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Revisão clínica e educação

JAMA Oncologia | Análise

Organização Mundial da Saúde 2021 Classificação do Sistema Nervoso Central

Tumores e implicações para a terapia de gliomas do tipo adulto
Uma revisão

Tamar R. Berger, MD, PhD; Patrick Y. Wen, MD; Melanie Lang-Orsini, MD; Ugonma N. Chukwueke, MD, MPH

conteúdo suplementar

IMPORTÂNCIA As classificações histológicas anteriores de tumores cerebrais foram limitadas por

discrepâncias nos diagnósticos relatados por neuropatologistas e pela variabilidade nos resultados e na
resposta às terapias. Tais discrepâncias diagnósticas prejudicaram a capacidade dos médicos de selecionar as
terapias mais apropriadas para os pacientes e permitiram que populações heterogêneas de pacientes fossem
incluídas em ensaios clínicos, dificultando o desenvolvimento de terapias mais eficazes. Nos gliomas
difusos do tipo adulto, a classificação histológica tem um efeito particularmente importante no tratamento
clínico.

OBSERVAÇÕES Em 2021, a Organização Mundial da Saúde publicou a quinta edição da Classificação

dos Tumores do Sistema Nervoso Central. Esta classificação incorpora avanços na compreensão da
patogênese molecular de tumores cerebrais com histopatologia, a fim de agrupar tumores em entidades mais
definidas biológica e molecularmente. Como tal, a classificação do tumor é significativamente melhorada
através de histórias naturais melhor caracterizadas.
Essas mudanças têm implicações particularmente importantes para os gliomas. Pela primeira vez,
os gliomas do tipo adulto e pediátrico são classificados separadamente com base nas diferenças
na patogênese molecular e no prognóstico. Além disso, a ampla categoria anterior de gliomas difusos
do tipo adulto foi consolidada em 3 tipos: astrocitoma, mutante da isocitrato desidrogenase (IDH); Afiliações dos autores: Divisão de

oligodendroglioma, IDH mutante e 1p/19q codeletado; e glioblastoma, IDH tipo selvagem. Essas Neuro-Oncologia, Dana-Farber Cancer
Institute, Boston, Massachusetts
mudanças importantes são impulsionadas pelo estado de mutação do IDH e incluem a restrição do
(Berger, Wen, Chukwueke); Harvard
diagnóstico de glioblastoma a tumores do tipo selvagem do IDH; a reclassificação de tumores Medical School, Boston,
previamente diagnosticados como glioblastomas com mutação IDH como astrocitomas com mutação Massachusetts (Berger, Wen,
Chukwueke); Divisão de
IDH, grau 4; e a exigência da presença de mutações no IDH para classificar os tumores como
Neuro-Oncologia, Departamento de
astrocitomas ou oligodendrogliomas.
Neurologia, Brigham and Women's
Hospital, Boston, Massachusetts
CONCLUSÕES E RELEVÂNCIA A classificação de tumores do sistema nervoso central da Organização
(Wen, Chukwueke); Divisão de
Mundial da Saúde de 2021 é um grande avanço para melhorar o diagnóstico de tumores cerebrais. Ele Neuropatologia, Departamento de
fornecerá aos médicos orientações mais precisas sobre prognóstico e terapia ideal para pacientes e garantirá Patologia, Massachusetts General
que populações de pacientes mais homogêneas sejam inscritas em ensaios clínicos, facilitando Hospital, Boston (Lang-Orsini).

potencialmente o desenvolvimento de terapias mais eficazes. Autor Correspondente: Ugonma N.

Chukwueke, MD, MPH, Division of
Neuro-Oncology, Dana-Farber Cancer
JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2844 Institute, 450 Brookline Ave, Boston, MA
Publicado online em 25 de agosto de 2022.
02420 (ugonma_chukwueke@dfci.harvard.edu ).

atualização também introduz novos tipos e subtipos de tumor,

diagnóstico e determinação do tratamento ideal. Em 2021, especialmente na população pediátrica.
A classificação precisa dosMundial
a Organização tumoresdaéSaúde
crucial(OMS)
para o publicou
diagnóstico preciso.
a quinta edição Esta revisão narrativa enfoca as mudanças na classificação da OMS
da Classificação dos Tumores do Sistema Nervoso Central (SNC). Esta de gliomas difusos do tipo adulto. A classificação atualizada permitirá que
atualização apresenta grandes melhorias que terão uma influência importante os médicos tenham uma melhor compreensão do prognóstico e da terapia
no tratamento clínico e na pesquisa de tumores cerebrais, especialmente ideal para pacientes com base no subtipo do tumor. Além disso, a
gliomas difusos.1,2 A classificação de atualização ajudará os pesquisadores a estabelecer populações de pacientes
tumores do CNS da OMS de 2021 baseia-se na classificação de 2016 acimamais homogêneas para inscrição em ensaios clínicos, facilitando
3
encontro e o trabalho do Consórcio para InformMolecular e Prac potencialmente a avaliação de novas terapias.7
Abordagens clínicas à taxonomia de tumores do SNC—NotOfficialWHO,4-6
em incorporar avanços na compreensão da patogênese molecular desses
tumores com histopatologia para melhorar o diagnóstico e a classificação.
Discussão
Especificamente, essas alterações permitem que os tumores do SNC sejam
agrupados em entidades mais definidas biológica e molecularmente com Gliomas são os tumores cerebrais primários malignos mais comuns.
histórias naturais melhor caracterizadas. A WHO Aproximadamente 20.000 novos casos são diagnosticados anualmente no

