram usados como critério diagnóstico para narcolepsia.
refletem a distribuição da patologia do corpo de Lewy e sugerem que a disfunção 845
782 Valores acima de 200 pg/mL foram considerados normais. A maioria dos assuntos
olfativa pode ser um biomarcador da DP. Estudos futuros são necessários para 846
783 com níveis baixos foram os pacientes com narcolepsia-cataplexia HLA-DQB-
avaliar se a hiposmia, uma característica precoce da DP, pode ser usada para prever 847
784 positivos. Com base nesses achados, eles concluíram que o LCR hipocretina-1
o aparecimento de outras doenças não motoras 848
785 pode ser usado como um teste diagnóstico definitivo, desde que seja
sintomas. 849
786 interpretado dentro do contexto clínico, particularmente em casos com
787 cataplexia quando o MSLT é de difícil interpretação em sujeitos já tratados com
788 psicofármacos ou com outros distúrbios do sono. Compta et ai. (2009) estimou a 16. Depressão 850
789 hipocretina-1 no LCR na DP
790 pacientes com e sem demência para estudar sua relação com A depressão é a comorbidade neuropsiquiátrica mais comum na DP. A depressão 851
791 demência e sonolência diurna excessiva. Vinte e um pacientes com DP sem na DP se distingue de outros transtornos depressivos pela ansiedade e menos 852
792 demência e 20 pacientes com DP com demência, juntamente ideação autopunitiva. Os sintomas depressivos afetam 40-50% dos pacientes com 853
793 com 22 controles sem queixas de sono, participaram deste DP e podem afetar negativamente 854
794 estudar. Tanto a escala de sonolência de Epworth quanto o mini-estado mental sua qualidade de vida. Aproximadamente metade dos pacientes deprimidos com DP 855
Foram registrados 795 exames. Oito pacientes com DP sem demência atende aos critérios para TDM e metade tem distimia. 856
796 e sete pacientes com DP com demência foram submetidos ao sonograma video-poli 797 A depressão na DP está associada à bradicinesia e à instabilidade da marcha, ao 857
e ao teste de latências múltiplas do sono. O sono de Epworth contrário das síndromes de tremor dominante. Pacientes deprimidos com 858
798 os escores da escala de ness foram maiores em pacientes com DP sem demência e DP têm maior disfunção do lobo frontal e envolvimento de 859
799 pacientes com DP com demência do que os controles e >10 pontuações foram mais sistemas dopaminérgicos e noradrenérgicos do que PD 860 não deprimido
800 freqüente em pacientes com DP com demência do que em pacientes com DP sem pacientes. O mecanismo subjacente da depressão na DP é complexo e envolve 861
801 demência. Os níveis de hipocretina-1 no LCR lombar foram semelhantes entre fatores biológicos, psicossociais e terapêuticos. O mecanismo biológico pode 862
802 grupos e sem relação com a escala de sonolência de Epworth ou envolver mudanças no monoam- 863
803 o mini-exame do estado mental. Occipital dominante acordado sistemas inérgicos, particularmente o sistema serotoninérgico, uma vez que a 864
804 a frequência foi mais lenta em pacientes com DP com demência do que em DP diminuição de 5-HT na fenda sináptica é considerada a causa de 865
805 pacientes sem demência. Presença de occipital dominante lento depressão. Recentemente Tan et al. (2011) relataram que neurônios dopaminérgicos 866
806 frequência e/ou perda da arquitetura normal do sono NREM foram mesencefálicos (mDA) e neurônios serotoninérgicos (5-HT) estão envolvidos na 867
807 freqüente entre os pacientes com DP com demência. Assim, a sonolência excessiva depressão. A degeneração do mDA está associada à DP; e defeitos no sistema 868
do dia 808 foi mais frequente em pacientes com DP com demência serotoninérgico estão relacionados à depressão, transtorno obsessivo-compulsivo e 869
809 do que pacientes com DP sem demência. No entanto, os níveis de hipocretina-1 no LCR esquizofrenia. Embora 870
810 lombar foram normais e não relacionados à gravidade da sonolência ou essas subpopulações neuronais revelam desenvolvimento posicional e 871
811 o estado cognitivo. Assim, o LCR lombar não refletiu com precisão Assim, os eventos fisiológicos que governam a especificação e diferenciação de 872
812 a perda de células hipocretinas no hipotálamo da DP avançada, sugerindo outros neurônios mDA ou 5-HT revelando determinantes ausentes ainda não são 873
813 mecanismos além da disfunção hipocretina pode ser compreendidos com precisão. No entanto, o sistema serotoninérgico é marcadamente 874
814 responsável pela sonolência diurna excessiva e sono alterado afetado no cérebro parkinsoniano com evidência de perda de axônios, bem como 875
815 comportamento em pacientes com DP (Compta et al., 2009). Embora vários de corpos celulares nos núcleos dorsal e mediano da rafe do mesencéfalo. No 876
816 estudos sobre a eficácia e a toxicidade da melatonina exógena entanto, permanece 877
817 em pacientes com DP foram realizados, não há dados sistemáticos não está resolvido se a alteração do sistema serotoninérgico por si só é suficiente 878
818 sobre a secreção de melatonina nesses pacientes. Um pequeno número de para conferir vulnerabilidade à depressão. Baixo 5-HT 879

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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880 combinado com a atividade de rede alterada dentro dos gânglios da base é papel significativo na patogênese da depressão na DP. Recentemente Kohl et al. 946
881 envolvidos na depressão em pacientes com DP. A última hipótese é (2012) conduziram um estudo para explorar se a neurogênese hipocampal prejudicada 947
882 derivados de descobertas recentes que destacam a interação entre no modelo animal transgênico A53T de DP pode ser restaurada pela administração 948
883 os gânglios da base e o sistema serotoninérgico, não só na oral do SSRI, fluoxetina. 949
884 funções, mas também funções límbicas. Esses achados fornecem mais A fluoxetina aumentou a neurogênese no hipocampo três vezes em camundongos 950
885 evidências de que a depressão é um efeito colateral da estimulação cerebral profunda A53T tratados em comparação com os controles. O efeito pró-neurogênico da fluoxetina 951
886 (DBS) do núcleo subtalâmico (STN), uma opção de tratamento na DP avançada de foi relacionado ao aumento da proliferação de células precursoras neurais no GD e, 952
887 . Além disso, foi demonstrado que DBS em animais em menor grau, pela indução da diferenciação em neurônios maduros. A fluoxetina 953
888 modelos inibe a neurotransmissão serotoninérgica e que este induziu fator neurotrófico derivado de células gliais e cerebrais sugerindo a potencial 954
889 pode induzir efeitos colaterais depressivos. Nós informamos que utilização de mecanismos dependentes de ISRS para promover a neurogênese 955
890 uma dieta rica em triptofano pode aliviar os sintomas da depressão, pois é hipocampal em modelos experimentais de a-Syn. Mais estudos nessa direção podem 956
891 um precursor para a síntese de 5-HT regional do cérebro (Shabbir et al., levar a uma melhor compreensão dos sintomas neuropsiquiátricos e seu alívio na DP. 957
892 2013). A recaptação de 5-HT liberada na fenda sináptica é mediada pelo transportador 958
893 de 5-HT (5-HTT). Assim, os estudos têm sido focados na relação entre os polimórficos 959
894 ligados a 5-HTT
895 região (5-HTTLPR) e depressão. Zhang et ai. (2009) investigaram uma associação
17. Biomarcadores eletrofisiológicos 960
896 entre os polimorfismos na região promotora do gene 5-HTT (incluindo 5-HTTLPR e
897
Estudos anteriores na população saudita mostraram diferenças significativas na 961
898 rs25531), que determinam uma absorção de 5-HT mais alta ou mais baixa,
resposta evocada somatossensorial e na resposta evocada auditiva do tronco cerebral 962
899 e risco de depressão em pacientes com DP. Eles recrutaram aleatoriamente
em comparação com controles pareados por idade .
900.306 pacientes com DP idiopática para estudos epidemiológicos depressão
nunca, as características clínicas da DP não foram significativamente diferentes 964
901 análise de escala (CES-D) para o diagnóstico clínico e escala de classificação
daquelas relatadas para pacientes em outros lugares (Al-Bunyan, 2000). Recentemente, 965
902 de depressão. Fragmento de restrição de reação em cadeia da polimerase
Pedrosa e Timmermann (2013) revisaram novos 966
903 polimorfismo de comprimento (PCR-RFLP) foi usado para genotipar o PD
intervenções terapêuticas como terapias de bomba contínua com apomorfina ou L- 967
904 pacientes. Nenhuma evidência de associação entre variantes de 5-HTTLPR
DOPA parenteral, ou o implante de eletrodos para estimulação cerebral profunda para 968
905 e alelos rs25531, e sintomas depressivos em pacientes com DP foi
o tratamento da DP com sucesso limitado. Hohlefeld et ai. (2012) relataram que a 969
906 percebido. Em geral, os inibidores da MAO têm sido usados para o tratamento de
atividade neuronal no núcleo subtalâmico (STN) de pacientes com DP é caracterizada 970
DP , demência e depressão. Hwang e Kim (2004)
por sincronização neuronal excessiva, particularmente na faixa de frequência b. No 971
908 estudaram os efeitos de extratos de M. alba sobre as alterações da MAO
entanto, pouco se sabe sobre a dinâmica temporal das oscilações neuronais na DP. 972
909 atividades durante e após o exercício físico em ratos. A atividade foi
As correlações temporais de longo alcance (LRTC) podem quantificar a dinâmica 973
910 medido por 5-HT e benzilamina como substratos. Atividade MAO-A
neuronal em diferentes escalas de tempo e têm se mostrado relevantes para o 974
911 foi diminuído com o estresse das atividades físicas em comparação com o
processamento ideal de informações no cérebro. Embora a presença de LRTC 977 975
912 grupo normal, enquanto a atividade da MAO-B foi aumentada por 60 min
976
913 após o exercício. Esses índices foram recuperados ao normal por via oral.
914 administração de extrato de M. alba sugerindo que pode modular
foi demonstrado em dados corticais, sua existência em estruturas cerebrais profundas 978
915 a atividade MAO e promover a resistência física e exibir
permanece uma questão em aberto. Esses pesquisadores examinaram (i) se o LRTC 979
916 efeito anti-stress. Outro estudo foi realizado para avaliar se
está presente em potenciais de campo locais (LFP) registrados bilateralmente do NST 980
917 fatores de risco gerais para depressão também são marcadores de depressão em
em repouso em vigília em dez pacientes com DP após a retirada noturna de levodopa 981
918 pacientes com DP e identificar marcadores biológicos adicionais específicos da
(OFF) e (ii) se o LRTC pode ser modulado por tratamento com L-DOPA (ON). 982
919 doença. Uma regressão logística em duas etapas foi realizada nos dados
983
920 de 161 pacientes com DP, 40 dos quais sofriam de depressão maior
A análise de flutuação destendida foi utilizada para quantificar o tempo- 984
921 transtorno. Foi criado um primeiro modelo logístico com cinco
dinâmica ral nas flutuações de amplitude das oscilações da LFP. Eles demonstraram 985
922 fatores para a depressão. Cinco potenciais biomarcadores específicos da doença
a presença de LRTC estendendo-se até 50 s no NST. 986
923 foram usados para explorar se isso melhoraria o modelo.
O estado LIGADO foi caracterizado por LRTC mais forte do que o estado DESLIGADO, 987
924 O modelo logístico de fatores de risco gerais para depressão também previu depressão
tanto nas oscilações b (13-35 Hz) quanto nas oscilações de alta frequência (> 200 Hz). O 988
925 em pacientes com DP. Uma história familiar de depressão
a existência de LRTC em estruturas subcorticais como STN forneceu mais evidências 989
926 foi o biomarcador mais importante, mas o início do lado direito foi o
de sua natureza onipresente no cérebro. O fraco- 990
927 único biomarcador específico da doença que melhorou o modelo. No entanto
ER LRTC no estado OFF pode indicar processamento de informação limitado nos 991
928 fatores de risco estabelecidos para a depressão na população em geral são
gânglios basais depletados de dopamina. Esses resultados sugerem o LRTC como um 992
929 também biomarcadores de depressão na DP. Níveis mais baixos de ácido 5-hidroxi-
potencial biomarcador de processos neuronais patológicos na DP. Mais estudos são 993
930 indolacético no LCR (5-HIAA), história pregressa de depressão e necessários nessa direção. 994
931 maior incapacidade funcional está associada a um maior risco de
932 depressão na DP. Sexo feminino, idade precoce de início da DP e
18. Corpos de Lewy 995
933 maior envolvimento do cérebro esquerdo também podem ser fatores de risco. Daí a
934 importância de corrigir os fatores de risco gerais para
Está bem estabelecido que a marca neuropatológica do PD 996
935 a depressão na DP foi enfatizada por Leentjens et al. (2002).
é a existência de inclusões proteicas de a-Syn, conhecidas como corpos de Lewy e 997
936 Além disso, as mudanças de humor na DP respondem ao tratamento com antidepressivos
neurites de Lewy em alguns dos restantes neurónios dopaminérgicos (Covy e Giasson 998
937 tricíclicos convencionais (ADTs) ou terapia eletroconvulsiva
2011). A existência de Lewy 999
938 (ECT). A depressão na DP pode ser mediada por disfunção na
corpos no SNC, SNP e SNA confirma o diagnóstico tardio de 1000
939 recompensa mesocortical/pré-frontal, motivação e resposta ao estresse
PD como foi discutido anteriormente. 1001
940 sistemas. Neuropsicológica, metabólica, clínica, farmacológica,
941 e estudos anatômicos suportam o envolvimento de projeções dopaminérgicas frontais
942 em pacientes com DP e depressão. A superexpressão do tipo selvagem ou mutante 19. Biomarcadores do LCR 1002
943 a-Syn afeta a geração de novos
944 neurônios no giro denteado do hipocampo em modelos experimentais O LCR é considerado uma excelente fonte para identificar biomarcadores para 1003
945 de DP. A disfunção hipocampal com neurogênese reduzida desempenha um doenças neurológicas que afetam o SNC, pois permanece em 1004

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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1005 contato direto com o SNC e reflete o estado neuroquímico sob diferentes condições
1006 fisiológicas e patológicas. Um encontra
1007 proteínas específicas do cérebro no LCR que são priorizadas a partir de proteínas
1008 derivadas do sangue. Portanto, os níveis de proteínas do LCR podem ser promissores
1009 biomarcadores para DP. Proteômica quantitativa e computacional
1010 software para analisar o conteúdo de proteína do LCR foi considerado
1011 como uma abordagem atraente para descobrir novos biomarcadores para DP.
1012 Recentemente Kroksveen et al. (2011) se concentrou em algumas das potenciais
1013 falhas em estudos de biomarcadores usando CSF e resumiu o
1014 status da proteômica do LCR em geral. Eles discutiram alguns dos
1015 biomarcadores proteômicos mais promissores na DP. Mollenhauer e
1016 Trenkwalder (2009) revisou biomarcadores do LCR em distúrbios do movimento e discutiu
1017 relatórios sobre o diagnóstico neuroquímico de distúrbios neurogenerativos (incluindo
1018 a-Syn do LCR). Esses estudos têm
1019 demonstraram redução de a-Syn no LCR em pacientes com DP avançada.
1020 Recentemente a análise neuroquímica de proteínas no LCR foi aceita para o
1021 diagnóstico de DP e demência neurodegenerativa
1022 doenças como a DA e a doença de Creutzfeldt-Jakob. Flood et ai.
1023 (2011) avaliou o biomarcador CSF em DP e outros cérebros relacionados Fig. 5. Um diagrama de fluxo ilustrando biomarcador in vitro de PD. Embora in vitro
1024 biomarcadores diagnósticos podem ser estimados a partir de amostras de sangue, LCR, saliva e urina
distúrbios. Além dos biomarcadores do LCR, sangue, soro, plasma 1025 ma e urina
de um paciente com DP, esses biomarcadores são inespecíficos, pois esses biomarcadores podem confirmar
podem ser analisados estimando o seguinte: DJ-1
o diagnóstico. No entanto, esses biomarcadores diagnósticos facilitam na identificação
plex-1, 8-OH-2dG
concentração
urinário,
noglutationa-SH
LCR, anticorpo
reduzida
de neuromelanina,
no LCR, atividade plaquetária com 1026 e diagnóstico diferencial da DP. Esses biomarcadores diagnósticos in vitro podem ser
1027 detectado com sensibilidade muito alta em concentrações nano e picomolares. No entanto, nenhum
1028 a-sinuculeína, parkina, ubiquitina, fator neuronal derivado do cérebro desses biomarcadores pode confirmar que um paciente está sofrendo de DP. Nos dias de hoje

1029 ELISA sensível é realizado para detectar suas concentrações de fluidos biológicos
(BDNF), citocinas, monoaminas, tetrahidroisoquinolinas (TIQs:
e até mesmo amostras de tecido. Esses biomarcadores também fornecem algumas informações básicas
1030 salsolinol), e homocisteína plasmática, osteopontina e Mono 1031 amina oxidase-B sobre a biologia molecular e genética molecular da DP. Esses biomarcadores são
(MAOB) no plasma como biomarcadores in vitro como fator de crescimento derivado do cérebro (BNDF), a-Syn, Parkin, Ubiquitina, Citocinas (NFjb,
1032 ilustrado na Fig. 5. TNFa, IL1b), catecolaminas e indolaminas. Seus metabólitos (DOPAC, DOPAL,
1033 Recentemente Alberio et al. (2013) desenvolveram um procedimento HVA, 5-HIAA), tetrahidroisoquinolinas (TIQs) sintetizadas endogenamente, Salsolinol,
e atividade da monoamina oxidase-B. Os níveis de salsolinol aumentam significativamente em
1034 automatizado de análise de literatura para recuperar todas as informações básicas
as amostras de LCR e urina de pacientes com DP. A exposição direta do LCR de pacientes com DP a
1035 disponíveis em bancos de dados públicos. Esta plataforma de bioinformática permitiu neurônios dopaminérgicos cultivados causam apoptose devido à presença de Salsolinol.
1036 a análise de mais de 51.000 artigos científicos que tratam da DP, contendo
1037 informações sobre 4.121 proteínas. Destas, 35 proteínas relacionadas à DP podem
1038 ser rastreadas em pelo menos dois mapas 2-DE publicados de e distúrbios parkinsonianos. As amostras de LCR foram obtidas de indivíduos 1071

1039 plasma humano. Em seguida, 9 proteínas diferentes (haptoglobina, transtirretina, saudáveis servindo como controles e de pacientes com DP, DP com demência 1072

1040 apolipoproteína A-1, componente amilóide P sérico, apolipoproteína E, fator H do (DPD), demência com corpos de Lewy (DLB), doença de Alzheimer (DA), paralisia 1073

1041 complemento, fibrinogênio c, trombina e supranuclear progressiva (PSP), mul- 1074

1042 complementos C3) divididos em 32 pontos foram identificados como potenciais atrofia do sistema tipico (MSA) ou degeneração corticobasal (CBD). a- Syn foi 1075

1043 biomarcadores diagnósticos. Eles compararam os dados da literatura com géis diminuído em pacientes com DP, PDD, DLB e MSA, mas aumentou em pacientes 1076

1044 de 90 indivíduos (45 pacientes com DP, 45 indivíduos de controle não neurodegenerativos) com DA. a-Amilóide 1-42 foi diminuída em DLB 1077
1045 para verificar seu potencial como biomarcadores plasmáticos de e diminuiu ainda mais na DA. A tau total e a tau hiperfosforilada estavam aumentadas 1078

1046 PD. Ao realizar eletroforese em gel 2-D, eles identificaram alterações pro 1047 na DA. A análise multivariada revelou que esses biomarcadores podem diferenciar 1079

teoma em linfócitos T de 17 indivíduos controle e 15 AD de DLB e PDD com a-Syn e tau total contribuindo com os valores mais 1080

1.048 pacientes com DP. Essas mudanças foram usadas para construir modelos preditivos significativos. Os níveis de cadeia leve de neurofilamento estavam aumentados em 1081

