Artigo Estresse Oxidativo

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Análise
Estresse oxidativo, envelhecimento e doenças
Ilaria Liguori1 Resumo: Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (RONS) são produzidas por diversos processos endógenos
Gennaro Russo1 e exógenos, e seus efeitos negativos são neutralizados por defesas antioxidantes.
Francesco Curcio1 O estresse oxidativo ocorre a partir do desequilíbrio entre a produção de RONS e essas defesas antioxidantes.
Giulia Bulli1 O envelhecimento é um processo caracterizado pela perda progressiva da função dos tecidos e órgãos.
Luisa Aran1 A teoria do estresse oxidativo do envelhecimento baseia-se na hipótese de que as perdas funcionais associadas
à idade são devidas ao acúmulo de danos induzidos por RONS. Ao mesmo tempo, o stress oxidativo está
David Della-Morte2,3
envolvido em diversas condições relacionadas com a idade (isto é, doenças cardiovasculares [DCV], doença
Gaetano Gargiulo4
pulmonar obstrutiva crónica, doença renal crónica, doenças neurodegenerativas e cancro), incluindo sarcopenia
Gianluca Testa1,5
e fragilidade. Diferentes tipos de biomarcadores de estresse oxidativo foram identificados e podem fornecer
Francesco Cacciatore1,6
informações importantes sobre a eficácia do tratamento, orientando a seleção dos medicamentos/regimes
Domenico Bonaduce1
posológicos mais eficazes para os pacientes e, se for particularmente relevante do ponto de vista fisiopatológico,
Pasquale Abete1 atuando em um alvo terapêutico específico.
1
Departamento de Tradução Dado o importante papel do estresse oxidativo na patogênese de muitas condições clínicas e no envelhecimento,
Ciências Médicas, Universidade de a terapia antioxidante poderia afetar positivamente a história natural de diversas doenças, mas são necessárias
Nápoles “Federico II”, Nápoles, Itália;
2
Departamento de Medicina de Sistemas,
mais investigações para avaliar a real eficácia dessas intervenções terapêuticas. O objetivo deste artigo é
Universidade de Roma Tor Vergata, fornecer uma revisão da literatura sobre este tema complexo e de interesse cada vez maior.
Roma, Itália; 3 San Raffaele Roma Open
Universidade, Roma, Itália; 4 Divisão de
Medicina Interna, AOU San Giovanni di Dio e Palavras-chave: idosos, espécies reativas de oxigênio, espécies reativas de nitrogênio, antioxidantes
Ruggi di Aragona, Salerno,
5
Itália; Departamento de Medicina
e Ciências da Saúde, Universidade de Fisiopatologia do estresse oxidativo
Molise, Campobasso, Itália; 6 Azienda
Ospedaliera dei Colli, Monaldi
Os radicais livres são átomos ou moléculas altamente reativos com um ou mais elétrons
Hospital, Unidade de Transplante Cardíaco, desemparelhados em sua camada externa e podem ser formados quando o oxigênio interage
Nápoles, Itália
com certas moléculas.1 Esses radicais podem ser produzidos nas células pela perda ou aceitação
de um único elétron, portanto, comportando-se como oxidantes ou redutores.2 Os termos
espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) referem-se a
radicais reativos e derivados não radicais de oxigênio e nitrogênio, respectivamente.3 Espécies
reativas de oxigênio e nitrogênio (RONS) são produzidas por todas as células aeróbicas e
desempenham um papel importante no envelhecimento, bem como nas doenças relacionadas
com a idade.4 A geração de RONS não se limita apenas a determinar efeitos deletérios, mas
também está envolvida na extração de energia de moléculas orgânicas, na defesa imunológica e
na sinalização processo.5 Existem fontes endógenas e exógenas de RONS:
• Fontes endógenas de RONS incluem nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH)
oxidase, mieloperoxidase (MPO), lipoxigenase e angiotensina II.6 A NADPH oxidase é a
Correspondência: Pasquale Abete fonte predominante do ânion radical superóxido (O2 • ) que é formado por aquele -redução
Departamento de Tradução
de elétrons do oxigênio molecular, com elétrons fornecidos pelo NADPH, durante a respiração
Ciências Médicas, Universidade de
Nápoles “Federico II”, Via S Pansini, celular. A maior parte do O2 • é dismutada em peróxido de hidrogênio (H2O2 ) pela
Nápoles 80131, Itália
superóxido dismutase (SOD).5
Tel +39 081 746 2270
Fax +39 081 746 2339 H2O2 não é um radical livre porque não possui elétrons desemparelhados, mas é capaz de
E-mail p.abete@unina.it formar o íon hidroxila ROS altamente reativo (OH• ) através da reação de Fenton ou Haber-Weiss.
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Intervenções Clínicas no Envelhecimento 2018:13 757–772 757
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reação. Os radicais hidroxila são extremamente reativos e reagem lesões incluindo 2-hidroxiadenina, 8-oxoadenina, 5-hidroxicitosina, citosina
especialmente com fosfolipídios nas membranas celulares e proteínas. glicol, timina e glicol. As consequências mais mutagênicas do estresse
Nos neutrófilos, o H2O2 na presença de cloreto e MPO pode ser oxidativo no DNA são 8-oxo-7,8-dihidro-guanina (8-oxoGuo) e 8-oxo-7,8-
convertido em ácido hipocloroso, um ERO que danifica particularmente
as proteínas celulares.5 lesões de dihidro-2ÿdesoxiguanosina (8-oxodG), mas, dentre estas, a
O óxido nítrico (NO) é produzido a partir da l-arginina por três mais recorrente é a 8-oxoGuo, que pode resultar em eventos de
isoformas principais da óxido nítrico sintase (NOS): NOS epitelial, transversão G-T.13
relacionada à vasodilatação e regulação vascular, NOS neuronal, A defesa antioxidante protege os sistemas biológicos da toxicidade
ligada à sinalização intracelular, e NOS induzível, ativada em dos radicais livres e inclui moléculas endógenas e exógenas.
resposta. a vários sinais de endotoxinas ou citocinas.7 Finalmente, o
O2 pode reagir com o NO para formar outra molécula relativamente • Os antioxidantes endógenos incluem vias enzimáticas e não enzimáticas.
reativa, o peroxinitrito (ONOO- ).5,6
As principais enzimas antioxidantes são SOD, catalase (CAT) e
• As fontes exógenas de RONS são poluição do ar e da água, tabaco, glutationa peroxidase (GSH-Px). Como mencionado acima, o O2 é
álcool, metais pesados ou de transição, drogas (por exemplo, convertido pela SOD em H2O2 , decomposto em água e qual é
ciclosporina, tacrolimus, gentamicina e bleomicina), solventes oxigênio pelo CAT, evitando a produção de radicais hidroxila . Além
industriais, culinária (por exemplo, carne defumada, óleo residual e disso, o GSH-Px converte peróxidos e radicais hidroxila em formas
gordura ) e radiação, que dentro do corpo são metabolizadas em não tóxicas pela oxidação da glutationa reduzida (GSH) em dissulfeto
radicais livres.8 de glutationa e depois reduzido a GSH pela glutationa redutase.
Os RONS, sejam eles endógenos ou exógenos, causam modificação Outras enzimas antioxidantes são a glutationa-S-transferase e a
oxidativa de cada uma das principais macromoléculas celulares glicose-6-fosfato desidrogenase.14
(carboidratos, lipídios, proteínas e DNA),6
que também podem ser usados como marcadores de estresse oxidativo.9
Várias alterações oxidativas em proteínas foram descritas. Os antioxidantes não enzimáticos são moléculas que interagem com
A proteína carbonila (PC) é formada pela reação de Fenton de oxidantes RONS e terminam a reação em cadeia dos radicais livres.
com resíduos de lisina, arginina, prolina e treonina das cadeias laterais ções: bilirrubina, ÿ-tocoferol (vitamina E) e ÿ-caroteno estão presentes
da proteína.10 Os grupos carbonila também podem derivar da ligação de no sangue, enquanto a albumina e o ácido úrico respondem por 85%
produtos de oxidação lipídica aldeídica à lisina, cisteína ou histidina. da capacidade antioxidante no plasma.15
