Epidemiologia e Patogénese

A epidemiologia dos V. tem 2components relacionados. 1dos components é a E. viral

e a outra é a E. das D.s virais. A E. dos V. tem a ver c a sua distribuiç geográfica,
transmissão, variedd. A E. das D.s virais é a E. da D. independente/ do V. (podendo mm o V.
n causar D. ou causar D.s ≠s).
A caracterizaç da distribuiç geográfica, sazonal e temporal d 1V. tem 1a grd
importância científica e prática pa vários aspectos cm a prevenç. Qd s sab q há 1a
determinada populaç, independente/ d havr D. ou n, mas q há 1a alta incidência d
1determinado V. podem-s tomar medidas d vigilância clínica, detecç dos 1ºs casos da D. ants
q s gere 1a epidemia.
P outro lado, o conheci/o da variaç do V. e a sua distribuiç é mt impt pa a vacinaç,
cm o caso da gripe, em q é obrigatório saber-s em cada país e em cada ano, kal o tipo d V.
present na comunidd pa s produzir vacinas 1a vez q a vacina da gripe é 1a vacina sazonal e
anual. A vacina do ano anterior n é eficaz pa do ano corrent. Daí ser 1a enorm asneira
fazer-s vacinaçs em massa pa a gripe visto q a vacina é d produç limitada e especifica pa o
V. k s encontra nakele ano, e o facto d s fazr esgotar os stocks leva a q outras pessoas
+necessitadas n tenham acesso a elas, é então impt pa grupos d risco cm bebes, idosos,
pessoas c problemas respiratórios crónicos, diabéticos, doents cardíacos.

Tods os V. s encontram classificados taxionómica/ em famílias. São famílias mt

largas q s compõem d mts tipos d V.. Ests tipos são estudados pla E. viral. Q tipos d V. s
encontram presents num determinado ano e num determinado local. Numa 1ªfase da
virologia, a E.viral era feita p serologia, c Ags´s. V. mt relacionados têm peks diferenças
antigenicas q caracterizam os tipos. P exemplo, a família dos adenovirus (pneumonia).
Os adeno humanos têm 45tipos ≠s. Todos eles s definem p ter 1Ag comum (d grupo),
portanto há soros q c Ac´s são capazs d detectar adeno, sejam eles kais forem. Há no
entanto soros +específicos pa cd 1dos serotipos, q são reconhecidos p soros, p rxs
imunológicas. Sendo a ELISA o teste imunológico +vulgar.

Os soros específicos é k determinam o tipo d V.. No caso da gripe, qd s fala do H e

do N, ests eram determinados p soros específicos. +tard começaram a usar-s técnicas
moleculars, sendo a 1ª a electroforese d frag/os d digestão p enzimas d restriç. Verificou-
s q o DNA d cd 1dos vários tipos, kd clivado c 1a ou +enzimas d restriç, gerava frag/os q qd
separados p electroforese tinham peqs variaçs d dimensão e portanto d migraç. Actual/
ainda hj s usa pa os rotavirus. Ests apresentavam genoma segmentado. Os vários tipos d
rotavirus tb têm pekenas diferenças d dimensão desses frag/os.
Hj em dia, o diagnostico é feito p PCR. Est tb é impt na E. molecular. P exemplo, no
caso da gripe, a determinaç do H e do N já n é feita serológica/ mas sim p sekenciaç. O PCR
é tb 1a maneira mt fácil e eficaz d gerar frag/os d DNA e RNA pa sekenciaç. Cm s sab hj
kal a zona do gene da neuraminidase (N) e da hemaglutinina (H) q é responsávl pla variaç,
pod-s fazr apenas 1PCR d 1frag/o mt pek (50 ou 100 bases) q num dia s sekencia, sendo
assim q s faz a determinaç destas variaçs hj em dia.
Pk a variaç viral? D ond vem? No caso dos V. há alguns casos d recombinaç, mas
essencial/ a variaç é p mutaç. E pk razão a mutaç é tão fácil nos V.? Pk a maioria dos V. são
d RNA. As RNApol são +primitivas e têm mts erros em comparaç à DNApol. Nenhuma
RNApol tem actividd d proofreading, assim cm as RNA virais, daí gerarm mts erros

Epidemiologia das doenças virais

 Os 2índics estatísticos em epidemiologia são Incidência e Prevalência. Em ambos os
casos, o índice informativo essencial é 1a diferença do nº d casos d 1a determinada D., em
relaç à populaç. Podendo a populaç ser a vários níveis.
Existm 3níveis d populaç q s usam nos índics estatísticos internacionais: Mundial,
Regional (cm Europa, Europa do nort, mediterrâneo, é portanto 1conj d países e n 1a
subdivisão d 1país) e estatísticas nacionais q são obrigatórias e q em PT são centralizadas
na direcç geral d saúde.

Temos portanto, no xx´s o tempo, q s consideram 3anos, e em yy´s o nº d casos d 1a

D.. Determinamos então o nº d casos p populaç. O nº d casos n apresenta escala ≠, mas
relativa/ à populaç já s usam escalas ≠s, tendo a ver c a frekencia da D..
P exemplo s definir p 1000habitants e tivr a fazr o calculo d rinits no Inverno tenho
1nº trabalhávl. Mas s falar p exemplo n1a D. +rara (Jacob) tenho p exemplo 0,001 casos p
1000habitants, então adapto pa 1milhão e digo q é 1caso/milhão. A frekencia da D. tb
determina a diferença entr os 2índices referidos acima.
A Incidência, refere-s a 1período d tempo limitado. Significa q é, p exemplo, na
gripe digo q são “n” casos d gripe p 10.000 habitants, p ano ou p Inverno.
Isto usa-s principal/ pa D.s agudas em q durant 1ano (1/01 a 31/12) a
probabilidd d ir apanhar 1caso no dia 1/01, q começou no Dezembro anterior, é
marginal em relaç ao nºd casos verdadeiros. Logo a incidência é p tempo ou ano.
A Prevalência é o retrato da situaç num determinado mo/o. P norma
internacional costuma-s usar o dia 30Junho d cd ano, e contam-s todos os casos d D.
present na populaç nakele ano.
Isto usa-s pa D.s em q a probabilidd da manutenç do mm doent c a mma D. d 1ano pa
o outro é grd, então s fossemos contar tudo num ano, estávamos a misturar casos q vinham
do ano anterior e casos q passam pa o ano seguint. Assim, a prevalência é usada pas D.s
crónicas. Os casos típicos d prevalência são SIDA, heps crónicas (B e C), papilomas, herps.
Existm 2D.s tropicais mt conhecidas em q num caso s usa a prevalência (tuberculose) e
noutro a incidência (malária).

Em mts casos há índices específicos d incidência ou d prevalência em casos d

interesse particular, d saúde pública. N faz sentido indicar o nº total d casos d varicela pa
toda a populaç. Ou seja, só s considera a taxa da varicela na populaç infantil, visto q o resto
só iria diluir na medida em q n exist pratica/ varicela no adulto.
Os escalões usados na estatística d idad são os acabados em “4”. 15-24; 25-34;
visto q o escalão seguint começa em “5”. Hj na SIDA usa-s a incidência e prevalencia d toda
a populaç no escalão ds 15-34. Outro escalão usado é o sexo. O papiloma é p sexo pk o
homem transmit o papiloma mas é na mulher q provoca o cancro do colo do útero.