1049 que foram verificados pela validação cruzada leave-one-out. Usando distúrbios parkinsonianos atípicos (ou seja, PSP, MSA e CBD), e a análise multivariada 1082

1050 Western blotting, eles identificaram manchas correspondentes ao b-fibrino gen e revelou que o nível de cadeia leve de neurofilamento sozinho poderia diferenciar a 1083

1051 transaldolase, duas proteínas recorrentes em seis dos 20 pontos. DP de distúrbios parkinsonianos atípicos. A verificação do nível de a -Syn no LCR 1084

1052 Os níveis de b-fibrinogênio foram reduzidos em pacientes com DP, enquanto as melhorou o diagnóstico diferencial de AD 1086 1085

1053 isoformas de dolase transal foram mais abundantes. Eventualmente, eles identificaram 7
1054 proteínas com diferentes níveis em pacientes com DP de início precoce e tardio vs. DLB e PDD quando combinados com biomarcadores de AD estabelecidos. 1087

1055 (Alberio et al. 2012). Além disso, Zhao et al. (2010) identificaram alterações proteicas O nível de cadeia leve de neurofilamento sozinho poderia diferenciar PD 1088
1056 no soro de pacientes chineses com DP, com o de distúrbios parkinsonianos atípicos. 1089

1057 objetivo de encontrar biomarcadores para o diagnóstico de DP e elucidar a Sabe-se agora que DJ-1 é uma proteína multifuncional que desempenha um 1090

1058 eventos que ocorrem no início da DP. Usando a exibição diferencial para papel importante no estresse oxidativo, morte celular e sinopatias, incluindo DP. 1091

1059 identificar proteínas com expressão alterada em pacientes com DP, obtiveram 15 Estudos anteriores demonstraram que os níveis de DJ-1 diminuem no LCR, mas não 1092

1060 spots proteicos correspondentes a 13 produtos gênicos diferentes que estavam se alteram significativamente no plasma de pacientes com DP quando comparados 1093

1061 envolvidos na DP. Eletroforese em gel bi-D e aos controles. Lin et ai. (2012) mediram o total de DJ-1 e suas isoformas no sangue 1094

A espectrometria de massa 1062 identificou 7 proteínas que não eram previamente total de pacientes com DP em vários estágios de DA e controles saudáveis para 1095

1063 associados a pacientes com DP. Essas proteínas provavelmente estão envolvidas identificar potenciais biomarcadores periféricos de DP. Em um estudo inicial de 119 1096

1064 na antioxidante, metabolismo lipídico, transporte intracelular, indivíduos, 7 isoformas DJ-1 foram detectadas e os níveis sanguíneos daqueles com 1097

1065 proliferação celular e imunorregulação. Os níveis alterados de modificações de 4-hidroxi-2-nonenal foram alterados na DP em estágio avançado. 1098

1066 essas proteínas podem estar relacionadas aos mecanismos fisiopatológicos 1067 Esses resultados foram confirmados em outros 114 participantes, sugerindo que, ao 1099

da DP. Assim, algumas dessas proteínas podem ser consideradas contrário do DJ-1 total, as isoformas de DJ-1 modificadas pós-tradução do sangue 1100

1068 como biomarcadores candidatos da DP. Além disso, Hall et al. (2012) por total podem ser consideradas como biomarcadores candidatos de DP em estágio 1101

1069 formou um estudo transversal, baseado em clínica para avaliar a capacidade de avançado. Assim, identificar biomarcadores que 1102

1070 cinco biomarcadores do LCR para diferenciar entre demência comum 1103

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1104 distinguir DP de indivíduos de controle normal (NC) tem a PD. Eles levantaram a hipótese de que metabólitos de catecolaminas podem 1170
1105 potencial para aumentar a sensibilidade diagnóstica para a detecção de fornecer biomarcadores neuroquímicos de DP. Para testar essa hipótese no LCR 1171
1106 DP em estágio inicial. Um estudo proteômico anterior identificou potencial foram estimados dopamina, norepinefrina e seus principais metabólitos neuronais 1172
1107 biomarcadores no LCR ventricular post mortem de indivíduos com DP respectivos, ácido diidroxifenilacético (DOPAC) e diidroxifenilglicol na DP e outras 1173
1108 sem neuropatologia da DA. Os pesquisadores avaliaram esses duas Sinopatias, MSA e falência autonômica pura. Os catecois do LCR foram 1174
1109 biomarcadores, bem como p-tau (181), Ab42 e S100B por ELISA em testados em 146 indivíduos-108 pacientes com Sinopatia (34 PD, 54 atrofia de 1175
1110 casos PD e NC. A razão p-tau (181)/Ab42 e ApoA-1 mostraram múltiplos sistemas, 20 falência autonômica pura) e 38 controles. Em 14 pacientes, 1176
1111 diferenças significativas entre os grupos. Análise de regressão o LCR foi obtido antes ou em até 2 anos após o início do parkinsonismo. Nas três 1177
1112 demonstraram que p-tau(181)/Ab42 tinha uma razão de chances significativa Sinopatias, incluindo PD, MSA e falha autonômica pura, foram detectados DOPAC 1178
1113 sugerindo coexistência de biomarcadores AD CSF dentro do grupo PD reduzidos. O dihidroxifenilglicol foi maior na DP do que na falência autonômica pura. 1179
1114 (Maarouf et al., 2013). Além disso, Molochnikov et al. (2012) DOPAC 1181 1180
1115 avaliou se uma assinatura genética poderia ser detectada no sangue para
1116 o diagnóstico da DP precoce, com foco em genes encontrados particularmente foi 100% sensível e 89% específico na distinção de pacientes com início recente de 1182
1117 alterada na substância negra da DP esporádica. A transcrição parkinsonismo, mas não conseguiu diferenciar DP de MSA. Sinopatias apresentam 1183
1118 expressão de 7 genes selecionados foi examinada em amostras de sangue evidências neuroquímicas do LCR para dopamina central e deficiência de NE. DP e 1184
1119 de 62 pacientes com DP em estágio inicial e 64 saudáveis pareados por idade insuficiência autonômica pura envolvem lesões dopaminérgicas vs. NE diferenciais. 1185
1120 controles. A análise de regressão identificou 5 genes como preditores de Além disso, Goldstein et al. (2012b) examinou se o DOPAL 1187 intracelular 1186
1121 PD: proteína 1A associada à quinase de fase S p19, proteína 2 de interação com
1122 huntingtina, família aldeído desidrogenase 1 subfamília A1, 19 S contribui para a apoptose e se os oligômeros a-Syn podem ser patogênicos na DP. 1188
1123 proteína proteassomal PSMC4 e proteína de choque térmico de 70 kDa 8. Em um Catecols foram ensaiados em células PC12 após reserpina para bloquear a captação 1189
1124 0,5 cut-off o painel de genes produziu uma sensibilidade e especificidade em vesicular, com ou sem inibição de enzimas que metabolizam DOPAL-daidzeína para 1190
1125 detectando PD de 90,3 e 89,1, respectivamente. O desempenho de aldeído desidrogenase e AL1576 para aldeído redutase. A captação vesicular foi de 1191
1126 o classificador de 5 genes nos indivíduos com DP de novo sozinho compondo a 1192
1127 coorte de DP inicial resultou em um ROC semelhante com uma AUC de quantificado por um método baseado na incubação com 18F ou 13C-dopamina; 1193
1128 0,95, indicando a estabilidade do modelo e que a medicação do paciente não teve toxicidade do DOPAL por respostas de apoptose à dopamina exógena, com ou sem 1194
1129 efeito significativo na probabilidade preditiva (PP) de daidzeína+AL1576; e oligomerização de Syn induzida por DOPAL pela produção de 1195
1130 o classificador para o risco de DP. A capacidade preditiva do modelo foi dímero de Syn durante a incubação de DOPA, com ou sem inibição de L-aminoácido 1196
1131 validado em uma coorte de 30 pacientes em estágio avançado de DP, classificando descarboxilase ou monoamina oxidase. A reserpina inibiu a captação vesicular em 1197
1132 corretamente todos os casos como DP. O valor médio nominal do PP 95-1198
1133 para DP foi maior do que o grupo DP inicial sugerindo um potencial para o modelo 97% e aumento do DOPAL. Daidzein+AL1576 aumentou as respostas do DOPAL à 1199
1134 avaliar a gravidade da doença. Por último, o painel de genes discriminou totalmente reserpina. O DOPAL intracelular contribuiu para a apoptose induzida pela dopamina 1200
1135 entre PD e AD. Estes achados e a dimerização a-Syn induzida pelo DOPA. 1201
1136 forneceu evidências sobre a capacidade de um painel de 5 genes para diagnosticar Também relatamos que a exposição direta ao DOPAL induz apoptose em linhagens 1202
1137 DP precoce/leve, com um valor diagnóstico possível para a detecção de células dopaminérgicas humanas (SK-N-SH) (Sharma e Ebadi, 2008a, 2011a). 1203
1138 de DP assintomática antes de sintomas clínicos evidentes. Shi et ai. Todos esses achados corroboram a hipótese do catecolaldeído, que afirma que a 1204
1139 (2011) e outros demonstraram que uma diminuição no DJ-1 diminuição do sequestro vesicular de catecolaminas citosólicas e a desintoxicação 1205
1140 e/ou a-Syn no LCR é um potencial biomarcador para diagnóstico de DP, prejudicada do catecolaldeído contribuem para a desnervação catecolaminérgica na 1206
1141 mas não para a gravidade da DP. Usando ensaios quantitativos Luminex, eles DP. 1207
1142 mediu tau total, tau fosforilada, peptídeo b amiloide 1-42 1208
1143 (Ab (1-42)), ligante Flt3 e níveis de fractalcina no LCR em pacientes com DP
1144 bem como em controles saudáveis e doentes. A utilidade dos 5 biomarcadores foi
1145 avaliada para diagnóstico de DP e gravidade/progressão 20. Produtos de glicação final avançada (AGE) 1209
1146 correlação sozinho e em combinação com DJ-1 e a-Syn. Os resultados
1147 demonstraram que combinações desses biomarcadores podem Diversas proteínas implicadas em doenças neurodegenerativas como a-Syn, 1210
1148 diferenciar pacientes com DP não apenas de controles normais, mas também amilóide b, tau e príons são glicadas e a extensão da glicação está correlacionada 1211
1149 de pacientes com DA e atrofia de múltiplos sistemas (MSA). Particularmente, com com as patologias dos pacientes sugerindo o envolvimento dos AGEs na progressão 1212
1150 o ligante Flt3 do LCR, a DP pode ser claramente diferenciada de da neurodegeneração. Os distúrbios neurodegenerativos relacionados à idade, como 1213
1151 MSA, uma doença que se sobrepõe clinicamente à DP. Além disso, eles DP, DA e DH, são caracterizados pelo acúmulo ou agregação anormal de proteínas 1214
1152 identificou que a fractalcina/Ab do LCR (1-42) se correlaciona positivamente com (Rachael et al., 2009). Recentemente Li et al. (2012) relataram que AGEs são 1215
1153 Gravidade da DP em amostras transversais, bem como com a progressão da DP em proteínas ou lipídios que se tornam glicados após exposição a açúcares. A formação 1216
1154 amostras longitudinais, indicando que essas 7 proteínas do LCR de AGEs promove a deposição de proteínas devido à reticulação resistente a 1217
1155 pode auxiliar no diagnóstico de DP, diagnóstico diferencial e correlação proteases entre os peptídeos e as proteínas. A modificação de AGEs desencadeia o 1218
1156 com a gravidade e progressão da doença. Mais recentemente Mollenhauer anormal 1220 1219
1157 et ai. (2013) estimaram a-Syn do LCR em pacientes com DP não tratados
1158 e 48 sujeitos HC. a-Syn foi estimado usando independentemente deposição e acúmulo de proteínas modificadas, que sustentam o estresse oxidativo 1221
1159 imunoensaios operados, ou seja, um baseado em academia e previamente local e a resposta inflamatória, levando a doenças neurodegenerativas. Madampage 1222
1160 validado (ELISA-1) e disponível comercialmente baseado na indústria et ai. (2012) recentemente descreveram a técnica de análise de nanoporos que 1223
1161 (ELISA-2). Os valores médios para CSF a-Syn foram significativamente menores em permite a análise conformacional de um único peptídeo ou molécula de proteína. 1224
1162 pacientes com DP de novo quando comparados com pacientes com HC, conforme Um poro é introduzido em uma membrana sob condições de tensão de fixação. 1225
1163 demonstrado por ambos os ensaios. Usando o ELISA-2, concentrações de a-Syn Quando uma molécula interage com o poro, há uma mudança na corrente, I, por um 1226
1164 no LCR de 1884,31 pg/mL ou menos mostraram uma sensibilidade de 0,91 e uma tempo, T. Pequenas moléculas desdobradas podem translocar o poro, enquanto 1227
1165 especificidade de 0,25 para o diagnóstico de DP. O total de a-Syn do LCR foi moléculas dobradas ou grandes tendem a colidir com o poro e se difundir. Os 1228
1166 reduzido no início do curso da DP, conforme medido por duas plataformas de parâmetros, I e T, dependem da conformação da molécula, o que facilita a detecção 1229
1167 ELISA e essa redução pareceu independente da droga de múltiplas conformações simultaneamente. O 1232 1230
1168 tratamento. Recentemente, Goldstein et al. (2012a) relataram que a deficiência de 1231
1169 catecolaminas centrais caracteriza a-sinopatias como

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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1233 A análise pode ser realizada a partir de amostras diluídas, como LCR para demonstraram uma dependência seletiva do fator de transcrição das células 1296
1234 determinam o dobramento ou dimerização de um peptídeo, o que é difícil serotoninérgicas e Sim1 como um regulador de DRN atuando a montante de Pet1 e 1297
1235 para estudar as proteínas que são propensas a agregar. Os a-Syn (implicados na Tph2 e sugeriram que Sim1 pode modificar- 1298
1236 DP), peptídeos Ab (depositados como placas amilóides na DA); ular a liberação de serotonina através da regulação do fator de transcrição RGS4 na 1299
1237 e proteínas priônicas (cujo dobramento incorreto é evidente em DP. Houlden e Singleton (2012) resumiram recentemente os achados genéticos, 1300
1238 encefalopatias espongiformes) foram usados para realizar a análise de nano poros. Esta clínicos e patológicos da doença autossômica dominante ligada a mutações em 1301
1239 informação conformacional pode ajudar a compreender os primeiros passos nas SNCA, LRRK2, ATXN2, ATXN3, MAPT, 1302
1240 vias de desdobramento destes genes GCH1, DCTN1 e VPS35. As mutações nos genes PARK2, PARK7, PINK1, 1303
1241 proteínas em distúrbios neurodegenerativos progressivos, incluindo DP. ATP13A2, FBXO7, PANK2 e PLA2G6 foram 1304
identificadas além das formas monogênicas de DP. Eles indicaram que, embora os 1305
biomarcadores do LCR possam ser utilizados para o diagnóstico precoce da DP, 1306
1242 21. Biomarcadores genéticos seu uso no diagnóstico clínico é difícil devido ao aumento da variabilidade observada 1307
entre os centros nas concentrações do biomarcador de DP (a-Syn), bem como dos 1308
1243 Evidências crescentes sugerem que fatores mentais genéticos e ambientais biomarcadores de DA. Ab42, tau total e 1309
contribuem para a etiologia da DP. Por exemplo, mutações genéticas (duplicações, triplicações tau fosforilada). Essa variabilidade é atribuída a diferentes procedimentos analíticos 1310
1245 ou mutações sem sentido) em sugerindo a necessidade de estabelecer procedimentos operacionais padrão 1311
1246 o gene a-Syn pode levar à DP, mas mesmo nesses pacientes, a idade 1247 (POPs). Assim, del Campo et al. (2012) mesclado 1312
depende de alterações fisiológicas ou exposições ambientais dois protocolos anteriores para cumprir as diretrizes atualizadas para PD 1313
1248 podem estar envolvidos na progressão da doença. A identificação de um único diagnóstico. Os POPs propostos são aplicáveis não apenas aos biomarcadores do 1314
1249 genes e sua caracterização funcional tem melhorado nossa LCR na DP, mas também a outros distúrbios neurodegenerativos. Os avanços na 1315
1250 compreensão da patogênese do parkinsonismo, genética da DP revelaram um papel proeminente para a disfunção mitocondrial na 1316
1251 o diagnóstico de parkinsonismo genético, e permitiu descobertas patogênese da DP, e os produtos de vários genes associados, incluindo SNCA, 1317
1252 de novos alvos terapêuticos (Klein e Lohmann-Hedrich, 2007). Parkin, PINK1, DJ-1, LRRK2 e HTR2A, exibem localização intramitocondrial sob 1318
1253 Várias modificações adicionais em muitos outros genes aumentam condições patológicas. condições. Notavelmente, Waragai et al. (2010) sugeriram 1319
1254 o risco de DP. A descoberta de mutações genéticas levantou a possibilidade de que duas moléculas familiares ligadas à DP, a-Syn e DJ-1, estão presentes no LCR 1320
1255 que esses ou outros biomarcadores possam ajudar a identificar pessoas e que seus níveis podem ser alterados durante a progressão da DP. 1321
1256 em risco de DP (Bogaerts et al., 2008). Hardy (2010) argumentou 1322
1257 se devemos considerar PD como uma ou mais de uma entidade e Os níveis de ambas as moléculas estão significativamente diminuídos no LCR em 1323
1258 discutir os achados genéticos da análise de associação mendeliana e de todo o pacientes com DP em comparação com controles pareados por idade. Além disso, 1324
1259 genoma para avaliar o risco genético e epidemiológico espera-se que a detecção e quantificação de formas oligométricas neurotóxicas de 1325
1260 fatores para esta doença. Recentemente Varçin et al. (2012) relataram mutações a-Syn no sangue usando ELISA sejam biomarcadores periféricos promissores para 1326
1261 autossômicas dominantes missense no gene para leucina-ricos DP. Atualmente, nem a-Syn nem DJ-1 são satisfatórios como um único biomarcador 1327
1262 repetir a quinase 2 (LRRK2/PARK8) que foi reconhecida como a diagnóstico. No entanto combinado 1328
1263 causa da DP. G2019S, o mutante causador da doença de LRRK2, tem impacto a avaliação desses biomarcadores e as técnicas de imagem podem fornecer 1329
1264 significativo na atividade de quinase de LRRK2:. O tipo selvagem informações confiáveis para o diagnóstico da DP. Recentemente, vários estudos in 1330
A atividade de 1265 LRRK2 é inibida pelo manganês, enquanto G2019S muta vitro e in vivo foram conduzidos para detectar biomarcadores precoces, sensíveis e 1331
1266 ção anula essa inibição. Com base nas propriedades cinéticas de específicos de soro, LCR e proteínas celulares empregando abordagens proteômicas 1332
1267 LRRK2, foi proposto que LRRK2 pode servir como um sensor de e genômicas (Li et al., 2011; Chen et al., 2011; Xie et al. ., 2011; Alberio e Fasano, 1333
1268 níveis citoplasmáticos de manganês e que o mutante G2019S tem 2011; Mellick et al., 2010; Shi et al., 2010; Guo et al., 2009; Liu et al., 2008; Pan et 1334
1269 perdeu essa função, sugerindo que a desregulação da homeostase neuronal do al., 2008; Chin et al. , 2008; Leverenz et al., 2007; Abdi et al., 2006; Noureddine et 1335
homem 1270 ganeso pode desempenhar um papel crucial na etiologia da DP. al., 2005). Esses pesquisadores especularam sobre a utilidade de novos 1336
1271 Mutações em cinco genes [a-Syn (SNCA), Parkin, ki induzido por PTEN biomarcadores para avaliar PD 1338 1337
1272 nase 1 (PINK1), DJ-1, quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2)] conta
1273 para 2-3% de todos os casos com parkinsonismo, e são clinicamente indistinguíveis progressão, estadiamento da doença, eficácia do tratamento e identificação de 1339
1274 da DP idiopática (Klein e Lohmann-Hedrich, 2007). indivíduos em risco de desenvolver DP e distúrbios relacionados. 1340
1275 Além disso, Melrose (2008) estabeleceu um papel funcional de A ênfase tem sido no papel potencial da tau, proteína precursora de amilóide (APP) 1341
1276 PINK1 e LRRK2 como quinases e mutações ligadas no ATP13A2 e fragmentos associados a a-Syn. Eles se concentraram principalmente no potencial 1342
1277 para a síndrome de Kufor-Rakeb, (uma forma de parkinsonismo). ATP13A2 de quantificar pequenos fragmentos de degradação de proteínas cerebrais no 1343
1278 codifica ATPase lisossomal e exibe expressão aumentada de sangue e no LCR que são gerados por proteases derivadas do cérebro, para 1344
1279 PARK9 no cérebro de casos esporádicos, sugerindo um papel potencial diagnosticar e acompanhar processos neurodegenerativos. Deleidi e Maetzler (2012) 1345
1280 na DP idiopática. Mark et ai. (2007) relataram que essas descobertas genéticas enfatizaram que distúrbios nos mecanismos de depuração de proteínas contribuem 1346
1281 são bastante promissoras para o diagnóstico clínico precoce, prognóstico e para demências neurodegenerativas associadas à patologia amiloide b e corpos de 1347
1282 tratamento da DP. Osterberg et ai. (2011) investigado Lewy. Evidências consideráveis foram acumuladas apontando para mecanismos de 1348
1283 o impacto do fator de transcrição Sim1 na diferenciação depuração de proteínas defeituosos envolvidos na iniciação e progressão da DP e 1349
1284 de mDA e neurônios serotoninérgicos rostrais (5-HT) in vivo usando DA esporádica. Uma extensa visão geral sobre a depuração de proteínas em 1350
1285 embriões de camundongos Sim1/ e filhotes recém-nascidos, e in vitro por abordagens demências associadas ao corpo de Lewy, com foco nos mecanismos de depuração 1351
de ganho 1286 e perda de função. Eles observaram uma redução seletiva intraneuronal e extraneuronal- 1353 1352
1287 ção no número de núcleos dorsais da rafe (DRN) serotoninérgicos
1288 neurônios em camundongos Sim1/recém-nascidos. No entanto, os neurônios serotoninérgicos anismos de a-Syn e amilóide b está agora disponível. Além disso, Kasuga et al. 1354
1289 dos núcleos da rafe, bem como os neurônios dopaminérgicos não foram afetados. (2012) destacou a importância de a-Syn e a detecção de suas espécies monoméricas 1355
1290 A análise do mecanismo molecular subjacente revelou e oligoméricas no LCR e no sangue de pacientes com demência por corpos de 1356
1291 que a triptofano hidroxilase 2 (Tph2) e o fator de transcrição Lewy. Consequentemente, a determinação de espécies a-Syn alteradas (como 1357
1292 Pet1 são regulados por Sim1. Além disso, o fator de transcrição, formas truncadas, fosforiladas e oligoméricas) pode diferenciar entre 1359 1358
1293 Lhx8 e o modulador da liberação de neurotransmissor mediada por 5-HT1A, Rgs4,
1294 exibem expressão aumentada no rombencéfalo ventral em comparação com o estado de saúde e doença. Thomas et ai. (2013) forneceu uma visão abrangente de 1360
1295 mesencéfalo e são genes alvo de Sim1. Assim, esses resultados biomarcadores promissores, bem como 1361