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Revisão clínica e revisão educacional Classificação da OMS 2021 de tumores do SNC e implicações para gliomas do tipo adulto

nos EUA e representam a maioria das mortes por tumores cerebrais

primários.8
A classificação de tumor do SNC da OMS de 2021 apresenta uma
estrutura de relatório em camadas, dando origem a um diagnóstico
integrado com base no diagnóstico histológico, grau do SNC da OMS e
informações moleculares (por exemplo, astrocitoma, grau da OMS 4,
isocitrato desidrogenase [IDH] mutado). Quando as informações
moleculares necessárias não estão disponíveis ou não são diagnósticas,
o sufixo NOS (que significa não especificado de outra forma) é
adicionado. ) é adicionado.1,2 A classificação da OMS de 2021 introduz
22 novas entidades tumorais e revisa a terminologia
de 13 tumores (Caixa).1 Pela primeira vez, os gliomas difusos do
tipo adulto são separados do tipo pediátrico. A justificativa para essa
separação é baseada nos avanços em nossa compreensão das
diferenças na patogênese molecular e nas terapias entre os gliomas do
tipo adulto e pediátrico. Embora os gliomas do tipo adulto ocorram
principalmente em adultos, eles também podem ocorrer em crianças
mais velhas.
Caixa. Organização Mundial da Saúde 2021 Classificação de Tumores
do Sistema Nervoso Central: Gliomas, Tumores Glioneuronais e Tumores
Neuronais1
Gliomas difusos do tipo
adulto • Astrocitoma, IDH
mutante • Oligodendroglioma, IDH mutante e 1p/19q codeletado
• Glioblastoma, IDH tipo selvagem
Gliomas difusos de baixo grau do tipo
pediátrico • Astrocitoma difuso, MYB ou MYBL1
alterado • Glioma
angiocêntrico • Tumor neuroepitelial polimorfo de baixo grau do jovem
• Glioma difuso de baixo grau, via MAPK alterada
Gliomas difusos de alto grau de tipo
pediátrico • Glioma difuso de linha média,
H3 K27 alterado • Glioma hemisférico difuso,
mutante H3 G34 • Glioma difuso de alto grau de tipo pediátrico,
tipo selvagem H3 e

Por outro lado, alguns tumores do tipo pediátrico também podem ocorrer tipo selvagem IDH • Glioma hemisférico tipo infantil

em adultos jovens. Essas mudanças irão melhorar muito a classificação Gliomas astrocíticos circunscritos
dos gliomas difusos e auxiliar na seleção da terapia. • Astrocitoma pilocítico •
Em adultos, o maior avanço na última década foi a identificação de Astrocitoma de alto grau com características pilóides

mutações somáticas no IDH1, e menos comumente no IDH2, como • Xantoastrocitoma pleomórfico •

Astrocitoma subependimário de células
eventos precoces (mutações clonais) que provavelmente dão origem a
gigantes • Glioma
gliomas de baixo grau. Tanto a IDH1 quanto a IDH2 são enzimas que
cordoide • Astroblastoma, MN1 alterado
convertem o isocitrato em ÿ-cetoglutarato (ÿ-KG) por meio da
Tumores glioneuronais e neuronais
descarboxilação oxidativa. As mutações IDH1/2 introduzem uma atividade
• Ganglioglioma •
de ganho de função para a enzima que leva ao acúmulo de (+)-2-
Ganglioglioma infantil desmoplásico/desmoplásico infantil
hidroxiglutarato (2-HG). Devido às semelhanças estruturais entre (+)-2-
astrocitoma •
HG e ÿ-KG, o acúmulo de (+)-2-HG leva à inibição competitiva de classes Tumor neuroepitelial disembrioplásico • Tumor
de enzimas que dependem de ÿ-KG, como prolil hidroxilases e enzimas glioneuronal difuso com características semelhantes a oligodendroglioma
modificadoras da cromatina (histona lisina demetilases e DNA e aglomerados nucleares

desmetilases), levando à hipermetilação de histonas e DNA e iniciação • Tumor glioneuronal papilar •

