Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis) Vitor Bidu de Souza

DEFINIÇÃO  Cada terminação

nervosa faz uma
 Doença imunológica mediada por anticorpos junção com a fibra
direcionados contra antígenos da porção pós-sináptica muscular mais
do receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) na junção próxima de sua
neuromuscular >>> redução numérica e funcional destes. porção média,
assim formando a
 Implica em fraqueza e fatigabilidade flutuantes da junção
musculatura esquelética estriada. neuromuscular
(JNM).

JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

 A fibra nervosa forma um complexo de terminais

nervosos ramificados que se invaginam na superfície
extracelular da fibra muscular (placa motora). Ela é
recoberta por uma ou mais células de Schwann que a
isolam dos líquidos adjacentes.

 Botão terminal: terminações nervosas na porção terminal

do neurônio motor. Local de intensa atividade metabólica,
 Sinapse entre o neurônio motor inferior (componente
e é preenchido por uma série de proteínas do
pré-sináptico – libera na fenda) e a célula muscular
citoesqueleto, da mitocôndria e por numerosas
estriada esquelética.
substâncias químicas (repletas de acetilcolina).

 As fibras musculares esqueléticas são inervadas por fibras

 No terminal axonal mitocôndrias fornecem (ATP), usada
nervosas mielinizadas que se originam nos neurônios
para a síntese de um transmissor excitatório, a Ach, que
motores nos cornos anteriores da medula espinhal. As
excita a membrana da fibra muscular.
fibras nervosas se ramificam emitindo axônio que segue a
ordem (raiz anterior, plexo, nervo e junção
 A aAch é sintetizada no citoplasma do terminal, mas á
neuromuscular) e estimula as fibras mm.
absorvida rapidamente por vesículas sinápticas nos
terminais de uma única placa motora. No espaço sináptico
há muita enzima acetilcolinesterase, que destrói a Ach.
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 Quando o um impulso nervoso atinge a JNM, 125

vesículas de Ach são liberadas dos terminais no espaço
sináptico. Na superfície da membrana neural estão as
barras densas lineares.

 Canais de cálcio
controlados por
voltagem: o  Mais de Na vão fluir, pois tem mais no líquido extracelular
potencial de ação do que no intracelular. O potencial negativo do lado de
se propaga para o dentro da membrana muscular (-80 a -90 mV) puxa os
terminal, os íons de sódio para o inferior da fibra e simultaneamente
canais se abrem e se opõe ao efluxo dos íons de potássio com carga positiva.
permitem que A [ ] do K é maior no meio intracelular em relação ao
íons de Ca se meio extracelular.
difundam do
espaço sináptico
 Muitos íons de Na entram na fibra pelo canal >>>
para o interior do terminal nervoso. O Ca exerce atração
despolarização localizada, não propagada, produzida por
sobre as vesículas de Ach, puxando-as para a membrana
apenas um receptor (potencial da placa terminal em
neural adjacente às barras densas.
miniatura (PPTM)). A soma de muitos PPTM produz
despolarização localizada não propagada na região da
 Na membrana pós-sináptica (da fibra muscular), existem placa terminal referida como potencial da placa terminal
receptores de AChR >>> complexo de proteínas (duas (PPT).
alfa, uma beta, uma delta e uma gama). Essas estruturas
são canais iônicos controlados pela Ach, que se localizam
 Quando a soma de diversos PTT atinge o limiar de
próximos às aberturas das fendas subneurais, abaixo das
propagação, canais de Na se abrem, gerando potencial de
áreas de barras densas onde a ach é laçada no espaço
ação do tipo “tudo ou nada”(uma vez gerado ou trafega
sináptico.
por toda membrana por meio de despolarização em
condições adequadas ou não se propaga de qualquer
 As moléculas proteicas penetram na extensão da modo se as condições não forem adequadas), que se
membrana, formando um canal tubular. Mantém-se propaga desencadeando o potencial de ação da fibra
fechado até que 2 moléculas de ach se liguem às 2 muscular.
subunidades alfa. Isso altera a conformacional que abre o
canal, permitindo a passagem de íons importantes:
(Na+), (K+) e(Ca+). Íons negativos não passam pelo canal
devido às fortes cargas negativas na abertura do canal.
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 A propagação do potencial de ação pela fibra muscular
ocorre via túbulos T (ou túbulo transverso), com
liberação de Ca do retículo sarcoplasmático. O Ca une-se
à troponina, levando a mudanças conformacionais nas
proteínas miofibrilares (tropomiosina, actina e miosina),
com contração muscular. A soma de centenas de milhares
de potenciais de ação produz o potencial de ação da
unidade motor >> resulta na contração muscular visível.
ELIMINAÇÃO ACH
 A ach, liberada no espaço sináptico, continua a ativar os
receptores de ach enquanto esta persistir nesse espaço.
Entretanto ela é removida rapidamente por dois modos.
 A maior parte é destruída pela enzima acetilcolinesterase
que está ligada principalmente à camada esponjosa do
tecido conjuntivo fino que preenche o espaço sináptico e
a membrana muscular pós-sináptica.
 Pequena quantidade se difunde para fora do espaço
sináptico, e assim deixa de estar disponível para agir
sobre a membrana da fibra muscular.
 O tempo reduzido em que a ach se mantém no espaço
sináptico (milissegundos) é o suficiente para exercitar a
fibra muscular. A rápida remoção evita a reexcitação
continuada do músculo, depois que a fibra muscular se
recuperou de seu potencial de ação inicial.
 Na síndrome miastênica de Eaton-Lambert, o paciente
terá anticorpos contra os canais de cálcio P/Q. No
botulismo, a toxina botulínica irá degradar as proteínas do
grupo SNARE.
FISIOPATOLOGIA
 Ocorre redução no número de receptor de acetilcolina
(AChR) -80% dos casos - disponível na membrana
muscular pós-sináptica + as pregas pós-sinápticas (fendas
subneurais) estão achatadas ou simplificadas. Reduzem a
eficiência da transmissão.
 Embora a ach seja liberada normalmente, produz
potenciais pequenos na placa motora >>> não
desencadeia potenciais de ação MM >>> acarreta
fraqueza de contração muscular.
 A quantidade de ach liberada por impulso normalmente
diminui na atividade repetitiva denominada exaustão
pré-sináptica.
 No paciente miastênico, a reduzida eficiência da
transmissão neuromuscular + exaustão normal resulta na
ativação de um número cada vez menor de fibras
musculares por impulsos nervosos sucessivos com
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consequente aumento da fraqueza ou fadiga miastênica.
Esse mecanismo é responsável pela resposta decremental
à estimulação nervosa repetitiva observada aos exames.
 MG: resposta autoimune mediada por anticorpos anti-
AChR específicos. Tais anticorpos reduzem o número de
AChR disponível nas junções neuromusculares:
o Renovação acelerada dos AChR por meio de um
mecanismo envolvendo o entrecruzamento e rápida
endocitose dos receptores.
o Bloqueio do local ativo do AChR onde a ach se liga
o Lesão da membrana muscular pós-sináptica por
anticorpos em colaboração com o sistema
complemento.
o Induzem uma inflamação destrutiva da membrana pós
-sináptica
o Anticorpos contra o AChR são heterogêneos
 Proteína envolvida no agrupamento dos AChR nas
junções neuromusculares: MuSK (quinase específica do
músculo) pode ser alvo da resposta imune e resultar em
MG, geralmente soronegativa, pois não são encontrados
anticorpos anti-AChR no soro do paciente. O subtipo de
anticorpos direcionados contra o MuSK é do tipo lgG4, o
subtipo de lgG que não ativa complemento
 Os anticorpos patogênicos consistem em IgG e são
dependentes de células T (AChR). O timo parece exercer
papel no processo.
 O timo é anormal em cerca de 75% dos pacientes com
MG. Em 65%, o timo é hiperplásico (hiperplasia tímica)
com a presença de centros germinativos ativos, embora o
timo hiperplásico não necessariamente fique aumentado.
10% dos pacientes apresentam tumores do timo, os
timomas
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ao AChR, tendo como função principal o estímulo para a