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1362 técnicas de última geração para sua avaliação. Caranci et ai. obtido por diferentes – ômicas também reconfirmou o aumento do estresse 1403
1363 (2013) recentemente comparou as concentrações plasmáticas totais de a-Syn em oxidativo como uma via comum no desenvolvimento/progressão da DP. Prevê-se 1404
1364 69 pacientes com DP e 110 controles saudáveis pareados por idade que a integração desta tecnologia emergente produzirá uma compreensão mais 1405
1365 por ELISA. a-Syn foi diminuído no parkinsoniano mais avançado abrangente da etiologia da DP e das vias biológicas que medeiam a 1406
1366 estágios da doença em homens, mas não em mulheres. A redução em a-Syn neurodegeneração. Estudos ômicas recentes e em larga escala geraram terabytes 1407
1367 foi associado a deficiências cognitivas, alucinações e de dados, mas ainda não atingiram o objetivo de desenvolver biomarcadores 1408
1368 distúrbios do sono, sugerindo diferenças relacionadas ao gênero e adequados para uso clínico na DP. Mellick et ai. (2010) avaliaram a literatura 1409
A expressão de 69 a-Syn como um biomarcador potencial para a progressão da DP em recente para identificar os principais obstáculos e oportunidades na utilização de 1410
1370 pacientes do sexo masculino. O que é menos claro é como esse fenótipo neuronal perfis moleculares para melhorar o diagnóstico e tratamento da DP. Até o 1411
1371 pode moldar a suscetibilidade à disfunção proteostática ou momento, a avaliação clínica continua sendo o padrão-ouro no diagnóstico da DP 1412
1372 a propagação de fibrilas a-Syn depositadas no espaço extracelular. Recentemente e as escalas de classificação estão bem estabelecidas para rastrear a DP 1414 1413
1373 Surmeier e Sulzer (2013) fizeram uma revisão que explora
1374 essas questões e suas implicações translacionais. Benetti et ai. progressão. 1415
1375 (2012) propuseram que a tecnologia de microarrays deve ser associada O termo metabolômica foi introduzido para abordar a análise global de todos 1416
1376 com proteômica funcional e fisiologia em um esforço para identificar os metabólitos em uma amostra biológica. A metabolômica também foi introduzida 1417
1377 biomarcadores específicos e seletivos e alvos de drogas, facilitando assim a para se referir especificamente à análise de met- 1418
1378 descoberta bem sucedida de terapias modificadoras da doença respostas abólicas a drogas ou doenças. A metabolômica está se tornando uma 1419
1379 tratamentos. Além disso, Alberio e Fasano (2011) forneceram uma importante área de pesquisa, pois é o complexo estudo para identificar o 1420
1380 visão focada em modelos celulares e animais de DP. biomarcador para DP e várias outras doenças. Lipidômica refere-se à análise de 1421
lipídios. Melhorias recentes em novos procedimentos analíticos tornaram possível 1422

1381 22. Biomarcadores Omics identificar e quantificar a maioria dos 1423

de metabólitos lipídicos de uma única amostra. Três tecnologias-chave 1424
1382 Estudos recentes sobre biomarcadores genético-moleculares e bioquímicos empregados para perfil lipídico incluem espectrometria de massa, cromatografia e 1425

1383 da DP não apenas direcionaram medidas baseadas em hipóteses de espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Missa 1426
1384 substratos específicos envolvidos em processos como o processamento incorreto a espectrometria tem sido usada para determinar a concentração relativa e 1427

1385 de proteínas, mas também as análises de transcriptômica, proteômica e composição de partículas de lipoproteínas de alta densidade (HDL) de extratos 1428

1386 abordagens metabolômicas. Em geral, os biomarcadores ômicos incluem lipídicos isolados de tecidos de pacientes e voluntários saudáveis. Morgan et ai. 1429

1387 proteômica (ii) genômica (iii) lipidômica, metabolômica, glicômica, (2010) identificaram inúmeros biomarcadores potenciais que podem auxiliar no 1430

1388 e diversos biomarcadores incluindo microRNA como ilustrado diagnóstico diferencial da DP e/ou no rastreamento da progressão da doença. 1431

1389 na Fig. 6. Uma breve visão geral desses biomarcadores para a eficácia Assim, biomarcadores clínicos, genéticos, sanguíneos e de LCR (proteômica, 1432

1390 O manejo clínico da DP é fornecido abaixo. Caudle et ai. transcriptômica, metabolômica) e de neuroimagem podem ser úteis no diagnóstico 1433

1391 (2010) relataram que, embora um esforço considerável tenha sido da DP e na medição da progressão da doença e da resposta às terapias. Alguns 1434

1392 feito para descobrir os complexos mecanismos moleculares envolvidos na potenciais biomarcadores são baratos e não requerem muita experiência técnica, 1435

1393 a patogênese da DP, uma explicação satisfatória continua a ser enquanto outros são caros ou requerem equipamentos especializados e habilidades 1436

1394 descoberto aplicando uma abordagem ômica. A emergência de técnicas. Muitos biomarcadores potenciais em PD 1438 1437

1395 várias – técnicas ômicas, incluindo transcriptômica, proteômica

1396 e metabolômica, têm sido essenciais na confirmação de vias que mostrar grande promessa; no entanto, eles precisam ser avaliados quanto à sua 1439

1397 estão associados à neurodegeneração dopaminérgica e, posteriormente, à DP. sensibilidade e especificidade em amostras grandes e variadas de pacientes com 1440

1398 Isso inclui a função mitocondrial e proteassômica e sem DP (Robinson, 2010). Além disso, van Dijk et al. (2010) discutiram as 1441

1399 e neurotransmissão sináptica. Além disso, esses imparciais hipóteses atuais sobre a patogênese da DP e identificaram os biomarcadores 1442

1400 técnicas aumentaram muito nossa capacidade de identificar novos candidatos mais promissores entre as proteínas do LCR. Os marcadores potenciais 1443

1401 vias, como a orientação axônica, que estão potencialmente envolvidas na incluem proteínas envolvidas em vários processos patogenéticos, como estresse 1444

1402 DP patogênese. Uma avaliação completa dos resultados oxidativo e agregação de proteínas. Um único biomarcador pode não ser suficiente 1445
para atingir alta sensibilidade e especificidade, pois a DP é patogeneticamente 1446
heterogênea e compartilha fatores etiológicos com outras doenças 1447
neurodegenerativas. Portanto, os biomarcadores candidatos devem ser validados 1448
antes de serem implementados como auxiliares de diagnóstico. 1449
1450
A busca por biomarcadores eficazes para diagnóstico e vigilância da DP ainda 1451
está em andamento (Shtilbans e Henchcliffe, 2012). Os estudos mais recentes de 1452
biomarcadores de DP discutiram direções futuras que podem levar ao 1453
desenvolvimento de biomarcadores específicos de DP. De fato, estudos de 1454
biomarcadores genéticos e bioquímicos da DP não apenas têm como alvo medidas 1455
baseadas em hipóteses de substratos específicos envolvidos no dobramento 1456
incorreto de proteínas, mas também têm feito uso de abordagens transcriptômicas, 1457
proteômicas e metabolômicas. No entanto, nenhuma dessas estratégias avançadas 1458

Fig. 6. Um diagrama de fluxo que ilustra vários biomarcadores ômicos para diagnóstico de DP, ainda está estabelecida como PD 1459 autenticado
prognóstico e tratamento. A análise Omics fornece muitos dados que podem biomarcadores. 1460
estabelecer o diagnóstico e as informações básicas sobre o insulto genético e ambiental a
um paciente com DP. Essas técnicas sofisticadas empregam bioinformática 22.1. Biomarcadores genômicos 1461
abordagem para analisar milhares de moléculas funcionais, incluindo proteínas (proteômicas),
DNA/RNA (genômica), lipídios (lipidômica) e metabólitos (metabolômica),
e carboidratos (glicômicos). A análise detalhada de genes, incluindo padrão Há evidências crescentes de que a genética molecular, a avaliação ômica 1462
reconhecimento pode fornecer informações mais precisas sobre o processo da doença e (proteômica, metabolômica e transcriptômica) do sangue e do LCR e a 1463
possíveis estratégias terapêuticas. Informações muito limitadas ainda estão disponíveis neste
neuroimagem in vivo fornecerão pistas críticas para auxiliar no diagnóstico e no 1464
direção, pois a análise ômica requer muito tempo, dinheiro e energia para realizar
as metas e objetivos específicos. No entanto, há uma promessa considerável para o
manejo clínico da DP (Marek et al., 2008). ; Altar et al., 2009). Biomarcadores 1465

futura farmacoterapia da DP nesta área. oferecem o potencial de 1466

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1467 fornecer uma janela para o mecanismo da doença, potencialmente gerando Complexo receptor de proteína de ligação de fator sensível a N-etilmaleimida. Por outro 1533
1468 alvos terapêuticos para a doença. Em particular, os biomarcadores permitem lado, exames patológicos em pacientes receptores de transplantes nigrais fetais 1534
1469 investigação do período pré-motor da DP antes da manifestação dos sintomas típicos forneceram uma hipótese de transmissão célula-a-célula semelhante a príon para a-Syn 1535
1470 , mas após a degeneração já ter começado. Gi anormal. As fibrilas a-Syn extracelulares podem internalizar e aumentar a formação 1536
1471 mesmo as múltiplas causas genéticas para a DP, a variabilidade na perda de intracelular de inclusões, reduzindo assim a viabilidade celular, sugerindo que a remoção 1537
1472 marcadores dopaminérgicos medidos por imagem no sintoma motor efetiva de a-Syn anormal no espaço extracelular, bem como nos compartimentos 1538
1473 início e a heterogeneidade dos sintomas clínicos no início da DP intracelulares, pode ser de relevância terapêutica. 1539
1474 e progressão da doença, muitos biomarcadores com foco variando 1540
1475 dos sintomas clínicos à patobiologia da DP e à genética molecular Acumulação anormal de morte neuronal desencadeada por a-Syn pode 1541
Serão necessários 1.476 mecanismos para mapear completamente o risco e a progressão da DP. fornecer um possível direcionamento terapêutico modificador da doença. 1542
1477 Os biomarcadores também são críticos no desenvolvimento de novos medicamentos para Dados patológicos de autópsias genotipadas para mutações relacionadas à DP em 1543
1478 DP, tanto em estudos iniciais de validação para avaliar a dosagem do medicamento quanto para a-Syn, Parkin, PINK1, DJ1, LRRK2 e glicocerebrosidase se acumularam nos últimos 1544
1479 determinam a penetrância da droga no cérebro e em estudos de eficácia anos. Poulopoulos et ai. (2012) recentemente forneceu uma revisão sistemática de todos 1545
1480 para complementar o prognóstico da DP. Recentemente Morgan et al. (2010) discutiram os portadores de mutações patológicas, padrões patológicos e lacunas no conhecimento 1546
1481 biomarcadores clínicos, genéticos, sanguíneos e de LCR (proteômica, transcriptômica, atual. Dezenove autópsias de portadores de mutação a-Syn, quarenta e nove de 1547
1482 metabolômica) e de neuroimagem que podem ser portadores de mutação LRRK2, nove de portadores de mutação Parkin, um de um 1548
1483 útil no diagnóstico diferencial da DP e na avaliação da doença portador de mutação PINK1 e oitenta e seis de portadores de mutação glicocerebrosidase 1549
1484 progressão e resposta às terapias. O estudo do marcador longitudinal e bio 1485 na foram identificados. A maioria das autópsias de portadores de mutação a-Syn, LRRK2 1550
DP (LABS-PD) é um estudo desenhado para medir a G2019S e glicocerebrosidase demonstraram patologia de corpos de Lewy, ao contrário 1551
1486 evolução das características motoras e não motoras de DP e amostra de Parkin e 1553 1552
1487 biomarcadores promissores da doença em estágio inicial a tardio. LABS-PD é
1488 organizados com base na premissa de que coortes de estudos clínicos completos Portadores da mutação LRRK2 não G2019S. No entanto, houve um 1554
1489 podem ser recrutados novamente para acompanhamento de longo prazo. Ravina et ai. (2009) variabilidade significativa em portadores de mutações idênticas. 1555
1490 examinaram a amostragem de biomarcadores nas coortes iniciais. O primeiro DP A recente identificação de mutações em genes ligados à função lisossomal e 1556
1491 coorte (PostCEPT) vem do ensaio clínico de uma linhagem mista neurodegeneração ofereceu uma oportunidade única para examinar diretamente o papel 1557
1492 inibidor de quinase (PRECEPT) avaliou o recrutamento de PRE 1493 CEPT para dos lisossomos na neuropatogênese da DP. 1558
PostCEPT, a capacidade de vincular dados dos dois estudos e A disfunção lisossomal tem sido implicada em vários distúrbios neurodegenerativos, 1559
1494 coletas de amostras para uma variedade de biomarcadores. Um total de 537 de 709 incluindo DP, e sinopatias relacionadas que são caracterizadas por acúmulos de a-Syn 1560
1495 sujeitos elegíveis do PRECEPT (76%) matriculados no PostCEPT; 509 (95%) em corpos de Lewy. ATP13A2 1561
1496 tinham imagens DAT repetidas. Os dados clínicos e de imagem do PRECEPT foram é uma proteína ATPase transmembrana específica de lisossomo de 1562 desconhecida
1497 vinculado ao PostCEPT para fornecer acompanhamento de 3 a 4 anos. Um biomarcador função. Esta proteína tem sido associada à síndrome de Kufor-Rakeb 1563
1498 subestudo recrutou mais de 100 casos de DP do PostCEPT e 100 controles para medir (KRS) onde está ausente ou mutado. Embora dados anteriores sugiram um papel do 1564
1499 o olfato e marcadores sanguíneos de expressão gênica, ATP13A2 no dobramento incorreto e na toxicidade de a-Syn, a ligação mecânica não foi 1565
1500 a-Syn e perfis proteômicos. Eles foram bem sucedidos em vincular estabelecida. Mutações em mem lisossomal- 1566
1501 dados clínicos e de biomarcadores para amostras de DNA. A coorte PostCEPT proteína brana ATP13A2 (PARK9) causa Kufor-Rakeb familiar 1567
1502 e estudos associados apoiaram a viabilidade do ensaio clínico LABS 1503 PD para coletar (KRS) caracterizada por parkinsonismo de início precoce, degeneração piramidal e 1568
dados longitudinais clínicos e de biomarcadores. demência. Mutações pontuais em ATP13A2 1569
1504 Embora os mecanismos subjacentes à DP e ao corpo de Lewy (LB) têm sido associados a casos familiares de DP. No entanto, a associação entre a DP 1570
1505 a formação, uma característica patológica da DP, são incompletamente compreendidas; idiopática e a variante ATP13A2 (PARK9) Ala746Thr, associada ao KRS, é controversa. 1571
1506 disfunção mitocondrial é provavelmente pelo menos parcialmente NCL e KRS podem compartilhar características etiológicas e implicar a via lisossomal na 1572
1507 responsável. Para estudar os processos que podem estar relacionados com o nigral DP. 1573
1508 neurodegeneração e formação de LB, Jin et al. (2005) empregado Esses resultados revelam um importante papel do ATP13A2 na função lisossomal e na 1574
1509 proteômica quantitativa com etiqueta de afinidade codificada por isótopo (ICAT) para viabilidade celular e validam o ATP13A2 como um alvo terapêutico contra a degeneração 1575
1510 comparam os perfis de proteínas mitocondriais na substância negra da DP. Recentemente Bras et al. (2012) relataram que a perda de ATP13A2 em 1576
1511 (SN) entre controles e camundongos tratados cronicamente com 1-metil 4-fenil-1,2,3,6- fibroblastos humanos de pacientes com síndrome de Kufor-Rakeb (KRS) ou em neurônios 1577
1512 tetrahidropiridina (MPTP), um potente tóxico mitocondrial e um adjuvante, probenecida primários de camundongos leva a degradação lisossomal prejudicada. A disfunção 1578
1513 (prob) por 5 semanas, lisossomal resulta em acúmulo de a-Syn e toxicidade em neurônios corticais primários. 1579
1514 que produz neurodegeneração nigroestriatal seletiva com para 1515 mação de inclusões É importante ressaltar que o silenciamento de a -Syn endógeno atenuou a toxicidade 1580
citoplasmáticas semelhantes a LB nos neurônios nigrais. UMA em neurônios com depleção de ATP13A2, sugerindo que a perda de ATP13A2 medeia 1581
1516 total de >300 proteínas foram identificadas; destes, mais de 100 apresentaram a neurotoxicidade através do acúmulo de a-Syn. 1582
1517 mudanças significativas na abundância relativa no MPTP/ 1583
1518 ratos tratados com prob. Uma dessas proteínas, DJ-1 foi validada e Esses achados implicam a disfunção lisossomal na patogênese do KRS e sugerem que 1584
1519 cuja mutação foi implicada na DP familiar, em relação a a regulação positiva da função lisossomal e a regulação negativa da a-Syn representam 1585
1520 inclusões citoplasmáticas em camundongos, bem como em LBs clássicos em pacientes estratégias terapêuticas importantes para esse distúrbio. As lipofuscinoses ceróides 1586
1521 com DP. DJ-1 não foi apenas colocalizado com a-Syn em dopaminérgicos neuronais (NCLs) compreendem um grupo heterogêneo de doenças metabólicas de 1587
1522 neurônios, mas também para inclusões citoplasmáticas. Além disso, DJ-1 foi depósito caracterizadas pelo acúmulo de lipopigmentos, neurodegeneração e morte 1588
1523 localizada no halo, mas não no núcleo dos CLs em pacientes com prematura. Nove genes foram identificados como a causa de diferentes tipos de NCL, 1589
1524 PD sugerindo que DJ-1 desempenha um papel importante na mitocondrial com idades de início variando de 1591 1590
1525 disfunção, bem como a formação de CL na DP. Mutações em a-Syn
1526 gene que dá origem à produção de mutantes resistentes à degradação em torno do nascimento ao adulto, embora a etiologia subjacente da doença ainda 1592
1527 proteínas ou a multiplicação do alelo do gene a-Syn de tipo selvagem pode causar permaneça desconhecida. Uma família com patologia NCL foi 1593
1528 formas hereditárias raras de DP. Portanto, a existência e reconhecido em que o sequenciamento de exon foi realizado para identificar uma única 1594
1529 quantidade anormalmente alta de a-Syn é considerada responsável por mutação homozigótica no ATP13A2 que segrega totalmente com a doença dentro da 1595
1530 a morte neuronal dopaminérgica na DP. Normalmente, a-Syn localiza família. Os candidatos baseados em genes para DP incluem o sistema ubiquitina- 1596
1531 aos terminais pré-sinápticos das células neuronais, regulando a proteassoma, necrófagos de espécies reativas de oxigênio (ROS), fator neurotrófico 1597
1532 liberação de neurotransmissores através da modulação de derivado do cérebro 1598