tumoral. À medida que o tempo avança, os gliomas mutantes de IDH de Tumor glioneuronal formador de rosetas •
Tumor glioneuronal mixóide •
baixo grau desenvolvem mutações subclonais adicionais que impulsionam
Tumor glioneuronal leptomeníngeo difuso •
a progressão para gliomas mutantes de IDH de grau superior. Em
Gangliocitoma •
contraste, os glioblastomas de tipo selvagem IDH compartilham diferentes Tumor neuronal multinodular e vacuolizante •
mutações clonais, como ganho do cromossomo 7, perda do cromossomo Gangliocitoma cerebelar displásico (doença de Lhermitte-Duclos) •
10, mutações do promotor da transcriptase reversa da telomerase Neurocitoma central •
(TERT), amplificação e mutações do receptor do fator de crescimento Neurocitoma extraventricular •
Liponeurocitoma cerebelar
epidérmico (EGFR) e perda de inibidor de quinase dependente de ciclina
2A/B (CDKN2A/B), todos característicos de grau tumoral mais alto no Tumores
momento do diagnóstico.9 A classificação da OMS de 2021 divide os ependimários • Ependimoma
tumores gliais em adultos em 4 famílias diferentes (Caixa): ( 1) gliomas supratentorial • Ependimoma supratentorial, fusão ZFTA
positiva • Ependimoma supratentorial , fusão YAP1 positiva
difusos; (2) gliomas astrocíticos circunscritos, como astrocitomas
• Ependimoma da fossa posterior •
pilocíticos e xantroastrocitomas pleomórficos; (3) tumores glioneuronais
Ependimoma da fossa posterior, grupo PFA •
e neuronais, como gangliogliomas que apresentam diferenciação neuronal; e (4) ependimomas.
Ependimoma da fossa posterior, grupo PFB •
Esta revisão narrativa enfoca os gliomas difusos do tipo adulto, que Ependimoma espinal •
são os tipos de gliomas mais comuns e agressivos. A classificação da Ependimoma espinal, MYCN amplificado •
OMS de 2021 reduz as mais de 15 entidades de gliomas difusos do tipo Ependimo mixopapilar mãe •

adulto listadas na atualização de 2016 a 3 tipos com biologia e Subependimoma

prognóstico melhor caracterizados: (1) astrocitoma, IDH mutante (graus
2-4 da OMS); (2) oligodendroglioma, IDH mutante e codeletado 1p/19q
(graus 2 e 3 da OMS); e (3) glioblastoma, IDH tipo selvagem (OMS grau
4). As principais mudanças incluem a restrição do diagnóstico de
glioblastoma apenas aos tumores do tipo IDHwild; a reclassificação de
tumores previamente diagnosticados como glioblastomas com mutação
para IDH como astrocitomas, com mutação para IDH, grau 4; e
Abreviaturas: H3, histona H3; IDH, isocitrato desidrogenase;
MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; YAP1, regulador
transcricional associado a yes1; ZFTA, translocação de dedo de zinco associada.
a exigência da presença de mutações no IDH para classificação dos
tumores como astrocitomas ou oligodendrogliomas (Figura 1).

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Figura 1. Classificação atualizada da Organização Mundial da Saúde de 2021 para tumores do sistema nervoso central
Diagnóstico atualizado de gliomas adultos

IDH mutante IDH tipo selvagem

oligodendroglioma Astrocitoma Glioblastoma

Grau 2 Grau 2 4ª série

1p/19q Codeletion Perda de ATRX Ganho do cromossomo 7
mutação do promotor TERT mutação TP53 Perda do cromossomo 10
Perda homozigótica CDKN2A/2B
Grau 3 Grau 3 mutação do promotor TERT
características anaplásicas Perda de ATRX ATRX retido
Índice mitótico alto mutação TP53 amplificação EGFR
Deleção homozigótica CDKN2A/B características anaplásicas
Índice mitótico alto

4ª série
Perda de ATRX

mutação TP53
Deleção homozigótica CDKN2A/B

Dada a importância das alterações moleculares na classificação da OMS
de 2021, será importante que os laboratórios de neuropatologia tenham
acesso a testes moleculares adequados para fornecer resultados em tempo
hábil. Esse acesso é crucial para a identificação de astrocitomas que
apresentam mutações não canônicas do IDH (aproximadamente 10%) que
não serão detectados pela imuno-histoquímica do IDHR132H, bem como
astrocitomas do tipo selvagem do IDH com características moleculares de
glioblastoma. Os pagadores também terão que ser educados sobre a
importância desses testes moleculares para garantir o reembolso adequado.
Embora o perfil de metiloma esteja surgindo como uma ferramenta importante
para classificar e diagnosticar tumores do SNC e esteja incluído na classificação
da OMS de 2021, ainda não está amplamente disponível para uso clínico de
rotina.10,11 O restante desta revisão se concentra no diagnóstico, classificação,
ção. Apresentações menos comuns incluem dores de cabeça ou déficits
neurológicos focais.
Avaliação e diagnóstico A
ressonância magnética (RM) com contraste é a avaliação padrão para qualquer
paciente com suspeita de glioma.
Os astrocitomas mutantes de IDH de grau 2 geralmente aparecem como
lesões sem aumento com sinal de recuperação de inversão atenuado T2/fluido
aumentado. Quando os tumores desenvolvem características moleculares
correspondentes a um grau tumoral mais alto, eles geralmente desenvolvem
realce de contraste sugestivo de neovascularização e comprometimento da
barreira hematoencefálica. Os astrocitomas de grau 4 geralmente também
apresentam necrose central.