o O timo contém um pequeno número de células de
origem muscular (mioides) >>> exibem AChR na
suoerfície. A apresentação de antígenos por células
tímicas via moléculas do complexo maior de
histocompatibilidade classe II (MHC) pode ser
anormal.
o Ocorre a hiperexpressão de catepsina V, uma das
enzimas responsáveis pela clivagem da porção
apresentadora de antígeno do MHC classe II.
o É possível que tais células musculares sejam
alteradas por tecidos virais envolvendo o timo. A
proximidade de células apresentadoras de antígeno
e células T helper facilitaria a produção da resposta
imunológica.
o Entre pacientes com MG, anticorpos antitítina é
preditiva de um tumor epitelial tímico (sensibilidade
de 69 a 80% e especificidade de 90%). A MG
associada ao timoma produz um anticorpo contra o
citoesqueleto da fibra muscular, titina. Muitos
desenvolvem o anticorpo contra o receptor de
rianodina (idosos com forma mais grave).
o Em 15% dos casos de MG, identifica-se anticorpos
contra uma pequena proteína associada ao AChR, a
rapsina, que tem função no ajuntamento e na
dcnsificação dos AChR na placa
 Na miastenia gravis soronegativa (MGSN) com clínica, não
são encontrados anticorpos contra o AChR e MuSK em
10% dos pacientes. Há evidências que seja mediada por
anticorpos, pois a MGSN responde à plasmaférese e
terapia imunossupressora, além de neonatos de mãe
com MGSN poderem desenvolver uma miastenia neonatal
transitória.
produção de anticorpos pelas células B.
 Estudo de 40 pacientes: comparou os níveis circulantes
de anticorpo especifico contra os receptores de células T
entre pessoas saudáveis e portadores de MG. Os
resultados mostraram que havia aumento no número de
títulos nos pacientes miastênicos vs controles, e havia
correlação inversa entre a gravidade da MG e os títulos
dos anticorpos.
 Anti-LRP4 (proteína 4 relacionada com o receptor da
lipoproteína de baixa densidade - 1% de todos os casos).
ESTUDO
 Pesquisa de anticorpos AChR ligantes, bloqueadores ou
moduladores, não alterou a prevalência de indivíduos
soronegativos.
 Teste pelo método CBA (cell-based assay): 50%
anteriormente tidos como soronegativos apresentam
anticorpos AChR "aglome.radostt (clristered AcAChR)
>>> baixa afinidade >>> doença mais branda e de inicio
mais jovem (pré-púbere)
EPIDEMIOLOGIA
 2 a 7 em 100.000. Se manifesta desde a primeira infância
até a idade avançada. Pico bimodal, acometendo
principalmente mulheres entre 20 e 40 anos e homens
entre 40 e 60 anos de idade. As mulheres são mais
frequentemente acometidas, na razão de 3:2, e a
incidência aumenta com a idade.
 A ocorrência familiar da MG autoimune é rara, mas, em
geral, há alta incidência de outras doenças imunológicas
associadas.
QUADRO CLÍNICO

 A identificação do fator responsável pela MGSN parece

ser heterogenia. O que há de mais concreto é que o
receptor de anti-Musk esteja envolvido. Fatores
genéticos também estão envolvidos: subtipos de HLA
(antígeno leucocitário humano) têm sido associados,
incluindo os subtipos HLA-B8, HLA-DRw3, DQw2.

 As formas de MG MuSK positivas estão associadas com

haplotipos DR14 e DQ5. Além disso, pacientes com MG
têm outras doenças imunomediadas, como lúpus, artrite
reumatoide, doença de Gravis e tireoidite e história
familiar de doença autoimune.