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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1599 (BDNF), seu receptor, TrkB, e a jusante têm como alvo a resposta de crescimento espectrometria de massa de tempo de voo de ionização (MALDI-TOF). Parkin-like e 1665
1600 precoce-1, Nurr-1 e sinalização através da proteína quinase C e RAS várias proteínas ligantes de ferro e zinco foram detectadas no LCR. Parkin é uma 1666
1601 caminhos. Chan et ai. (2013) investigou recentemente essa associação ligase envolvida na via ubiquitina-proteassoma e mutações no gene parkin são as 1667
1602 em 69 pacientes com DP de início precoce (EOPD; 550 anos de idade), 192 mais comuns 1668
1603 pacientes com DP de início tardio (LOPD; >50 anos de idade) e 180 causa de DP familiar recessiva. Ferro e zinco estão envolvidos em diversos processos 1669
1604 controles saudáveis na população chinesa em Hong Kong. A presença da variante metabólicos e estão relacionados com doenças neurodegenerativas. 1670
1605 Ala746Thr no locus ATP13A2 foi examinada Características comuns de doenças neurodegenerativas incluem falha do sistema 1671
1606 nesses participantes. Uma variante heterozigota Ala746Thr em um ubiquitina-proteassoma e aumento dos níveis de íons metálicos no cérebro. Portanto, 1672
1607 controle saudável, um paciente com EOPD e um paciente com LOPD a identificação dessas proteínas será um passo significativo na futura descoberta de 1673
1608 foi detectado sugerindo que a variante ATP13A2 Ala746Thr não é biomarcadores de DP. 1674
1609 um fator de risco para DP. Mutações no ATP13A2 (PARK9) causam uma forma
1610 autossômica recessiva de parkinsonismo de início precoce com 22.2. Neuroproteômica 1675
1611 degeneração e demência chamada KRS. O gene ATP13A2 codifica
1612 uma ATPase do tipo P5 lisossomal transmembranar (ATP13A2) que tem Atualmente, as tecnologias proteômicas são amplamente utilizadas para entender 1676
1613 funções fisiológicas em células de mamíferos e, portanto, tem um papel potencial o mecanismo molecular da DP e desenvolver biomarcadores para diagnóstico e 1677
1614 na DP. Mutações ligadas a KRS em ATP13A2 levam a alterações lisossomais em tratamento precoces. Aplicação da proteômica ao ser humano 1678
1615 fibroblastos derivados de pacientes ATP13A2 KRS, cérebro, LCR e plasma aumentaram significativamente as pesquisas imparciais e de 1679
1616 incluindo acidificação lisossomal prejudicada, diminuição proteolítica alto rendimento para novos biomarcadores. Existem muitas etapas críticas para a 1680
1617 processamento de enzimas lisossomais, degradação reduzida de substratos descoberta de biomarcadores para doenças neurodegenerativas, incluindo preparação 1681
1618 lisossomais e depuração mediada por lisossomos diminuída de amostras, separação e identificação de proteínas/peptídeos, bem como 1682
1619 de autofagossomos (AP). Assim, mutações em ATP13A2 (PARK9), confirmação e validação independentes. Os padrões de expressão diferencial do 1683
1620 codificando uma ATPase lisossomal do tipo P, estão associados a ambos cérebro, LCR e proteínas do sangue de pacientes com DP ou modelos animais 1684
1621 KRS e lipofuscinose ceróide neuronal (NCL). KRS é uma genética rara induzidos quimicamente estão agora sendo usados para identificar impressões 1685
1622 forma de DP, enquanto NCL é um distúrbio de armazenamento lisossomal. Embora digitais de proteínas para o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas 1686
1623 a atividade de transporte de ATP13A2 não foi definida, in vitro para DP. Shi et ai. (2009) soma- 1687
1624 estudos mostram que sua perda compromete a disfunção lisossomal, tecnologias proteômicas marizadas na descoberta de biomarcadores para doenças 1688
1625 que pode causar degeneração neuronal. Para entender o papel neurodegenerativas, considerações práticas e limitações dos principais aspectos, 1689
1626 de disfunção ATP13A2 em KRS, Schultheis et al. (2013) interrompido bem como o status de biomarcadores candidatos por proteômica para DP. Além 1690
1627 seu gene em camundongos. Camundongos ATP13A2/ e ATP13A2+/+ foram testados disso, Srivastava et al. (2010) explicou uma série de proteínas expressas 1691
1628 para avaliar a função sensório-motora e cognitiva em várias idades. Dentro diferencialmente associadas ao metabolismo energético, estresse oxidativo, 1692
1629 o cérebro, acúmulo de lipofuscina, agregação de a-Syn e patologia dopaminérgica transdução de sinal, transporte de elétrons e vias de desintoxicação que foram 1693
1630 foram medidos. Comportamentalmente, ATP13A2/ identificadas usando estratégias proteômicas. De fato, a proteômica contribuiu 1694
1631 camundongos exibiram déficits sensório-motores de início tardio. Acelerado imensamente para a detecção de mudanças qualitativas e quantitativas de proteínas 1695
1632 foi observada deposição de lipofuscina no cerebelo, no expressas e suas modificações pós-traducionais. Uma atualização sobre a pesquisa 1696
1633 neurônios do hipocampo e o córtex de ATP13A2/ camundongos. A análise Immu baseada em proteômica para o desenvolvimento de biomarcadores iniciais e 1697
1634 noblot mostrou aumento de a-Syn no hipocampo, mas compreensão dos aspectos moleculares da DP, juntamente com suas dificuldades 1698
1635 não no córtex ou cerebelo. Não houve alteração no número de neurônios de tradução, desafios e possibilidades futuras foram destacadas nesta revisão.van 1699
dopaminérgicos na substância negra ou no estriado. Dijk et al. (2010) discutiram as hipóteses atuais sobre a patogênese da DP e 1700
1637 níveis de dopamina em ratos ATP13A2/envelhecidos , significando que a perda identificaram os biomarcadores candidatos mais promissores entre as proteínas do 1701
1638 de ATP13A2 causa deficiências sensório-motoras, agregação a-Syn LCR. A lista de potenciais marcadores incluiu proteínas envolvidas em vários 1702
1639 como ocorre na DP, Sinopatias e acúmulo de lipofuscina processos patogenéticos, como estresse oxidativo e agregação de proteínas. Eles 1703
1640 depósitos característicos de NCL, fornecendo assim a demonstração direta de que propuseram que um único biomarcador pode não ser suficiente para atingir alta 1704
1641 mutações no ATP13A2 podem causar características patológicas sensibilidade e especificidade, pois a DP é patogeneticamente heterogênea e 1705
1642 de ambas as doenças no mesmo organismo. Mais recentemente Lopes da compartilha fatores etiológicos com outras doenças neurodegenerativas. Além disso, 1706
1643 Fonseca et ai. (2013) descreveu o homólogo de peixe-zebra de humanos biomarcadores candidatos identificados terão que ser validados antes que possam 1707
1644 ATP13A2, homologia de sequência de proteínas, que sustenta seu papel biológico ser implementados como ferramentas de diagnóstico. Os estudos proteômicos mais 1708
1645 conservado. Eles estudaram o padrão espacial da proteína valiosos realizados até o momento são aqueles destinados a identificar parceiros 1709
1646 expressão. A letalidade do knockdown do ATP13A2 sugere endógenos de ligação, substratos, modificações pós-traducionais e vias celulares 1710
1647 seu papel crucial durante o desenvolvimento embrionário. Esses achados têm afetadas por essas proteínas. Semelhante às abordagens proteômicas globais, 1711
1648 forneceram uma nova visão sobre a biologia do ATP13A2 e abriram mesmo essas abordagens têm sido frequentemente caracterizadas pela produção de 1712
1649 novas oportunidades usando peixe-zebra como modelo animal de DP. Fur thermore, várias proteínas. Consequentemente, o desenvolvimento paralelo de mais 1717 1713
1650 Usenovic et al. (2012) relataram que a via autofagia-lisosomal desempenha um 1714
1651 papel importante na depuração de 1715
1652 proteínas e organelas disfuncionais. Alterações semelhantes não são observadas 1716
1653 em linhagens de células dopaminérgicas estáveis ATP13A2, que
1654 estão associados à morte celular. Restauração dos níveis de ATP13A2 em mapas refinados de interações proteína-proteína podem aumentar as chances de 1718
1655 células mutantes/depletadas de ATP13A2 são capazes de restaurar a função lisossomal identificar esses complexos proteicos e/ou vias celulares que, quando interrompidas, 1719
1656 e atenuar a morte celular. Dehay et ai. (2012) determinou que levam ao desenvolvimento da doença. Eles podem incluir agentes que modulam as 1720
1657 Os níveis de ATP13A2 estão diminuídos em neurônios dopaminérgicos nigrais de atividades da quinase (por exemplo, PINK1 e LRRK2), modulam a atividade da 1721
1658 pacientes com DP esporádica. Curiosamente, o principal sinal de ATP13A2 ubiquitina-proteína ligase, Parkina, agentes de proteostase para evitar a montagem e 1722
1659 foi detectado nos corpos de Lewy desses pacientes. Mendonça toxicidade do filamento a-Syn, ou promovem o redobramento de proteínas mutantes, 1723
1660 et ai. (2012) recentemente investigou proteínas expressas diferencialmente modulam um -Transferência de syn entre células, reagentes para regular a dinâmica 1724
1661 no LCR de pacientes com ELA em comparação com controles, com o de carga ao longo de redes de microtúbulos axonais e estimuladores de autofagia e/ 1725
1662 objetivo primário identificar biomarcadores para a doença. o ou modulação de vias de estresse celular. O segundo grande desafio será identificar 1726
1663 manchas de proteína expressas diferencialmente foram submetidas a eletroforese biomarcadores para permitir que a população 1727
1664 2D e reconhecidas com dessorção a laser assistida por matriz/ 1728

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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1729 triagem para identificar aqueles com doença assintomática em estágio inicial. entre essas vias. A informação obtida através da metabolômica é extremamente 1791
1730 O resultado dependerá da adoção de POPs rigorosos para a coleta, importante para o desenvolvimento de novos biomarcadores específicos da 1792
1731 processamento e armazenamento de amostras, combinados com a doença. 1793
1732 necessidade da identificação dos métodos mais robustos de pré-fracionamento de
1733 amostras para remover as proteínas mais abundantes antes 23. Disfunção mitocondrial na DP 1794
1734 para triagem proteômica. Licker et ai. (2009) propôs que PD
1735 pode ser uma proteinopatia cerebral adquirida ou geneticamente determinada Henchcliffe e Beal (2008) examinaram evidências para os papéis da 1795
1736 envolvendo um processamento anormal de vários, ao invés de
disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo na perda neuronal que 1796
1737 proteínas neuronais, e discutimos estudos pré-analíticos e analíticos leva à DP e discutiram como essas informações podem melhorar o manejo do 1797
1738 desenvolvimentos que podem ajudar a verificar este conceito. Mais recentemente,
paciente e o desenvolvimento da terapia mitocondrial para DP. A função 1798
1739 Rango et al. (2013) descreveram mutações no gene PINK1 mitocondrial prejudicada provavelmente aumentará o estresse oxidativo; 1799
1740 que estão associados ao sonismo autossômico recessivo de parkin 1741 (EOP)
tornando as células vulneráveis à DP e outros distúrbios relacionados, incluindo 1800
de início precoce, caracterizado por uma apresentação fenotípica que, excitotoxicidade. 1801
1742 embora variável, geralmente se sobrepõe ao da DP idiopática.
As mitocôndrias, portanto, representam um alvo promissor para o desenvolvimento 1802
1743 Além disso, Cheng et al. (2010) propuseram que a degeneração de
de biomarcadores de DP por meio do emprego de abordagens genéticas, 1803
1744 axônios, não corpos celulares, é o principal determinante de bioquímicas e de neuroimagem. Novas intervenções terapêuticas que modificam 1804
1745 progressão aparente da doença, e que futuras terapêuticas experimentais destinadas
a função mitocondrial estão em desenvolvimento, e 1805
1746 a interromper a progressão da doença se beneficiarão da O ensaio clínico de fase 3 está em andamento para determinar se a coenzima 1806
1747 mecanismos distintos de degeneração axonal. Shtilbans e
Q10 em altas doses pode retardar a progressão da DP. A população de 1807
1748 Henchcliffe (2012) realizou os mais recentes estudos de biomarcadores neurônios nigroestriatais em risco, distribuída espacialmente, compartilha um número de 18
1749 da DP, forneceu uma atualização sobre a pesquisa de biomarcadores e discutiu
de características, incluindo atividade gerada de forma autônoma, amplos 1809
1750 as direções futuras que podem levar ao desenvolvimento bem-sucedido de potenciais de ação, baixa capacidade intrínseca de tamponamento de cálcio e 1810
1751 Biomarcadores específicos para DP.
axônios longos, pouco mielinizados e altamente ramificados. Várias dessas 1811
características aumentam a carga metabólica nesses neurônios, sugerindo que 1812
1752 22.3. Lipidomics
os déficits mitocondriais podem conduzir a patogênese na DP. 1813

1753 O advento da ionização por eletrospray (ESI) e

24. Análise de microRNA 1814
1754 ionização química de pressão (APCI) tornou possível estudar
1755 várias estruturas lipídicas no cérebro. Estes incluem fosfolipídios,
Além das mutações clássicas em regiões codificadoras de genes, o papel 1815
1756 ceramidas, esfingomielina, cerebrosídeos, colesterol e seus derivados oxidados.
1757 Assim, as análises lipídicas delinearam o metabolismo crucial dos reguladores de expressão gênica em estados patológicos está sendo 1816
reconhecido. Mouradian (2012) relatou que a rede de pequenos microRNAs não 1817
1758 defeitos na DP e outros distúrbios relacionados. Além disso, proteômica
1759 estratégias para caracterizar proteínas metabolizadoras de lipídios no codificantes é crucial para o normal 1818
desenvolvimento e sobrevivência de populações neuronais distintas que são 1819
1760 LCR foram identificados. Essas proteínas podem ser potenciais alvos terapêuticos,
1761 uma vez que transportam os lipídios necessários para o funcionamento neuronal. vulneráveis em vários distúrbios neurodegenerativos. Nos neurônios 1820
dopaminérgicos do mesencéfalo, que degeneram na DP causando 1821 motor
1762 crescimento ou converter lipídios em moléculas que controlam a fisiologia do
1763 cérebro. Assim, a combinação de lipidômica e proteômica melhorará nossa sinais e sintomas, a ruptura dessa rede resulta na perda progressiva associada 1822
à atividade motora prejudicada em modelos de Drosophila e camundongos. 1823
1764 conhecimento existente da patologia da DP e aumentar as chances de
1765 descobrir biomarcadores específicos e mecanismos bioquímicos de Estudos de famílias com DP de herança dominante ligada à multiplicação do 1824
locus do gene a-Syn indicam que a quantidade de a-Syn nos neurônios é um 1825
1766 doenças neurológicas (Fonteh et al., 2006; Venugopal et al., 2009).
importante determinante de sua tendência de agregar e aumentar a suscetibilidade 1826

1767 22.4. Metabolômica neuronal. Estudos recentes demonstraram que o mRNA a-Syn está sob controle 1827
negativo por pelo menos dois microRNAs, miR-7 e miR-153. 1828
1829
1768 O repertório de bioquímicos presentes nas células, tecidos e corpo
1769 fluidos, é conhecido como o metaboloma. Sabe-se que os distúrbios do SNC Além de estudar a regulação de genes candidatos por espécies específicas de 1830
microRNA, as abordagens de perfil estão revelando variações na abundância 1831
1770 estão ligados a distúrbios nas vias metabólicas relacionadas aos sistemas
1771 neurotransmissores (dopamina, serotonina, GABA e glutamato); de certos microRNAs que podem ser relevantes para a doença. Por exemplo, 1832
miR-133b é deficiente no mesencéfalo de DP, bem como em modelos de 1833
1772 ácidos gordos tais como ácido araquidónico-cascata; estresse oxidativo e
camundongos, e miR-34b/34c está diminuído em regiões cerebrais afetadas na 1834
1773 função mitocondrial. Quinones e Kaddurah-Daouk (2009)
1774 enfatizou o uso da metabolômica e sua promessa para a descoberta do marcador doença de DP e corpos de Lewy. 1835
Polimorfismos na região 3 0 não traduzida do alvo de microRNA 1836
bio 1775 para o diagnóstico precoce da DP e outras doenças relacionadas.
1776 distúrbios. Atualmente, os médicos utilizam apenas uma parte das informações mRNAs no gene que codifica a-Syn encontrados em estudos da Genome Wide 1837
Association são outra razão para variações na taxa de síntese de proteínas e, 1838
1777 existente no metaboloma, como revelado pela quantificação de um
1778 conjunto limitado de analitos para obter informações sobre a saúde humana. portanto, risco de doença. Além disso, o impacto de um produto gênico específico 1839
da doença, e em particular LRRK2, na rede de microRNA aumenta a 1840
1779 A metabolômica tem o potencial de ter um impacto significativo na prática clínica,
1780 fornecendo dados bioquímicos relevantes. Além disso o complexidade do sistema de microRNA e proteínas patogênicas. O conhecimento 1841
adquirido com esses estudos promete se traduzir em estratégias terapêuticas 1842
1781 o estado geral de saúde de um indivíduo pode ser avaliado pelo estado
1782 metabólico que é codificado pelo genoma e modificado por fatores ambientais. para a DP. 1843

1783 Consequentemente, a metabolômica promete

1784 melhoram as avaliações clínicas atuais baseadas em metabólitos únicos 25. Biomarcadores de imagem molecular in vivo 1844
1785 , identificando biomarcadores que incorporam mudanças bioquímicas globais
1786 na doença, prever prognóstico ou efeitos colaterais da medicação ( far 1787 Biomarcadores in vivo, incluindo estimativas de tempos de relaxamento T2 1845
machometabolômica). Portanto, plataformas metabolômicas e ferramentas de por ressonância magnética (MRI), biomarcadores SPECT ( 18F-DOPA e123Iflu 18FdG, 1846
1788 bioinformática estão sendo desenvolvidas para mapear potenciais biomarcadores painel e b-CIT), imagem PET com EEG sono 1847
1789 para DP. Além disso, ferramentas metabolômicas estão permitindo mapear (sonografia), ultrassonografia para estimativa de ferro estriatal e potencial de 1848
1790 perturbações em várias vias bioquímicas e relações funcionais. ação muscular, são ilustrados na Fig. 7 . 1849