Outra subdivisão específica é a sazonal visto q n tem sentido privilegiar p 1ano D.s
típicas d verão cm a Hep A, ou p outro lado, tem pc significado estatístico o nº d D.s
respiratórias no verão. Nesta altura usam-s incidências sazonais usando-s a designaç d
trimestr d Inverno p exemplo.
D ond s obtêm estas infos? Normal/ através da notificaç obrigatória, ou seja, os
médicos são obrigados a informar a direcç técnica q enviam à direcç geral d saúd os casos q
tiveram. Toda a red d saúd publica é impt pa o forneci/o d dados d casos diagnosticados no
lab.
Outro processo é a revisão da literatura médica/farmacêutica. 1método mt usado
em saúd pública é a metanálise. Esta tem cm objectivo tratar cm amostra, n akeles
indivíduos q vêm dentro d cd estudo mas o estudo em si. Ou seja, é a estatística dos
estudos médicos.

Kais os factors d variaç da epidemiologia? Akilo k +afecta a E. das D.s virais é a

%da populaç susceptívl, ou seja, akela q s encontra em condiçs d apanhar a D.. Actual/, a
populaç susceptívl é excepcional devido à vacinaç. A vacinaç é o grd factor k diminui a
susceptibilidd da populaç a 1a determinada D..
O estado d resistência imune d 1a populaç é o principal factor epidemiológico d 1a
D..
Mas a resistência n é só pla vacinaç. Actual/ há resistência contra o sarampo p
vacinaç, mas anterior/ toda a gente apanhava sarampo, mas apenas 1a vez na vida, ficando a
resistência imune pa toda a vida. Em contrapartida, as D.s respiratórias têm imunidds mt
curtas, ou seja, a resistência imunológica perd-s rápida/, o q faz c q a % d populaç
susceptívl, seja +elevada.
A rubéola tb dá imunidd pa vida, a varicela dá e n dá, visto k varicela só s apanha 1a
vez, mas o zooster (zona), mm V da varicela q, cm o herps, fica toda a vida no organismo e
dps faz recidivas n sobr a forma d varicela mas sob a forma d herpes zooster.

Outro factor q ter a ver c a susceptibilidd da populaç e c a resistência imune da

populaç é a variaç do vírus. Ou seja, mm k 1V. cause imunidd prolongada, cm ele pod tar
sempr a variar, passa a ser outro V. e a imunidd deixa d funcionar.

Dentro da %da populaç susceptívl há outra % +impt k é a %d pessoas expostas. Ou

seja, mm k 1a pessoa esteja susceptívl, mas k s encontr fechada em casa e s/ contacto c
ninguém n entra na %expostos. A %expostos tem a ver c condiçs gregárias, ou seja, da
nossa vida comunitária.
A probabilidd d transmissão d constipaçs são mt +frekents no Inverno devido a
caracts biológicas, o V. gosta d frio e d humidd, mas fundamental/ é plas condiçs gregárias.
Outro exemplo foi a d mudança d idd típica das D.s infantis. Anterior/ estas ocorriam
+tard, tb devido a condiçs gregárias visto k n haviam creches e escolas pa todos, e as
crianças n estavam em contacto c todas as crianças.

Intervenção Humana
O >problema da virologia designa-s D.s Emergents, ou seja, D.s novas q n existiam,
cm a SIDA. Noutros casos falamos em re-emergents q são as D.s q s julgavam extintas mas
q agora voltaram a aparecr, e nest caso 90% da responsabilidd é humana. São exemplos d
D.s re-emergents casos d febre amarela e o V. do Nilo Ocidental.

Exemplos d cm factors sócio-economicos/humanos, têm influenciado a emergência d

D.s virais. Há excepçs, 1a das D.s virais dos últimos anos cuja origm n s conhec é o
Sindroma Respiratório Agudo. Noutros casos conhec-s mt bem os factors.
O protocolo d Quioto refere-s a 1pacto feito entr países pa diminuir a emissão d
CO2. Est tá relacionado c o aqueci/o global. Tá assim relacionado plo facto d há uns anos
ter surgido nos EUA a D. dos Índios Navajo. Esta D. é causada p 1anta-virus e apareceu na
comunidd índia numa reserva, pk no Novo México (zona kent) houv vários anos seguidos d
seca, e ests índios k cultivavam milho começavam a ter colheitas +reduzidas e construíram
celeiros e a armazenar o milho d ano pa ano pa s defenderm. Verificou-s k o rato selvagm
tava infectado c o V. e nunca transmitiu ao Homem. A partir do mo/o em k deixou d havr
produç os ratos começaram a ir aos celeiros e a transmitir ao Homem. Est é 1exemplo d 1a
D. emergent (febr dos índios Navajo).
 Outro exemplo impt é a Febre do Nilo Ocidental (West Nile). Esta D. é 1exemplo d
mtas D.s virais k são transmitidas p insectos. O insecto q a transmit vive em zonas semi-
tropicais e sempr existiu à volta do Golfo do México. No entanto, houv 2aconteci/os q
justificam o apareci/o da D.:
→ Aqueci/o, k fez c k os moskitos k têm 1a zona mt estreita d temperatura óptima,
e em vez d gostarm d tar na zona do golfo do méxico subiram, e chegaram a Nova Iorque. A
infecç p V. veio da intervenç humana.
→ Na tailândia e filipinas começaram a ter 1a grd perspectiva d negócio pa os EUA
(reciclagm d borracha pa pneus). Os EUA começaram a importar pneus k s amontoavam nas
docas d Bangkok e c as chuvas surgiram aguas kents e paradas, ond os moskitos gostavam d
colocar as larvas e ovos. Assim, as larvas foram pa Nova Iorque.

Outro factor essencial pa o apareci/o d novas D.s foi a desflorestaç visto q mts dos
V. têm cm reservatório natural macacos e são passados pa o homem através do moskito. O k
faz a desflorestaç é o facto d havr kem a faça, e os lenhadores ficaram mt +expostos à D..
P outro lado, os macacos perdendo a floresta começaram a alimentar-s nas aldeias
+próximas. Sendo assim, ests 2factors juntos fizeram aumentar as D.s virais k estavam
pratica/ controladas.

Outro caso caract são os factors económicos. O vírus Ebola apareceu nos anos 80.
Apesar d n s sabr o reservatório natural sab-s k o 1ºcaso (doent zero) era 1lenhador
carvoeiro. O carvão era essencial pa populaç e sendo 1a actividd masculina ests iam pa
floresta e os 1ºs casos d Ebola surgiram. O Ebola é ainda referido nos factors d exposiç e
noutros factors c/o a probabilidd d transmissão. Esta tem mt a ver c 2factors:
→ Período d incubaç; s for curto detecta-s a D., o doent é isolado, logo n há tanta
probabilidd d transmissão, no entanto s for longo, o individuo é aparente/ saudávl logo a
probabilidd d transmissão é +alta
→ Cronicidd (período da própria D.); s a D. é aguda e mt rápida a probabilidd d
transmissão é baixa (ao fim d 3-4 dias acabou a D. e deixa d s transmitir); s for 1a D. q s
arrast durant mt tempo tem >probabilidd d s transmitir.