e tratamento de gliomas difusos do tipo adulto.
Astrocitoma, IDH Mutante (OMS Grau 2-4)
Fisiopatologia
Astrocitomas, IDHmutante, originam-se de precursores astrocíticos e são
considerados um único tipo de tumor. Eles são divididos em 3 graus da OMS
(2, 3 e 4). Além das mutações do IDH, esses tumores são definidos pela
ausência de codeleção dos braços cromossômicos 1p/19q.
A maioria dos astrocitomas também exibe mutações de perda de função na
proteína tumoral 53 (TP53) e ÿ-talassemia/retardo mental ligado ao cromossomo
X (ATRX), que é responsável por um mecanismo anormal de manutenção dos
telômeros conhecido como alongamento alternativo dos telômeros.12, 13
Apresentação clínica
Em contraste com o glioblastoma de tipo selvagem IDH, os astrocitomas
mutantes IDH ocorrem tipicamente em pacientes mais jovens, geralmente na
quarta e quinta décadas de vida. As primeiras crises são os sintomas mais comunsparticularmente ruim e também são classificados como tumores de grau 4, mesmo que não
Nos critérios diagnósticos atualizados, todos os astrocitomas devem ser
portadores de mutações IDH. A mutação IDH1 R132H é responsável por 90%
de todas as mutações IDH e pode ser detectada por imuno-histoquímica.
As mutações não canônicas de IDH1 e as mutações mais raras de IDH2 estão
presentes nos 10% restantes dos astrocitomas e requerem o sequenciamento
do tumor. Embora o teste molecular para codeleção 1p/19q seja desejável, o
diagnóstico também pode ser feito apenas por imuno-histoquímica se houver
evidência de perda de coloração ATRX (sugerindo uma mutação ATRX com
perda de função) e/ou uma coloração imuno-histoquímica positiva para
Mutações TP53 (Figura 2).
Histologicamente, os astrocitomas mutantes do IDH grau 2 são
compostos por astrócitos neoplásicos bem diferenciados, com celularidade
moderadamente aumentada e atipia (Figura 2). Astrocitomas de grau 3
(anteriormente denominados astrocitomas anaplásicos) têm celularidade
aumentada, atipia nuclear distinta e atividade mitótica acentuada. Astrocitomas
de grau 4 (anteriormente denominados glioblastomas mutantes de IDH)
apresentam necrose e/ou proliferação microvascular. Astrocitomas mutantes
de IDH com deleção homozigótica de CDKN2A têm um prognóstico