 Os linfócitos T são importantes. Eles não são encontrados

em estudos anatomopatológicos, sugerindo que não têm
um papel como células efetoras. Porém, podem se ligar
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 Fraqueza muscular dos membros e do pescoço é
encontrada em até 30% dos pacientes, sendo que em
apenas 3% destes o predomínio é distal.
 Principal: fraqueza flutuante da musculatura esquelética,
além da fatigabilidade muscular. A fadiga é manifestada
pela piora da força ao longo da contração muscular
persistente.
 Menos de 5% evoluem com acometimento exclusivo da
MM proximal dos membros, sendo muito raro o
comprometimento isolado da MM distal, cervical ou
diafragmática.
 Não encontraremos alterações sensitivas, cerebelares,
autonômicas, cognitivas ou de reflexos em pacientes com
miastenia gravis. A MG é puramente motora.
CURSO
 Fraqueza bulbar e da musculatura proximal dos
membros
 PTOSE PALPEBRAL (queda da pálpebra superior): sinal
cardinal
 Início súbito em um olho, mas se torna bilateral
ou alternante, predominando em um dos olhos.
 Pode ser exacerbada ao tentar manter o olhar
sustentado para cima, ou ao elevar
passivamente a pálpebra oposta (sinal da
cortina). Responsiva ao teste do edrofônio.
 Exame neurológico: manter olhar na direção do
teto por dois minutos, sem inclinar a cabeça para
trás, e observamos se há ptose palpebral,
desalinhamento dos olhos ou queixa de diplopia
pelo paciente. Teste de Simpson (ou Mingazzini
de pálpebras).
 A característica temporal da ptose apresentada
pelo paciente (ptose vespertina) lembra um
ponto muito importante para o diagnóstico de
paralisias flácidas agudas: a fatigabilidade –
fraqueza que piora ao longo do dia. Esta é a
marca inicial da maioria dos casos de MG. Pode
haver também diplopia e evolução para fraqueza
de membros de predomínio proximal,
acometimento de musculatura espinhal e bulbar,
gerando disfagia e disfonia.
 A paralisia do III par resulta em fraqueza dos
músculos elevador da pálpebra, oblíquo inferior,
reto médio, reto inferior e reto superior, além de
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prejuízo da inervação parassimpática da pupila.
Isso resultaria em paralisia permanente.
 A síndrome de Horner é caracterizada pela
tétrade de sinais: ptose palpebral (permanente),
miose, enoftalmo e anidrose facial.
 A ELA manifesta-se por fraqueza muscular
generalizada, progressiva e grave, associada a
hiperreflexia e espasticidade, de instalação
subaguda, assimétrica, mas que progride com
certa rapidez. 
 OFTALMOPARESIA (enfraquecimento de um ou mais
músculos do olho, dificultando assim alguns ou todos
movimentos dos olhos) >>> afeta + o reto medial.
 DIPLOPIA. Não obedece ao padrão de lesão de nervos
cranianos.
 CARACTERIZAÇÃO SINTOMÁTICA: flutuações, estando
oligo ou assintomáticos ao acordar, com piora durante o
transcorrer do dia, sobretudo no início. As variações mais
prolongadas são designadas remissões ou exacerbações.
 Mais de 50% dos miastênicos abrem o quadro com
sintomas oculares de ptose e/ou diplopia. Metade
evoluirá para a forma generalizada da doença em 2 anos.
 AS PUPILAS ESTÃO SEMPRE POUPADAS NA MG. Os
músculos extraoculares estão frequentemente
envolvidos, produzindo diplopia binocular que
desaparece quando o paciente fecha um olho. Pode ser
horizontal ou vertical. Início: períodos de visão borrada.
Pode ocorrer falso nistagmo ao realizar desvio sustentado
do olhar horizontal.
 Caso a miastenia seja restrita aos músculos extraoculares
por 3 anos certamente a doença ficará restrita à forma
ocular. A MG unicamente ocular difere da generalizada
porque anticorpos ao AChR são encontrados em
frequência menor (<50%) e em títulos mais baixos.
 A voz do paciente miastênico pode ser anasalada
espontaneamente ou ter esse caráter desencadeado por
atividade, como falar por períodos prolongados (fraqueza
do palato). # Solicitar ao pct que conte de 1 até 60.
 Com o esforço progressivo, a fala apresenta diminuição
do volume, seguida por qualidade anasalada, chegando ao
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis)
sussurro ou ao murmúrio. Ocasionalmente, pacientes com
MG podem segurar a mandíbula com a mão para ajudar a
falar.
 Dificuldade na mastigação geralmente associada à
fraqueza da língua, do palato ou da faringe, levando à
regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou
alimentos. Músculos faciais são acometidos com
frequência e fazem o pct parecer sem expressão.
 Pode ocorrer fraqueza nos músculos cervicais extensores
e/ou flexores. O peso da cabeça pode chegar a superar a
foça da musculatura extensora, principalmente no final
do dia, resultando na dropped head syndrome (síndrome
da cabeça caída). Dor cervical devido ao esforço excessivo
em manter a cabeça erguida.
 O comprometimento de membros é simétrico e de
predomínio proximal.
 O exame da força pode ser normal durante a execução
das manobras de oposição (força do paciente contra a
força do examinador), mas ocorre queda após período de
latência durante as manobras deficitárias, como a dos
braços estendidos e a de Mingazzini.
RELAÇÃO ANTICORPO VS SINTOMAS
 Miastenia anti-MuSK +: predomínio em mulheres e
caracteriza-se por acometimento oculobulbar (diplopia,
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ptose, disartria) ou miopático, com fraqueza proximal,
especialmente da extensão cervical (síndrome da cabeça
caída). Envolvimento ocular puro raro.
 Miastenia ach +: sintomas oculares mais brandos e
simétricos do que na miastenia gravis.
CRISE MIASTÊNICA
 40% nos dois primeiros anos de doença. Caracteriza-se
por fraqueza de predomínio em musculatura bulbar com
disfagia, disartria, seguida por dispneia com diminuição