O Ebola mata e talvz p isso nunca houv 1a epidemia, há sim surtos. Nest sentido, do
pt d vista evolutivo, o V. n é “inteligent”. 1V. bem adaptado causa D. e infecç mas n mata mt
pa estabelecr ekilibrio entr a populaç (ekilibrios dinâmicos da natureza), 1V. cm o Ebola é
1V. k tem na sua natureza matar mas tb s “suicida”. Podemos mm designar est tipo d V. cm
V. suicidas

Transmissão
Há tipos ≠s d V. O 1ºtipo d V. é akele k tem 1único hospedeiro e k circula só nakela
populaç. São os V. d hospedeiro ou ciclo único. Temos cm V. humanos a polio, o sarampo e a
varicela.
Há os V. k fazm D.s zoonoses, D. humana causada p 1agent k normal/ afecta 1animal.
São infecçs simultânea/ animais e humanas, diz-s infecçs pk no ciclo animal normal/ n causa
D., mas kd é passado ao homem causa. Ocasional/ o V. passa ao homem. Temos cm exemplo a
febre amarela, o V. vive em macacos e no homem causa 1a infecç mt grd.
Grd part destas infecçs têm no meio 1insecto ou artrópode no geral, pa passagm pa
o homem. É p isso k os V. k causam est tipo d D.s k s designam p arbovirus (V.
transportados p artrópods). Em zoonoses pod havr ciclo humano, mas tal só acontec qd é
transmitido plo insecto d homem a homem.
Em zoonoses há 2casos:
 → 1a vez a D. passada ao homem pod fazr o ciclo humano
→ outras D.s ocorrem pla transmissão em Beco em k o animal pod transmitir ao
homem mas o homem n transmit. O exemplo é a Raiva.
Na gripe das aves temos cm ciclo característico a infecç entr aves e esporadica/
ocorre a transmissão ao homem, mas ate agora nunca surgiu 1a transmissão a outro homem.
O q pod acontecr é ocorrer ciclo c o Porco. Então o V. n passa apenas pa o porco. O
V. da gripe das aves recombina c o V. do porco e passa a ser infeccioso ao Homem.
As grds epidemias vêm do extremo orient devido à grd
concentraç simultânea d patos, galinhas, porcos e humanos.

Formas de Transmissão
Há 4grds formas d transmissão viral no homem:
Transmissão Horizontal
Formas Fisiológicas (q fazm part da nossa natureza):
 Transm. p Via Respiratória→ mm V. k n causam D.s respiratórias (cm o
sarampo, a sua entrada no organismo é p via respiratória); ou seja, são os aerosois q
mantêm os V. em suspensão e causam a transmissão.
 Transm. digestiva p Via Oral→ V. da Diarreia (rotavirus), hep A, entr
outros.
Formas “Artificiais”:
 Transm. Parentérica→ p inoculaç, cm a raiva mas é hj tb o caso da SIDA e
da Hep B.
 Transm. Sexual, pelas mucosas Genitais.

Transm Vertical→ transm d mãe a filho.

Esta tem várias possibilidds:
 Transm Transplacentária→ Durant a gravidz e através da placenta. Esta é a
menos vulgar. O caso típico é a rubéola e os efeitos desta no feto ao nascr são mt variáveis
pk dependm da data da evoluç do embrião em q a mãe contaminou o filho.
 Transm Perinatal→ No caso do Herps genital q tem consekencias gravs pa
criança n s transmit durant a gravidz mas sim durant o parto e a seguir ao parto. Ests
casos resolvm-s s/ riscos pa o feto através da cesariana. No caso dos herps, sendo eles
recidivants 1dos factors q desencadeia 1a crise d herps na mulher q o tem é o próprio
parto.
 Transm plo Colostro→ via mt eficaz
 Transm pla Amamentaç→ impt no caso da SIDA.
Nota: O CMV transmit-s p todas estas vias.

Patogénese
Em virologia a D. desenvolv-s c pca frekencia, sendo est modelo o representativo na
maioria das nossas exposiçs aos V.. Pod designar-s p modelo d pirâmid ou Iceberg (podendo
considerar-s a “zona mergulhada na água” as 2camadas inferiors)
Há mts V. q nós conseguimos eliminar (p razoes imunológicas) s/ k eles
seker s consigam replicar no organismo.
No caso dos V. respiratórios e os digestivos temos as IgA´s
(imunoglobulinas das mucosas). Ou seja, os V. ainda n penetrou nas céls e
já tá a ser eliminado.
Ainda no caso do sistema respiratório, os nossos alvéolos pulmonars tão
cheios d macrófagos q eliminam logo partículas e mts V. nem sekr chegam a fazr infecç.
 Há ainda akeles q infectam, conseguindo vencr a 1ªbarreira mas causam infecçs
inaparentes, ou seja, n causam D.. Mtas vezs sabemos k tivemos 1a D. apenas pq ao fazr 1a
analise d sangue surgm Ac´s. Ou seja, tivemos contacto, houv infecç e as pcas partículs
virais q tivemos em contacto n chegam pa imunizar, logo é preciso q tenha havido infecç.
Impt: Infecç e D. são ≠s. D. implica infecç mas nem toda a infecç faz D.. A D., é o
3ºpatamar, sendo o 4º a cronicidd. O q difere d V. pa V. é a posiç/densidd das barreiras.
Virulência d 1V. é a capacidd d 1V. causar a D.. Qt +densa for a camada da D. (D), +virulento
é o V..

O k acontec ao causar a D.? Há 1período d incubaç e 1período d D.. Esta pod ser
aguda, sub-aguda (Hep. A, crise d herps) e D.s crónicas (Hep. B, C e SIDA).

1ª FASE→ O k s passa no período d incubaç ocorre a 1ªfase da D. q é a replicaç do V. na

porta da entrada e geral/ tb nos gânglios linfáticos perto da porta d entrada.
P exemplo, 1V. cm a varicela causa D. na pele, no entanto tem cm porta d entrada o
aparelho respiratório e começa p fazr 1a 1ªmultiplicaç do V. na porta d entrada e nos
gânglios linfáticos, c o apareci/o da virémia primária (akela k acontec numa 1ªfase da D. e
normal/ na fase d incubaç em q o V. s tá a replicar na porta d entrada).

2ª FASE→ Tropismo (o V. vai po tecido ou orgão especifico ond s vai replicar). No caso da
varicela o tropismo do V. é a pele e est vai disseminar-s po tecido alvo ou orgao alvo ond s
vai replicar e ond normal/ causa a D. aparent clinica e esta replicaç em mts casos dá 1a nova
fase d virémia (virémia Secundária- no tecido alvo da infecç).
Aki os V. têm 1a “bizarria” na fase intermédia d disseminaç q é própria dos V.. Na
grd maioria das D.s parasitárias, bacterianas, a disseminaç faz-s através da circulaç
sanguínea e linfática designando-s p disseminaç hematogenea. Esta exist em mts casos d V.
cm a varicela, sarampo e Hep A.
Dps existm os V. q causam D.s do sistema nervoso. P exemplo, 1cão raivoso mord
1homem no pé e ao mm tempo outro cão raivoso mord no mm homem no pescoço. O q
1ºprovoca o desenvolvi/o da raiva no homem é o q mordeu ao no pescoço visto q exist a
disseminaç neural, ou seja, a disseminaç ocorre ao longo do sistema nervoso s/ a ocorrência
d virémia.
Outro exemplo: A poliomielite entra p via digestiva, replica-s no tubo digestivo (daí
a vacina ser dada p gotas orais) mas a D. é causada p destruiç d neurónios na espinal
medula. A disseminaç pa espinal medula é ao longo dos nervos entéricos até à medula.