resíduos chamados reações de adição de Michael.9 As reações entre • Antioxidantes exógenos incluem ácido ascórbico (vitamina C), que
RNS e resíduos de tirosina livres ou dentro de sequências polipeptídicas elimina o ânion radical hidroxila e superóxido, ÿ-tocoferol (vitamina
induzem a formação de nitrotirosina (NT).9 As lipoproteínas de baixa E), que está envolvido contra a peroxidação lipídica das membranas
densidade (LDLs) são os principais transportadores de colesterol para os celulares, e antioxidantes fenólicos, que incluem derivados de
tecidos do corpo. A oxidação do LDL é um processo complexo durante o estilbeno (resveratrol, fenólico ácidos e flavonóides), lecitinas de
qual tanto a proteína quanto os lipídios sofrem alterações oxidativas que óleo, selênio, zinco e drogas como acetilcisteína.16 O estresse
podem causar acúmulo de colesterol.11 Os ácidos graxos poliinsaturados oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a formação
(PUFAs), em particular os ácidos linoléico e araquidônico, são outros
alvos importantes da peroxidação lipídica, mediada por radicais hidroxila e a remoção de RONS devido a uma superprodução e/ou capacidade
e peroxila. Dependendo do tipo de PUFAs submetidos à oxidação lipídica, prejudicada de neutralizá-los ou de reparar os danos resultantes.6
vários aldeídos reativos diferentes são produzidos, como trans-4-hidroxi 2-
nonenal (4-HNE), malondialdeído (MDA) e isoprostanos (F2 -IsoPs).9 O
amino grupos de lisina e arginina reagem com os grupos carbonila dos Estresse oxidativo e teoria do envelhecimento
carboidratos em um processo chamado glicoxidação, resultando em O envelhecimento é a perda progressiva da função dos tecidos e órgãos
produtos finais de glicação avançada (AGEs). Os principais AGEs incluem ao longo do tempo.17 A teoria dos radicais livres do envelhecimento, mais
hidroimidazolona, Nÿ-carboximetil-lisina, pentosidina e glicosepane.12 tarde denominada teoria do envelhecimento do estresse oxidativo, baseia-
se na hipótese baseada em danos estruturais de que as perdas funcionais
associadas à idade são devidas ao acúmulo de dano oxidativo a
macromoléculas (lipídios, DNA e proteínas) por RONS.18
O dano oxidativo ao DNA resulta em vários efeitos mutagênicos O mecanismo exato do envelhecimento induzido pelo estresse oxidativo é
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Dovepress Estresse oxidativo e envelhecimento
ainda não está claro, mas provavelmente o aumento dos níveis de condições, incluindo a doença de Alzheimer (DA), biópsias de tecido
RONS leva à senescência celular, um mecanismo fisiológico que cerebral mostram níveis aumentados de p16, MMP e IL-6.21
interrompe a proliferação celular em resposta a danos que ocorrem Doença pulmonar obstrutiva crônica, cirrose biliar, colangite e
durante a replicação. As células senescentes adquirem um fenótipo osteoartrite compartilham vários perfis prejudiciais de SASP, incluindo
secretor associado à senescência irreversível (SASP) envolvendo IL-6, IL-8 e MMP.1 A indução da transição epitelial para mesenquimal
secreção de fatores solúveis (interleucinas, quimiocinas e fatores de mediada por RONS promove metástase de câncer.22 Em síntese,
crescimento), enzimas degradativas como metaloproteases de matriz dada a estreita relação entre estresse oxidativo, inflamação e
(MMPs) e componentes de proteínas insolúveis/matriz extracelular envelhecimento, a teoria oxidativa-inflamatória do envelhecimento ou
(ECM). 1,19 RONS induzem a senescência celular atuando em vários oxi-envelhecimento inflamatório foi proposta: o envelhecimento é
componentes do SASP: uma perda da homeostase devido a um estresse oxidativo crônico
que afeta especialmente os sistemas regulatórios, como o nervoso ,
•regulação do alvo mamífero das funções dos complexos de endócrino e imunológico. A consequente activação do sistema
rapamicina;1 imunitário induz um estado inflamatório que cria um círculo vicioso no
•produção de IL-1ÿ levando a um estado pró-inflamatório, que aumenta qual o stress oxidativo crónico e a inflamação
a atividade do fator nuclear kappa-B (NFÿB), a transição epitelial-
mesenquimal e a progressão metastática do tumor;1 alimentam-se uns aos outros e, consequentemente, aumenta a morbidade e a
mortalidade relacionadas à idade.23
•indução da expressão de MMPs, que está associada a doenças A ligação entre o estresse oxidativo e os principais
crônicas e relacionadas à idade, como o câncer, doenças relacionadas à idade são descritas nas seções a seguir
Alzheimer, aterosclerose, osteoartrite e enfisema pulmonar;1 (Figura 1).
•inibição da atividade das proteínas FOXO (Forkhead box), que está Estresse oxidativo e doenças cardiovasculares
envolvida na proteção mediada pela insulina/fator de crescimento As DCV são uma das principais causas de morbidade e mortalidade
semelhante à insulina 1 contra o estresse oxidativo;1 em idosos, e a aterosclerose desempenha um papel crucial como
•redução do retículo sarco/endoplasmático Ca2+ -ATPase principal evento causal.24 Vários estudos comprovaram que a
atividade que leva à senescência cardíaca; tolerância do coração ao estresse oxidativo diminui com a idade
•inibição da atividade das sirtuínas, levando a um aumento da devido à redução nas concentrações de enzimas antioxidantes. (ou
produção de RONS pela inibição da SOD, um estado pró- seja, GSH-Px e SOD), contribuindo para o desenvolvimento de
inflamatório ao impedir sua inibição do fator de necrose tumoral alterações CV.25
alfa (TNFÿ) e NFÿB, e efeito tumorigênico ao prevenir seu efeito As evidências atualmente disponíveis relacionam a aterosclerose
inibitório em c-Jun e c- Myc;20 com o colesterol LDL oxidado (LDLox) como o principal composto
responsável pela sua produção, também em idosos.26
•regulação das vias p16INK4a/pRB e p53/p21 que levam à Na verdade, diferentes estudos mostraram uma associação significativa
senescência.1 entre LDL-ox e maior rigidez arterial, independente de outros fatores
de risco tradicionais de DCV.27 Um estudo realizado em 2.944
Estresse oxidativo e doenças relacionadas à mulheres saudáveis (com idades entre 30 e 79 anos) sublinhou
idade aumentos nos níveis de LDL-ox no plasma após 50 anos. 28 O
O estresse oxidativo, a senescência celular e, consequentemente, os aumento de LDL-ox com o envelhecimento pode amplificar a
fatores SASP estão envolvidos em diversos processos patológicos aterogenicidade do LDL devido aos ambientes pró-oxidantes e pró-
agudos e crônicos, como DCV, doença renal aguda e crônica (DRC), inflamatórios que caracterizam os indivíduos idosos.26 Por outro lado,
doenças neurodegenerativas (DN), degeneração macular (DM), os dados do conjunto de dados InCHANTI, um estudo de base
doenças biliares, e câncer. Fatores de risco cardiovasculares (CV) populacional com acompanhamento de 9 anos, não mostraram
(ou seja, obesidade, diabetes, hipertensão e aterosclerose) estão associação entre LDL-ox mais elevados. níveis (medidos com o
associados à via inflamatória mediada por IL-1ÿ, IL-6, IL-8 e aumento anticorpo 4E6) e mortalidade cardiovascular/DCV, sugerindo que em
da senescência celular.1 Além disso, a calcificação vascular é ligado idade avançada, a informação prognóstica adicionada pelas LDL-ox
a uma transdiferenciação osteoblástica de pode não ser significativa.29 Além disso, o desenvolvimento de stress
oxidativo contribui para a disfunção endotelial vascular com o
células musculares lisas senescentes. Em muitas doenças neurodegenerativas envelhecimento. Em adultos saudáveis com idades variadas, a dilatação mediada pelo