da capacidade vital, atelectasia e microaspirações,
evoluindo em alguns para insuficiência respiratória
necessitando de ventilação mecânica (hipercápnica).
 Pode ocorrer fraqueza da língua e do palato mole,
gerando uma obstrução alta da via aérea e
comprometimento da ventilação.
 A crise colinérgica ocorre em pct que fazem uso de
anticolinesterásicos. Esses medicamentos bloqueiam a
ação da acetilcolinesterase e aumentam a
biodisponibilidade da ach na fenda sináptica. Crise
colinérgica: miose, bradicardia, dor abdominal,
hipersecreção brônquica e sialorreia. Pode ocorrer
fraqueza muscular e insuficiência respiratória.
 Fatores precipitantes: infecções (30 a 40% dos casos), a
mudança no padrão de uso de medicações ou cirurgias.
Infecções: traqueobronquites, vias aéreas superiores
(IVAS) e pneumonia aspirativa.
 Outros: mudança do padrão de medicações, como
retirada ou início abrupto de corticosteroides ou
anticolinesterásicos, além de outras medicações que
podem precipitar a crise miastênica, como
aminoglicosídeos, polmixinas, clindamicina, fenitoína, lítio
e clorpromazina.
DIAGNÓSTICO
TESTE DO GELO
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 Aplicação de um bloco de gelo na pálpebra acometida
por um período de 2 minutos, observando-se, em
seguida, melhora da ptose por período de 15 minutos.
Sensibilidade de 89% e especificidade de 100% para o uso
no diagnóstico à beira do leito. Em baixa temperatura
 Só se mostra útil na avaliação da ptose miastênica e não
na avaliação da fraqueza extraocular. A ptose pode
melhora com o repouso, e este fenômeno pode
superestimar a melhora observada no teste do gelo. Teste
simples útil, rápido, barato e de fácil execução para o
diagnóstico inicial de ptose palpebral especialmente PS.
TESTES FARMACOLÓGICOS
 Observação clínica de resposta à adm de agentes
farmacológicos anticolinesterásicos (inibidores da
enzima acetilcolinesterase), como edrofrônio,
neostigmina e piridostigmina, com melhora da força
muscular.
 Inibindo a ação normal da acetilcolinesterase esses
fármacos impedem a destruição de moléculas de
acetilcolina, isso permite que a Ach tenha maior interação
com os AChR, mesmo reduzidos numericamente. Assim, é
gerado um maior potencial de ação da placa terminal.
TESTE DO EDROFÔNIO
 Rápido início de ação (30 segundos) e curta duração
(cerca de 5 minutos). Consiste em adm cloreto de
edrofônio por via intravenosa (IV), em doses de 2 mg, a
cada 3 a 5 minutos até a dose total de 10 mg.
 O pct deve ser observado quanto à melhora na força de
um único musculo extraocular, por 90 segundos entre as
doses e por 5 minutos depois que a dose total de 10 mg
foi aplicada. Consideração mais importante: melhora
inequívoca na força de um músculo avaliado.
 Efeitos colaterais: salivação, sudorese, náuseas, cólicas e
fasciculações. A hipotensão e a bradicardia ocorrem mais
raramente e se resolvem com a posição supina.
 Deve-se dispor de atropina (0.6 mg) em uma seringa,
pronta para a administração IV caso a bradicardia
persista. O teste do edrofônio tem sensibilidade em
torno de 71 a 95%. Teste de edrofônio positivo TB:
síndrome de Eaton Lambert e o botulismo.
Vitor Bidu de Souza
TESTE DA NEOSTIGMINA
 O início de ação após administração IV é de 1 a 2 minutos,
e após a administração intramuscular (IM) é de cerca de 5
a 15 minutos. A duração mais longa de ação comparada
com o edrofônio é particularmente útil na avaliação de
crianças.
TESTE DA PIRIDOSTIGMINA
 A adm de piridostigmina oral como teste terapêutico
pode demonstrar aumento da força muscular, que pode
não ser aparente depois de uma única dose de
piridostigmina ou neostigmina. O teste ainda pode ser
auxiliado por piridostigmina IM.
ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO
 Pct com suspeita de desordem da junção neuromuscular
para confirmar um defeito na transmissão neuromuscular
e excluir outras doenças da unidade motora.
 Estudo eletrofisiológicos com estimulação repetitiva a 2
Hz/s pode revelar o padrão clássico de decremento maior
que 10% a partir do 5º estímulo (padrão decremental).
Nos pct miastênicos há uma rápida e progressiva redução
na amplitude dos potenciais de ação muscular evocados
pela estimulação nervosa repetida.
 Para maximizar a sensibilidade, os músculos estudados
devem estar aquecidos, e os inibidores de
acetilcolinesterase devem ser suspensos por 12 h antes
do estudo.
 Eletromiografia de fibra única apresenta altas
sensibilidade e especificidade. Os poucos casos de falso-
positivo foram diagnosticados posteriormente como
outros distúrbios neuromusculares: síndrome de Eaton
Lambert. Confusão diagnóstica pode ocorrer com ELA e
blefaroespasmo, que podem ser distinguidos da miastenia
gravis por história e exame físico.
TESTES LABORATORIAIS
 Testes imunológicos: determinação de anticorpos,
principalmente contra o AChR. O valor normal é menor
que 0,5 M no soro. Os anticorpos ocorrem em 80%,
porém os testes os detectam são de alto custo e
execução complexa. Em geral, a identificação do
anticorpo não modifica a evolução do caso ou a conduta
terapêutica.
 A pesquisa de anticorpo anti-AChR transformou-se em um
teste diagnóstico extensamente utilizado na prática
clínica, cuja sensibilidade 70 a 95% para miastenia gravis
generalizada e 50 a 75% para miastenia gravis puramente
ocular.
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ESTUDO DE IMAGEM
 Idealmente, o teste sorológico para pesquisa do anticorpo
deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento com
imunossupressor para a miastenia gravis. Recomenda-se
a realização de pesquisa de fator antinuclear e de
anticorpos para doença de Hashimoto
(antitireoglobulina e antitireoperoxidase).