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Figura 2. Coloração imunohistoquímica de astrocitoma, mutante da isocitrato desidrogenase (IDH)
Um astrocitoma mutante de IDH de grau 2 Mutação B IDH1 R132H
Mutação C ATRX D TP53 imunorreatividade
não tem evidência histológica de necrose ou proliferação microvascular.14
Tratamento
O tratamento para todos os graus de astrocitomas mutantes de IDH envolve
inicialmente a ressecção segura máxima das anormalidades do sinal de
recuperação de inversão atenuada por fluido sem realce na ressonância
magnética (figura e no Suplemento ).15 Infelizmente, devido à natureza
difusa da doença, a cirurgia não é curativa. As considerações do tratamento
pós-operatório são feitas com base no grau do tumor, extensão da
ressecção e características do paciente. Se a ressecção total bruta for
alcançada, os pacientes com astrocitomas de grau 2 com menos de 40
anos geralmente são observados com ressonâncias magnéticas seriadas.
Nessa população mais jovem, a radioterapia e a quimioterapia pós-
operatórias são reservadas para a recorrência do tumor.
Pacientes com astrocitoma IDH-mutante grau 2 com mais de 40 anos
ou submetidos a uma ressecção subtotal têm maior risco de recorrência e
geralmente recebem radioterapia (45-54 Gy em frações de 1,8-2,0 Gy)16-18
com concomitante pró-carbazina, lomustina e vincristina (PCV)19,20 ou
quimioterapia com temozolomida.21,22 Quando disponível, a radioterapia
de prótons pode reduzir a exposição à radiação no cérebro circundante,
embora não haja melhora na eficácia.23
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Classificação da OMS 2021 de tumores do SNC e implicações para gliomas do tipo adulto
A, Imuno-histoquímica de um astrocitoma
mutante IDH grau 2 composto por células
tumorais levemente atípicas, sem figuras
mitóticas (hematoxilina-eosina, aumento
original de 400 ×).
BD, Com coloração (imuno-
histoquímica para as respectivas
proteínas, ampliação original × 400),
as células tumorais são positivas
para a mutação IDH1 R132H (B),
com perda de ÿ-talassemia nuclear/
retardo mental, expressão ligada
ao X (ATRX) indicando ATRX mutação
(por exemplo, perda de imunorreatividade ATRX)
(C) e forte expressão da proteína
tumoral 53 (TP53) (por exemplo,
imunorreatividade aumentada de
TP53, sugestiva de TP53 mutante) (D).
Para astrocitomas de grau 3, a primeira análise interina do ensaio de
fase III sobre terapia concomitante e adjuvante com quimioterapia com
temozolomida em glioma anaplásico excluído não 1p/19q (CATNON)
mostrou que a adição de 1 ano de quimioterapia adjuvante com
temozolomida à radioterapia (59,4 Gy ) aumentou significativamente a
sobrevida livre de progressão mediana de 19 para 42,8 meses, e a taxa de
sobrevida global em 5 anos aumentou de 44% para 56%. à radioterapia
em astrocitomas anaplásicos com mutação de IDH, embora a diferença
não tenha sido significativa, talvez por causa do número relativamente
pequeno de participantes.25 Se a temozolomida deve ser administrada
concomitantemente com radioterapia para astrocitomas de grau 3
permanece uma questão de debate. Astrocitomas mutantes de IDH de grau
4 são geralmente tratados de forma semelhante ao glioblastomas de tipo
selvagem com IDH com radioterapia (60 Gy em frações de 2 Gy) e
temozolomida concomitante (75 mg/m2 por dia durante 42 dias) seguido
de 6 meses de adjuvante temozolomida (150-200 mg/m2 5 vezes ao dia a
cada 28 dias).26 A melhor compreensão do papel crucial do IDH na
patogênese molecular dos gliomas permitiu o desenvolvimento de novas
abordagens terapêuticas.
Os inibidores da isocitrato desidrogenase mostraram atividade em
casos recorrentes de
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Classificação da OMS 2021 de tumores do SNC e implicações para gliomas do tipo adulto
Figura 3. Coloração imuno-histoquímica de oligodendroglioma, mutante da isocitrato desidrogenase (IDH)
e codeletado 1p19q
Um oligodendroglioma de grau 2
C Nenhuma mutação ATRX
gliomas,27-29 levando a um estudo de fase 3 avaliando o inibidor de
IDH1/2 vorasidenib em gliomas de grau 2 recém-diagnosticados
(Estudo de Vorasidenib [AG-881] em participantes com Glioma de grau
2 residual ou recorrente com um estudo de mutação de IDH1 ou
IDH2 ).29 A presença de mutações no IDH também pode modular a
resposta terapêutica desses tumores a outras terapias. Por exemplo,
as altas concentrações de 2-HG nesses tumores prejudicam o reparo
de recombinação homóloga do DNA,30 aumentando potencialmente a
sensibilidade desses tumores aos inibidores da poli (adenosina
difosfato ribose) polimerase, como pamiparibe.31 Níveis elevados de
2-HG também levam a alterações metabólicas vulnerabilidades, como
biossíntese de glutamato prejudicada, que podem ser exploradas pela
combinação de radioterapia com inibidores de glutaminase.32,33
Também há interesse significativo em avaliar abordagens
imunoterapêuticas, como vacinas de peptídeo IDH1.34 Como níveis
elevados de 2-HG são imunossupressores,35 supressão de 2-HG com