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Figura 1 Estresse oxidativo, doenças relacionadas à idade e biomarcadores relativos.

Abreviaturas: 4-HNE, trans-4-hidroxi-2-nonenal; 8oxodG, 7,8-di-hidro-8-oxo-2'-desoxiguanosina; 8oxoGuo, 7,8-di-hidro-8-oxoguanosina; ADMA, dimetil l-arginina assimétrica; AGEs, produtos finais de
glicação avançada; DRC, doença renal crônica; DCV, doenças cardiovasculares; F2 -IsoPs, F2 -isoprostanos; MDA, malondialdeído; MPO, mieloperoxidase; DE, doenças neurodegenerativas; NT,
nitrotirosina; oxLDL, lipoproteína de baixa densidade oxidada; PC, proteína carbonila; Prx, peroxirredoxinas; P-VASP, fosfoproteína estimulada por vasodilatador fosforilado; Trx, tioredoxina.
relacionada à NT em células endoteliais vasculares.30 Além disso, a ativação de quatro importantes vias moleculares envolvidas no tecido
expressão de endhotelina-1, a molécula vasoconstritora mais eficaz oxidativo induzido por hiperglicemia: ativação da proteína quinase C
produzida pelo endotélio vascular, está aumentada em células (PKC), aumento do fluxo da via da hexosamina, aumento dos AGEs e
endoteliais vasculares de idosos em comparação com adultos mais aumento do fluxo da via do poliol.36
jovens e inversamente relacionada à dilatação dependente do Em particular, a ativação da via dos AGEs pode danificar as células,
endotélio e positivamente relacionado à TN.31 A disfunção endotelial modificando a regulação da transcrição gênica, a sinalização entre a
e o remodelamento vascular são reconhecidos como determinantes matriz e outras células e proteínas do sangue (por exemplo, albumina),
precoces no desenvolvimento de hipertensão e aterosclerose.32 fazendo com que elas se liguem aos receptores de AGEs (RAGEs)
nos macrófagos/mesangiais. células e aumentam a produção de
fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias.37 Em relação à
Estresse oxidativo e diabetes população geriátrica, um estudo realizado em 61 idosos mostrou
O diabetes mellitus (tipo 1 e 2) é uma doença metabólica associada níveis aumentados de antioxidantes (isto é, CAT e GSH-Px) em
ao aumento da formação de radicais livres e à diminuição indivíduos com tolerância diminuída à glicose (IGT). , em comparação
potencial antioxidante, levando a complicações macro e com controles saudáveis, e níveis aumentados de biomarcadores de
microvasculares.33 O mecanismo preciso pelo qual o estresse estresse oxidativo (isto é, MDA) no DM2, mas não no grupo IGT.
oxidativo pode acelerar o desenvolvimento de complicações no Esses resultados sugerem que há um aumento do estresse oxidativo
diabetes é apenas parcialmente conhecido. O estresse oxidativo no em pacientes idosos com DM2, que pode ser parcialmente equilibrado
diabetes tipo 2 (DT2) promove reações pró-trombóticas, levando a pelo aumento do sistema de defesa antioxidante em indivíduos com
complicações cardiovasculares.34 Os danos do diabetes podem ser IGT.38
considerados efeitos prejudiciais à oxidação tecidual da hiperglicemia crônica.
O aumento da glicose intracelular leva ao aumento da produção de Estresse oxidativo e DPOC
ERONs, que excede a capacidade antioxidante da célula para A DPOC é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade
neutralizá-los.35 Os ERONs induzem, desta forma, o em todo o mundo39 e a sua prevalência aumenta com a idade.40 Vários

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mecanismos relacionados ao envelhecimento estão potencialmente dilatação que contribui para a hipertensão. Os níveis de NO também são
envolvidos em sua patogênese, como encurtamento do comprimento dos reduzidos devido à falta de seu precursor l-arginina, que é formado a partir
telômeros, senescência celular e imunológica, inflamação e também estresse da l-citrulina no rim. O ânion superóxido também é capaz de reagir com o
oxidativo.41 ERONs na DPOC resultam tanto de fatores celulares quanto ambientais.
próprio NO formando peroxinitrito, que pode oxidar o NOS tornando-o
fontes ambientais. Os oxidantes ambientais da fumaça do cigarro ativam instável. Esta NOS instável aumentará ainda mais a produção de
macrófagos e células epiteliais, desencadeando a geração pró-inflamatória superóxido.46
de citocinas e quimiocinas, que induzem a resposta imune. As proteases A atividade da NOS também é inibida por inibidores da NOS, como a dimetil-
liberadas destroem os tecidos conjuntivos do pulmão, resultando arginina assimétrica (ADMA), que se acumula na DRC e contribui para a
potencialmente em bronquite crônica ou enfisema. Além disso, foi hipertensão por meio da vasoconstrição.47 Os pacientes com DRC também
demonstrado que o excesso de RONS libertado através de explosões apresentam níveis elevados de homocisteína, que aumenta a produção de
oxidativas de leucócitos polimorfonucleares (PMNs) e macrófagos alveolares ERO, e ADMA, reduz a síntese de NO e aumenta o risco de eventos
inibe os processos antiprotease e acelera a degradação do tecido pulmonar. cardiovasculares.45
Os RONS também atrasam a resolução da inflamação ao comprometer a A disfunção endotelial, induzida pelo estresse oxidativo, altera a
capacidade fagocítica dos macrófagos alveolares, levando à necrose e ao permeabilidade vascular e leva à entrada do colesterol LDL na camada
enfisema. íntima e ao aumento dos níveis de LDL-ox, que estão envolvidos no processo
de aterosclerose, como mencionado anteriormente.48 A disfunção endotelial
Da mesma forma, a exposição prolongada à fumaça do cigarro prejudica a induzida pela ADMA leva à proteinúria , sinal de dano glomerular associado,
fagocitose dos PMNs e dos macrófagos alveolares e as funções de por sua vez, à secreção de citocinas pró-inflamatórias, que aumenta a
apresentação de antígenos, o que poderia predispor os pacientes à infecção produção de ERO, piorando o dano renal.45 Finalmente, em estado de
bacteriana/viral.42 Vários estudos demonstraram estresse oxidativo, a oxidação das membranas lipídicas dos glóbulos
níveis aumentados de biomarcadores de estresse oxidativo na DPOC vermelhos diminui sua elasticidade, encurtando sua vida útil e aumentando
pacientes, como 8oxodG, NT, F2-IsoPs, AGEs e PC, com forte correlação a probabilidade de hemólise. Isto pode explicar a causa da anemia em
com a gravidade da limitação do fluxo aéreo em pacientes idosos com pacientes com DRC, além da redução da síntese de eritropoetina.49 Em
DPOC.41 Em particular, alguns autores demonstraram que diversas doenças particular, a prevalência global da DRC está aumentando, especialmente
relacionadas à idade, incluindo DPOC, estão associados a uma disfunção entre a população idosa, e a DRC acelera o envelhecimento normal e leva
muscular esquelética. O estresse oxidativo é um fator importante na etiologia ao agravamento da fragilidade nos idosos. pacientes através de vários
dessa condição em idosos e, especificamente, foi demonstrado que a mecanismos, em particular, estresse oxidativo.50
carbonilação de proteínas modifica a função de enzimas-chave e proteínas
estruturais envolvidas no desempenho contrátil muscular.10 Além disso, um
declínio em algumas isoformas do receptor para AGEs foi detectado em
pacientes idosos com DPOC, e um estudo mostrou que seus níveis têm uma Estresse oxidativo, comprometimento
associação significativa e independente com VEF1 , VEF1 /CVF e capacidade cognitivo e demência
de difusão do monóxido de carbono do pulmão em pacientes com DPOC, O comprometimento cognitivo e a demência afetam a qualidade e a
sugerindo que pode ser um marcador de gravidade da doença e, expectativa de vida dos idosos. Não só as DN, que incluem a DA, a doença
consequentemente, um marcador de envelhecimento acelerado nesta de Parkinson (DP), a doença de Huntington (HD) e a esclerose lateral
coorte.41,43 amiotrófica (ELA), mas também a demência vascular têm um impacto
enorme, especialmente nas populações idosas – perda progressiva de
memória, deficiências no movimento , ou incapacidade progressiva de se

Estresse oxidativo e DRC mover.51,52 Demonstrou-se que o estresse oxidativo desempenha um
O estresse oxidativo desempenha um papel fundamental na progressão da papel fundamental na fisiopatologia da demência.53 Na verdade, vários
DRC, através de dano glomerular e isquemia renal e, indiretamente, com estudos avaliaram a relação entre os níveis de alguns biomarcadores de
inflamação, hipertensão e disfunção endotelial.44 Os pacientes com DRC estresse oxidativo e a função cognitiva, avaliado com Mini-Exame do Estado
estão em um estado de inflamação crônica caracterizado pela ativação de Mental (MEEM). Um estudo recente mostrou que o aumento dos
PMNs e monócitos. biomarcadores de estresse oxidativo (ou seja, MDA, GSH-Px e PC) se
Estas células inflamatórias aumentam a secreção de NADPH oxidase e correlacionou com níveis elevados de citocinas inflamatórias e ambos foram
MPO que aumentam a formação de ERO.45 associados ao baixo desempenho cognitivo em idosos institucionalizados.54
Os leucócitos de pacientes com DRC produzem ânions superóxido, que
inativam o NO, reduzindo a capacidade dos vasos sanguíneos