 Tipos de anticorpos anti-AChR

 Os anticorpos ligantes apresentam maior sensibilidade e

são suficientes na maioria das circunstâncias.
 Os bloqueadores e os moduladores adicionam pouco ao
diagnóstico.

 A demonstração dos anticorpos bloqueadores pode ser

útil em casos suspeitos de possível falso-positivo para
ligantes. Os títulos séricos do anticorpo contra AChR
variam extensamente entre pacientes com graus similares
 O estudo com tomografia computadorizada (TC) de
de fraqueza, e a medida não prediz a gravidade da doença
mediastino poderá revelar imagens como displasia ou
em pacientes individuais.
hiperplasia do timo, timo normal, atrófico ou tumores
benignos e malignos. A imagem por ressonância
 Uma concentração elevada de anticorpo contra AChR em magnética (RM) também poderá ser realizada com o
um pct com características clínicas compatíveis confirma mesmo objetivo.
o diag de MG adquirida autoimune. Concentrações
normais não excluem o diagnóstico.

 O anticorpo contra AChR pode, ocasionalmente, ser

encontrado na hepatite autoimune, lúpus, artrite
reumatoide em uso de D-penicilamina, polineuropatias
inflamatórias, ELA, pacientes com timoma sem MG e em
parentes de pacientes com MG.
 O valor preditivo negativo de timoma na ausência de anti-
AChR é 99,7%. Anticorpos contra o receptor MuSK foram
relatados em 50% dos pct com anti-AChR negativo. Os
anti-MuSK podem alterar a manutenção normal de
densidade elevada de AChR na junção neuromuscular.
 Imagens: lesão ovalada, circunscrita e homogênea, com
densidade de partes moles, situada em mediastino
ântero-superior, medindo cerca de 3,2 x 2,4 x 2,2 cm (L x T
x AP). Sobrepõe-se discreta densificação dos planos
adiposos circunjacentes. Sem sinais inequívocos e invasão
de estruturas vasculares. Sem sinais de linfonodomegalias
axiais, mediastinais ou hilares.

 Os anticorpos contra proteínas do musculo estriado, em CLASSIFICAÇÃO

geral revelam a existência de MG timomatosa, mesmo
que esta não seja evidenciada nos estudos de imagem. O
anticorpo anti-titina tem forte associação com a MG
timomatosa. O anticorpo anti-rianodina foi relatado em
idosos. O anticorpo anti-rapsina.
 ATENÇÃO: A titina, a rianodina e a rapsina são proteínas
encontradas no músculo estriado.
 A miastenia gravis soronegativa (MGSN) ocorrem em 6 a
12%, sendo a pesquisa para anticorpo contra AChR e
MuSK negativas. Pct com MGSN têm maior probabilidade
de apresentar a forma puramente ocular. Tem maior
tendência de melhor prognóstico após o tratamento.
 Força Tarefa da Academia Norte-Americana da miastenia
gravis (MGFA) e a de Osserman.
 1 (ocular: 15 a 20%): somente oculares; 2A (generalizada
leve: 30%) generalizados leves; 2B (generalizada
moderada/grave: 20%) exuberantes e marcado
envolvimento bulhar; 3 (aguda/fulminante: 11 %)
generalizados graves rapidamente progressivo e
acometimento respiratório frequente; e 4 (grave tardia:
9%) leves nos primeiros dois anos e em seguida
progressão para forma grave.
 Classe I: qualquer fraqueza da musculatura ocular;
possível ptose; força muscular normal em todos os outros
músculos
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 O período de incubação é de 2 horas a 12 dias, e o

 Classe II: fraqueza leve de outros músculos; pode ocorrer
fraqueza da musculatura ocular de qualquer intensidade
 IIa: predominantemente em músculos dos membros e/ou
axiais
 IIb: predominantemente em músculos orofaríngeos e/ou
respiratórios
 Classe III: fraqueza moderada de outros músculos; pode
ocorrer fraqueza da musculatura ocular de qualquer
intensidade
 IIIa: predominantemente em músculos dos membros e/ou
axiais
 IIIb: predominantemente em músculos orofaríngeos e/ou
respiratórios
paciente pode apresentar inicialmente um quadro de
diarreia e dor abdominal (pródromo)
 A lesão de terminais nervosos pode ser permanente, e a
prolongada recuperação clinica parece ser dependente da
formação de novas junções neuromusculares. O tempo de
recuperação varia entre os tipos de toxina com a do tipo
A, produzindo paralisia mais persistente que B e E.
 Manifestação neurológica inicial: neuropatia craniana,
com envolvimento unilateral do nervo oculomotor (ptose
e oftalmoparesia), paralisia facial bilateral e sintomas
bulbares (disfagia e disartria). 12 a 36 horas após a
ingestão do alimento contaminado

 Classe IV: fraqueza intensa de outros músculos; pode
ocorrer fraqueza da musculatura ocular de qualquer
intensidade
 IVa: predominantemente em músculos dos membros
e/ou axiais
 IVb: predominantemente em músculos orofaríngeos e/ou
respiratórios; uso de sonda alimentar sem intubação
 Classe V: intubação necessária para manutenção de vias
aéreas
 O quadro de botulismo, quando associado à ferida
contaminada, aparece 4 a 14 dias após infecção com C.
botulinum. Pode ocorrer febre por envolvimento do
sistema nervoso autônomo
 Com a progressão da doença, surgem fraqueza
respiratória, fraqueza dos membros DESCENDENTES e
simétrica, hipotonia (paralisia flácida), arreflexia e
manifestações autonômicas (visão turva, midríase
paralítica, hipotensão postural, xerostomia e anidrose).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

BOTULISMO

 Botulismo é causado pela infecção por Clostridium

botulinum (anaeróbicos Gram- positivos), que produz a
toxina botulínica. Essa toxina age na membrana pré-
sináptica do neurônio motor inferior, promovendo a
proteólise das proteínas do complexo SNARE. Une-se
irrevogavelmente a receptores em terminais pré-
sinápticos do neurônio motor.

 Isso impede que as vesículas com ach sejam liberadas na

fenda sináptica para ligarem-se a seu receptor na
membrana da célula muscular, gerando déficit na SÍNDROME MIASTÊNICA DE EATON-LAMBERT
transdução do sinal para a contração muscular. A ação da
 Doença da junção neuromuscular que pode acometer
toxina parece independente da entrada de cálcio.
adultos jovens e idosos com raros relatos de casos em
crianças. Em 50%, é paraneoplásica, classicamente
 Em adultos, a infecção ocorre pelo consumo de alimentos
associada ao tumor de pequenas células de pulmão.
em conserva contendo a toxina botulínica. Em crianças,
ela é adquirida por meio da ingestão de mel (botulismo
intestinal), quando esporos da bactéria Clostridium
botulinum são ingeridos, e a produção da toxina ocorre in
vivo.

 Outras causas menos frequentes são a contaminação de

feridas extensas e a iatrogênica.
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis) Vitor Bidu de Souza

 A associação com neoplasia é mais comum em indivíduos turva e alterações de pressão arterial, levando à
após os 50 anos, tabagistas, que apresentem disfunção hipotensão e à lipotimia.
erétil ou disfunção bulbar como disfagia e disfonia, além
de indivíduos com perda de peso superior a 5% e baixo
status performance.

FISIOPATOLOGIA
 Para que as vesículas com ach consigam fundir-se à
membrana do neurônio motor inferior na placa motora
(junção neuromuscular) para eliminar seu conteúdo na
fenda sináptica, é necessário Ca, mais abundante fora da
célula.