Nível Celular e Molecular

Porque é que os V. causam D. e o que é o efeito citopatogénico?
Mecanismos possíveis, em alguns casos mecanismos únicos (há V. q só usam um
mecanismo).

1. Enzimas Virais→ Polimerases, proteases. É dos mecs +frekents e ocorre a competiç

das enzimas do próprio V. c a cél. Há V. k têm enzimas próprios e mtas vzes ests enzimas
são tóxicos pa cél.
2. Inibiç da transcriç e traduç. Os V. entram em competiç c a cél pa mecs essenciais
da biologia molecular da cél. N só os V. obrigam a cél a fazr a replicaç e a transcriç do
genoma e a síntese das proteínas, cm dão indicaç à cél k esta passa a trabalhar só pa eles e
a cél fica inibida d fazr a sua própria transcriç e traduç e durant 1tempo, através do
parasitismo genético o V. faz o “prisioneiro morrer à fome”.
 3. Enhacers virais. São factors d transcriç. Há V. q têm enhacers pa RNApol viral k n
têm a sua própria RNApol usando a RNApol da cél mas o V. adkiriu sekencias pa factors d
transcriç tão poderosas q fazm c k a RNApol da cél reconheça melhor o DNA do V. do k o
DNA da própria cél.
4. Alteraç do metabolismo dos ács nucleicos. Outra forma d matar a cél é a inibiç
metabólica através da falta d metabolitos. No caso do herps, est tem enzimas d
metabolismo k conseguem desviar os metabolitos dos ács nucleicos da cél pa síntese do seu
próprio DNA.
5. Inibiç da replicaç d DNA. Mts V. fazm tb a inibiç da replicaç do próprio DNA celr.
A cél fica paralisada, n replica o seu DNA e todas as capacidds d replicaç do DNA são
desviadas po V..
6. Desregulaç do pool d cálcio. Mts V. fazm esta desregulaç, cm o V. da gripe. O cálcio
é 1regulador essencial dos organelos e ao desregular a cél sofr as consekencias.
7. Produç d NO e superoxidos. Há V. q inibm o superoxidodismutase (enzima k nos
proteg dos superoxidos, vital po organismo)
8. Despolimerizaç do citoskeleto. O citoskeleto é o k dá a estrutura celr e o
responsávl p mts mecs d transport celr e de membranas e a sua despolimerizaç faz c k a
cél encolha e perca forma, fçs, contacto c outras céls.
9. Inibiç da resposta imune. Ocorre a nívl orgânico. N é tanto o causar D. directa do
próprio V., mas é cm no caso da SIDA, a inibiç do sistema imunitário é k causa a D. devido
às infecçs oportunistas.

Outro grd mecanismo d causa d D. são as alteraçs da imunidd, designado p

imunopatologia. O nosso sistema imune tanto nos pod protegr cm os V. o podm mudar d
maneira a q ele nos agrida→ Auto-imunidd.

Imunologia do Vírus e a Imunopatologia

Manifestação imunológica mais vulgar numa doença viral é a resposta serológica, a produção
de Ac´s. Estes são principalmente de dois tipos e têm uma cinética de aparecimento muito
característico. Quando há uma infecção começa por haver produção de IgM´s que desaparece e que,
portanto, quando é detectada a presença de IgM´s significa o início da infecção. E o início de uma
infecção numa pessoa que nunca teve contacto com o vírus, porque se já tivesse tido contacto com o
vírus, tinhamos um certo nível de IgG´s que depois sobe bruscamente. Isso é o que se chama
resposta secundária ou memória imunológica. O diagnóstico serológico de uma doença viral, por
exemplo, por ELISA, faz-se por detecção de IgM´s.

Pessoa que nunca teve contacto com o vírus. Pessoa que já

teve contacto com o vírus anteriormente.

O diagnóstico de uma doença viral aguda é:

o Detecção precoce de IgM´s
o Detecção de IgG´s altas em doentes que não tinham IgG´s
 o Aumento muito considerável do tipo de IgG´s mais do que aquilo que é normal na população
que já teve a doença.

Outra classe de ac produzidas nas infecções virais são as IgS. Grande parte dos vírus que se vão
estudar causam doenças humanas, replicam-se, ou pelo menos têm como porta de entrada mucosas.
As IgA´s ou chamadas imunoglobulinas secretadas, estão nas mucosas.

Isto é apenas uma parte muito pequena da resposta imune que tem importância para o diagnóstico
mas não para a defesa do organismo contra os microrganismos.

Experiência Zinkennagel:
Este imunizou murganhos com vírus da gripe humana, que não matam os bichos mas imuniza-
os. O que fez foi uma técnica em que tirava macrófagos do animal e infectava estes macrófagos com
o vírus e depois mistura esta cultura de linfócitos do mesmo animal e isto dava um resultado que era a
multiplicação dos linfócitos.
Depois foi, também, testar macrófagos de um outro animal de outra estirpe, infectou com
vírus, misturou com os linfócitos 1 e não aconteceu nada. Este fenómeno chama-se restrição.

Quer dizer que macrófagos e linfócitos têm que ser compatíveis, para reagirem. O que
é responsável pela incompatibilidade? Os antigénios envolvidos na rejeição eram
conhecidos à muito tempo como MHC (complexo major de histocompatibilidade) de que
há duas famílias genéticas principais: classe I e II.

Por exemplo, qual é o interesse que o organismo tem em ter um antigénio por exemplo de um tumor?
O ag é uma proteína da alteração do tumor que como é nova para o organismo acaba por ser
detectada como ag. Não tem importância nenhuma imunologicamente porque infeliz/ o nosso sistema
imune não reage com esses ag, não mata o tumor.
No caso da histicompatibilidade é a mesma coisa. Eles são ag porque são reconhecidos como
ag e é so isso que define um ag. Não há nada que seja destinado a ser ag. Só é ag porque é estranho a
outro organismo. E é isto que acontece com os ag´s da histocompatibilidade: São ag´s mas a sua
função biológica é muito mais importante e é desta que vamos falar:
Temos um macrófago, linfócitos B (produzem os ac´s). O ag é sempre apresentado ao
sistema imune e é apresentado por uma classe de células relacionadas com os macrófagos que são as
células dendríticas. Quando o ag é fagocitado ele é digerido em pequenos péptidos designados
epítopo. Portanto, um ag se for uma proteína, é composta por 1 ou mais epítopos, cada um deles
correspondente a um fragmento de digestão dentro da célula. E vão acontecer duas coisas: esses
fragmentos vão para a membrana associarem-se aos ag´s de histocompatibilidade (classe I ou classe
II). Portanto, o papel biológico destes “ag” é serem apresentadores de ag´s.
Os receptores têm uma estrutura muito semelhante à dos MHC´s. Todas estas moléculas envolvidas
na resposta imune evoluiram de um percursor comum.