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Outro estudo mostrou que, apesar da idade ser a principal causa células ou recrutam outras células inflamatórias levando à produção
do declínio cognitivo, o comprometimento cognitivo é mais lento em adicional de RONS que amplifica o dano.63 Em particular, RONS
pacientes com alta atividade de GSH-Px, mas níveis elevados de e citocinas inflamatórias, como o TNFÿ, ativam o fator de transcrição
GSH parecem acelerar o declínio cognitivo em idosos. Este parece NFÿB, que induz a expressão de genes envolvidos na proliferação
ser um achado paradoxal porque o GSH intracelular elevado celular, apoptose e câncer gênese.64 A inflamação crônica
deveria ter uma função protetora contra danos celulares causados também está associada à angiogênese, outra característica do
por radicais livres. Uma possível hipótese é que, como o GSH é câncer, porque os RONS também podem aumentar a expressão
um substrato da GSH-Px, níveis elevados de GSH poderiam ser de fatores transcricionais (ou seja, c-fos e c-jun) envolvidos na
consequência do aumento do estresse oxidativo induzido pela transformação neoplásica e no aumento da angiogênese do
redução da atividade da GSH-Px.55 Outras teorias foram sugeridas câncer.63 Além disso, macrófagos, plaquetas, fibroblastos e células
para explicar o envolvimento da GSH-Px . estresse oxidativo na cancerígenas são uma importante fonte de fatores angiogênicos
fisiopatologia dos DEs. Por exemplo, o estresse oxidativo é uma (isto é, fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento
das condições que induz a formação de grânulos de estresse endotelial vascular e prostaglandinas-E1 e E2), que aumentam a
(SGs). Os SGs nucleares contêm fator de transcrição de choque produção de RONS e, subsequentemente, aumentam a risco de
térmico 1/2 e fatores de processamento de pré-mRNA, enquanto cancro.62 O potencial mutagénico/carcinogénico dos RONS deve-
os SGs citoplasmáticos são compostos de proteínas e mRNAs não se à sua capacidade de reagir com o ADN e modificá-lo
traduzíveis.53 Os SGs citoplasmáticos normais se reúnem em quimicamente. Em particular, os danos no ADN induzidos por ROS
resposta a várias condições estressantes e são degradados quando podem resultar em paragem transcricional ou erros de indução/
o estresse está ausente . Os SG também podem formar agregados replicação, ou instabilidade genómica, que estão todos associados
superestáveis sob condições patológicas – stress mais severo, à carcinogénese.65 Entre os produtos de ADN oxidado, 8-oxodG
mutações que promovem a montagem de SG ou a formação de e 8-nitroguanina são considerados biomarcadores para
amiloide, ou mutações que reduzem a sua depuração.56 Os SG carcinogénese induzida por inflamação. .62 Existe um aumento
produzidos em resposta ao stress agudo são protetores e dramático do risco de cancro, dependente da idade, e o aumento
antiapoptóticos. No comprometimento cognitivo, o estresse é uma do stress oxidativo e do stress oxidativo e dos seus danos ao longo
condição crônica que não pode ser resolvida; portanto, os SGs da vida podem ser responsáveis por este fenómeno.66
podem interferir na função neuronal ao silenciar os transcritos e ao De facto, existe uma acumulação de danos no ADN induzidos por
sequestrar proteínas importantes, como as ribonucleoproteínas.53 RONS com a idade, o que é confirmado pelo aumento progressivo
Outra hipótese sugere o papel das ERO e dos metais redox na e estatisticamente significativo nos níveis de 7,8-di-hidro 8-oxo-2'-
patogênese da DA. A homeostase anormal de metais bioativos pode serdesoxiguanosina (8oxodG) observados com o envelhecimento. 62
envolvido no estresse oxidativo que influencia a DA – o zinco afeta Com base nestas considerações, a inflamação crónica e o stress
diretamente o precursor da proteína amilóide,57 e o alumínio, o oxidativo devem ser considerados factores de alto risco para o
zinco, o ferro e o cobre ligam-se diretamente à amiloide, promovendo cancro, especialmente em pessoas idosas.66 Com base nestas
sua agregação.58–60 Da mesma forma, os metais redox podem analogias, deve ser recomendado que as pessoas idosas consumam
promover a fosforilação da Tau. ROS, amiloide e proteína Tau compostos antioxidantes mais elevados, mas a eficácia do a terapia
afetam a atividade dos receptores N-metil-d-aspartato (NMDA), antioxidante na prevenção da carcinogênese está atualmente sob
desencadeando um influxo excessivo de Ca2+ mediado por NMDA investigação.
em neurônios pós-sinápticos, levando a uma cascata de eventos
que aumentam a produção de ERO, estresse oxidativo , fosforilação Estresse oxidativo, sarcopenia e
da Tau e peroxidação lipídica, levando em última análise à disfunção fragilidade
sináptica responsável pela DA.61 Com a melhoria das condições de vida e a disponibilidade de
tratamentos inovadores, a esperança de vida e, consequentemente,
Estresse oxidativo e câncer o número de idosos na população aumentaram.67 O envelhecimento
Muitos estudos demonstraram a relação direta entre inflamação está associado a défices de força que estão relacionados com
crônica e carcinogênese.62 Os principais efetores químicos desses fragilidade, perda de independência e incapacidade física.68 A
efeitos da resposta inflamatória são espécies de radicais livres redução da força se deve tanto à perda de quantidade muscular,
derivados do estresse oxidativo induzido pela inflamação. Os RONS denominada sarcopenia, quanto à perda de força muscular,
podem danificar direta ou indiretamente outros componentes denominada dinapenia.69 Os músculos esqueléticos consomem
químicos ou estruturais no alvo grandes quantidades de oxigênio e podem gerar uma grande quantidade de ERONs, cu

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acredita-se que o acúmulo seja um determinante comum na perda de

quantidade e qualidade muscular, através de vários mecanismos.70 Em
primeiro lugar, com o avanço da idade, as defesas antioxidantes ficam
comprometidas e o acúmulo de RONS induz modificações pós-
transcricionais, que podem ser usadas como biomarcadores de estresse
oxidativo, como nitração e nitrosilação (ou seja, NT), carbonilação (ou
seja, PC, 4-HNE) e glicação (ou seja, AGEs).69 Em segundo lugar, os
ERONs contribuem para a sarcopenia também aumentando a proteólise
e diminuindo a massa muscular síntese protéica, levando à redução da
quantidade de massa muscular.3 Por outro lado, diversos mecanismos,
atuando na junção neuromuscular, estão envolvidos na redução da
Figura 2 Relação entre envelhecimento oxiinflamatório, fragilidade pré-clínica e clínica.
qualidade e força muscular mediada por ERONs. Abreviatura: DCV, doença cardiovascular.
Primeiro, os ERON reduzem a liberação de acetilcolina na fenda