 O influxo de Ca para o interior da célula é feito pelo canal

de cálcio dependente de voltagem. SEL: presença de
anticorpos contra o canal de cálcio dependente de
voltagem (VGCC P/Q) na membrana pré-sináptica da
junção neuromuscular. A presença do anticorpo anticanal
de cálcio pré-sináptico dificulta a liberação de acetilcolina.
TRATAMENTO

 O objetivo da terapêutica é induzir e manter a remissão

 O pct capresenta fraqueza proximal com reflexos
hipoativos, que podem ficar normoativos conforme o
teste vai sendo repetido. Com a continuação do
movimento, ocorre influxo de Ca para o interior, e o
paciente consegue realizá-lo sem dificuldades. Fraqueza
flutuante, só que ao contrário da MG, porque ocorre
FACILITAÇÃO do movimento com o exercício.
QUADRO CLÍNICO
 Início: quadro de paraparesia crural proximal, queixando-
se de dificuldade para levantar-se de uma cadeira. Os
sintomas costumam MELHORAR após o exercício. A
disdiadococinesia é uma manifestação da ataxia
cerebelar apendicular e não está presente na síndrome
de Eaton-Lambert.
 Os reflexos profundos inicialmente são hipoativos.Caso
realizemos uma percussão sucessiva sobre o tendão a ser
examinado, o reflexo poderá normalizar-se.
 O comprometimento dos mmss também é proximal, mas
bem mais sutil do que na MG. O comprometimento ocular
e faríngeo é raro. A insuficiência respiratória é rara.
Outros sintomas: alterações autonômicas, como
síndrome seca (boca seca em 77%), disfunção erétil (45%
dos homens), lentificação da miose pupilar à luz, visão
clínica. Isso envolve a combinação da terapêutica
sintomática e imunossupressora. Existem quatro
modalidades básicas de tratamento: a terapia
sintomática, a terapia imunomodulatória rápida, a terapia
imunomodulatória crônica e a terapia cirúrgica
(timectomia).
TERAPIA SINTOMÁTICA
 Melhora da condução na junção neuromuscular pelo uso
de anticolinesterásicos. Esse agentes inibem a hidrólise
da acetilcolina pela acetilcolinesterase, aumentando, o
tempo de exposição dos receptores ao mediador
químico e consequentemente a quantidade de AChR
ativados.
 Se o tempo de exposição for excessivo, ocorrerá
despolarização mantida dos receptores nicotínicos, com
bloqueio colinérgico da junção neuromuscular:
insuficiência respiratória, broncorreia, miose, bradicardia
e dor abdominal..
 Brometo de piridostigmina (Mestinon®): utilizado em
doses de 60 mg, de 3 a 6 vezes ao dia, enquanto o
paciente estiver acordado. O efeito de cada dose dura 4
horas. Deve-se iniciar com baixas doses, em geral 30
mg/dose, ministradas antes das principais refeições.
 O intuito é beneficiar pacientes com fraqueza na
mastigação e deglutição que, assim, terão o pico de ação
do medicamento coincidindo com o horário das refeições.
 A dose por ser titulada conforme o efeito, podendo
chegar até 960 mg/dia. Doses mais altas raramente são
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis)
benéficas e costumam ser limitadas pelos efeitos
colaterais colinérgicos. A dosagem diária fica em torno de
240 mg de piridostigmina.
 Brometo de piridostigmina de liberação prolongada
(Mestinon Timespan®): com 180 mg por comprimido,
pode ser indicado como dose noturna para aqueles
pacientes com queixa de fraqueza importante ao acordar.
 Os cuidados para o excesso de dose, com efeitos
muscarínicos como diarreia, cólicas intestinais, sialorreia
e bradicardia ou nicotínicos como cãibras e fasciculações.
Dor precordial, raramente infarto do miocárdio, e
espasmo esofagiano. Adm junto às refeições.
 É comum ocorrer melhora mista, ou seja, pode ocorrer
resolução da fraqueza cervical e da ptose, porém
persistência da diplopia. Sintomas bulbares e de
extremidades respondem melhor aos
anticolinesterásicos do que manifestações oculares.
 Quando um paciente apresenta fraqueza, apesar do uso
de piridostigmina em doses terapêuticas, ou efeitos
colaterais que impedem o uso de dose efetiva, seguir com
imunoterapia.
TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA
(IMUNOMODULATÓRIA)
 O tratamento etiopatogênico pode tanto modificar a
produção de anti-AChR quanto reduzir o dano da junção
neuromuscular induzida pela ligação desses anticorpos.. A
estratégia de tratamento é, inicialmente, induzir à
remissão e depois mantê-la, com menor custo-benefício.
 Glicopigolato
TERAPÊUTICA DE CURTO PRAZO
 Casos selecionados: crise miastênica, pré-op de
timectomia, como ponte à imunoterapia de ação lenta e
como tratamento de manutenção periódica em pct que
não respondem bem aos imunossupressores.
 Plasmaférese: cinco sessões de troca de 3 a 5 litros de
plasma a cada 7 a 14 dias. O plasma, que contém os
anticorpos patogênicos, é mecanicamente separado das
células sanguíneas, devolvidas ao paciente. A
plasmaférese produz um redução a curto prazo nos
anticorpos anti-AChR.
 Complicações: relacionadas ao cateter venoso central
(infecção, trombose ou pneumotórax), além de
hipotensão, sangramento e toxicidade ao citrato utilizado
no procedimento.
Vitor Bidu de Souza
 A imunoglobulina intravenosa (IVIG) tem efeito similar à
plasmaférese, tendo as mesma as indicações desta
últimas. O processo envolve a infusão de IVIG na
dosagem de 400 mg/kg/dia, por 5 dias consecutivos.
Ocorre melhora em cerca de 70% dos pct, tendo início
durante o tratamento e permanecendo por semanas ou
meses. Efeitos colaterais possíveis incluem meningite
asséptica, anafilaxia e ainda eventos trombóticos.
TERAPÊUTICA DE MÉDIO A LONGO PRAZO
GLICOCORTICOIDES – SEM CERTEZA DA DOENÇA
 Glicocorticoides: prednisona em dose única. A dose inicial
deve ser 15 a 25 mg/dia, pois pode ocorrer piora da
fraqueza nos primeiros dias de uso de corticoide. Caso
dificuldades respiratórias ou quadro bulbar, internar em
UTI por causa do risco de crise miastênica. >1mg/kg:
dose para ter o efeito imunossupressor.
 A dose deve ser aumentada aos poucos: 5 mg/dia em
intervalos de 2 a 3 dias, até que ocorra melhora clínica
substancial ou até alcançar 50 a 60 mg/dias. Essa dose
deve ser mantida por 1 a 3 meses e depois gradualmente
modificada para um esquema de dias alternados durante
um período de mais de 1 a 3 meses.
 O objetivo é reduzir a dose a zero ou a um nível mínimo
no dia em que não for utilizada a medicação. A dose de
prednisona pode ser reduzida gradualmente, mas
comumente são necessários meses ou anos para
determinar a dose eficaz mínima.
 Nos doentes com necessidade de manutenção de doses
moderadas/elevadas, associar com agentes
imunossupressores a fim de reduzir a dosagem do
corticoide.
 Só após um tempo mínimo para que ocorra resposta
clínica ao imunossupressor (geralmente 12 meses para a
azatioprina) é que o a prednisona é suspensa.
 Efeitos colaterais são limitantes para o uso crônico.
Síndrome de Cushing iatrogênica, fraturas ósseas,
necrose avascular óssea, catarata, miopatias, diabetes,
úlcera e perfurações gastrintestinais como algumas das
principais consequências do uso longevo de corticoides.
 Predinisolona: não passa pelo fígado.
 Metilpredinisolona: a endovenosa de 1g/dia 3-5dias
 Pulso terapia: de forma aguda (pico de dose)
AZATIOPRINA
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis) Vitor Bidu de Souza