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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um algoritmo de classificação, desenvolvido em um conjunto de dados de treinamento. SVM 1878

tem sido aplicado no diagnóstico, tratamento e prognóstico, usando dados de 1879
neuroimagem estrutural e funcional. 1880

26. Neuroimagem no diagnóstico de DP 1881

Desenvolvimentos recentes na neuroimagem empregando MRI, PET e SPECT 1882

permitem o rastreamento não invasivo de alvos moleculares relevantes para a 1883
neurodegeneração in vivo. A análise do uso de imagens PET e SPECT no diagnóstico, 1884
diagnóstico diferencial e avaliação da eficácia do tratamento de doenças do SNC foi 1885
relatada por Granov et al. (2012). Além da possibilidade de técnicas de imagem de 1886
radionuclídeos em diferentes variantes de demência, os tumores cerebrais da DP 1887
foram demonstrados. A neuroimagem agora é usada para apoiar o diagnóstico clínico 1888
de pacientes com DP com comprometimento cognitivo. 1889
Fig. 7. Um diagrama de fluxo ilustrando biomarcadores moleculares in vivo de DP. Na Vivo
1890
A imagem molecular mostrou-se uma grande promessa no arsenal dos primeiros
1891
diagnóstico clínico, prognóstico e tratamento da DP. Por exemplo, o ferro estriado
conteúdo é quase 2,5 vezes maior em pacientes com DP, o que pode ser detectado por
empregando procedimento de diagnóstico ultra-sônico. O eco das ondas ultrassônicas é
26.1. ressonância magnética em DP 1892
aumentou significativamente à medida que a concentração de ferro na região estriada é aumentada
em pacientes com DP em função da progressão da doença. A ressonância magnética estima o próton
densidade por unidade de área no cérebro e pode estimar a extensão da perda de Para testar a hipótese de que a degeneração da substância negra pars compacta 1893
neurônios dopaminérgicos como a densidade de prótons de neurônios dopaminérgicos degenerados (SNc) precede a do prosencéfalo basal (BF) colinérgico na DP, Ziegler et al. (2013) 1894
está significativamente alterada, o que facilita o prognóstico precoce da progressão da DP.
utilizaram RM estrutural multiespectral para medir os volumes do SNc e BF. Os 1895
No entanto, este procedimento não é específico. A imagem PET in vivo empregando 18F DOPA e
18FdG específicos pode fornecer com muita precisão participantes incluíram 29 pacientes com DP (Hoehn e Yahr [H&Y] estágios 1-3) e 27 1896

bioenergética mitocondrial no cérebro com DP. Daí essa dinâmica não invasiva controles saudáveis pareados. Foram adquiridas sequências de recuperação de 1897
funcionais fornecem a estimativa exata da progressão da doença e confirmam a inversão atenuada por fluido (FLAIR) ponderada em T1 multieco , densidade de 1898
diagnóstico clínico da DP. No entanto, a imagem PET não está facilmente disponível e requer
prótons multieco, ponderada em T2 e ponderada em T2 (FLAIR) de cada participante. 1899
cíclotron no local para a síntese de biomarcadores PET e instalação de medicina nuclear
Uma média ponderada dos múltiplos ecos, produzindo um único volume com alta 1900
anexado à clínica, que extremamente no momento. Por outro lado, SPECT
A imagem latente é mais comum e pode ser usada eficazmente para a estimativa de relação contraste-ruído, foi criada para SNc. O BF foi visualizado usando imagens 1901
fluxo sanguíneo, imagens do transportador de dopamina e outras investigações in vivo não invasivas FLAIR ponderadas em T2. 1902
para análise longitudinal de DP e outros pacientes neurológicos. Além disso 1903
existem dois biomarcadores eletrofisiológicos, incluindo o potencial de ação muscular
Em relação aos controles, 13 pacientes com DP estágio 1 H&Y apresentaram volumes 1904
e sono EEG (para gerar sonogramas) que podem fornecer informações básicas
quanto à qualidade do sono e tremores musculares que são prejudicados na DP de SNc significativamente diminuídos. Dezesseis pacientes com DP estágio 2 ou 3 1905

pacientes. Embora menos específicos, esses biomarcadores diagnósticos eletrofisiológicos H&Y apresentaram perda de volume adicional. Em contraste, a perda de volume do 1906
facilitar ainda mais na confirmação e decisão do regime terapêutico da DP BF ocorreu mais tardiamente na doença, com uma diminuição significativa nos 1907
pacientes.
pacientes com DP estágio 2 ou 3 H&Y em comparação com os controles e os pacientes 1908
com DP estágio H&Y 1. O último grupo não diferiu significativamente dos controles. 1909
Esses achados apóiam a trajetória neuropatológica proposta e estabeleceram novas 1910
1850 mecanismos patológicos que levam ao tremor, demência e depressão coexistentes mul- 1911
1851 na DP e o papel da imagem como biomarcador para métodos tispectrais como biomarcadores de RM para rastreamento da degeneração 1912
1852 testar agentes neuroprotetores foram enfatizados por Brooks do SNc e BF na DP. 1913
1853 (2007). Particularmente a ressonância magnética abriu uma nova janela para o cérebro. A demência é uma complicação frequente e incapacitante da DP. Nós 1914
1854 A medição do volume hipocampal com RM forneceu clinicamente carecem de um biomarcador capaz de rastrear as alterações estruturais e funcionais 1915
1855 informações importantes sobre vários distúrbios neuropsiquiátricos e que fundamentam a evolução da disfunção cognitiva na DP. A demência na DP está 1916
1856 neurodegenerativos, incluindo DP. Hipocampo menor vol 1857 umes foram relatados associada a extensa atrofia cortical, que pode ser quantificada com RM estrutural. 1917
em epilepsia, DA, demência, leve Mais promissor, padrões de atrofia podem estar presentes naqueles que têm DP com 1918
1858 comprometimento cognitivo, idosos, lesão cerebral traumática, parada cardíaca, DP, MCI (PD-MCI). A degeneração do trato da substância branca subcortical é detectável 1919
1859 HD, doença de Cushing, encefalite por herpes simples, síndrome de Turner, síndrome precocemente na doença com imagens de tensor de difusão e pode preceder as 1920
1860 de Down, sobreviventes de baixo peso ao nascer, alterações observadas na ressonância magnética estrutural. Embora menos estudadas, 1921
1861 esquizofrenia, depressão maior, transtorno de estresse pós-traumático, outras técnicas, como RM funcional, RM de perfusão com rotulagem de spin arterial e 1922
1862 alcoolismo crônico, transtorno de personalidade, obsessivo-compulsivo espectroscopia de RM, demonstraram diferenças na ativação e metabolismo entre DP 1923
1863 transtorno de personalidade antissocial. Por outro lado, e PDD. A capacidade de comparar estudos tem sido limitada pela heterogeneidade de 1924
1864 volumes hipocampais significativamente maiores foram correlacionados pacientes, testes cognitivos e protocolos de imagem, indicando que trabalhos futuros 1925
1865 com autismo e crianças com síndrome do X frágil. Preservação devem adotar protocolos de varredura, devem ser adequadamente alimentados e os 1926
1866 do volume do hipocampo foi relatado em hiperplasia congênita, crianças com pacientes devem ser cuidadosamente fenotipados para maximizar a contribuição da 1927
1867 síndrome alcoólica fetal, anorexia nervosa, transtorno de déficit de atenção e ressonância magnética como biomarcador para PDD (Duncan et al., 2013). Gomperts 1928
1868 hiperatividade (TDAH), transtorno bipolar e et ai. (2013) recentemente projetaram um estudo para determinar se a carga amiloide, 1929
1869 transtorno do pânico (Geuze et al., 2005). Análise univariada padrão conforme indexada pela retenção do composto B de Pittsburgh (PiB), identifica 1930
1870 de dados de neuroimagem revelou características neuroanatômicas e funcionais pacientes com DP com comprometimento cognitivo leve (PD-MCI) em comparação 1931
1871 diferenças entre indivíduos saudáveis e pacientes que sofrem com 1934 1932
1872 de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Recentemente Orru et al. 1933
1873 (2012) forneceram um método para a investigação de DP e outros
1874 distúrbios neurodegenerativos empregando Support-Vector-Machine àqueles com cognição normal (PD-nl). O objetivo deste estudo foi 1935
1875 (SVM). A atenção se concentrou nas formas alternativas de determinar se a carga amiloide prediz declínio cognitivo em indivíduos com DP sem 1936
1876 análise, empregando SVM que permite a categorização de um demência. 46 indivíduos com DP sem demência, dos quais 35 tinham cognição normal 1937
1877 dados inéditos de um indivíduo em um grupo predefinido usando e 11 preencheram os critérios 1938

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1939 para PD-MCI. Todos os indivíduos foram submetidos a exames neurológicos e e do sistema neurotransmissor serotoninérgico, colinérgico e noradrenérgico na DP. 2003
1940 neuropsicológicos e PiB-PET na linha de base, e exames clínicos foram realizados Além disso, o processo patológico não é restrito apenas ao cérebro, pois a medula 2004
1941 anualmente por até 5 anos. Na linha de base, PiB espinhal e o sistema nervoso autônomo periférico também são afetados. Daí 2006 2005
1942 retenção não distinguiu PD-MCI de indivíduos PD-nl com
1943 PD-MCI diminuiu mais rapidamente do que os indivíduos PD-nl em o uso de imagens SPECT e PET pode contribuir para a compreensão desses 2007
1944 testes de memória, função executiva e recuperação de ativação. Do aspectos da doença. Como consequência, não 2008
1945 dos 35 indivíduos PD-nl, 8 evoluíram para PD-MCI e 1 para demência; a neurotransmissão dopaminérgica também é prejudicada, resultando em sintomas 2009
1946 dos 11 indivíduos PD-MCI, 5 converteram-se em demência. Ambos mais altos não motores, incluindo distúrbios do sono, fadiga, depressão, demência e disfunção 2010
1947 A retenção de PiB e um diagnóstico de PD-MCI previram um risco maior autonômica. Os ligantes SPECT e PET avaliam a função de neurônios 2011
1948 de conversão para um diagnóstico mais grave. Retenção de PiB de linha de base monoaminérgicos e colinérgicos. 2012
1949 previu piora na função executiva ao longo do tempo. A APOE A correlação da imagem DAT estriatal com sintomas de ansiedade e depressão na 2013
1950 e4 alelo também relacionado à piora na função executiva, bem como DP foi determinada. Vários radiotraçadores são agora usados como biomarcadores 2014
1951 como função visuoespacial, recuperação de ativação e desempenho em de capacidade de armazenamento de dopamina, monoamina vesicular e 2015
1952 o mini-exame do estado mental. Ao contrário de sua relação com disponibilidade de DAT. Imagens DAT, como DAT- 2016
1953 declínio cognitivo, a retenção de PiB não afetou a progressão da SCAN SPECT, testa a integridade da via nigroestriatal, 18FdG-PET identifica padrões 2017
1954 imparidade. A carga amiloide não distinguiu entre indivíduos com deficiência ai. (2012) resumiu
típicos descobertas
de hipometabolismo
recentescortical
de estudos
e subSPECT
enquanto
e PET
cortical.
usandoBenadiba
esses et 2018
1955 cognitiva e sem deficiência com DP sem métodos, e 2020 2019
demência de 1956 , no entanto, esses dados sugerem que o amilóide contribui
1957 ao declínio cognitivo, mas não motor em pacientes com DP. O giro cingulado anterior discutiram seu papel potencial no desenvolvimento de medicamentos para neurodegen- 2021
1958 (AC) e a área motora pré-suplementar (pré-SMA) ração, bem como aplicações clínicas no diagnóstico diferencial de doenças 2022
1959 exibem alterações patológicas na DP. Pérez-Gómez et al. (2000) relataram que a neurodegenerativas e no acompanhamento da progressão da doença. Assim, DAT e 2023
1960 espectroscopia de ressonância magnética (MRS) é uma técnica não invasiva para imagem regional do metabolismo da glicose 2024
1961 o estudo neuroquímico do cérebro in vivo pode ser utilizado de forma eficaz para o diagnóstico diferencial da DP. Em um 2025
1962 com os núcleos, fósforo (31P) e hidrogênio (1 H). O baixo N acetil-aspartato no SNC é estudo, 27 indivíduos foram investigados para demência neurodegenerativa associada 2026
1963 um biomarcador de perda neuronal e ao parkinsonismo por DAT-SCAN SPECT e 2027
1964 sua determinação é complementar aos estudos estruturais com Imagem 18FdG-PET. Eles foram agrupados de acordo com o quadro clínico 2028
1965 ressonância magnética. Assim, a RM/RMS aumentou nosso conhecimento sobre a diagnóstico estabelecido, incluindo provável DA (5 indivíduos), degeneração córtico- 2029
1966 fisiopatologia do envelhecimento normal, processos degenerativos, desmielinização, basal (6 indivíduos), demência de corpos de Lewy (8 indivíduos), demência 2030
1967 doenças psiquiátricas, e pode contribuir para frontotemporal (4 indivíduos) e DP com demência (4 indivíduos). Essa abordagem 2031
1968 diagnóstico de DP. Também abriu novos caminhos na farmacoterapia de regiões demonstrou que a captação de informações pró- 18FdG e DAT é altamente 2032
1969 cerebrais discretas. Pacientes com DP apresentam MRS vido por normalizado para significativa 2033
1970 alterações no ácido N-acetil acético/creatina (NAA/Cr) no AC, SMA pré 1971 ou cingulado o diagnóstico diferencial de demência e que tanto a captação de 18FdG normalizada 2034
posterior (PC). Camicioli et ai. (2007) realizado quanto a captação de DAT permitem uma melhor classificação de pacientes 2035
1972 um estudo em quarenta e quatro (27 homens, 17 mulheres) saudáveis não dementes individuais, apoiando a utilidade de ambas as modalidades no manejo clínico da DP 2036
1973 pacientes com DP e 38 controles (18 homens, 20 mulheres) 65 anos de idade (Garibotto et al., 2013). Recentemente Giza et al. (2012) discutiram o papel do PET 2037
1974 e anteriores foram examinados usando a Unified PD Rating Scale e SPECT na imagem do sistema dopaminérgico extra-estriatal e outros sistemas de 2038
1975 (UPDRS), Mini-Exame do Estado Mental, Bateria de Avaliação Frontal e Escala de neurotransmissores 2039
1976 Depressão Geriátrica. A MRS foi realizada a 1,5 T. bem como a imagem de ativação microglial e simpa- 2040 cardíaco
1977 Os volumes de substância cinzenta e de substância branca foram medidos dentro de vox denervação tética na DP. Eles propuseram vários ligantes PET e SPECT para 2041
1978 els usando SPM2. Os espectros foram analisados usando o modelo LC para produzir detectar alterações no sistema dopaminérgico extra-estriatal, bem como nos sistemas 2042
1979 Razões NAA/Cr e Cho/Cr. Pré-SMA NAA/Cr foi diminuído na DP, serotoninérgicos, colinérgicos e noradrenérgicos 2043
1980 compatível com disfunção neuronal. Além disso, Rossi et al. em DP e também explorou sua correlação com motores e não motores 2044
1981 (2013) estudaram o ferro não-heme na DP usando ressonância magnética em 36 pacientes e sintomas. De fato, o uso da cintilografia PET permite a detecção da cintilografia com 2045
1982 21 voluntários saudáveis. Os sujeitos foram submetidos a investigação clínica, de ativação microglial na DP, enquanto SPECT 123I-MIBG com 2046
1983 incluindo RM 3-T. Alterações relacionadas à doença estavam presentes demonstra denervação simpática cardíaca na DP e 2047
1984 não só na substância negra, mas também no globo pálido. é uma modalidade de neuroimagem útil para diferenciar a DP de outros tipos de 2048
1985 Essas alterações foram associadas à neurodegeneração, refletindo parkinsonismo (Cascini et al., 2013). A doença cortical e límbica do corpo de Lewy é 2049
1986 a gravidade do comprometimento motor. vista na DP mais avançada e pode ser de -18FdG-PET como uma anormalidade 2050
com o entre os níveis de repouso 2051
1987 26.2. Biomarcadores SPECT e PET metabolismo cerebral nessas regiões. Além disso, a ativação microglial pode ser 2052
detectada na DP com imagens PET (Brooks e Pavese, 18F-DOPA e 18FdG têm sido 2053
1988 Desenvolvimentos recentes nas técnicas de imagem de SPECT e 2011). usados extensivamente como sensíveis 2054
PET de 1989 permitem o rastreamento não invasivo de tais alvos moleculares de biomarcadores PET não invasivos e de diagnóstico precoce de distúrbios 2055
1990 relevância conhecida para distúrbios neurodegenerativos in vivo. Além disso neurodegenerativos progressivos, como DP, AD, dependência de drogas e 2056
1991 testes neurofisiológicos estão sendo adaptados para pesquisa de biomarcadores. Esquizofrenia (Sharma e Ebadi, 2005; Ben-Shachar et al., 2007). Essa abordagem 2057
1992 Com o desenvolvimento de radioligantes específicos como SPECT e PET sofisticada pode detectar a progressão de 2058
1993 biomarcadores será possível diagnosticar com precisão e gerenciar eficazmente a DP e outros distúrbios neurodegenerativos em um estágio inicial do desenvolvimento 2059
1994 DP no futuro. Além disso, SPECT de alta resolução da doença. Em um estudo anterior, Goldstein et al. (2008) dem- 2060
1995 imagng reduz o custo e o número de animais manipulados por genes demonstrou que PD e MSA apresentam baixo putâmen: córtex occipital 18F] 2061
1996 usado para realizar estudos longitudinais de DP e outros distúrbios neurogenerativos (PUT:OCC) razões de 6-[ baixasradioatividade derivada de fluorodopa e 2062
1997 relacionados, como relatamos anteriormente (Sharma e concentrações de DOPAC e DOPA no LCR, validando de forma cruzada as 2063
1998 Ebadi, 2008a). Enquanto a perda da função dopaminérgica do putâmen leva abordagens de neuroimagem e neuroquímica, mas não distinguindo- 18F]fluorodopa 2064
1999 à deficiência motora, os corpos de Lewy não apenas têm como alvo os neurônios dopaminérgicos Razões PUT:SN e PUT:OCC de 6-[ 18F]derivado de fluorodopamina
ndo as doenças. 2065
2000 , mas também foram observados em pacientes serotoninérgicos, noradrenérgicos e radioatividade derivada, radioatividade 6- 2066
2001 neurônios colinérgicos. Os dados acumulados autenticaram o [ cardíaca e testes olfativos separam DP de MSA. 2067
2002 degeneração concomitante de nigroestriatal e outras doenças dopaminérgicas Embora a evidência de denervação simpática cardíaca seja 2068