desempenho.76 Como o fenótipo de fragilidade de Fried se concentra na
sináptica, o que poderia levar a uma falha na geração de um potencial
fragilidade física, os mecanismos propostos para explicar a relação entre
de ação pelo sarcolema. Além disso, o estresse oxidativo persistente
estresse oxidativo e fragilidade em idosos se sobrepõem em grande
pode alterar a morfologia da junção neuromuscular causando redução
parte aos descritos acima para explicar como o estresse oxidativo causa
na inervação e no número de fibras. Ao mesmo tempo, os danos do
danos ao sistema músculo-esquelético.74 Em outras palavras , a
RONS prejudicam o acoplamento excitação-contração (EC), levando a
fragilidade nesses estudos foi definida com critérios do fenótipo de
uma menor liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático. Finalmente,
fragilidade de Fried, ou seja, fragilidade “primária” ou “pré-clínica”, que
os RONS induzem modificações nas estruturas de actina e miosina,
não está associada a uma doença específica. Em contraste, a fragilidade
reduzindo significativamente o ciclo de pontes cruzadas dentro do
“secundária” ou “clínica” associada a deficiências e/ou comorbidades
aparelho miofibrilar.69 A sarcopenia é uma alteração importante que
conhecidas (isto é, DCV, ND, DRC, DM2)77 poderia aumentar
ocorre em idosos e prediz fragilidade, má qualidade de vida e
significativamente a geração de produtos RONS.73
mortalidade.70 Assim, a sarcopenia pode ser avaliado objetivamente e
poderia ser usado como um preditor desses resultados adversos para a
saúde e um alvo terapêutico para intervenções de fortalecimento
muscular em idosos.71 Em particular, a sarcopenia é considerada o Biomarcadores de estresse oxidativo
“substrato biológico da fragilidade física”,72 A Organização Mundial da Saúde definiu um biomarcador como qualquer
substância, estrutura ou processo que pode ser medido no corpo ou em
e o fenótipo da sarcopenia deve ser o foco central da avaliação e seus produtos e influenciar ou prever a incidência de um resultado ou
intervenção da fragilidade.71 Uma revisão sistemática recente sobre doença.78 Um biomarcador clinicamente útil deve ter especificidade para
estresse oxidativo e fragilidade mostrou que a fragilidade pré-clínica está uma determinada doença (diagnóstico). ), têm valor prognóstico e se
associada a níveis periféricos mais elevados de biomarcadores RONS e correlacionam com a atividade da doença.9
a parâmetros antioxidantes mais baixos. Porém, devido ao desenho Os biomarcadores de estresse oxidativo clinicamente mais relevantes
transversal do estudo, não foi possível estabelecer a direcionalidade das estão descritos na Tabela 110,12,26,27,30,31,38,41,43,54,62,66,79–101 e
relações entre RONS e fragilidade, uma vez que poderia ser bidirecional A Figura 1 pode ser dividida em modificações induzidas por RONS,
(Figura 2).73 Além disso, o Framingham Offspring Study mostrou níveis marcadores de geração de RONS, marcadores de defesa antioxidante e
aumentados de biomarcadores pró-inflamatórios e de estresse oxidativo marcadores funcionais a jusante de danos induzidos por RONS.9
(ou seja, proteína C reativa e F2 -IsoPs), tanto em idosos pré-frágeis
quanto frágeis.74 Os mesmos resultados foram descritos na população Os biomarcadores de modificações induzidas por RONS incluem
idosa alemã do Estudo de Coorte ESTHER.75 Todos esses estudos •CP, cujos níveis aumentados estão associados ao baixo desempenho
definiram fragilidade de acordo com de acordo com Fried et al, que cognitivo,54 DRC,79 DPOC10 e sarcopenia;80
descrevem um fenótipo de fragilidade física que consiste na presença de •AGEs, como mencionado acima, derivados de glicóxido
três ou mais das seguintes características: perda de peso não intencional, reações de ação. Os níveis de AGEs estão aumentados em T2D12 e
fraqueza, exaustão, baixa atividade física e lentidão motora. são um fator de risco independente para mortalidade por todas as
causas e CV,81 também entre pacientes idosos com insuficiência
cardíaca.82 Há um aumento dependente da idade dos níveis séricos

Intervenções Clínicas no Envelhecimento 2018:13 763
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Tabela 1 Visão geral dos biomarcadores de estresse oxidativo mais importantes
Biomarcadores Amostra Doença Referências
Modificações induzidas por RONS

computador Plasma Níveis elevados estão associados a níveis elevados de citocinas e ambos estão associados a baixo 54
desempenho cognitivo em idosos institucionalizados.

Maior na DRC. 79
Associado à disfunção muscular esquelética em pacientes idosos com DPOC. 10
Níveis aumentados estão associados à sarcopenia em idosos. 80

IDADEs Sérum Maior em DM2. 12
Fator de risco independente para mortalidade por todas as causas e por doença cardiovascular em 81, 82
idosos com ou sem ICC.

Correlacionar-se com perfis lipídicos e características ateroscleróticas em idosos. 83
Maior em idosos com DRC. 81
Maior em idosos com osteoporose. 85
Níveis diminuídos de seus receptores são marcadores de gravidade e envelhecimento acelerado em 43
pacientes idosos com DPOC.

Pele Correlação com risco de exaustão e baixo gasto energético, mas não com fragilidade prevalente ou incidente 87
em idosos.
oxLDL Plasma Níveis elevados estão associados à rigidez arterial e à aterogênese em idosos. 26
Não preditivo de mortalidade cardíaca em idosos. 27

4-HNE Plasma Aumentou em idosos com patologias de DA, DP, DH e ELA. 88
F2 -IsoPs Urina Níveis elevados estão associados ao humor deprimido em idosos residentes na comunidade. 90
Altos níveis em AMD. 91
Altos níveis em AD e HD. 92
Níveis elevados na DRC se correlacionam com a progressão da doença. 79
Níveis elevados em pacientes idosos com DPOC. 41

MDA Plasma Níveis aumentados se correlacionam com níveis elevados de citocinas inflamatórias e ambos estão 54
associados ao baixo desempenho cognitivo em idosos institucionalizados.

Aumentou em idosos com DM2, mas não com IGT. 38
Elevado na DRC, inversamente relacionado à TFG e positivamente correlacionado com toxinas urêmicas e 79
gravidade da glomeruloesclerose.
NT Plasma Os níveis de nitrotirosina estão associados à disfunção endotelial vascular com o envelhecimento. 30, 31

Tecido Níveis aumentados estão associados à sarcopenia em idosos. 93
8oxodG Urina Marcadores de carcinogênese induzida por inflamação aumentando com o envelhecimento. 62
Níveis elevados na DRC. 79

8oxoGuo Urina Marcadores de carcinogênese em idosos. 66
Marcadores de geração RONS

MPO Plasma MPO prediz disfunção endotelial e desenvolvimento de ICC em idosos. 94
O MPO prevê mortalidade por todas as causas em pessoas frágeis e muito idosas que vivem na comunidade. 95
Os níveis de MPO estão elevados em idosos com DA. 96

Marcadores de defesa antioxidante
Trx Plasma Aumentou significativamente na ICC em comparação com idosos saudáveis. 97
Relação inversa com a TFG, sugerindo um mecanismo de proteção. 79

Preço Plasma Potencial biomarcador de DA em idosos. 98
Ferramenta de estratificação de risco potencialmente útil para prever mortalidade em pacientes idosos 99
com queixas inespecíficas que chegam ao pronto-socorro.

Marcadores funcionais a jusante de danos induzidos por RONS
ADMA Plasma Forte valor prognóstico para mortalidade e eventos cardiovasculares futuros em idosos. 100
Elevado na DRC e é um preditor independente da geração de superóxido. 79

P-VASP Plaquetas Estabelecer a eficácia dos medicamentos antiplaquetários em adultos e idosos. 101
Abreviaturas: 4-HNE, trans-4-hidroxi-2-nonenal; 8oxodG, 7,8-di-hidro-8-oxo-2'-desoxiguanosina; 8oxoGuo, 7,8-di-hidro-8-oxoguanosina; DA, doença de Alzheimer; ADMA,
dimetil l-arginina assimétrica; AGEs, produtos finais de glicação avançada; ELA, esclerose lateral amiotrófica; DMRI, degeneração macular relacionada à idade; ICC,
insuficiência cardíaca crônica; DRC, doença renal crônica; CV, cardiovascular; F2 -IsoPs, F2 -isoprostanos; TFG, taxa de filtração glomerular; DH, doença de Huntington;
IGT, tolerância diminuída à glicose; MDA, malondialdeído; MPO, mieloperoxidase; NT, nitrotirosina; oxLDL, lipoproteína de baixa densidade oxidada; PC, proteína carbonila;
DP, doença de Parkinson; Prx, peroxirredoxinas; P-VASP, fosfoproteína estimulada por vasodilatador fosforilado; RONS, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio; DM2,
diabetes tipo 2; Trx, tioredoxina.