Pensando na produção de ac´s (resposta humural) o tipo de linfócitos aqui representados são
os linfócitos TCD4+ porque têm à superficie uma proteina tb do mesmo tipo de estrutura que é o
CD4. E este CD4 é que vai reconhecer o ag, o péptido. Mas o que ele reconhece de facto não é o
peptido (epítopo) mas sim a modificação do MHC II. É o facto de este estar modificado que é
reconhecido pelo TCD4+. Portanto, vai contactar com o MHC II: se ele vê que este está intacto tudo
bem, mas se ve que está modificado o TCD4+ activa. E nessa altura, uma célula activa secreta as IL
(interleucinas) que fazem parte das citocinas.
Entretanto tb temos os linfócitos B e o TCD4+ que foi activado vai activar as B para produzir
imunoglobulinas. Ele vai saber quais são os linfócitos B que vai activar porque todos os linfócitos B que
circulam no nosso organimso têm à sua superficie amostras de imunoglobulina (IgM ou IgG), que esse
linfócito está programado para produzir, e portanto, todos os linfócitos têm à sua superficie
imunoglobulinas específicas diferentes de linfócito para linfócito. Então, o cd4 vai estimular o
linfócito B, um único, e dá-se a expansão clonal. Clonal porque vem de um clone, uma célula única que
se expande imenso. E ao mesmo tempo que se expande os ac´s que estavam na membrana agora são
produzidos em grande abundância e vão para a circulação.

Outro caso:

Os Ag´s que são apresentados, o MHC I. Há linfocitos T (cd8+ antigamente chamados de T killer) que
não vão estimular nenhum linfócito T, então eles estão envolvidos na resposta imune celular. Portanto
são eles próprios activados que servem para fazer a citólise de qualquer célula (não é preciso ser
macrófago) que tenha à superficie esta proteína.

 Portanto temos a resposta humural e celular

Isto interessa porque, à excepção de alguns vírus mais simples que praticamente só induzem uma
resposta humural, a resposta imune contra vírus é sempre uma resposta celular e humural simultânea
e ás vezes até com pesos diferentes, e por exemplo, na produção de vacinas, não basta produzir
anticorpos apenas, é preciso produzir vacinas que tb provoquem uma instrução para a produção de
resposta celular.

Ac´s neutralizantes→ ac´s produzidos contra a VAP (proteína de adesão) e por isso bloqueando a
proteína de adesão, bloqueavam a absorção e a infecção.
Há casos de doenças em que praticamente os ac´s neutralizantes embora sejam muito eficazes em
células em cultura, não são muito eficazes no organismo infectado e a principal resposta imune é a
celular, é a mais eficaz. Ex: Herpes. Toda a gente que tem herpes está cheia de ac´s contra o herpes
e isso não impede as recidivas virais. Quando a recidiva acaba por se curar aquilo que está mais
estimulado é o sistema celular e não o humoral.

Há dois outros tipos de resposta imune que são próprios das doenças virais:
1. ADCC (citotixicidade celular dependente d Ac´s). Porque é uma mistura de ambos os sistemas.
Portanto, a lise celular (cototoxicidade) é mediada apenas p linfócitos T, mas quando há células
infectadas c vírus que tem ag´s virais à superficie, se este ag´s se ligarem a um Ac em circulação
(estamos na resposta imune), ligam-s e entra o c´ (complemento) que se liga a complexos ag-ac e há
uma classe especial de células T que reconhece isto e mata estas células. Isto só se passa em céls
infectadas por virus. Portanto é ao mesmo tempo um processo celular, porque envolve uma célula, e é
um processo humural porque é desencadeado pelo complexo ag-ac.

2. NK (natural killer)- classe especial de linfócitos que têm uma espécie de instinto de captadores
de celulas infectadas com virus e tb células tumurais e é um mecanismo bastante inespecifico. É um
processo bastante primitivo e pensa-se que foi o principio da imunologia (mais uma vez a ideia de que
os virus são fósseis).

NOTA: Nós temos 10 000 glóbulos brancos por ml, temos 5L de sangue em média (5000 ml), ou seja,
104 x 5 x 103 = 5 x 107, metade sao linfócitos, então 2,5 x 107 linfócitos. Imaginando que são todos B
(a grande maioria são), cada um tem especificidade para um ac, quer dizer que estamos preparados
para reagir contra 25milhoes de ag´s o que é muito pouco! É um grande problema da imunologia.
No nosso genoma temos cerca de 35000 genes. Então como é que temos em 35000 genes, 25
milhões só para produzir imunoglobulinas diferentes?
Nós temos cerca de 100 genes para imunoglobulinas:

Temos umas dúzias de genes diferentes L, outros H, etc. E cada linfócito quando determina a
sua maturação, na linha de diferenciação, faz uma mistura aleatória de cada gnL com um D, J ou V.
Estão seguidos e isto recombina tudo. E se tivermos os 100 genes, mas ter combinações, por exemplo
10 combinações, então o potencial será 100 10. O que é algo que dá para todos os ac´s que precisamos.
Além disto há pequenas mutações no processo que ainda aumentam a diversidade. Isto é o que se
chama de Mecanismo de Geração de Diversidade de Anticorpos.

COMO É QUE ESTA RESPOSTA IMUNITARIA FALHA? Se não houvessem falhas não tinhamos
doenças virais!

Há muitos vírus que conseguem fazer o escape imune. Ex: SIDA. Os vírus conseguem fazer
isto por vários mecanismos, mas principalmente 3:
1. Alteração do sistema imunológico: Ex: SIDA. → Se um vírus se multiplica exclusivamente em
células do sistema imunológico, se mata ou leva essas células está a destruir o nosso próprio sistema
imune, e portanto, o crescimento do vírus em linfócitos (podem ser T ou B).
2. A memória imunológica é muito importante como mecanismo para alguns vírus que inibem o sitema
imunitário apagando a memória imunológica. O vírus interfere com o timo e apaga a memória
imunológica, o que se chama de tolerância, portanto, o organismo passa a ser tolarante ao vírus como
se ele não fosse um ag.
3. O próprio vírus têm genes para interleucinas defeituosas, propositadamente. E quando afectam o
organismo obrigam as células infectadas a secretarem uma data de interleucinas defeituosas mas sao
habilamente defeituosas, porque não têm actividade biológica mas são reconhecidas pelos linfócitos
T. Portanto, saturam o sistema, bloqueiam-no mas não têm actividade, ou seja, a resposta não existe.
As defeituosas sao produzidas em tal excesso que competem com as IL normais e não há resposta, é
um processo de competição.
3. Variabilidade do vírus: Mecanismo de escape imune da gripe: o mecanismo são as mutações.
Já não tem a ver com alterações do sistema imunitário, a gripe não afecta em nada o SI,
simplesmente está a fugir ao SI mudando o ag. Portanto, a variabilidade do vírus é tb um mecanismo
de defesa que o vírus tem contra a sua destruição pelo SI.

+ 1a vez a ideia d q toda a doença viral é 1combate entre a agressão do V., a nossa defesa e a maneira
q o V. tem d escapar a essa defesa!