inibidores de IDH pode potencialmente aumentar a resposta imune
antitumoral quando combinado com imunoterapias. Outras abordagens
terapêuticas direcionadas aos gliomas com mutação no IDH incluem
ensaios com agentes desmetilantes36 e inibidores 4/6 da quinase dependente de ciclina.dos oligodendrogliomas é baseada em achados
Prognóstico
Historicamente, o prognóstico de astrocitomas de estudos anteriores
foi limitado por causa da inclusão de tumores IDH-tipo selvagem, que
carregam um prognóstico pior. A nova classificação da OMS por
status de IDH melhora a precisão do prognóstico, reduzindo
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Revisar Revisão Clínica e Educação
Mutação B IDH1 R132H
A, Imuno-histoquímica de um
oligodendroglioma grau 2 composto por
D TP53 imunorreatividade células redondas monótonas com
clareamento perinuclear e uma rede
capilar delicada (hematoxilina-eosina,
aumento original × 400).
BD, Com coloração (imuno-histoquímica
para as respectivas proteínas, ampliação
original × 400), as células tumorais são
positivas para a mutação IDH1 R132H
(B) e retiveram ÿ-talassemia nuclear/
retardo mental, expressão ligada ao
X (ATRX) (sem ATRX mutação; por
exemplo, imunorreatividade ATRX está
presente)
(C); núcleos de células tumorais dispersas
mostram coloração de proteína tumoral 53
(TP53) fraca a moderada (sugestiva de TP53
normal) (D).
as diferenças no prognóstico entre astrocitomas de grau 2 e 3. A
sobrevida média para pacientes com astrocitomas de grau 2 a 3 é de
6 a 10 anos,20,25 enquanto que para pacientes com astrocitomas de
grau 4 é de aproximadamente 32 meses.37
Oligodendroglioma, IDH Mutante (OMS Grau 2 e 3)
Fisiopatologia Os
oligodendrogliomas são tumores IDH-mutantes que surgem de
precursores oligo dendrogliais. Os oligodendrogliomas são divididos
em graus tumorais 2 e 3. Eles são diferenciados dos astrocitomas
mutantes do IDH através da demonstração da codeleção do braço
cromossômico 1p/19q. A codeleção de 1p e 19q é um evento clonal
inicial na formação do tumor oligodendroglioma e pode ser detectada
por sequenciamento de próxima geração, hibridização genômica
comparativa de matriz ou hibridização in situ fluorescente. Ao contrário
dos astrocitomas, as mutações ATRX e TP53 não estão presentes nos
oligodendrogliomas e podem ser úteis para ajudar a diferenciar imuno-
histologicamente esses tumores dos astrocitomas (Figura 3). As
mutações do promotor TERT são comuns em oligodendrogliomas. A
classificação
histológicos. Os drogliomas oligodensados de grau 2 apresentam uma
aparência característica de “ovo frito”. A presença de características
histopatológicas de alto grau, como morfologia anaplástica, é sugestiva
de grau 3 e carrega um prognóstico ligeiramente pior. Assim como os
astrocitomas, a presença de deleção homozigótica de CDKN2A está
associada a um pior prognóstico e, portanto, é classificada como grau 3,38
(Reimpresso) JAMA Oncology Publicado online em 25 de agosto de 2022 E5
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Revisão clínica e revisão educacional
Apresentação clínica
Pacientes com oligodendrogliomas se apresentam na quarta e quinta décadas
de vida. Os sintomas de apresentação comuns incluem convulsões, dores de
cabeça e déficits neurológicos focais.
Avaliação e diagnóstico Na
ressonância magnética, os oligodendrogliomas de grau 2 geralmente não
apresentam realce e podem apresentar calcificações (figura e no suplemento).
Dendrogliomas oligo de grau 3 geralmente apresentam pequenas áreas de
realce. Pela histologia, os oligodendrogliomas de grau 2 consistem em células
tumorais com núcleos arredondados com citoplasma inchado e claro, dando o
chamado aspecto de “ovo frito”. Os oligodendrogliomas de grau 3 apresentam
aumento da capacidade celular, marcada atipia citológica e alta atividade
mitótica. Proliferação microvascular e necrose também podem estar presentes.
Tratamento
O tratamento inicial deve incluir ressecção máxima segura para obter
processar para diagnóstico e para desbaste do tumor. Assim como os
astrocitomas, os pacientes com oligodendrogliomas de grau 2 com menos de
40 anos submetidos à ressecção total bruta podem ser observados com
ressonâncias magnéticas seriadas. Pacientes com ressecção subtotal ou com
mais de 40 anos têm um risco maior de recorrência e geralmente requerem
tratamento.22,26 O estudo Radiation TherapyOncology Group (RTOG) 98-02
mostrou que a radioterapia seguida de quimioterapia PCV aumentou
significativamente a sobrevida geral em comparação com a radioterapia isolada
em pacientes com gliomas de alto risco e baixo grau (13,3 vs 7,8 anos; taxa de
risco para morte, 0,59; P = 0,03).20,39
Para pacientes com oligodendrogliomas de grau 3, a terapia padrão
envolve radioterapia e quimioterapia. Tanto o RTOG quanto a Organização
Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer conduziram estudos que
mostraram que a adição de quimioterapia PCV aumentou significativamente a
sobrevida em comparação com a radioterapia isolada.40,41 No estudo RTOG,