764 Intervenções Clínicas no Envelhecimento 2018:13
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Os níveis de AGEs e, nos idosos, os níveis de AGEs correlacionam-

se positivamente com os perfis lipídicos e as características
ateroscleróticas, sugerindo que os AGEs poderiam ser usados como
um marcador para prever lesões ateroscleróticas.83 Níveis
aumentados de AGEs também estão associados à doença renal
crônica, prevendo um maior declínio da função renal.84
O acúmulo de AGEs na matriz de colágeno do osso aumenta sua
rigidez e fragilidade; na verdade, os níveis de AGEs são
significativamente mais elevados em pacientes com osteoporose.85
Além disso, um interessante estudo francês recente analisou as
relações entre a acumulação de AGEs, avaliada pela autofluorescência Figura 3 Doenças crônicas, estresse oxidativo e mortalidade em longo prazo em idosos
residentes na comunidade. Dados de um estudo anterior.102
da pele (FA), e a fragilidade em 423 idosos residentes na comunidade Abreviaturas: ICC, insuficiência cardíaca crônica; DRC, doença renal crônica; 8-OHdG,
8-hidroxi-2'-desoxiguanosina.
com idade de 75 anos, mostrando que a acumulação de AGEs não
estava associada à fragilidade prevalente ou incidente. mas com
risco de exaustão em 4 anos e baixo gasto energético.87 No entanto, (ou seja, DPOC, DRC, insuficiência cardíaca crônica [ICC] e DM2)
níveis aumentados de AGEs estão associados à sarcopenia em em idosos residentes na comunidade (Figura 3).102
idosos,86 enquanto níveis diminuídos de RAGEs são marcadores O marcador mais importante da geração de RONS é o MPO.
de gravidade e envelhecimento acelerado em pacientes com A MPO é uma enzima derivada de leucócitos liberada em condições
DPOC;43 inflamatórias, que catalisa a formação de diversas ERO e está envolvida
•níveis de LDLox, conforme descrito na seção “Estresse oxidativo e na oxidação do LDL e é considerada
DCV”, correlacionam-se com rigidez arterial e aterogênese em um dos principais contribuintes na formação e ruptura da placa
idosos, não predizendo mortalidade;26,27 aterosclerótica.103 Além disso, a MPO catalisa diretamente o consumo
• Os níveis de 4-HNE estão elevados em idosos com NDs (ou seja, DA, de NO, resultando em disfunção endotelial.94
DP, DH e ELA)88 e sarcopenia;89 Portanto, os níveis de MPO predizem independentemente a disfunção
• Os níveis urinários de F2 -isoprostanos estão aumentados em diversas endotelial e a mortalidade por DCV e ICC. Dados do Estudo de
doenças frequentemente diagnosticadas em pacientes idosos, como Envelhecimento e Longevidade na Área Geográfica de Sirente (Estudo
depressão,90 degeneração macular relacionada à idade (DMRI),91 ilSIRENTE), um estudo de coorte prospectivo que coletou dados de
DA e DH,92 DPOC,41 e DRC, onde se correlaciona com a todos os indivíduos com 80 anos de idade que vivem em uma comunidade
progressão da doença;79 montanhosa (n = 363), mostraram que altos níveis plasmáticos de MPO
•MDA aumentou os níveis plasmáticos correlacionados com baixo são positivamente associada à morte por todas as causas em pessoas
desempenho cognitivo em idosos institucionalizados;54 seus níveis frágeis e muito idosas que vivem na comunidade, independentemente
aumentam em idosos com DM2, mas não com IGT38 e na DRC, da idade, sexo e outras variáveis clínicas e funcionais.
onde seus níveis estão inversamente relacionados à taxa de filtração Em particular, após o ajuste para vários correlatos clínicos de risco de
glomerular (TFG) e positivamente correlacionados com toxinas mortalidade, a concentração plasmática basal de MPO emergiu como
urêmicas e gravidade da glomeruloesclerose;79 um preditor independente de mortalidade.95 Um estudo realizado em
•Os níveis de NT são usados como biomarcadores de DPOC41 e 3.733 idosos medindo os níveis de MPO mostrou uma associação
sarcope nia93 em idosos, e níveis elevados estão associados à independente entre o aumento dos níveis de MPO e o desenvolvimento
disfunção endotelial vascular com o envelhecimento;30,31 de ICC, particularmente além do infarto do miocárdio e dos fatores de
•Modificações de DNA, 8oxodG e 7,8-dihidro-8- risco cardíaco tradicionais.94 Além disso, entre as doenças relacionadas
oxoguanosina (8oxoGuo), são excretados na urina e medidos com à idade, os níveis de MPO também estão elevados em idosos com DA,
ensaio imunoenzimático. mostrando que a MPO pode ser uma ligação molecular importante entre
Ambos são marcadores de inflamação e carcinogênese em a aterosclerose e a DA e provavelmente um biomarcador promissor para
idosos.62,66 Além disso, 8oxodG também é um marcador de o detecção e estratificação de risco de pacientes com DA.96
DPOC41 e DRC em idosos.79 Na verdade, dados do “Osservatorio
Geriatrico Campano” mostraram que altos níveis de estresse Os marcadores de defesa antioxidante incluem o seguinte:
oxidativo, quantificados com 8oxodH, estão associados à alta •Tiorredoxina, NADPH e tiorredoxina redutase (TrxR) são importantes
mortalidade em doenças crônicas relacionadas à idade sistemas de defesa contra o estresse oxidativo,

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fornecendo elétrons para peroxidases dependentes de tiol (peroxirredoxinas) e envelhecimento, vários estudos têm sido realizados para investigar os efeitos
para remover RONS.104 Os níveis de Trx estão significativamente terapêuticos da terapia antioxidante.
aumentados na ICC em comparação com indivíduos idosos saudáveis97 e
seus níveis mostram uma relação inversa com a TFG, sugerindo um Vitaminas
mecanismo de proteção.79 Os antioxidantes mais extensivamente estudados são a vitamina A e o seu
•As peroxirredoxinas são proteínas específicas de tiol que reagem como precursor ÿ-caroteno, a vitamina C e a vitamina E.108 Vários grandes estudos
eliminadoras de H2O2 , peroxinitrito e uma ampla gama de hidroperóxidos.105 observacionais foram conduzidos sobre o efeito da ingestão de diferentes
As peroxirredoxinas são potenciais biomarcadores de DA em indivíduos vitaminas e sobre o risco de doenças cardiovasculares, sugerindo que uma
idosos98 e, curiosamente, podem ser uma ferramenta útil de estratificação maior ingestão dessas vitaminas reduziu significativamente o risco dessas
de risco para prever a mortalidade em pacientes idosos com queixas condições patológicas.109 Revisões sistemáticas e meta-análises conduzidas
inespecíficas que chegam ao pronto-socorro.99 por investigadores do grupo Cochrane para estudar o efeito das vitaminas na
mortalidade por todas as causas mostraram resultados conflitantes e, muitas

Existem também dois marcadores que refletem o estresse oxidativo vezes, decepcionantes.
a jusante do dano induzido por RONS: ADMA e fosfoproteína estimulada por Em alguns ensaios, as vitaminas não pareceram afectar significativamente a
vasodilatador fosforilado (P-VASP).9 mortalidade, mas em vários outros ensaios, foram administradas isoladamente
ou em combinação, mostrando um aumento significativo da mortalidade por
ADMA é um poderoso inibidor da NOS e também compete com a l-arginina todas as causas.110 Estes resultados contraditórios podem levar à conclusão
pelo sítio de ligação desta enzima. de que as vitaminas não podem ser utilizadas. tão eficaz
A produção reduzida de NO endógeno coincide com níveis elevados de ADMA, agentes terapêuticos antioxidantes.
gera disfunção endotelial, e esta disfunção é revertida pela l-arginina.106 Em
particular, na amostra comunitária selecionada aleatoriamente de 1.155 idosos, Coenzima Q10