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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2069 associada a outras manifestações não motoras como anosmia, bioenergética mitocondrial (Sharma e Ebadi, 2013). Fukumoto 2135
2070 transtorno de comportamento REM, demência, insuficiência barorreflexa e hipotensão et ai. (2012) fotografou recentemente o dano neuronal isquêmico agudo 2136
2071 ortostática, em pacientes individuais as gravidades de em cérebro de rato causado por trombose induzida fotoquimicamente (PIT) 2137
2072 hipertensão ortostática e da lesão simpática cardíaca (R)-PK11195
18F]BMS-747158-02
([11C](R)-PK) para([18F]BMS)
periférico para com mitocondrial usando [ 11C] 2138
2073 (conforme indicado pela varredura PET torácica de 6-[18F]fluorodopamina) plex-1 (MC-1) e receptor 2139
2074 não estão relacionados com a gravidade da lesão dopaminérgica do putâmen. de [benzodiazepina [PBR; proteína translocadora] no pré-isquêmico (dia 1) e 7 dias 2140
2075 Além disso, enquanto casos foram relatados com neuroimagem após o insulto isquêmico com um objetivo primário de 18F]BMS foi absorvido pelo 2141
2076 evidência de denervação simpática cardíaca vários anos antes avaliar a ativação microglial na DP. rato 2142
2077 início motor da DP, em outros casos a perda da inervação simpática cardíaca [ cérebro, com distribuição homogênea, e a captação foi suprimida pela rotenona, 2143
2078 progride aproximadamente concomitantemente com o movimento um inibidor específico de MC-1. A especificidade da ligação de 18F] BMS a MC-1 2144
2079 distúrbio ou mesmo pode ocorrer como um achado tardio. As bases para lesões baixa
também
no infarto
foi confirmada
e no peri-infarto
por imagem de fatia cerebral [ 18F] A captação de BMS foi 2145
2080 noradrenérgicas simpáticas independentes e dopaminérgicas estriatais ing. No dia 1, 2146
2081 em doenças do corpo de Lewy permanecem mal compreendidas. Em pacientes regiões onde o dano neuronal foi detectado por coloração com 2, 3, 5-trifenil-cloreto 2147
2082 idosos com hipotensão ortostática inexplicada ou outras evidências de tetrazólio (TTC). No dia 7, as áreas danificadas 18F] BMS revelaram alguma 2148
2083 de falha autonômica, é razoável procurar sinais sutis de parkinsonismo, como determinado usando discrepância daquelas 2149
2084 face mascarada, rigidez de roda dentada e [ detectado por coloração com TTC, sugerindo que o TTC cora não apenas células 2150
2085 portão (Goldstein et al., 2011). Conceito de encenação de Braak do corpo de Lewy sobreviventes, mas também micróglia ativada na região peri-infarto 11C] (R)-PK e 2151
2086 a patogênese da doença é baseada em uma sequência espaço-temporal de uma química com anticorpo Iba1. imunohisto, o que foi confirmado por [ avaliação 2152
2087 deposição de Syn, com envolvimento do sistema nervoso autônomo antes da 2153
2088 Sinopatia em neurônios da substância negra. Um paciente com doença crônica Weintraub et ai. (2005) realizaram neuroimagem SPECT com 99mTc- 2154
2089 falência autonômica foram submetidos a 18F-DOPA cerebral e 18F 2090 TRODAT-1, que se liga seletivamente ao DAT em pacientes com 2155
dopaminérgicos do miocárdio ao longo de 4 anos. Baixa radioatividade miocárdica DP idiopática e voluntários saudáveis. As proporções de volume de distribuição de 2156
2091 indicou denervação noradrenérgica cardíaca. A radioatividade derivada do 18F- TRODAT-1, um reflexo da disponibilidade de DAT, foram calculadas para seis 2157
2092 DOPA estriado inicialmente era normal, 2 anos depois foi diminuída sutilmente, e regiões de interesse (ROIs) no caudado e no putâmen. A associação entre sintomas 2158
2093 em 4 anos foi claramente diminuída , neuropsiquiátricos (ansiedade, depressão e fadiga) e disponibilidade de DAT foi 2159
2094 acompanhada de demência e parkinsonismo. A neuroimagem explorada para ambos os grupos e o impacto da gravidade da doença foi examinado 2160
2095 evidência de denervação noradrenérgica cardíaca e no grupo DP. 2161
2096 denervação dopaminérgica estriatal progressiva neste paciente apto Pacientes com DP apresentaram menor atividade de DAT do que voluntários 2162
2097 com estadiamento de Braak (Goldstein et al., 2012c). Recentemente, temos saudáveis. Em pacientes com DP, ansiedade e depressão foram associadas à 2163
2098 utilizaram 18F-DOPA e 18FdG como biomarcadores sensíveis e precoces de diminuição da disponibilidade de DAT no putâmen anterior esquerdo. A associação 2164
2099 imagem microPET de a-Syn, MTs e MTs geneticamente modificados entre os escores totais e a disponibilidade de DAT estava presente apenas no 2165
2100 superexpressando camundongos wv/wv com o objetivo principal de estabelecer subconjunto de pacientes com DP menos grave, mas os indivíduos com maior 2166
2101 que os MTs são agentes neuroprotetores como proteínas anti-inflamatórias, disponibilidade de DAT não apresentaram escores totais de afeto altos. Nº 2167
2102 antiapóticas e antioxidantes (Sharma e Ebadi 2005, 2008a; associação entre medidas neuropsiquiátricas e atividade de DAT foi observada nos 2168
2103 Sharma et al., 2006, 2013). Descobrimos que a cocaína e controles, sugerindo que a diminuição da disponibilidade de DAT parece necessária, 2169
2104 metanfetamina induzem redução significativa no estriado mas pode não estar associada ao desenvolvimento de sintomas afetivos na DP 2170
2105 Captação de 18F-DOPA em camundongos C57BL6J. A absorção de 18F-DOPA foi (Speigel, 2011). 2171
2106 reduzido ainda mais quando o etanol foi administrado simultaneamente
2107 com camundongos viciados em cocaína e metanfetaminas, sugerindo que
27. Ultrassonografia transcraniana e imagem molecular 2172
2108 etanol aumenta a neurotoxicidade da cocaína e da metanfetamina
2109 (Sharma e Ebadi, 2008a). A cinética de distribuição de 18F-DOPA
A ultrassonografia transcraniana mostrou fatores de suscetibilidade para DP 2173
2110 foi significativamente prejudicado em camundongos wv/wv (Sharma e Ebadi,
relacionados à sobrecarga de ferro na substância negra. Anormalidades estruturais 2174
2111 2005). Uma redução progressiva no 18F-DOPA estriatal foi observada em
do mesencéfalo/nigral podem ser demonstradas in vivo com ultrassonografia 2175
2112 camundongos wv/wv em função do envelhecimento (Sharma et al.,
transcraniana (TCS) e RM com tensor de difusão (DTI), enquanto ligantes PET e 2176
2113 2006). Uma vez que os camundongos wv/wv exibem perda progressiva de neurônios
SPECT podem ser empregados para demonstrar disfunção na neurotransmissão 2177
2114 dopaminérgicos estriatais, enquanto os camundongos transgênicos MTs (MTtrans) vivem muito;
dopaminérgica. 2178
2115 propusemos o transplante de células-tronco fetais mesencefálicas derivadas
2116 de embriões MTtrans em regiões estriadas de camundongos wv/wv e avaliar
2117 seu potencial terapêutico através da realização de neuroimagem microPET com 28. Ativação microglial induzida por a-Syn 2179
2118 18F-DOPA (Ebadi et al., 2006). Estabelecemos que a redução progressiva de 18F-
2119 DOPA ocorre como consequência da oxidação De fato, estudos genéticos revolucionaram nossa compreensão da DP. a-Syn 2180
2120 e estresse nitrativo em camundongos wv/wv (Ebadi e Sharma, 2006). Desde foi o primeiro gene a ser ligado à DP, e é o mais 2181
2121 MTs regionais cerebrais e CoQ10 foram significativamente reduzidos em wv/wv importante, pois forma um constituinte principal dos corpos de Lewy e a variação 2182
2122 camundongos, desenvolvemos o ensaio imunossorvente ligado a enzima em seu locus é o principal fator de risco genético para doenças esporádicas (Devine 2183
2123 colorimétrico sensível (ELISA) para a estimativa de MTs regionais do cérebro et al., 2011). Recentemente, Devine et al. (2011) sugeriram que a ativação 2184
2124 e método HPLC-UV para a estimativa de CoQ10 a partir de amostras biológicas microglial direcionada a a-Syn resulta em aumento da expressão de TNF-a, NOS, 2185
2125 raras geneticamente modificadas de camundongos a -Syn-metalotione ins triplo IL-1b, MMP-9, ROS e morfo- 2186
2126 gene knock-out (a-SynMTtko) (Sharma e Ebadi, alterações lógicas consistentes com inflamação aumentada dentro de 24 h. Foi 2187
2127 2004). Cruzamento de camundongos wv/wv com camundongos MTtrans desenvolvidos demonstrado que a-Syn incita a ativação microglial através da ativação de 2188
2128 uma progênie de MTs superexpressando wv/wv com 18FdG estriatal receptores semelhantes a toll (TLRs). Foi proposta uma hipótese de que a-Syn 2189
2129 significativamente melhorado, bem como 18D-DOPA em MTs superexpressando liberada de neurônios e/ou terminais pré-sinápticos ativa a microglia (Beraud e 2190
2130 (wv/wv-MTs) camundongos, autenticando a hipótese de que MTs Maguire-Zeiss, 2012). A ativação da microglia mediada por a-Syn resulta em 2191
2131 fornecer neuroproteção mediada por CoQ10, rejuvenescendo o aumento de 2192
2132 complexo-1 mitocondrial (ubiquinona-NADH-oxidorredutase) regulado expressão de TLRs. Os TLRs podem mediar vias a jusante que resultam na 2193
2133 negativamente, um complexo enzimático limitante da taxa envolvido na fosforilação translocação de NFjB para o núcleo, o que causa aumento da expressão de 2194
2134 oxidativa e na síntese de ATP para manter a citocinas pró-inflamatórias que são 2195

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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2196 prejudicial para os neurônios dopaminérgicos sugerindo ''Vulnerabilidade do
2197 Neurônio Dopaminérgico''. A ativação microglial é frequentemente acompanhada por uma epidemiológicos. Vários dos mecanismos inflamatórios- 2258
2198 mudança na morfologia de células altamente ramificadas para células arredondadas
2199 com ramificação. Se esse meio pró-inflamatório continuar, a perda progressiva de
2200 neurônios dopaminérgicos que liberam a-Syn seguiria, seguida pela ativação da
2201 microglia. No entanto, uma vez que os TLRs podem
2202 também promover o crescimento e a sobrevivência celular, será importante
2203 estabelecer os TLRs específicos que são alterados por confórmeros a-Syn
2204 e para determinar as vias TLR a jusante (MyD88 e/ou
2205 PI3K) para que terapias direcionadas para DP pudessem ser desenvolvidas.
2206 Duplicações e triplicações do locus, bem como mutações pontuais,
2207 causar doença familiar. Portanto, alterações na expressão de a-Syn podem
2208 manifesta com um fenótipo. Além disso, Béraud et al. (2013) relataram que a
2209 resposta glial direcionada a a-Syn está envolvida na proteína
2210 desdobramento incorreto, estresse oxidativo e inflamação na DP e representa um
2211 locus potencial para o desenvolvimento de novas terapias
2212 focado na indução da via antioxidante dirigida por Nrf2
2213 e inibição do dobramento incorreto de proteínas. Recentemente Pfefferkorn et al.
2214 (2012) resumiram abordagens biofísicas para o estudo de
2215 proteínas de membrana e sua aplicação para a caracterização
2216 das interações do a -Syn desdobrado nativamente e relacionado ao PD.
2217 Esses estudos levaram à compreensão de membranas
2218 estrutura a-Syn e propriedades específicas que afetam a ligação da membrana a-Syn.
2219
2220 29. Citocinas como biomarcadores
2221 Citocinas, que são mensageiros imunológicos que facilitam
2222 comunicação intra e intersistemas, são considerados chaves
2223 intervenientes nas cascatas neuroinflamatórias associadas ao
2224 processo neurodegenerativo na DP. Recentemente Litteljohn e Hayley
2225 (2012) relataram que as citocinas podem ser uma grande promessa como
2226 biomarcadores sorológicos na DP, com aplicações potenciais que vão
2227 desde o diagnóstico precoce e estadiamento da doença, ao prognóstico, descoberta de
2228 drogas e melhor prognóstico. As citocinas também foram implicadas
2229 na depressão e outras funções cognitivas (comprometimento da memória, demência)
2230 e distúrbios afetivos (ansiedade) como comorbidade com DP
2231 (Leonard e Myint, 2006). Subclassificação ou estratificação de risco
2232 na DP pode ser baseado em citocinas determinadas de forma confiável de
2233 comorbidades ou grupos de risco (DP sozinho, DP com depressão
2234 e/ou demência). Pesquisadores e clínicos que procuram descrever
2235 variações de citocinas na saúde versus doença se beneficiarão de
2236 tecnologias que permitem um alto grau de multiplexação e assim por 2237 mit a
determinação simultânea de várias citocinas em
2238 amostras de pequeno volume. Litteljohn e Hayley (2012 )
2239 destacou avanços recentes no ensaio multiplex de citocinas para
2240 descoberta de biomarcadores de DP e suas comorbidades depressivas e cognitivas. A
2241 subclassificação ou estratificação de risco na DP pode ser
2242 com base em perfis de painel de citocinas determinados de forma confiável ou
Essas observações levam a investigar uma suposta co-regulação entre BDNF e
2243 "assinaturas" de estados de doenças comórbidas específicas ou grupos de risco
2244 (DP sozinho, DP com depressão e/ou demência). A necessidade de tal
2245 ensaios altamente paralelos é extremamente importante porque as citocinas
2246 não atuam isoladamente, mas sim contra um pano de fundo de complemen 2247
efeitos tarários e antagônicos; atribuir valência às ações de
2248 qualquer citocina requer, portanto, conhecimento específico sobre o maior
2249 meio de citocinas.
estudos experimentais in vitro e in vivo apoiados por achados patológicos e 2257
nismos são compartilhados por outros distúrbios neurodegenerativos, mas cerca de 2.259
Mecanismos específicos de DP também surgiram. Estes incluem estimulação 2260
inflamatória pela interação de a-Syn com microglia e 2261
astrócitos e uma ação supressora dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) na 2262
formação de dopamina quinona. Daí 2263
compreensão mais detalhada dos mecanismos neuroinflamatórios 2264
na DP levará a novos alvos celulares e moleculares, que podem, 2265
por sua vez, permitem novos projetos de drogas modificadoras de DP. Assim, o 2266
tratamento futuro pode envolver terapias combinadas com drogas direcionadas a 2267
mecanismos inflamatórios e não inflamatórios. O 2268
os impactos na saúde e socioeconômicos da demência com corpos de Lewy e da 2269
demência com DP já foram reconhecidos (Burn, 2006). 2270
Estudos epidemiológicos exploraram diferenças básicas entre 2.271
demência com corpos de Lewy e DP. A patologia subjacente à demência por corpos 2272
de Lewy e à DP é heterogénea, não sendo estereotipada na sua topografia nem na 2273
sua composição. Embora 2274
inibidores da colinesterase melhoram a cognição e os sintomas neuropsiquiátricos, 2275
a resposta clínica é imprevisível em pacientes com DP. 2276
Além disso, a agregação anormal de proteínas foi postulada como uma base 2277
molecular para muitas doenças neurodegenerativas, incluindo DP, DA e doenças 2278
priônicas, bem como distúrbios de repetição de trinucleotídeos (Richard et al., 2008; 2279
Roodveldt et al., 2011). As descobertas de que mutações em a-Syn levam a PD 2280
2281 autossômico dominante e de início precoce
em algumas famílias e que a-Syn é encontrado em corpos de Lewy de todos os PD 2282
pacientes fortaleceu a hipótese de que a fisiopatologia de todos os pacientes com 2283
DP começa com um dobramento anormal de a-Syn, produzindo agregados que 2284
superam os mecanismos antiagregação 2285
da célula. Relatamos que a citocina pró-inflamatória NFkb 2286
é significativamente aumentada, enquanto a ubquinona- 2287 mitocondrial
A NADH oxidorredutase (complexo-1) é significativamente regulada negativamente 2288
em camundongos mutantes weaver homozigotos (wv/wv) exibindo neurodegeneração 2289
dopaminérgica nigroestriatal progressiva, 2290 precoce mórbida
lidade e mortalidade observadas em pacientes com DP (Ebadi et al., 2004a). 2291
O tratamento com CoQ10 reduziu significativamente a indução de NFkb e 2292
rejuvenesceu o complexo-1 nesses genótipos, sugerindo potencial anti-inflamatório 2293
de CoQ10 na DP (Sharma e Ebadi, 2008a, 2011a, 2011b, 2013; Sharma et al., 2294
2013). 2295
31. Fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF) 2296
O BDNF é uma das principais moléculas que modulam a neuroplasticidade e 2297
afeta o déficit cognitivo associado ao envelhecimento e neurodegeneração .
doença geradora. O BDNF plasmático também é um biomarcador de memória 2299
prejudicada e função cognitiva no envelhecimento. Os esteróides gonadais estão 2300
envolvidos na regulação de vários processos do SNC, especificamente humor, 2301
funções afetivas e cognitivas durante o envelhecimento reprodutivo. 2302
2303
esteróides gonadais e/ou adrenais e sua relação com a diferença de gênero na 2304
incidência de doenças neurológicas. O BDNF é uma neurotrofina expressa em 2305
várias áreas do SNC e é conhecida por induzir uma potenciação duradoura da 2306
2307
eficácia sináptica, para melhorar processos específicos de aprendizagem e memória
(Lu, 2003). O BDNF é a neurotrofina mais amplamente distribuída no SNC, onde 2308
desempenha um papel crucial na plasticidade sináptica e neu- 2310 . 2309

sobrevivência ronal (Teixeira et al., 2010). Assim, o BDNF tornou-se um biomarcador 2311
2250 30. Biomarcadores neuroinflamatórios de interesse na fisiopatologia da DP. Vários estudos mostraram uma produção e 2312
secreção alteradas de BDNF na DP e 2313
2251 De acordo com a hipótese neuroinflamatória, drogas com AD, mas também em transtornos de humor como depressão, transtornos alimentares 2314
2252 propriedades anti-inflamatórias devem retardar a progressão da DP. e esquizofrenia (Tamatam et al., 2012). Conhecimento atualizado 2315
2253 Avanços em medicamentos anti-inflamatórios que estão se tornando um novo sobre a correlação entre a expressão/função do BDNF e ambos 2316
2254 estratégias terapêuticas para DP foram revisadas por Klegeris gonadal (progesterona, estrogênios e testosterona) e hormônios adrenais 2317
2255 et ai. (2007) e Tansey e Goldberg (2010). O envolvimento (principalmente cortisol e dehidroepiandrosterona (DHEA)) 2318
2256 dos mecanismos inflamatórios na DP foi revelado com relevância para a aplicação clínica foi destacada em um 2319

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2320 revisão recente de Pluchino et al. (2013). Níveis alterados de BDNF têm
2.321 foram relatados na circulação (soro ou plasma) de pacientes com
2322 DP, depressão maior, transtorno bipolar, DA e DH. Correlações
2323 entre os níveis séricos de BDNF e os níveis afetivo, cognitivo e motor
2324 sintomas também foram relatados. No entanto, o BDNF parece ser um
2325 biomarcador inespecífico de doenças neurodegenerativas, incluindo
2326 PD (Teixeira et al., 2010).