Situações de auto-imunidade
Podem ser mto gravs em algumas doenças virais pq o complexo ag-ac são mtas vezes nocivos
pq provocam mecanismos d auto-imunidd. E aqui entramos na imunopatologia viral. 1exemplo desta é
1fenómeno geral d doença auto-imune comum a muitos vírus q é o SGB (sindroma de guillam-barré). A
pessoa pode ter uma simples gripe e ficar paralisada seis meses, mas não tem nada a ver com a gripe.
É um síndroma neurológico auto-imune por ligação de complexos ac-ag viral às celulas nervosas que
provoca uma desmielinização. Este sindroma é normalmente de paralisia e alteraçoes sensoriais, etc.
tem ao menos, o aspecto vantajoso de passar espontânea/ ao fim de seis meses e progressivamente.
Isto é um exemplo de doença auto-imune que não é viral mas é uma consequências auto-imune de uma
doença auto-imune viral.
Vacinas
Vacina– vaca (Há 250 anos descobriu-se a vacina anti-varíolica proliana. Quando descobriu
que os leiteiros que apanhavam varíola das vacas ficavam resistentes à variola humana).
As vacinas hj já abragem 1nº considerável e cada vez >, d doenças virais humanas e animais.
No entanto, a vacina n tem importância veterinária do pt d vista de sanidd pública. São mto poucas as
doenças, principal/ nos animais d interesse económico pa serem utilizadas vacinas. Por exemplo, em
PT houve a peste suína africana, q dizimava exploraçs d porcos e pa além d ser mt dificil produzir 1a
vacina, haviam autoridds sanitárias q diziam q n s deve vacinar. Exacta/ pq a vacina faz a produç de
Ac´s e pq estes são essenciais po diagnóstico precoce d 1surto, os veterinários n kerem animais c ac.
Portanto, s aparece 1foco d peste suína numa zona, abatem-s todos os porcos dakela zona levando à
erradicaç da doença.

VACINAS LICENCIADAS
Vacina Não Viva Viva
Hepatite A + Isto tem a ver com o mecanismo de licenciamento.
Esta lista não esgota as vacinas que estão
Hepatite B +
produzidas, há muito mais vacinas do que estas que
Raiva +
já foram testadas mas por várias razões não foram
Gripe A e B +
licenciadas por vários motivos.
Polio 1,2 e 3 + +
Só para se ver a evolução, as vacinas da raiva,
Adenovirus 4 e 7 +
gripe, febre amarela e varíola têm mais de 20 anos.
Sarampo +
As restantes apareceram mais recentemente. Ex:
Papeira +
Em alguns casos a vacina protege contra doenças
Rubéola + que são fatais ou então com graves consequências
Febre amarela + permanentes como a polio, a rubéola, a febre
Varíola + amarela, varíola.
Varicela +

Principais tipos de vacinas:

 Inactivada: é produzida contra o vírus total, a partícula viral, purifica em geral, e que depois é
morta. Ex: raiva; gripe. Sao vacinas do tipo daquelas que são as mais vulgares nas bacterianas (tétano,
hemofilos,etc). Obviamente que não se pode atenuar a infecciosidade e o que se faz é a própria
bactéria ser morta ou por calor, ou formol, ou raios γ.

 Vivas (atenuadas): Especificamente viral. Uma das primeiras foi a da febre amarela, depois a
polio (vacina tríplice). São vacinas onde o vírus é infeccioso, está vivo. É claro que tem de ser
atenuadas, tem de ser perder virulência. Esta atenuação durante mto anos foi feita por um processo
empírico em que muitas vezes não eram conhecidos os seus mecanismos: se se isolasse virus de
poliomielite e se se infectar um macaco este pode ter uma pequena rx infecciosa mas produz é uma
grande resposta imune e o vírus não causa doença. Esse virus quando é usado no homem funciona como
vacina pois não causa doença mas causa respsota imune. Uma passagem a um hospedeiro diferente é
um mecanismo típico da atenuação. Hoje em dia isto faz-se em culturas de tecidos diferentes. Por
exemplo, o vírus da poliomielite, quem o quer cultivar mantendo as suas caracteristicas de
infecciosidade só pode usar células humanas, mas quando é para produzir vacina faz-se crescer em
células de cultura de macaco.

 “Virus-like particles”: partículas semelhantes a vírus. São vacinas que neste momento só saão
usadas para algumas vacinas animais. Há virus que produzem enormes quantidades de proteínas virais
e que fazem muitas partículas vazias, portanto, produzem muito mais partículas do que genomas e
grande parte das particulas quando ficam vazias de genoma têm menor densidade e podem-se separar
muito facilmente das infecciosas. E então, o que se faz é uma infecção simultanea de um vírus
qualquer, por exemplo o vírus da língua azul, e do vírus contra o qual queremos produzir a vacina. E
então vão-se produzir proteínas de dois vírus, mas como se produzem em grande excesso as proteínas
ficam nas tais cápsides e as proteínas do outro virus tb ficam nessas cápsides e assim temos uma
partícula de tipo viral com proteínas do vírus, contra o qual queremos imunidade, e que são
extremamente eficazes. Infelizmente ainda não estão disponiveis para o homem.

Esquema seguinte: Temos um vírus 1 e um vírus x contra o qual queremos produzir uma vacina. Qdo
normalmente se infecta uma célula por este virus produzem-se partículas virais completas com
genoma mas um enorme excesso de partículas sem genoma, logo são inofensivas e como são menos
densas podem ser separadas por centrifugação. Qdo infectamos as células, para que estamos a
produzir a vacina, simultaneamente com os dois virus, este virus vai produzir partículas virais
próprias que em muitos casos vão ser incluídas na cápside e então, passamos a ter estas cápsides com
proteínas do vírus que queremos.

Muito eficazes mas têm um risco que é de haver erros de separação entre os vírus que
recebem vacina e o virus completo. Por isto em termos de utilização humana, este virus nunca pode
ser infeccioso para o homem e por isso se usam para animais.
Nota: A grande vantagem disto é qto mais uma vacina se aproximar da estrutura, biologia do
vírus, mais eficaz é a reposta imune, isto porque a resposta imune contra um virus não se baseia
estritamente num ac. E portanto, qto mais completa mais eficaz a vacina.
 Subunitárias: É idêntico ao de cima mas no próprio vírus. E isto foi o primeiro exemplo de vacina
contra a hepatite B. Tira partido de uma propriedade deste vírus que é produzir o HBs (ag). Este é
produzido em grande excesso nas células infectadas e forma expontaneamente pequenas partículas
constituídas só por ag´s. E o ag s é altamente protector. Estas partículas são circulantes e por isso é
que quando se faz o teste no sangue para transfusões, etc. da hepatite B é feito sobre este ag
exactamente porque ele é circulante. Então tira-se partido da proporção destas partículas separadas
do resto para produzir vacinas. Esta separação é facil porque a diferença de tamanho é enorme e tb
porque o vírus completo da hepatite B no sangue é mto raro mas é suficiente para transmitir a
doença. A vantagem é que esta vacina simula a situação normal, ao fim ao cabo estas particulas são
normais na doença.

 Sintéticas: são as mais simples e seguras de todas. O epítopo protector que induz os ac´s
neutralizantes é sintetizada artificialmente pela indústria farmacêutica. Tem como consequências ter
um mecanismo de resposta imune muito estranho: só a produção de ac´s. Em geral é muito pouco
eficaz. A única a ser usada actualmente é para a febre aftosa (vacina animal).

 Recombinantes: desde que haja num vector um promotor o gene é expresso em proteína. A
proteína assim expressa mantém as suas características de ag. Neste caso é como se fosse uma
vacina sintética mas com a proteína completa. Há aqui uma diferença muito importante: ao contrário
de tudo o que vimos em engenharia genética na E.Coli, esta é em geral totalmente ineficaz para
produzir vacinas recombinantes. Não é que não sintetize a proteína, simplesmente falta-lhe a
capacidade de uma alteração metabólica pós-tradução que é essencial para produzir uma proteína
tipicamente viral que são as glicoproteinas, e a E-Coli não consegue glicosilar adequadamente estas
proteínas. Caso típico hoje, a vacina da hepatite B mais recente, que não tem o risco de puder haver
alguma contaminação com vírus infecciosos. A vacina mais recente do sarampo tb já é recombinante.