com idades entre 65 e 102 anos, do “Estudo Invecchiare in Chianti” A coenzima Q10 (CoQ10), ubiquinona (forma oxidada) ou ubiquinol (forma
reduzida), é um lipídio endógeno que participa das reações da cadeia respiratória
(InCHANTI; envelhecimento na área de Chianti), níveis mais elevados de ADMA mitocondrial.111
predisseram independentemente a mortalidade por todas as causas e CV. Numerosos processos patológicos estão associados a déficits primários e
Assim, a ADMA poderia ser usada como valor prognóstico para mortalidade e secundários de CoQ10, incluindo doenças mitocondriais, fibromialgia, DCV,
futuros eventos cardiovasculares.100 NDs, câncer, DM2, infertilidade masculina e doença periodontal.112 O
P-VASP é provavelmente o marcador mais bem estabelecido para tratamento com CoQ10 é seguro em humanos e novas formulações que
sinalização fisiológica de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), porque é aumentam a absorção de CoQ10 e os tecidos distribuição foi desenvolvida. A
fosforilado principalmente por proteínas quinases dependentes de cGMP, e administração oral de CoQ10 é uma estratégia antioxidante frequente em muitas
níveis reduzidos de P-VASP são indicativos de sinalização patológica.9 No das doenças acima mencionadas, proporcionando um benefício sintomático
entanto, em amostras de sangue humano , os níveis de P-VASP são usados significativo a ligeiro.112
para estabelecer a eficácia de (ou detectar não-respondedores a) medicamentos
antiplaquetários, também em idosos, conforme demonstrado no estudo
GENERATIONS.101,107 Selênio
Os biomarcadores de estresse oxidativo podem fornecer informações Muitas das funções fisiológicas do elemento selênio (Se) são diretamente
importantes sobre a eficácia de um tratamento, fornecendo assim orientação atribuídas à sua presença em pelo menos 25 proteínas, denominadas
para a seleção dos medicamentos/regimes de dosagem mais eficazes para os selenoproteínas, coletivamente essenciais para a vida e também envolvidas no
pacientes. Além disso, se um biomarcador de stress oxidativo é particularmente controle do estresse oxidativo.113 Vários
relevante do ponto de vista fisiopatológico, também pode ser útil na investigação as selenoproteínas foram caracterizadas como enzimas antioxidantes, como
como alvo terapêutico para identificar novos tratamentos com propriedades GSH-Px, TrxR e iodotironina deio dinases.114 Vários ensaios clínicos
antioxidantes. No entanto, são necessárias mais investigações para confirmar forneceram evidências convincentes do papel central desse elemento na
e explorar as suas potenciais aplicações clínicas.9 prevenção e tratamento de múltiplas doenças, como DCV, aterosclerose,
diabetes mellitus, acidente vascular cerebral, NDs, depressão, hipotireoidismo
e câncer.115 No entanto, existem algumas controvérsias sobre se a
Abordagem terapêutica administração de Se aumenta
Uma vez que foi estabelecido que o estresse oxidativo desempenha um papel
importante na patogênese de muitas condições clínicas o risco de algumas doenças neuronais (ou seja, ELA) devido à sua

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efeitos neurotóxicos – inibição da prostaglandina D sintase no cérebro, incidência de outras patologias, como condições neurodegenerativas,
inibição da esqualeno mono-oxigenase, aumento da dopamina e seus câncer e osteoporose.118
metabólitos, inibição da succínico desidrogenase, acetilcolina esterase
e Na+/K+ ATPase, e indução de convulsões.116 Evidências Outros agentes antioxidantes
experimentais adicionais são necessário para determinar o nível Muitos estudos têm sido realizados para identificar novos antioxidantes
ideal de ingestão diária de Se que pode maximizar os benefícios à naturais.2 Em particular, até mesmo a preparação fermentada de
saúde, evitando potenciais efeitos tóxicos.115 mamão (FPP), produzida pela fermentação de Carica papaya
Linn, ao usar levedura, é considerado um suplemento alimentar que
apresenta funções antiinflamatórias, antioxidantes e imunoestimulantes
Polifenóis que podem ser úteis contra o aumento do estresse oxidativo
Os polifenóis são metabólitos secundários das plantas e são relacionado à idade e à doença. De facto, devido ao importante papel
encontrados principalmente em frutas, vegetais, cereais e bebidas. do stress oxidativo na fisiopatologia dos DE crónicos, foi realizado um
Normalmente, um copo de vinho tinto contém cerca de 100 mg de estudo para explorar os efeitos do FPP em doentes com DA, através
polifenóis.117 Os compostos fenólicos do vinho podem ser divididos da medição da 8oxodG urinária, mostrando que, após uma
em flavonóides e não flavonóides. Flavonóides suplementação com FPP 4,5 g/dia durante 6 meses, os níveis
representam 0,85% dos componentes fenólicos do vinho tinto e urinários de 8oxodG diminuíram significativamente (14,1±1,7 ng/mL
incluem diferentes moléculas, especialmente a quercetina, e os não para 8,45±1,1 ng/mL, p<0,01), sem alterações significativas nos
flavonóides incluem principalmente o resveratrol.118 A quercetina é controles, mostrando um potencial efeito benéfico do FPP em
um agente antioxidante presente no vinho que demonstrou prevenir pacientes com condições neurodegenerativas , como AD.124 Dada a
ou retardar o início de doenças cardiovasculares ou câncer por meio relação inversa relatada entre a ingestão dietética de alimentos ricos
de diferentes efeitos biológicos. Seus mecanismos de ação não são em antioxidantes e a incidência de doenças humanas, tem havido
completamente compreendidos, mas demonstrou efeito antiinflamatório uma tendência global para aumentar a ingestão de antioxidantes
por meio da diminuição de TNFÿ e IL-1ÿ e supressão de NFÿB.119 O naturais, especialmente na população geriátrica.2,125 Muitos vegetais
resveratrol é um agente antioxidante derivado do estilbeno, que e frutas antioxidantes foram identificados, como batata, espinafre,
passou despercebido até ser relacionado ao francês paradoxo.118 O tomate e legumes ou frutas vermelhas, cerejas, frutas cítricas,
“paradoxo francês” é um termo gerado em 1992 com base em dados ameixas secas e azeitonas.2,126 Curiosamente , a melatonina é um
epidemiológicos de franceses que apresentavam baixa incidência de poderoso agente cardioprotetor e tem demonstrado efeitos benéficos
DCV apesar do alto consumo de gordura saturada. Este paradoxo no envelhecimento cardíaco e em muitas outras doenças relacionadas
foi atribuído ao seu elevado consumo de vinho (20-30 g/dia), que foi à idade. -transtornos relacionados.125
sugerido para diminuir a agregação plaquetária.120 Desde 1992, o A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma indolamina
paradoxo francês evoluiu consideravelmente, e a sua explicação foi produzida endogenamente, sintetizada a partir do aminoácido
atribuída aos efeitos benéficos do resveratrol porque essencial triptofano e secretada pela glândula pineal de maneira
circadiana, mas também por órgãos extrapineais (isto é, trato
• reduz a remodelação vascular e a inflamação, reduzindo a trointestinal gasoso, células do sistema imunológico, retina, baço,
proliferação de células musculares lisas vasculares, a calcificação fígado, rim e coração) não de maneira circadiana.127,128 A melatonina
vascular e interferindo na expressão de enzimas pró- também foi identificada em um grande número de espécies de
inflamatórias;118 plantas, em alimentos vegetais e ervas medicinais. Em particular,
•previne a disfunção endotelial aumentando a expressão da NOS e entre os produtos vegetais nos quais a melatonina foi identificada, os
a dilatação vascular, contribuindo também para a prevenção da mais importantes são os produtos dietéticos, incluindo vinho, azeite,
hipertensão;121 tomate e cerveja.125 A melatonina atua através de vários
• reduz o recrutamento e a agregação plaquetária;122 mecanismos: eliminando diretamente os radicais livres e regulando
• reduz a oxidação de LDL e LDL e triglicerídeos indiretamente as enzimas antioxidantes e regulando negativamente
níveis;118 as enzimas pró-oxidantes.129 O envelhecimento está associado a
•melhora o metabolismo da glicose aumentando a sensibilidade à uma redução significativa na secreção endógena de melatonina,
insulina e a absorção de glicose mediada pelo transportador de resultando em um aumento do estresse oxidativo e outras alterações metabólicas.130
glicose-4 e protegendo a função das células ÿ pancreáticas.123 Os receptores de melatonina foram identificados no sistema CV
Esses efeitos estão positivamente relacionados com a redução humano, localizados principalmente na parede ventricular, artérias
de DCV. No entanto, o vinho e/ou o resveratrol também podem reduzir a coronárias, aorta e artérias periféricas, onde exercem um efeito