 Pró-droga da 6-mercaptopurina (6-MP): análogo sintético

da purina. Inibe a síntese de purinas e a proliferação de
linfócitos T e B. 2 a 3 mg/kg/dia. Poupadora de corticoide
a fim de reduzir a dosagem.
 Principal ponto negativo: benefício clínico costuma ser
visto após 6 a 12 meses de uso, com efeito máximo não
antes de 1 a 2 anos de tratamento. A combinação de
tratamento com glicocorticoide seguido de azatioprina
oferece a vantagem de melhora relativamente rápida.
 É iniciada em dose de 50 mg ao dia. Se for tolerada, deve
então ser aumentada em 50 mg a cada 2 a 4 semanas, até
uma dose de manutenção de 2 a 3 mg/kg/dia. 150 a 200
mg ao dia.
 A monitorização mensal do hemograma e da função
hepática deve ser realizada pelos primeiros seis meses.
 Metabolizada pelo citocromo P450, pode interagir com
medicações. Seu nível sérico deve ser monitorado
continuamente e mantido entre 100 a 200 ng/ml.
Atenção especial também deve ser dada com os níveis
pressóricos e exames laboratoriais de controle, como
hemograma, função renal e níveis glicêmicos.
CICLOFOSFAMIDA
 1 a 3 mg/kg/dia. É um agente alquilante e atua sobre os
linfócitos T e B. Minoria dos casos de miastenia gravis,
refratários à terapia imunossupressora padrão.
 Uso mensal na forma de pulsoterapia de ciclofosfamida
em doses de 500 a 1000 mg/m2 tem demonstrado ser
igualmente eficaz, porém menos tóxico do que o uso
diário via oral. É utilizada associada a corticoide.

 No metabolismo, produz acroleína, que é tóxico para a

 Efeitos adversos: vômitos, diarreia, disfunção hepática,
parede vesical, com o risco de desenvolver cistite
leucopenia e trombocitopenia. O uso crônico pode está
hemorrágica. Supressão da MO e aumento do risco de
relacionado ao risco de malignidade. Aumento do VCM ou
desenvolvimento de neoplasias são os efeitos colaterais
até macrocitose, o qual pode ser utilizado como método
mais temíveis + anorexia, náuseas, vômitos e alopecia.
de mensurar a confiança na dosagem (dose-efeito).

METOTREXATO
MICOFENOLATO DE MOFETILA
 Agente imunossupressor que reduz a sintese de purina e
 Imunossupressor com ação sobre o metabolismo do DNA,
pirimidina e consequentemente interfere com a sintese
com maior especificidade para a proliferação de linfócitos.
de DNA. Poupador de corticosteroide de segunda linha na
Atua como inibidora da enzima inosina monofosfato
MG.
desidrogenase, interferindo na síntese de purinas.
 Droga de 1ª escolha no tratamento de miastenia gravis,
 Ainda necessita-se de estudos de maior impacto e
como poupador de corticoide.
pesquisas sobre esta medicação para confirmar a
 Efeitos colaterais: náuseas, diarreia e leucopenia e, por
verdadeira eficácia".
este motivo, precisa de monitorização laboratorial.
 Deve ser iniciado na dose de 500 mg duas vezes ao dia, e
 Eventos adversos: alopecia, mucosite, intolerância
então, após 1 a 4 semanas deve ser aumentada para
gastrintestinal e hepatotoxicidade. Atentar para a
1000 mg duas vezes ao dia. A dosagem eficaz mais
possibilidade efeitos mais graves, como supressão da
habitualmente utilizada é de 2g/ dia.
medula óssea e pneumonite.

CICLOSPORINA
ANTICORPOS MONOCLONAL
 Casos mais resistentes à terapêutica, como droga de 2ª
 RITUXIMABE (MABTHERALLP): dirigido contra o marcador
ou 3ª linha. Pode ser usada como poupadora de
CD20 presente na superfície dos linfócitos B: regulando a
corticoide, a ação é de inibição da célula T por inibição da
inicicação do ciclo celular e ativando a citotoxicidade das
sinalização da calcineurina.5 a 7 mg/kg/dia dividindo em
cél B depente do complemento. Um número crescente de
duas tomadas.
séries de casos tem demonstrado utilidade e eficácia em
casos refratários de MG, inclusive em casos com anti-
 Vantagem sobre os demais imunossupressores: iniciar o
MuSK positivo.
efeito terapêutico de forma mais rápida (três meses).