a sobrevida média de pacientes com oligodendrogliomas anaplásicos
codeletados tratados com quimioterapia e radioterapia PCV foi duas vezes
maior do que pacientes recebendo apenas radioterapia (14,7 vs 7,3 anos; taxa
de risco, 0,59; 95% CI, 0,37-0,95; P = 0,03). As diretrizes da National
Comprehensive Cancer Network sugerem a temozolomida como um agente
quimioterápico alternativo devido à maior tolerância e menores efeitos tóxicos .
terapia em pacientes com glioma anaplásico ou Glioma de baixo grau.43 As
novas terapias para astrocitomas com mutação no IDH também se aplicam a
oligodendrogliomas com mutação no IDH.
Prognóstico
Assim como os astrocitomas, os prognósticos derivados de estudos anteriores
foram influenciados pela inclusão de tumores IDH do tipo selvagem. Com a nova
classificação da OMS, a diferença no prognóstico entre oligodendrogliomas de
grau 2 e 3 é reduzida e a sobrevida média varia de 12 a 15 anos.20,41,44
IDH – Glioblastoma de tipo selvagem (OMS Grau 4)
Fisiopatologia
Glioblastoma é o glioma difuso do tipo adulto mais comum, com uma incidência
anual de 13.000 casos nos EUA,8 e tem o pior prognóstico. Glioblastomas
surgem de astrocitomas que adquirem pelo
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Classificação da OMS 2021 de tumores do SNC e implicações para gliomas do tipo adulto
pelo menos 1 das seguintes alterações moleculares: (1) ganho no cromossomo
7 (incluindo amplificação de EGFR), (2) perda do cromossomo 10, (3) mutações
no promotor TERT e (4) deleção homozigótica CDKN2A/2B.
Apresentação clínica
A idade média de início do glioblastoma é de 65 anos.8 Os sintomas comuns
de apresentação incluem dores de cabeça subagudas, problemas
comportamentais e cognitivos, déficits neurológicos focais ou convulsões.
Avaliação e diagnóstico A
ressonância magnética geralmente mostra lesões realçadas com necrose
central, muitas vezes envolvendo o corpo caloso e frequentemente associadas
a edema peritumoral e efeito de massa. Até recentemente, o diagnóstico de
glioblastoma era feito apenas pela histopatologia, detectando-se a presença
de proliferação microvascular e/ou necrose (Figura 4). Com essa abordagem
diagnóstica, 90% dos glioblastomas foram considerados IDH tipo selvagem
(glioblastoma primário) e 10% foram considerados IDH mutado (glioblastomas
secundários). Pacientes com glioblastoma com mutação de IDH têm uma idade
mais jovem de início e um prognóstico muito melhor.37 Com a nova classificação
da OMS, o diagnóstico de glioblastoma agora é restrito apenas a tumores de
tipo selvagem com IDH. Os anteriormente denominados glioblastomas com
mutação em IDH são reclassificados como astrocitomas, com mutação em
IDH, grau 4. Conforme observado anteriormente, 90% das mutações de IDH
são detectadas por imuno-histoquímica para IDH1 R132H. No entanto, os
outros 10% das mutações não canônicas de IDH1 e IDH2 requerem testes
moleculares mais extensos. Como as mutações não canônicas do IDH são
raras em pacientes com mais de 55 anos, testes adicionais nessa faixa etária
podem não ser custo-efetivos.45 Além dos glioblastomas do tipo selvagem do
IDH com os achados
histológicos clássicos de proliferação microvascular e necrose, pela
primeira vez tempo, a classificação da OMS de 2021 também inclui tumores de
glioblastoma de tipo selvagem IDH que, por histologia, parecem ser gliomas
difusos de baixo grau (ou seja, ausência de proliferação microvascular ou
necrose), mas ainda exibem características moleculares de glioblastoma,
incluindo qualquer 1 de 3 alterações moleculares: (1) amplificação de EGFR,
(2) ganho combinado de todo o cromossomo 7 e perda de todo o cromossomo
10, ou (3) mutação do promotor TERT. Apenas aproximadamente 50% desses
tumores terão realce de contraste na RM.
Pacientes com glioblastoma devem ter tecido enviado para determinar o
estado de O6 -metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) pró-motermetilação,
pois a presença de MGMTpromotermetilação é um importante fator prognóstico
favorável e preditivo, embora não influencie o diagnóstico.46 Pacientes com
metil metilação O promotor MGMT geralmente responde à quimioterapia com
temozolomida e tem uma sobrevida média de aproximadamente 23,4 meses.
Em contraste, os pacientes com um promotor MGMT não metilado geralmente
não respondem à quimioterapia com temozolomida e têm uma sobrevida média
de apenas 12,6 meses.46-48
Tratamento
O tratamento inicial para o glioblastoma é tipicamente a ressecção cirúrgica
segura máxima da doença potencializadora. Dados emergentes sugerem que
a ressecção dos componentes não intensificadores da doença pode prolongar
a sobrevida.49 Após a cirurgia, a terapia padrão envolve radioterapia (60 Gy
em 30 frações) com quimioterapia diária concomitante com temozolomida (75
mg/m2 por dia durante 42 dias), seguida por 6 meses
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Classificação da OMS 2021 de tumores do SNC e implicações para gliomas do tipo adulto Revisar Revisão Clínica e Educação