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efeito protetor contra eventos cardiovasculares graves, como doença especialmente a intensidade.137 A relação entre a intensidade do
isquêmica do coração, infarto agudo do miocárdio e também exercício e a adaptação ao estresse oxidativo em idosos mostra
síndrome cardíaca X, desconforto torácico semelhante à angina.125 que tanto a inatividade quanto o exercício físico de alta intensidade
Em particular, alguns autores observaram efeito anti-hipertensivo estão relacionados ao aumento do estresse oxidativo, enquanto o
da melatonina, administrada por via oral na dose de 1,5 mg exercício de intensidade moderada está relacionado à redução dos
diariamente, em voluntários idosos hipertensos de ambos os sexos níveis de estresse oxidativo.136 Na verdade , o treinamento físico
(63-91 anos), levantando a hipótese como possível explicação de pode ser dividido em agudo, resistência e resistência. Em particular,
que a melatonina se liga a receptores periféricos nas artérias, o exercício agudo induz um aumento da produção de radicais livres
induzindo vasodilatação seguida por uma diminuição na pressão em indivíduos idosos, juntamente com um aumento nas defesas
arterial.131 A melatonina também mostra um efeito protetor efeito antioxidantes que, dado o seu declínio relacionado com a idade,
do infarto induzido por isquemia-reperfusão (IR) cardíaca.132 Além parece ser ineficaz na neutralização de todos os radicais livres
disso, um estudo recente mostrou que a administração oral de produzidos durante o exercício, estabelecendo um estado de
melatonina em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização estresse oxidativo.138–140 Por outro lado, o treinamento de
do miocárdio eletiva poderia melhorar, de forma dependente da resistência induz tanto uma diminuição na produção de radicais
dose (cápsula de 10 mg vs 20 cápsula de mg uma vez ao dia), lesão livres quanto um aumento nas defesas antioxidantes em pessoas
do IR do miocárdio ao interferir no estresse oxidativo, na inflamação idosas. De acordo com os achados da literatura, o treinamento
e nos marcadores apoptóticos.133 A melatonina pode mostrar um aeróbico ideal para efeitos de equilíbrio oxidativo/antioxidante pode ser alcançado com in
efeito protetor também contra o infarto do miocárdio, mas, no 50% e 80% do VO2 máx (a taxa máxima de consumo de oxigênio
momento, apenas dois ensaios clínicos, o MARIA e o IMPACT, medida durante o exercício incremental) e com frequência de duas
estão atualmente investigando os efeitos da melatonina em pacientes a três sessões por semana.136 Ao mesmo tempo, o treinamento de
com alto risco de infarto agudo do miocárdio.125 No estudo MARIA, resistência melhora as defesas antioxidantes na população idosa.141
pacientes submetidos à revascularização por infarto do miocárdio Este efeito pode ser alcançado por protocolos de treinamento
com elevação do segmento ST (STEMI) receberam melatonina fornecidos com volume suficiente para cada grupo muscular (3–5
intravenosa (51,7 ÿmol) e intracoronária (8,6 ÿmol). imediatamente séries, 10 repetições) e intensidades entre 50% e 80% do máximo
antes e durante a intervenção coronária percutânea (ICP);134 de uma repetição, a quantidade máxima de força que pode ser
enquanto, no estudo IMPACT, os pacientes com infarto agudo do gerada em uma repetição máxima. contração.136
miocárdio receberão uma dose intracoronária (1 mg) e intravenosa O papel do estresse oxidativo na sarcopenia relacionada à idade
(49 mg) de melatonina.135 Em particular, o estudo MARIA mostrou sugere a importância da atividade física na limitação desse processo
que, quando administrada por via intravenosa e intracoronária em idosos e sua associação com o aumento da geração de ERONs,
durante a ICP primária para STEMI, a melatonina teve um perfil de mas também pode induzir um aumento na defesa antioxidante,
segurança e tolerabilidade aceitável, mas não pareceu exercer um afetando positivamente o equilíbrio oxidativo/antioxidante, se opta-
efeito significativo no tamanho do infarto do miocárdio medido por se por um protocolo de treinamento de resistência ou resistência de
ressonância magnética (MRI) e pode ter um efeito prejudicial após intensidade moderada, evitando-se o agudo.142
IAMCSST, principalmente porque pode facilitar a remodelação
ventricular esquerda.134 Dados seus efeitos cardioprotetores e Conclusão
segurança, níveis aumentados de melatonina no sangue poderiam RONS são produzidos por vários processos endógenos e exógenos.
ser obtidos pelo consumo moderado e crônico de vinho, cerveja, O stress oxidativo resulta do desequilíbrio entre a produção de
nozes e outros alimentos ou bebidas que contenham melatonina, RONS e a defesa de antioxidantes e está principalmente envolvido
mas são necessárias mais investigações para expandir a sua gama na “teoria do envelhecimento”, em particular na “hipótese do
de aplicações e também para compreender melhor o(s) seu(s) envelhecimento oxi-inflamatório”. O estresse oxidativo também está
mecanismo(s) específico(s) para melhorar a fisiologia CV.125 relacionado a diversas doenças crônicas e, juntamente com a
inflamação crônica, à sarcopenia e à fragilidade na população idosa.
Exercício físico Biomarcadores de estresse oxidativo podem ser úteis como

Sabe-se que a inactividade e o envelhecimento aumentam as ferramenta diagnóstica ou alvo terapêutico. A terapia antioxidante,
concentrações basais de ERON no músculo esquelético, levando à como o resveratrol e outros compostos nutricionais, juntamente com
sarcopenia.136 Em contraste, a actividade física regular é um o exercício aeróbio moderado, pode afetar positivamente os danos
determinante importante na manutenção de um estado óptimo de clínicos induzidos pelo estresse oxidativo. Mais investigações são
saúde, reduzindo o stress oxidativo e prevenindo doenças crónicas, necessárias para avaliar a real eficácia destas intervenções
terapêuticas.
mas estes efeitos benéficos são relacionado às características do exercício físico,

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Estresse oxidativo, envelhecimento e doenças

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mortalidade relacionadas à idade.23

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Figura 1 Estresse oxidativo, doenças relacionadas à idade e biomarcadores relativos.

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macrófagos e células epiteliais, desencadeando a geração pró-inflamatória superóxido.46

inibe os processos antiprotease e acelera a degradação do tecido pulmonar. cardiovasculares.45

de aterosclerose, como mencionado anteriormente.48 A disfunção endotelial

carbonilação de proteínas modifica a função de enzimas-chave e proteínas

estruturais envolvidas no desempenho contrátil muscular.10 Além disso, um

declínio em algumas isoformas do receptor para AGEs foi detectado em

coorte.41,43 amiotrófica (ELA), mas também a demência vascular têm um impacto

enorme, especialmente nas populações idosas – perda progressiva de

memória, deficiências no movimento , ou incapacidade progressiva de se

Os leucócitos de pacientes com DRC produzem ânions superóxido, que

inativam o NO, reduzindo a capacidade dos vasos sanguíneos

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acredita-se que o acúmulo seja um determinante comum na perda de

Primeiro, os ERON reduzem a liberação de acetilcolina na fenda

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Tabela 1 Visão geral dos biomarcadores de estresse oxidativo mais importantes

Biomarcadores Amostra Doença Referências

Modificações induzidas por RONS

desempenho cognitivo em idosos institucionalizados.

Associado à disfunção muscular esquelética em pacientes idosos com DPOC. 10

Níveis aumentados estão associados à sarcopenia em idosos. 80

idosos com ou sem ICC.

Maior em idosos com DRC. 81

Maior em idosos com osteoporose. 85

Níveis diminuídos de seus receptores são marcadores de gravidade e envelhecimento acelerado em 43

pacientes idosos com DPOC.

Não preditivo de mortalidade cardíaca em idosos. 27

Níveis aumentados estão associados à sarcopenia em idosos. 89

Altos níveis em AMD. 91

Altos níveis em AD e HD. 92

Níveis elevados na DRC se correlacionam com a progressão da doença. 79

Níveis elevados em pacientes idosos com DPOC. 41

associados ao baixo desempenho cognitivo em idosos institucionalizados.

Níveis elevados em pacientes idosos com DPOC. 41

Níveis elevados em pacientes idosos com DPOC. 41

Níveis elevados na DRC. 79

Marcadores de geração RONS

Os níveis de MPO estão elevados em idosos com DA. 96

Relação inversa com a TFG, sugerindo um mecanismo de proteção. 79

com queixas inespecíficas que chegam ao pronto-socorro.

Elevado na DRC e é um preditor independente da geração de superóxido. 79

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Os níveis de AGEs e, nos idosos, os níveis de AGEs correlacionam-

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