 Efeitos adversos: risco de neutropenia e infecções

 Desvantagem: HAS e nefrotoxicidade (dose-dependente).
oportunistas, como leucoenecfalopatia multifocal
Dislipidemia, disglicemia, tremor, náuseas, hirsutismo,
progressiva (LEMP).
hiperplasia gengival e leucoencefalopatia posteriormente
reversível. Risco aumentado de malignidade com uso em
 ESTUDO JAMA NEUROLOGY (setembro/22): eficácia e
longo prazo.
segurança do Rituximabe para MG generalizada
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis)
 Randomizado, duplo-cego >>> 48 semanas
 47 pessoas/25 – grupo tratado
 Desfecho primário: manifestações mínimas em
16 semanas >>> 71% alcançou
 Uso de 500mg via infusão endovenosa em dose
única melhorou o desfecho, reduzindo a
necessidade de drogas de resgate.
TIMECTOMIA
 Tratamento clássico de longo prazo. Não se observa
resposta terapêutica a essa terapêutica no primeiro ano.
A resposta aumenta a partir do 3ª ano e atinge o ápice no
5ª ano após a cirurgia.
 Identificação de anormalidades anatomopatológicas:
timomas benignos e malignos requer indiscutivelmente
timectomia devido ao risco oncológico e curta sobrevida
com os timomas malignos.
 Para os tumores que não invadem a cápsula do timo a
timectomia é curativa. Pacientes que apresentam
tumores que invadem a cápsula faz radioterapia
adjuvante.
 A invasão de estruturas adjacentes, como o pericárdio,
pleura, pulmão e grandes vasos, pelos timomas requerem
complementação, além da cirurgia, com
poliquimioterapia com etoposide, ifosfamida e
doxorrubina.
 Em indivíduos sem timoma, a timectomia é indicada até
60 anos. Esses pacientes podem ter sintomas oculares
incapacitantes ou a forma generalizada (4 membros e a
musculatura ocular, pelo menos), de preferência com a
presença de anticorpo (anti-AChR). Em pacientes com o
anticorpo anti-MuSK, a timectomia é contraindicada.
 Em pacientes com a forma generalizada e com anticorpo
anti-AChR, a melhora ocorre em 87% dos casos, e 31%
conseguem ficar sem medicação após a timectomia.
CONDUTA NA CRISE MIASTÊNICA
Vitor Bidu de Souza
 Suspensão do anticolinesterásico, recomenda-se a
administração de imunoglobulina humana ou
plasmaférese. Na crise colinérgica, apenas a retirada do
anticolinesterásico é realizada
 Sinal precoce importante: aumento da tosse,
particularmente após a salivação, o que significa
disfunção da musculatura bulbar.
 Disfagia e habilidade para proteger as vias aéreas após a
alimentação podem ser avaliadas à beira do leito,
solicitando ao pct que degluta 3 ml de água. Tosse após a
deglutição indica aspiração secundária à fraqueza da
musculatura bulbar, e, nesse caso, a alimentação vias
oral deve ser suspensa, e apenas via sonda nasoenteral.
 A taquipneia e a taquicardia são sinais perigosos de
comprometimento respiratório incipiente. Muitos pct
apresentam padrão de fala em staccato com pausa entre
as palavras. Fraqueza progressiva do trapézio e dos
músculos do pescoço usualmente acontecem em paralelo
com a deterioração da função diafragmática.
 O uso da musculatura respiratória acessória, como a
musculatura intercostal e abdominal, com padrão de
respiração abdominal paradoxal durante a respiração
sugere fraqueza diafragmática.
 Avaliação da reserva ventilatória: manobra à beira leito.
Solicita-se o pct que conte o máximo de números
possíveis após uma inspiração profunda. Uma contagem
maior ou igual a 50 é normal e uma contagem menor
que 15 denota capacidade ventilatória
significativamente reduzida.
 Na suspeita de crise miastênica devem ser monitorados
com provas de função respiratória pulmonar à beira do
leito, além de oximetria de pulso e gasometria arterial.
Tutorial 03 – 401 (Miastenia Gravis) Vitor Bidu de Souza

 As provas de função pulmonar são mais sensíveis para a
detecção de insuficiência respiratória incipiente do que a
gasometria arterial, visto que alterações como acidose
respiratória, hipercabia e hipóxia ocorrem tardiamente
durante o ciclo de descompensação respiratória.
Espirômetro mecânico ou eletrônico acoplado
diretamente à via aérea do paciente.
infecções de vias aéreas superiores e pneumonia
aspirativa.
 Os anticolinesterásicos devem ser suspensos pela
possibilidade de crise colinérgica. A reintrodução dessas
medicações deverá ser gradual após 3 a 5 dias da
suspensão.

 Para evitar a crise respiratória, fazer intubação antes que  Estatinas – miopatia (revisar)
ocorra acidose respiratória. Pct com queixa de dispneia,
mas que não necessitam de intubação imediata, devem
ser admitidos em UTI e faz medidas seriadas do volume
corrente, da pressão inspiratória máxima e capacidade
vital (2 a 4X/ dia).

 Provas de função pulmonar para guiar a decisão sobre

intubação precoce: capacidade vital, pressão inspiratória
máxima, e pressão expiratória máxima. Quando a
capacidade vital cai abaixo de 30 ml/kg, a tosse é
ineficaz, as secreções acumulam-se na orofaringe,
seguem-se atelectasia e hipóxia.

 A capacidade vital de 15 ml/kg indica necessidade de

intubação. A pressão inspiratória máxima, normalmente
>70 cmH2O mede a força do diafragma e outros, e reflete
a capacidade de manter a expansibilidade pulmonar e
evitar atelectasias.

 A pressão expiratória máxima, normalmente > 100

cmH2O mede a força da musculatura expiratória, e
correlaciona-se com a força da tosse e a capacidade de
eliminar secreções das vias aéreas.

 Pressão inspiratória máxima menor que 20 cmH2O e uma

pressão expiratória máxima menor que 40 cmH2O são
critérios para intubação.

 Os pacientes devem ser observados quanto à

descompensação respiratória e piora do padrão
respiratório, que indicam intubação precoce. Intubação
endotraqueal e assistência ventilatória são os primeiros
cuidados.

 Sondagem nasoenteral para alimentação e doses

adequadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/dia) devem ser
instituídas na sequência. Plasmaférese ou imunoglobulina
intravenosa (400 mg/kg/dia) são terapêuticas
imunológicas de curta duração que podem ser usadas
para melhora clínica mais rápida e menor tempo de
internação na UTI.

 A causa mais comum da crise é uma infecção, portanto a

instituição de antibióticoterapia é fundamental. Lembre-
se que as principais infecções são traqueobronquites,