Figura 4. Ressonância Magnética (MRI) e Avaliação Histológica de Glioblastoma, Isocitrato Desidrogenase (IDH) Tipo Selvagem

Uma anormalidade prolongada de T2/FLAIR B RM ponderada com gadolínio C Avaliação histológica do tumor glial

A, RM do cérebro mostra uma anormalidade prolongada do sinal T2/fluid-atenuated inversion avaliação mostra um tumor glial densamente celular e pleomórfico com necrose (asterisco),
recovery (FLAIR) que se expande através do corpo caloso. proliferação endotelial (setas brancas) e atividade mitótica (seta preta) (hematoxilina-eosina,
B, RM ponderada com gadolínio revela múltiplos focos de realce. C, Histológico aumento original × 200).

de temozolomida adjuvante (150-200 mg/m2 5 vezes por dia a cada 28
dias) juntamente com a opção de campos de tratamento de tumor.47,48
Glioblastomas recorrentes podem ser tratados com cirurgia ou retratamento
com temozolomida, lomustina ou bevacizumabe.Infelizmente , nenhuma
dessas terapias está significativamente associada à sobrevida.22,26,50
Dados os resultados ruins da terapia padrão, especialmente em pacientes
sem metilação do promotor MGMT, a inscrição em ensaios clínicos é
fortemente recomendada51 e recentemente revisada em detalhes.50
Cada vez mais, estudos clínicos os ensaios para glioblastomas de tipo
selvagem IDH incluirão tumores diagnosticados por análises histológicas
ou moleculares. Se esses glioblastomas moleculares são idênticos aos
glioblastomas histológicos ainda precisa ser determinado. Dados
preliminares dos estudos RTOG e CATNON sugerem que os glioblastomas
moleculares podem ser menos sensíveis à quimioterapia com temozolomida
do que os glioblastos de tipo selvagem IDH diagnosticados por
histopatologia.20,25 Estudos adicionais serão necessários para validar
esses achados, mas podem ter implicações para a inclusão de glioblastomas de tratamento para gliomas. A classificação atual para gliomas é informada
moleculares em ensaios clínicos de glioblastoma.
Prognóstico
A sobrevida global média dos glioblastomas é de aproximadamente 23
meses se o promotor MGMT for metilado. Se o MGMT
promotor é não metilado, a sobrevida global mediana é de aproximadamente
12 meses.47,48
Conclusões
A classificação de tumores do SNC da OMS de 2021 é um avanço
importante que melhorará a classificação de tumores cerebrais e terá
implicações importantes para cuidados clínicos e pesquisas. Trabalho
adicional é necessário para validar as implicações prognósticas e
terapêuticas de algumas das novas entidades, como glioblastomas moleculares.
Atualmente, a nova classificação melhorará o manejo do paciente,
permitindo um tratamento mais adequado com base em uma compreensão
molecular e patológica atualizada do tipo de tumor. No futuro, esperamos
que a nova classificação leve ao desenvolvimento de terapias específicas
de entidades mais eficazes, bem como a novas abordagens e paradigmas
principalmente pelo uso de IDH como um biomarcador prognóstico e
preditivo. À medida que nossa compreensão da patogênese molecular
desses tumores evolui, outros biomarcadores podem ser adicionados para
melhorar a classificação desses tumores.
tumores.

INFORMAÇÕES DO ARTIGO
Aceito para Publicação: 24 de maio de 2022.
Publicado online: 25 de agosto de 2022.
doi:10.1001/jamaoncol.2022.2844
Contribuições do Autor: O Dr. Chukwueke teve acesso
total a todos os dados do estudo e assume a
responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão
da análise dos dados.
Conceito e design: Todos os autores.
Aquisição, análise ou interpretação de dados: Lang-Orsini.
Redação do manuscrito: Berger, Wen, Lang-Orsini.
Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo
intelectual importante: Berger, Lang-Orsini,
Chukwueke.
Apoio administrativo, técnico ou material: Berger, Lang-
Orsini, Chukwueke.
Supervisão: Chukwueke.
Divulgações de conflito de interesses: o Dr. Wen relatou
receber subsídios da AstraZeneca, BeiGene,
Bristol-Myers Squibb, Chimerix, Eli Lilly, Kazia,
MediciNova, Merck, Nuvation Bio, Puma, Servier,
Vascular Biogenics, VBI Vaccines e Bayer; honorários
do conselho consultivo da AstraZeneca, Black
Diamond, Boehringer Ingelheim, Celularity,
Chimerix, Genenta, GlaxoSmithKline, Karyopharm,
Merck, Mundipharma, Novartis, Novocure, Prelude
Terapêutica e Servier; honorários do conselho de
monitoramento de segurança de dados da Day One Bio e
da Novocure; e honorários de consultoria da Nuvation Bio, Vascular
Biogenia e Sapiência fora do trabalho submetido. Nenhuma
outra divulgação foi relatada.
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(Reimpresso) JAMA Oncology Publicado online em 25 de agosto de 2022
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