2327 32. Biomarcadores multimodalidade

2328 De fato, a detecção precoce de DP abrirá caminho para grandes avanços

2329 em terapias modificadoras da doença. Chahine e Stern (2011 )
2330 enfatizou a importância do desenvolvimento de biomarcadores de DP na fase pré-
2331 clínica. Várias modalidades diagnósticas são promissoras para a
2332 diagnóstico pré-clínico da DP. Recentemente testes do sistema autônomo ner
2333 vous, como imagem funcional cardíaca para medir
2334 denervação simpática, LCR e testes séricos, incluindo a-Syn e
2335 DJ-1, foram desenvolvidos e aprimorados (Ho et al., 2011). Por isso
2336 o futuro diagnóstico da DP dependerá de uma combinação de fatores clínicos, Fig. 8. Um diagrama de fluxo ilustrando biomarcadores recém-descobertos de DP. Nós temos
relataram esses novos biomarcadores de diagnóstico que podem ser avaliados estimando
2337 laboratório, imagem e dados genéticos. Várias modalidades de imagem
quantitativamente o a-Syn nitrado, bem como o a-Syn nativo usando duplo
2338 contribuíram para o arsenal diagnóstico em DP, incluindo ultrassonografia Doppler
radioimunoprecipitação e anticorpos monoclonais e policlonais específicos para
2339 transcraniana, traçador radiomarcado a-Sin. O índice a-Syn é a razão de a-Syn nitrativo vs. a-Syn nativo e fornece
2340 imagem e ressonância magnética. Isso inclui características não motoras que antecedem uma estimativa sensível e precisa do estresse nitrativo e oxidativo para a-Syn
2341 as manifestações motoras da DP, incluindo anormalidades do sono, implicado na patogênese dos corpos de Lewy. Ao empregar camundongos transgênicos MTs (MTtrans)
confirmamos que MTs atenuam MPP+ , rotenona e nitração mediada por 3-
2342 sintomas neurocomportamentais e disfunção olfativa. Poewe et
morfolinosidnon imina (SIN-1) de a-Syn e, portanto, poderia prevenir a -Sinpatias neurodegenerativas
2343 al. (2008) destacaram aspectos clínicos e neurobiológicos da como visto em DP e AD (Sharma e Ebadi, 2011a, 2011b, 2013).
2344 demência na DP e critérios propostos para o diagnóstico clínico de
2345 demência na DP. Uma prevalência cumulativa muito alta de demência
2346 na DP foi demonstrado em duas coortes independentes de longo prazo. Suave perturbações (Wurtman, 2013). Todos esses sintomas motores e comportamentais 2381

2347 comprometimento cognitivo ocorre mesmo no início da DP e está associado podem surgir da DP, mas também podem caracterizar a demência de corpos de 2382

2348 com menor tempo de demência. Evidências emergentes de Lewy [LBD] ou DP e DA concomitantes. Anormalidades do movimento e da 2383

2349 patologia, bem como estudos in vivo usando novos procedimentos dentro cognição são observadas em várias outras doenças neurológicas, como a doença 2384

2350 genética, imagem e investigações do LCR, indica que a-Syn de Huntington (DH) e a demência frontotemporal. Portanto, o diagnóstico diferencial 2385

2351 agregação e distúrbios de outras proteínas candidatas são dessas doenças é importante para personalizar o modo de tratamento, pois um 2386

2352 associada à demência na DP. Biomarcadores diversos de DP agente muitas vezes eficaz em um dos diagnósticos pode ser ineficaz (L-DOPA ou 2387

2353 incluindo índice a-Syn, formação do corpo de Charnoly, corpo de Lewy antagonistas dos receptores muscarínicos na DP) ou até mesmo causar danos . 2388

2354 formação, aumento do ferro estriatal, redução da ferritina e redução

2355 a atividade da piridoxal quinase é apresentada na Fig. 8. para o outro distúrbio neurológico. Essa medicina personalizada, baseada em 2390
biomarcadores genéticos, bioquímicos e baseados em imagem, é alcançável, pois 2391
inúmeras anormalidades genéticas já foram 2392
2356 33. Biomarcadores farmacológicos
descobertos e pela variedade de padrões regionais e temporais que empregam 2393
diferentes modalidades de imagem na DP. 2394
2357 Está bem estabelecido que o folato e a vitamina B12 são essenciais
2358 cofatores para o ciclo metionina/homocisteína no cérebro
34. Biomarcadores moleculares no desenvolvimento de medicamentos 2395
2359 (Herrmann e Obeid, 2007). Essas vitaminas mediam a remetilação da homocisteína,
2360 que afeta a produção de metil
Em geral, biomarcadores moleculares são usados em estudos iniciais de 2396
2361 doador, S-adenosilmetionina (SAM) no cérebro. Plasma aumentado
desenvolvimento de drogas. Algumas das principais áreas em que os biomarcadores 2397
2362 A homocieteína está associada à doença cerebrovascular e pode
moleculares são usados são: estudos iniciais de desenvolvimento de medicamentos, 2398
2363 comprometem a barreira hematoencefálica. Homociteína no cérebro e
estudos de segurança, estudos de prova de conceito e perfil molecular (Li et al., 2399
2364 O LCR está aumentado em vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos
2011). Particularmente, os biomarcadores moleculares são usados em estudos de 2400
2365 incluindo DP. Distúrbios na via de transmetilação indicados por SAM anormal, S-
fase I para estabelecer doses e regime de dosagem para futuros estudos de fase II. 2401
2366 adenosilhomocisteína ou sua proporção
Biomarcadores de DP são comumente observados para responder 2402
2367 foram relatados em várias doenças neurodegenerativas, como
proporcionalmente com a dose. Esses dados, em conjunto com dados de 2403
2368 como demência, depressão e DP. Da mesma forma, a cobalamina é essencial
segurança, ajudam a determinar as doses para estudos de fase II. Além disso, 2404
2369 para geração neuronal e sua deficiência pode causar neurodegeneração. A
biomarcadores moleculares de segurança estão sendo desenvolvidos e utilizados 2405
2370 deficiência de folato e vitamina B12 pode levar a
em pesquisas pré-clínicas e clínicas. Uma vez que a avaliação de biomarcadores 2406
2371 concentrações de homocycteína e metilação perturbada no
se tornou uma abordagem dominante, eles se tornaram totalmente automatizados 2407
2372 cérebro. Portanto, distúrbios adquiridos ou hereditários nestes metabolismos
para avaliação de medicamentos em animais e humanos. 2408
2373 estão associadas a anormalidades cerebrais e doenças neurológicas.
2.374 sintomas que são irreversíveis, mesmo depois de fornecer a falta
2375 cofatores. Consequentemente, a relação entre cérebro e sangue 35. Biomarcadores de DP mais recentes 2409
2376 níveis de vitaminas e metabólitos chave relacionados a um carbono
2377 metabolismo é extremamente importante para o funcionamento normal do cérebro. Recentemente Sierra et al. (2013) realizaram um estudo para verificar se a 2410
2378 Pacientes exibindo características de parkinsonismo, incluindo - tremores, ecogenicidade, olfação e transportador de dopamina (DAT)-SPECT da substância 2411
2379 rigidez, instabilidade postural, movimentos lentos, sono negra (SN) são biomarcadores pré-motores confiáveis em portadores assintomáticos 2412
2380 distúrbios, e a depressão também pode apresentar distúrbios cognitivos graves. da mutação LRRK2 G2019S 2413

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2414 (AsG2019S+). Esses biomarcadores foram avaliados em 49 AsG2019S+
2415 pacientes. Olfato e ecogenicidade SN foram estudados em 29 pacientes
2416 com DP associada ao G2019S (PD-G2019S), 47 familiares que foram
2417 não portadores da mutação LRRK2 G2019S (AsG2019S), 50 pacientes com DP
2418 idiopática e 50 controles comunitários. Oitenta e cinco
2419 por cento dos portadores de mutação não afetados (AsG2019S+) apresentaram
2420 hiperecogenicidade patológica de SN, com uma proporção semelhante entre ambos
2.421 casos de PD- G2019S e iPD, e 41% de AsG2019S também apareceram em 2.422
aumento da ecogenicidade do SN. A proporção de indivíduos hipósmicos
2423 não foi significativamente diferente em pacientes com PD-G2019S (50%)
2424 e iPD (82%), mas a hiposmia foi menos comum em ambos AsG2019S+
2425 (26%) e AsG2019S (28%). Nos casos AsG2019S+, estriado reduzido
2426 captação em DAT-SPECT foi observada em 43,7% dos casos. Independente de
2427 a idade, o biomarcador pré-motor mais frequentemente alterado em LRRK2
2428 A DP associada a G2019S foi hiperecogenicidade SN, enquanto a anormal 2429
mal DAT-SPECT foi mais proeminente na mutação não afetada mais antiga
2430 portadores. Além disso, Butterfield e Dalle-Donne (2012) relataram
2431 que as proteínas são os principais alvos de oxigênio reativo e nitrogênio
2432 espécies (ROS/RNS) e inúmeras modificações pós-traducionais,
2433 portanto, modificações reversíveis ou irreversíveis têm sido de caráter
2434 , o que pode levar a uma mudança na estrutura e/ou função
2435 da proteína oxidada. Além disso, a proteômica redox é um
2436 ramo da proteômica destinada a identificar e quantificar mudanças
2437 dentro do proteoma tanto na sinalização redox quanto sob oxidação
2438 condições de estresse. Correlação atual entre oxidação de proteínas
2439 e a doença humana é amplamente aceita, embora elucidando causa
2440 e o efeito permanece desconhecido. Dados biomédicos forneceram evidências para o
2441 envolvimento de perturbações na homeostase redox
2442 em um grande número de condições fisiopatológicas, incluindo DP.
2443 Melhor compreensão dos mecanismos moleculares da DP juntos
2444 com a identificação de alvos específicos de dano oxidativo é gentilmente necessário.
2445 Nos últimos anos, a proteômica combinada,
2446 espectrometria (MS) e metodologias baseadas em química de afinidade
2447 contribuíram significativamente para proporcionar uma melhor compreensão
2448 de modificações oxidativas de proteínas sob diferentes
2449 e condições patológicas. Vários relatórios além do escopo de
2450 esta comunicação foi apresentada em vários assuntos que vão desde estudos de
2451 proteômica redox de cérebro modificado oxidativamente
2452 proteínas na DP para o potencial paradigma de descoberta de novos biomarcadores
2453 para doenças humanas, à nitração de proteínas no envelhecimento e
2454 distúrbios neurodegenerativos, incluindo DP, responsivo a eletrófilos
2455 proteomas de doenças envolvendo alterações mitocondriais, à fisiologia e patologia
2456 cardiovascular. Como as ROS são conhecidas por
2457 contribuem para a fisiopatologia da DP, ensaios clínicos de antioxidantes estão em
2458 andamento em pacientes com DP. No entanto, antioxidante
2459 a pesquisa tem sido dificultada pela falta de biomarcadores periféricos.
2460 Mischley et ai. (2012) selecionaram 22 pacientes com DP para ter um novo
2461 Avaliação antioxidante. Cada caso de DP foi comparado a quatro controles de
idade 2462 e pareados por sexo em quatro ensaios separados e aleatórios usando
2463 dados laboratoriais. A regressão logística foi usada para determinar a
2464 chances de deficiência funcional em nutrientes antioxidantes (glutationa,
2465 CoQ10, selênio, vitamina E e ácido a-lipóico). A proporção de
2466 os casos com deficiência funcional também foram comparados aos controles pelo
2467 teste W2 . Pacientes com DP tiveram maiores chances de deficiência em
2468 Status de CoQ10 com base nos resultados da FIA, mas não de vitamina E, selênio,
2469 ácido lipóico ou glutationa. A deficiência de CoQ10 também foi significativamente
2470 maior em pacientes com DP do que em controles, sugerindo que CoQ10
2471 deve ser explorado como um potencial biomarcador periférico do status de
antioxidante 2472 na DP. Hall et ai. (2012) avaliou recentemente a capacidade de
2473 cinco biomarcadores do LCR para diferenciar entre demência comum
2474 e distúrbios parkinsonianos. As amostras de LCR foram obtidas de
2475 indivíduos saudáveis servindo como controles e de pacientes com
2476 DP, DP com demência (PDD), demência com corpos de Lewy (DLB),
2477 AD, paralisia supranuclear progressiva (PSP), atrofia de múltiplos sistemas
2478 (MSA) ou degeneração corticobasal (CBD). CSF a-Syn foi diminuído em pacientes
2479 com DP, PDD, DLB e MSA, mas aumentou em
Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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pacientes com DA. CSF a-amilóide 1-42 foram diminuídos em DLB e 2480
diminuiu ainda mais na DA. No entanto, tau total e hiperfos- 2481
tau forilada foram aumentadas em AD. A análise multivariada revelou que esses 2482
biomarcadores poderiam diferenciar PD de, AD, 2483
DLB e PDD, com a-Syn e tau total. Além disso, o neurofil- 2484 do LCR
A cadeia leve do neurofilamento estava significativamente aumentada nos distúrbios 2485
parkinsonianos atípicos (PSP, MSA e CBD), e a análise multivariada revelou que a 2486
cadeia leve do neurofilamento sozinha poderia diferenciar a DP dos distúrbios 2487
parkinsonianos atípicos. Assim, a estimativa da a -Syn no LCR melhora o diagnóstico 2488
diferencial de AD vs. DLB e 24
PDD quando combinado com biomarcadores de AD estabelecidos, enquanto o nível 2490
de cadeia leve de neurofilamento sozinho pode diferenciar PD de 2491
distúrbios parkinsonianos atípicos. Praia et ai. (2013) relataram recentemente que o 2492
diagnóstico clínico da DP está incorreto em 30% ou mais 2493
de indivíduos particularmente no momento do início dos sintomas. Porque 2494
A sinopatia do tipo Lewy está presente nas glândulas submandibulares de pacientes 2495
com DP, esses pesquisadores avaliaram a viabilidade da biópsia da glândula 2496
submandibular para o diagnóstico de DP. Submandibular congelado 2497
glândulas tomadas com agulhas de calibre 18 foram positivas para Lewy tipo 2498
a-Sinopatia em 17 dos 19 pacientes com DP sugerindo que a biópsia de 24
a glândula submandibular pode ser um meio viável de melhorar 2.500
acurácia diagnóstica da DP. Isso seria vantajoso para a seleção de sujeitos em 2501
ensaios clínicos em estágio inicial para terapias invasivas ou para verificar outros 2502
estudos de biomarcadores. Além disso, Besong-Agbo et al. (2013) detectaram 2503
autoanticorpos contra a-Syn (a-Syn-nAbs) no soro de pacientes com DP e 2504
desenvolveram um ELISA para quantificar a-Syn-nAbs em amostras de soro como 2505
um marcador de diagnóstico para DP. Ser- 25
um níveis de a-Syn-nAbs foram significativamente mais baixos em pacientes com 2507
DP em comparação com HC ou pacientes com DA. Os níveis de a-Syn-nAbs não se 2508
correlacionaram com a idade, status de Hoehn e Yahr ou duração da doença. A a- 2509
Syn endógena não teve influência nos níveis de a-Syn-nAbs nos soros. No entanto, 2510
o ensaio não atingiu critérios para uso como ferramenta diagnóstica de rotina para 2511
distinguir de forma confiável DP de HC. Mais estudos são necessários para avaliar 2512
a-Syn-nAbs como um biomarcador na DP. Bidinosti et al. (2012) descreveu 2513
recentemente dois imunoas- 2515 baseados em transferência de energia de 2514
ressonância de Förster (TR-FRET) sensíveis e resolvidos no tempo
diz para a quantificação de a-Syn total e oligomérica . A análise do LCR mostrou 2516
forte concordância para a-Syn total entre dois TR-FRET 2517
ensaios de acordo com um ELISA previamente caracterizado, demon- 2518
estratificados a-Syn mais baixos em doadores de DP. Criticamente, a adequação do 2519
ensaio para triagem de alto rendimento de construtos de siRNA e pequenos mol- 2520
ecules visando reduzir os níveis endógenos de a-Syn foi estabelecido. 2521
Além disso, uma triagem genética reversa de uma biblioteca de siRNA dirigida por 2522
quinase identificou sete genes que modulavam os níveis de a-Syn. Isso fornece uma 2523
nova visão biológica crítica sobre as vias celulares 2524
regulando a expressão de estado estacionário de a-Syn que pode ajudar os esforços 2525
de descoberta de drogas. Eles também descreveram uma limitação inerente na 2526
atual metodologia de detecção de oligômero a-Syn, uma descoberta que levará à 2527
melhoria direta do projeto de ensaio futuro. Esta plataforma baseada em TR-FRET 2528
de etapa única para quantificação de a-Syn fornece uma nova abordagem com 2529
desempenho superior para a triagem rápida de grandes coortes de biomarcadores 2530
e de bibliotecas de compostos e genéticas, ambas essenciais para o desenvolvimento 2531
de biomarcadores de DP e a terapias futuras. 2532
2533
36. Genes de suscetibilidade à DP 2534
Recentemente Pankratz et al. (2012) identificaram um novo locus de 2535
suscetibilidade à DP, RIT2, replicou vários loci previamente identificados e 2536
mais de 1 alelo de risco dentro de SNCA e GBA. Dados genotípicos de nível 2537
individual de 5 PD GWAS recentes (amostra de descoberta: 4238 2538
casos de DP e 4.239 controles) foram combinados. Após a imputação, um modelo 2539
de regressão logística foi empregado em cada conjunto de dados para testar a 2540
associação com a suscetibilidade à DP e os resultados de cada conjunto de dados 2541
foram meta-analisados. Então 768 polimorfismos de nucleotídeo único 2542
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2543 (SNPs) foram genotipados em uma Amostra de Replicação (3738 casos e a neuroproteção pode ser mediada pela inibição de GSK3. Além disso, o lítio pode 2604
2544 2111 controles). A significância de todo o genoma foi alcançada para SNPs afetar muitas outras proteínas e vias de sinalização que regulam o crescimento 2605
2545 na SNCA. Análises condicionais em cada uma das regiões replicadas neuronal, sobrevivência e diferenciação. Outros estudos mostraram que as 2606
2546 identificaram associações SNP distintas dentro de GBA e SNCA, sugerindo que Complexinas desempenham um papel crítico no controle da liberação rápida de 2607
2547 pode haver múltiplos alelos de risco dentro desses genes. Mais estudos são neurotransmissores sincrônicos. 2608
2548 necessários nessa direção para determinar outros genes As complexinas operam ligando-se a complexos SNARE triméricos que consistem na 2609
2549 responsável pela suscetibilidade à DP. proteína vesicular Sinaptobrevina e na membrana plasmática 2610 .
proteínas de brana Sintaxina e SNAP-25, que são os principais executores das 2611
reações de fusão de membrana. A ligação do complexo SNARE por Complexins 2612
2550 37. Índice a-Syn
estabiliza e prende o complexo SNARE em um estado altamente fusogênico, 2613
fornecendo vesículas sinápticas que podem ser liberadas rapidamente em resposta 2614
2551 Introduzimos o índice a-Syn (uma proporção de a-Syn nitrado vs.
a um potencial de ação e ao aumento concomitante de Ca plexinas intra-sinápticas 2615
2552 nativo a-Syn) como um biomarcador diagnóstico sensível para o início 2+ liberar. Eliminação genética de Com
dos neurônios causa redução na liberação de neurotransmissores. A expressão 2616
2553 manejo clínico da DP (Sharma et al., 2003, 2004, 2013;
alterada de Complexina com consequentes déficits na transmissão sináptica pode 2617
2554 Sharma e Ebadi, 2011a, 2011b). Além disso, mostramos
contribuir para a etiopatogenia da DP e vários distúrbios neurodegenerativos (Brose, 2618
2555 que a selegilina, um inibidor da monoamina oxidase-B, fornece proteção neuro nos
2008). 2619
2556 neurônios dopaminérgicos cultivados (SK-N-SH) por
2620
2557 aumentando a expressão de MTs, síntese de CoQ10 e rejuvenescimento do
A concentração de cobre plasmático, ceruloplasmina (CRP), Cu não ligado à 2621
complexo-1 (ubi 2558 quinona-NADH oxidorredutase) (Sharma et al.,
ceruloplasmina (NCBC) e MTs têm sido estudados como biomarcadores putativos 2622
2559 2004). Isso foi autenticado empregando camundongos mutantes de tecelagem
para pacientes com DP e em seus parentes de primeiro grau. O aumento de Cu foi 2623
2560 homozigotos e manipulados por genes MTs (wv/wv) exibindo
observado no plasma de pacientes com DP, DA e demência vascular (DV). A PCR 2624
2561 neurodegeneração dopaminérgica nigroestriatal progressiva e
também está elevada em resposta ao componente inflamatório das doenças. A 2625
2562 sintomas típicos de DP e dependência crônica de drogas (Sharma
extensão da indução de MTs foi proporcional à evolução da DV. 2626
2563 e Ebadi, 2005, 2008a, 2011a, 2011b; Sharma et al., 2013). Além disso, relatamos
2627
2564 que os MTs podem ser usados tão cedo e
Assim, as razões Cu/CRP e Cu/MTs são ambas indicativas de progressão da doença 2628
2565 biomarcadores de diagnóstico sensíveis redox eficazes para a clínica
para pacientes com DA, mas não para aqueles com DP ou DV. Além disso, há 2629
2566 gestão de DP e toxicodependência (Sharma e Ebadi,
correlação entre os níveis de NCBC e o comprometimento cognitivo estimado por 2630
2567 2011a, 2011b).
meio da escala Mini-mental State Examination (MEEM). Esta dependência foi linear 2631
para PD 2632
2568 38. MTs e corpo de Charnoly (CBs) e pacientes com DA e não linear para os pacientes com DV (Arnal et al., 2010). Além 2633
disso, o transplante de células geneticamente modificadas no cérebro representa 2634
2569 Recentemente, relatamos que os MTs fornecem neuropoteção uma estratégia promissora para a entrega e expressão de fatores neurotróficos 2635
2570 inibindo a nitração de a-Syn envolvida em doenças neurodegenerativas específicos, enzimas sintetizadoras de neurotransmissores e proteínas regulatórias 2636
71 a-Sinopatias (Sharma e Ebadi, 2011a, 2011b, 2013). Por isso celulares para intervenção em doenças neurodegenerativas. O uso de promotores 2637
2572 além de MTs, o índice a-Syn pode ser utilizado para o específicos (incluindo MT-1) também pode fornecer controle potencial da expressão 2638
2573 diagnóstico e prognóstico da DP, conforme ilustrado na Fig. 8. Temos gênica necessária para estratégias terapêuticas específicas de dose ou de tempo 2639
2574 autenticou essas descobertas desenvolvendo a-Syn-MTs triplo específico (Sharma e Ebadi, 2013). Apesar do papel crucial do estresse oxidativo na 2640
2575 camundongos knock out (a-Syn-MTtko) e MTs superexpressando wv/wv DP, o mecanismo exato da neurodegeneração dopaminérgica induzida por Zn não é 2641
2576 camundongos (Sharma e Ebadi, 2013). Além disso, introduzimos totalmente compreendido. 2642
2577 Corpo de Charnoly (CB) como biomarcador diagnóstico que se forma como um 2643
2578 consequência deletéria do estresse oxidativo e nitrativo no Uma associação entre o acúmulo de zinco no cérebro e a incidência de DP foi 2644
2579 SNC devido à degeneração das membranas mitocondriais. CBs são demonstrada em estudos epidemiológicos e experimentais (Kumar et al., 2012). O 2645
2580 composto de pilhas de membranas mitocondriais eletrodensas agregadas que formam envolvimento da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase e 2646
2581 estruturas penta ou heptalamelares em glutationa (GSH) na patogênese da DP também tem sido 2648 2647
2582 os neurônios degenerando devido à superprodução de radicais livres com
2583 bioenergética mitocondrial promissora. A formação de CBs ocorre em agosto de proposto. Um estudo teve como objetivo investigar o envolvimento da NADPH oxidase 2649
2584 em estresse nutricional ou em resposta a fatores ambientais ou e GSH na neurodegeneração dopaminérgica induzida por Zn e também avaliar sua 2650
2585 insulto neurotóxico parkinsoniano, enquanto os MTs inibem a formação de CBs e similaridade com o modelo de DP induzido por paraquat (PQ) em ratos. Ratos Wistar 2651
2586 sinopatias neurodegenerativas inibindo a-Syn em dex e agindo como varredores de machos foram tratados com Zn ou PQ na presença e ausência de inibidor de NADPH 2652
2587 radicais livres para fornecer oxidase, apocinina e um precursor de GSH, N-acetilcisteína isoladamente ou em 2653
2588 neuroproteção mitocondrial (Sharma e Ebadi, 2013). Nós combinação com os respectivos controles. O pré-tratamento com apocinina e/ou NAC 2654
2589 também relataram que proteínas de ligação ao cálcio, TRPCs são significativamente aliviou as alterações induzidas por zinco e PQ em déficits neurocomportamentais, 2655
2590 reguladas negativamente em neurônios dopaminérgicos de cultura humana (SH número de neurônios dopaminérgicos e a dopamina estriatal e seus metabólitos. 2656
2591 SY5Y) quando expostos a 1-metil, 4-fenil, piridínio Apocinina e/ou NAC também atenuaram alterações induzidas por Zn e PQ no 2657
2592 (MPP+ ). Portanto, os TRPCs podem ser considerados como potenciais estresse oxidativo, ativação de NADPH oxidase e liberação de citocromo c, ativação 2658
2593 e biomarcadores sensíveis para a avaliação in vitro de vários de caspases-9 e 3 e expressão de CD11b sugerindo 2661 2659
2594 neurotoxinas ambientais implicadas na patogênese do corpo de Lewy e na DP 2660
2595 (Bollimuntha et al., 2005). Estudos recentes sugerem
2596 que o lítio tem propriedades neuroprotetoras e pode ser útil na que o Zn induz estresse oxidativo através da ativação de NADPH 2662
2597 o tratamento da DP e várias outras doenças neurodegenerativas crônicas oxidase e depleção de GSH, que por sua vez desencadeia apoptose levando a 2663
2598 doenças como DA, DP, DH e ELA (Luo, 2010). Um dos mais neurodegeneração dopaminérgica semelhante à DP. Tradicionalmente, pensava-se 2664
2599 As propriedades neuroprotetoras importantes do lítio são sua ação antiapoptótica. que a diminuição da GSH regional cerebral é consequência do aumento do estresse 2665
2600 Estudos in vivo e in vitro indicaram que oxidativo, um processo fortemente implicado na patogênese da DP. No entanto, 2666
2601 o lítio pode melhorar a neuroapoptose induzida pelo etanol. Lítio evidências emergentes sugerem que a depleção de GSH pode desempenhar um 2667
2602 é um inibidor da glicogênio sintase quinase 3 (GSK3) que tem papel crucial na patogênese da DP (Martin e Teismann, 2009). 2668
2603 foi identificado como um mediador da neurotoxicidade do etanol. de lítio 2669

Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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2670 39. Biomarcadores neuroprotetores e Ebadi, 2013). Relatamos que vários antioxidantes fornecem neuroproteção na DP 2707

agindo como sequestradores de radicais livres, incluindo índice a-Syn (a-Syn nitrado / 2708

2671 Os medicamentos antiparkinsonianos atualmente usados não param nem a-Syn nativo ), (b) melatonina (c) superóxido dismutase (d) catalase (e ) 2709

2672 retardar a progressão da doença. Portanto, neuroprotetor metalotioneínas (MT1, 2710

2673 A terapia é um objetivo primário no tratamento da DP. Apesar da neuroproteção MT2 e MT3), (f) glutationa, (g) ubiquinona-NADH-oxidorreduc- 2711
2674 ser uma prioridade de pesquisa em DP, nenhuma estratégia eficaz foi tase (complexo-1), (h) coenzima Q10 e (i) neuromelanina (Sharma 2712
2675 foram descobertos até agora. Alguns especialistas acreditam que já estamos et al., 2013; Sharma e Ebadi, 2013) conforme ilustrado na (Fig. 9). 2713

2676 exercendo um efeito modificador da doença na DP. Assim, o conceito de Estudos futuros são necessários para estabelecer o valor preditivo desses 2714

2677 neuroproteção deve ser ampliado e os modelos animais devem ser biomarcadores isoladamente e/ou em combinação para o tratamento eficaz da DP. 2715

2678 melhorou. Linazasoro et ai. (2009) propuseram que um marcador bio 2679 confiável 2716

é necessário para iniciar terapias neuroprotetoras muito antes

2680 o aparecimento de sintomas motores para avaliar o efeito neuroprotetor. É,
2681 portanto, essencial estabelecer critérios sensíveis e 40. Conclusão 2717

2682 biomarcadores específicos para identificar sujeitos em risco antes de manifestações

2683 motoras. Vários desses sinais “pré-motores” foram descobertos e estão sendo A DP é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns, envolvendo perda 2718

2684 investigados. A fase final da DP é progressiva dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais. Embora a perda neuronal 2719

2685 caracterizada pela presença de sintomas e sinais resistentes a possa ocorrer precocemente, os sintomas cardinais 2720
2.686 agentes dopaminérgicos, como depressão, demência, congelamento e incluindo tremores corporais, rigidez muscular, postura corporal caída, dificuldade 2721

2687 cai. Portanto, é importante desenvolver terapias que sejam capazes de para caminhar e outros sintomas autonômicos aparecem tardiamente durante a 2722

2688 modificar este resultado numa fase anterior. Um grupo de especialistas em progressão da doença após um número significativo de 2.723
2689 PD preparou um questionário para explorar os tópicos mais importantes neurônios dopaminérgicos já estão destruídos. Portanto, é extremamente importante 2724

2690 relacionadas à neuroproteção. Um consenso sobre a situação atual descobrir biomarcadores precoces, sensíveis e específicos para o diagnóstico 2725

2691 de neuroproteção na DP foi estabelecido e direções futuras de diferencial, prognóstico e tratamento eficaz da DP. Novas descobertas de 2726

2692 desenvolvimento foram sugeridos. A maioria das respostas enfatizou biomarcadores podem desempenhar um papel significativo no tratamento eficaz da 2727

2693 a necessidade de novos conceitos, as limitações dos modelos animais e DP com efeitos colaterais mínimos ou inexistentes. No presente relato discutimos 2728

2694 dificuldades em demonstrar efeitos neuroprotetores devido a um os méritos e limitações de biomarcadores recentemente descobertos que podem 2729

2695 falta de biomarcadores específicos. Tais biomarcadores podem incluir uma genética auxiliar no diagnóstico precoce e tratamento eficaz da DP. Recentemente, um 2730

2696 vulnerabilidade, hiperecogenicidade da substância negra, progresso significativo foi feito na descoberta de biomarcadores genéticos e não 2731

2697 e disfunção autonômica, depressão, distúrbio comportamental do sono REM e genéticos que poderiam ser utilizados para o tratamento personalizado eficaz da 2732

2698 deficiências visuais e neuropsicológicas (Berg, 2006). DP durante os períodos pré-clínico (pré-motor) e 2734 . 2733

2699 Além disso, os primeiros sinais de anormalidades do SN e sintomas motores

2700 podem ser detectados antes que um diagnóstico definitivo possa ser feito por estágio clínico (motor) quando tremores corporais, rigidez muscular e 2735
2701 formando imagens PET e SPECT. Embora a maioria desses sinais irregularidade postural tornam-se totalmente evidentes. Geralmente os biomarcadores 2736

2702 e os sintomas são inespecíficos se avaliados individualmente, uma combinação dessas para DP podem ser classificados como clínicos, de neuroimagem, bioquímicos, 2737

2703 características pode ser valiosa para detectar populações em risco genéticos ou proteômicos. Biomarcadores pré-motores como hiperecogenicidade de 2738
2704 para DP. Recentemente, relatamos uma informação detalhada de a substância negra, disfunção olfativa e autonômica, depressão, distúrbio 2739

2705 antioxidantes como biomarcadores neuroprotetores para o tratamento de comportamental do sono REM (DCR) e comprometimento neuropsicológico tornam- 2740

2706 distúrbios neurodegenerativos progressivos, incluindo DP (Sharma se evidentes em pacientes com DP durante a fase pré-clínica. Tanto os 2741

biomarcadores in vitro quanto os in vivo provaram ser úteis para o manejo clínico 2742

efetivo da DP. O baixo N-acetil-aspartato regional do cérebro também é um bom 2743

biomarcador de perda neuronal e pode ser detectado in vivo por MRS juntamente 2744

com RM. Além disso, sinais anteriores do envolvimento da substância negra 2745

empregando PET 2746

e SPECT imagem e sinais motores podem ser detectados, pois podem ser 2747
evidente antes que um diagnóstico clínico definitivo possa ser feito. A DP é 2748

caracterizada por um período pré-clínico prolongado, com biomarcadores indicativos 2749

de vulnerabilidade à doença, incluindo LCR, soro e 2750

biomarcadores de neuroimagem, além de disfunção olfativa e déficits 2751

neuropsicológicos, incluindo depressão e distúrbios do sono. Mais estudos são 2752

necessários para estabelecer o valor preditivo desses biomarcadores individualmente 2753

e/ou em combinação 2754

detectar a população de risco para DP, elucidar a etiologia e fisiopatologia e 2755

desenvolver estratégias neuroprotetoras. 2756

Fig. 9. Um diagrama de fluxo ilustrando biomarcadores neuroprotetores de DP. O primário
O objetivo do tratamento da DP é fornecer neuroproteção nos neurônios dopaminérgicos
nigroestriatais, o que pode ser realizado pelo emprego de farmacoterapia ou por
o uso de antioxidantes que podem atuar como sequestradores de radicais livres. Os radicais livres são
gerado como um subproduto da fosforilação oxidativa mitocondrial durante ATP
síntese. Principalmente . Radicais OH e NO são produzidos que quando interagem com
ferro sintetizam íons peroxnitrito devastadores. Os íons peroxinitrito podem induzir
estresse oxidativo e nitrativo para causar neurodegeneração progressiva,
rejeição do enxerto e falha da terapia com células-tronco em pacientes com DP. Vários antioxidantes
como coenzima Q10, melatonina, neuromelanina, ferritina e glutationa atuam como
Infelizmente, a estimativa desses biomarcadores de forma rotineira é cara, 2757
trabalhosa e demorada. Algum biomarcador 2758
candidatos, tais anticorpos de neuromelanina, formas patológicas de 2759
a-Syn, DJ-1 e padrões de expressão gênica, metabolômica e 27
perfis de proteínas parecem bastante promissores. A ênfase está inicialmente em 2761
marcadores de fluidos, incluindo a-Syn, DJ-1, amilóide b e tau no CSF 2762
e urato no sangue. De preferência, uma nova descoberta de biomarcador de 2763
diagnóstico periférico será altamente adequada. Uma bateria de biomarcadores 2764

eliminadores de radicais e rejuvenescem o complexo mitocondrial-1 (ubiquinona-NADH)
oxidorredutase, um complexo enzimático limitante de velocidade envolvido na síntese de ATP. Esses
biomarcadores neuroprotetores, embora inespecíficos, continuarão a fornecer neuroproteção na DP
e outros distúrbios neurodegenerativos de etiopatogenia desconhecida.
Assim, os antioxidantes provarão ser agentes terapêuticos eficazes para o tratamento eficaz e seguro
manejo clínico da DP.
compreendendo diferentes modalidades pode ser necessária para atender às 2765
necessidades clínicas desse transtorno complexo. Esforços colaborativos, incluindo 2766
repositório centralizado de tecidos e infraestrutura de pesquisa clínica que estão 2767
sendo organizados, avançarão ainda mais nesse campo. Daí 2768
biomarcadores diagnósticos in vivo e in vitro estão sendo 2769

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2770 Andreasen, N., Blennow, K., 2005. Biomarcadores CSF para comprometimento cognitivo leve e doença 2835
descoberto. Ambos os biomarcadores genéticos e não genéticos podem facilitar
de Alzheimer precoce. Clin. Neurol. Neurocirurgia. 107, 165-173. 2836
2771 manejo clínico no estágio pré-sintomático precoce e reduzir significativamente a
Arnal, N., Cristalli, DO, de Alaniz, MJ, Marra, CA, 2010. Utilidade clínica de 2837
2772 morbidade e mortalidade precoces na DP. Realizamos estudos de imagem molecular 2838
determinações plasmáticas de cobre, ceruloplasmina e metalotioneína em pacientes
2773 neurodegenerativos humanos e seus parentes de primeiro grau. Res. Cérebro. 1319, 2839
in vivo por imagem microPET
118-130. 2840
2774 usando 18F-DOPA e 18FdG como biomarcadores sensíveis de
Balzer-Geldsetzer, M., Costa, AS, Kronenbürger, M., Schulz, JB, Röske, S., Spottke, A., Wüllner, U., 2841
2775 neurotransmissão e bioenergética mitocondrial empregando 2842
Klockgether, T., Storch, A., Schneider, C., Riedel, O., Wittchen, HU, Seifried, C., Hilker, R.,
2776 Schmidt, N., Witt, K., Deuschl, G., Mollenhauer, B., Trenkwalder, C., Liepelt-Scarfone, I. , Gräber- 2843
MTs, gene a-Syn manipulado e modelos de camundongo weaver (wv/wv)
Sultan, S., Berg, D., Gasser, T., Kalbe, E., Bodden, M., Oertel, WH, Dodel, R., 2011. Doença de 2844
2777 da DP e da toxicodependência. Além disso, introduzimos
Parkinson e demência: um estudo longitudinal (DEMPARK) . Neuroepidemiologia 37, 168-176. 2845
78 índice de a-sinculeína e corpo de Charnoly que podem ser utilizados como 2846
2779 biomarcadores sensíveis de distúrbios neurodegenerativos progressivos Beach, TG, Adler, CH, Dugger, BN, Serrano, G., Hidalgo, J., Henry-Watson, J., Shill, 2847
HA, Sue, LI, Sabbagh, MN, Akiyama, H., 2013. Glândula submandibular biópsia 2848
2780 incluindo DP, AD e dependência de drogas. Corpos de Charnoly são estruturas
para o diagnóstico da doença de Parkinson. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 72, 130-136. 2849
2781 membranosas multilamelares eletrodensas que são formadas 2850
Becker, G., Müller, A., Braune, S., Büttner, T., Benecke, R., Greulich, W., Klein, W., Mark, G., Rieke, J.,
2782 antes da formação do corpo de Lewy no neurônio em degeneração como consequência Thümler, R., 2002. Diagnóstico precoce da doença de Parkinson. J. 2851
2783 Neurol. 249 (Suplemento 3), 40–48. 2852
de desnutrição grave e/ou exposição neurotóxica
Benadiba, M., Luurtsema, G., Wichert-Ana, L., Buchpigel, CA, Busatto Filho, G., 2012. 2853
2784 (Sharma et al., 2013). Os MTs inibem a formação do corpo de Charnoly agindo como
Novos alvos moleculares para imagens PET e SPECT em doenças neurodegenerativas. Rev. 2854
2785 varredores de radicais livres. Como vários outros biomarcadores de DP, 2855
Brás. Psiquiatr. 34 (Suplemento 2), S125-136.
Benetti, F., Gustincich, S., Legname, G., 2012. Perfil de expressão gênica e intervenções terapêuticas 2856
O índice de 86 a-sinculeína e o corpo de Charnoly também são inespecíficos.
em doenças neurodegenerativas: um estudo abrangente sobre potencialidades e limites. Opinião 2857
2787 poderia facilitar a confirmação do diagnóstico precoce de DP. Está previsto
do Especialista. Drug Discovery 7, 245-259. 2858
2788 que mais avanços na neurobiologia molecular, análises ômicas, 2859
Ben-Shachar, D., Bonne, O., Chisin, R., Klein, E., Lester, H., Aharon-Peretz, J., Yona, I., Freedman, N.,
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2789 neuroimagem funcional dinâmica e análises neurocomportamentais
esquizofrenia: um estudo FDG-PET. Prog. 2861
2790 proporcionará melhores oportunidades para o gerenciamento clínico eficaz
Neuropsicofarmacol. Biol. Psiquiatria 31, 807-813. 2862
2791 Pacientes com DP com efeitos adversos mínimos dos medicamentos atualmente disponíveis 2863
Beraud, D., Maguire-Zeiss, KA, 2012. Receptores a-Syn e toll-like mal dobrados: alvos terapêuticos
2792 ou medicação futura. Ainda há muito espaço para pesquisas e para a doença de Parkinson. Relação de Parkinsonismo. Desordem. 18, S17- S20. 2864
2865
2793 um amplo escopo para a descoberta de doenças precoces, não invasivas, sensíveis,
Béraud, D., Hathaway, HA, Trecki, J., Chasovskikh, S., Johnson, DA, Johnson, JA, Fedroff, HJ, Shimoji, 2866
2794 biomarcador(es) de diagnóstico específico e econômico(s) para o tratamento seguro 2867
M., Mhyre, TR, Maguire-Zeiss, KA, 2013. Ativação microglial e respostas antioxidantes induzidas
2795 e eficaz da DP. Mais estudos na nova descoberta da DP pela proteína da doença de Parkinson a-Sin. J. Neuroimmune Pharmacol. 8, 94-117. 2868
2869
2796 biomarcadores fornecerão caminhos para tratar pacientes com DP com mais eficácia 2870
Berg, D., 2006. Marcador para um diagnóstico pré-clínico da doença de Parkinson como base para
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Por favor, cite este artigo na imprensa como: Sharma, S., et al. Biomarcadores na doença de Parkinson (atualização recente). Neuroquímica. Int. (2013), http://dx.doi.org/10.1016/
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