 Mutantes (?): nenhuma está licenciada. A atenuação está a permitir distinguir num vírus
infeccioso e num vírus atenuado o que são as alterações genéticas da virulência. Se o vírus está
atenuado é porque tem mutações em genes de virulência. Ora, essas mutações teoricamente podem
ser produzidas no laboratório. O risco das vacinas mutantes é de que a cada momento poderem
reverter, ou seja, onde há uma mutação pode sempre ocorrer uma retro-mutação.

Este risco não é assim tão longinquo porque é um dos problemas essenciais na discussão sobre
vantagens e desvantagens das vacinas vivas e inactivas:

PRÓS E CONTRAS
Inactivada Viva Nenhum dos tipos é perfeito. Tanto as
Risco de Infecção - + inactivadas como as vivas têm riscos e
Imunidade “Natural” - + aspectos positivos.
Imunidade Celular - ±
Disseminação - +
Potenciação + -
Administração ± +
- Risco de infecção: em princípio não há risco de infecção numa vacina inactivada a não ser que haja
um defeito de fabrico mas com todo o controlo de qualidade na produção destas vacinas é garantido
que o vírus está completamente inactivado e portanto não há esse risco. Pelo contrário a atenuação
resulta de mutações e aquilo que vimos nos vírus atenuados é que tem centenas de mutações,
portanto o risco de 100 mutações voltarem todas ao selvagem é uma probabilidade reduzida. Apesar
de tudo ainda há hoje o risco de uma vacina atenuada poder causar doença, no entanto, a
probabilidade é minima.

- Eficácia: aqui as coisas são ao contrário. Na generalidade dos casos vacinas inactivadas têm a
desvantagem de não induzirem a chamada “imunidade natural”. Quanto mais replicado o vírus no
organismo, mesmo que seja atenuado, maior a reposta imune e mais natural. Uma vacina inactivada
como não se replica, só está a produzir imunidade contra aquele bocado de vírus que foi introduzido
como vacina. Numa vacina viva o vírus replica-se, aumenta muito a dose do vírus total presente na
célula, embora atenuado, e por isso a imunidade dita natural. A imunidade natural intervém naquilo que
um virus inactivado não consegue fazer que é a produção de IgA´s ao passo que uma vacina inactivada
só estimula IgM´s e IgG´s.

- Imunidade celular: é mais importante que a humoral. É claro que uma partícula inactivada não dá
resposta celular porque não está a infectar as células. A resposta celular pode ser mais ou menos
intensa na vacina viva. Outra vantagem!

- Disseminação: outra vantagem das vacinas vivas, são vacinas que se dizem altruístas ou sociais. Ex:
está em campanha a erradicação da poliomielite e o que se verificou foi que havia algumas reservas à
eficácia da campanha de erradicação e o problema era que como vacina atenuada tem de estar
refrigerada, tem de haver controlo das crianças que recebem a vacina, etc. e em aldeias onde só foi
possível vacinar metade das crianças depois verificou-se, quandose fez um rastreio, que 100% das
crianças estavam imunizadas, isto tem a ver com uma grande vantagem das vacinas vivas que é a
disseminação. Como são vivas e se replicam no organismo, não causam doença mas causam infecção e
portanto o vírus é produzido como atenuado e é propagado aos outros.

- Potenciação: as vacinas inactivadas não têm risco de infecção mas no entanto a própria doença é
muito grave. A potenciação significa que se uma pessoa acabou de ser vacinada com uma vacina
inactivada, enquanto ainda está na fase de IgM´s e ainda não está com a reposta imune completa se
por acaso é infectada com o virus respectivo (ex: no sarampo isto pode acontecer porque é
inactivado), não só a vacina pode não proteger (raro!) como pode causar uma doença muito mais grave
por causa do carisma auto-imune, mas isto nunca aconteceu.

- Administração: Condições práticas. Exemplo da polio. Uma vacina inactivada em geral é produzida
para se possível ser administrada numa dose única, é o objectivo, e tb ser uma vacina de fácil
administração e fácil conservação. Nas vacinas vivas, tem importância porque, por exemplo, em zonas
degradadas, sem pessoal técnico, em que nem sempre há electricidade, tudo isso é um problema
importante para as vacinas vivas.

Balanço → Tem de ser feito vacina a vacina. Aquilo que se faz é em cada situação concreta, os
laboratórios nunca apostam num tipo de vacina ou noutra, vão investigando linhas paralelas até poder
prever a comparação final de prós e contras. Não há nenhuma vacina hoje em dia 100% perfeita e
portanto, estão sempre em optimização.

Plano nacional de vacinação: Vacinas obrigatórias. Não quer dizer que sejam só estas vacinas que
existem em Portugal. Não está aqui a vacina da gripe por exemplo.

 Meningococcus C. (antibacteriana)
 BCG (antibacteriana, para a tubercolose)
 Poliomielite
 VHB (anti-viral)
  DTP (antibacteriana. Para a difteria, tétano, pertussis- tosse convulsa)
 Haemophilus influenzae b (antibacteriana)
 MMR (anti-viral. Vacina atenuada contra 3 doenças virais:sarampo (missels), papeira
(mumps), rubéola- vacina tripla)

Patogenes/Doença
O q acontec na infecç é, dps d 1período agudo d replicaç do V. k normal/ dá
1sindroma febril, o V. mantem-s no organismo e vai aumentando. (verde). Há tb a produç d
Ac´s (azul) e o outro efeito principal é a diminuiç progressiva das céls CD4+ (roxo).
Há 1mo/o crítico (A) q s defin cm: (Carga Viral)
 > 5 c/ml (+5copias d DNA p ml d sangue)
 < 200c/µl (menos d 200céls p µL) k normal/ correspond ao apareci/o da SIDA
cm D., ou seja, o apareci/o das D.s 2ªárias (infecçs mt gravs das kais a +frekent é a
tuberculose; tb podm surgir tumors k conduzm à mort).

Farmacologia
Inicial/ usavam-s inibidors da TR (AZT). Actual/ usam-s +inibidors da integrase e
protease.

Diagnóstico
 Western Blot e ELISA
 PCR só s usa pa recém-nascidos visto k ests têm os Ac´s da mãe e podm na realidd
n tar infectados.

Priões
Ants d s falar em priões falava-s em agents EET (encefalopatia
espongiforme transmissívl) é 1grupo d D.s bizarras e c paradoxos e k foi
eskecida até o apareci/o da BSE em Inglaterra. Estas D.s têm cm
protótipo 1a D. uvina chamada scrapie n há em PT, (coceira→ caract-s pla
coceira da ovelha e plo seu desikilibrio devido a alteraçs do ekilibrio do cerebelo).
Esta D. é infecciosa e aparecia num rebanho, transmitia-s e mt cedo os veterinários
verificaram k sendo 1a D. neurologia típica, extractos do cérebro dests animais infectados
kd inoculados noutros animais causavam a D., sendo típico das D.s infecciosas. Fez-s então
tb em animais d lab, ratos e murganhos. C 2caracts: n s isolavam bacts e p natureza foi
“atirado” pos virologistas, era 1D. viral. Mas tinha 1a caract eskisita, o período d incubaç
dests animais podia chegar a 1ano, designavam-s então p virus lentos.
Durant mt tempo a coceira era o caso único até q Geisducek ouviu falar d 1a D.
neurológica estranha numa tribo da Nova Guiné k s designava p kuru (tremr). Os nativos
eram canibais rituais, os guerreiros alimentavam-s do coraç e as crianças e as mulheres
alimentavam-s do cérebro. Qd o governo reprimiu o canibalismo a D. desapareceu (1950).
Qd Geisducek viu o cérebro dests doents verificou a semelhança c a D. humana d
Creutzfeldt-Jakob, tb c caracts neurológicas mas n é transmissivl.

Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ)

Temos a D. d scrapie e o kuru (dD.s infecciosas transmissíveis) e 1a semelhante:
DCJ, caract rara (1 caso p milhão p ano). Esta tem aspecto único visto k apresenta
simultânea/ sintomas neurológicos (ataxia, desekilibrio, keda e irregularidd na marcha) e
demência (perda d memoria). Parec Alzheimer mas est n tem alteraçs neurológicas. É 1a D.
degenerativa, esporádica e d idosos.

BSE
Presume-s k tenha origm no canibalismo. Dps da 2ªguerra os pastos tavam caros e a
pressão plo leite era elevada, daí criaram-s raçs alimentars d farinhas d carne e osso (das
próprias vacas e ovelhas). Estas estavam contaminadas. As vegetais são inoculas.
A D. surg em Inglaterra pk ants k s apercebessem do problema das raçs, havia
>probabilidd d contagio (das vacas) e foi proibida a raç. Mm apos a proibiç continuaram a
havr casos (mm em PT) apesar do controlo apertado. Talvz devido a factors genéticos.
Tem-s a ideia k há nas vacas 1a D. ekivalente à DCJ d animais velhos k passa despercebida
pk ests são abatidos ou sofrm d outras D.s.
DCJ humana = BSE

Doença de Creutzfeldt-Jakob- nova variante (DCJ-nv)

Apareceram cerca d 20casos em Inglaterra k aumentaram c aspectos ≠s k levaram
à suspeita k fosse p contaminaç c BSE.
Estas D.s constituem 1paradoxo. Já vimos D.s infecciosas e
degenerativas cm DCJ. Há uns anos identificaram-s famílias k têm
DCJ cm D. genética mendeliana dominant. Ao tomar cm exemplo a
DCJ verificou-s k, em casos raros, sendo D. degenerativa, ocasional d
idosos e em alguns casos raros genética e tb transmissívl, verificou-s
k crianças c nanismo hipofisario foram contaminados devido ao
trata/o pa est ser baseado em extractos da hipófise contaminada c DCJ (através d injecçs
da hormona).

Assim, a D. pod ser degenerativa, genética e infecciosa e é infecciosa pk n é só em

casos da mm espécie. Há transmissão entr espécies.
As D.s são espongiforms a nívl histológico. É caracteristico da DCJ (em graus ≠s), é
a formaç dos vacuolos, há mort d neurónios e surgm placas amilóide (rosa escura). Estas
têm importância clínica a nívl d Alzheimer pk est tipo de lesões a nível dos
neurónios e placas é caract da Alzheimer (apesar d n haver indicaç k est seja
provocado p prioes).
As placas são constituídas p fibras (fig.), parecendo 1V. filamentoso, s/ invólucro
mas é eskisito visto k as fibras são só proteína (n tem ács nucleicos).
Prusiner em 1978 publicou 1artigo em k propõem k o agent é mm 1a proteína e k as
proteínas p si só podm ser infecciosas. Chamou à proteína PrP (proteína do prião). E Prion
(inglês) significa agent infeccioso proteico. Prusiner fez experiências d biokimica (analise
das placas infecciosas) e em electroforese surgia apenas 1a única banda d proteína. Fez
então genética reversa (da proteína tirou o gene) e obtev 1a sonda. Qd sekenciou o DNA,
obteu a sonda e fez a hibridaç nos cérebros infectados o gene surgia nos cérebros
infectados e o controlo negativo eram cérebros normais.
O gene hj encontra-s bem caractzd e é bizarro pk
é 1agent k so tem 2exoes separados p 1grd intrao d 10kb e
a sekencia codificant (a cinzento) ta toda num único exao
(sugere então, k kt menos exoes há +conservado e antigo é
o gene, k tb exist nas leveduras).
A proteína tem 1a caract k é ter 1sitio d clivagm p
proteolise k cliva sempr a proteína (Pk) mas dps tem
outros locais d clivagm k justificam o dado do Prusiner (purifica e vê 1a proteína nova nos
cérebros infectados k n exist nos n infectados). A proteína PrP no caso normal é completa/
destruída p enzimas proteoliticas (PrPc-d forma celr) e nos casos d D. é resistent à
proteiolise excepto na Pk (PrPsc (forma anormal)- d scrapie) e deixa 1grd frag/o proteico k
foi o k prusiner identificou.
Qd s produz Ac´s artificial/ contra a PrP e p tecnicas d imunocitokimica, tudo o k fica
corado d PrP são as placas d amilóide (azul). Ou seja, ele partiu das placas d amilóide,
purificou a proteína, produziu Ac´s e confirma. Test k s faz pa BSE e DCJ é através da
biopsia da amígdala.

Cm s pod verificar pla imagm, n há barreira d

espécie e havia perigo po homem na BSE. A n
existência da barreira é dada pla comparaç nas
espécies +≠s cm murganho/porco/cabra/vaca. Todas
as proximidd definem a semelhança entr espécies.
Ou seja, é 1a proteína extrema/ conservada, o gene
exist em todos os animais.
1dos argu/os usados era o facto do frango d aviário
ser dos animais “+canibais” existents 1a vez q as
cabeças dos frangos iam pa farinhas. Daí n surgir
nas galinhas. Assim, ao n matar a galinha e ao deixa-
la envelhecr surgia a D.. Nos frangos k comemos n
há problema pk ests são mortos mt cedo.

A favor do Prião/PrP
 PrPsc e infecciosidd copurificam→ qd s purifica a PrPsc e s fazm analises d
infecciosidd ambas as coisas vêm associadas.
 A hidrolise d PrPsc causa perda d infecciosidd→ s s destrói a PrP perd-s a
infecciosidd.
 Há proporcionalidd entr titulo d infecciosidd e concentraç d PrPsc no cérebro d
animais doents→ há correlaç permanent entr o grau d purificaç da PrP e o titulo da
infecciosidd.
 O soro anti-PrPsc neutraliza a infecciosidd→ 1simpls blokeio da PrP c o Ac retira-lh
a infecciosidd.
 Os gens d susceptibilidd são os próprios gens d PrPc.
 Murganhos c “knockout” d PrP são resistents à D..
Nos últimos 2verificou-s k existiam certas estirps d animais d lab k tinham diferenças d
susceptibilidd em relaç ao scrapping inoculado, 1as eram mt sensíveis e outras mt
resistents e tal facto media-s plo período d incubaç (o tempo normal é d 1ano e haviam
estirps k surgiam c a D. em 2meses e noutras só aparecia a D. apos 3anos). Qd s foi
verificar ond haviam mutaçs k justificam a susceptibilidd verificou-s k era nos próprios
gens PrP, o gene PrP tanto é o gene da infecç cm tb o da própria susceptibilidd (sendo caso
único nas D.s infecciosas). Outro dado fort foi 1a experiência c “knockout” (termo genérico
k s usa pa distribuiç d 1gene) foi feito c a fertilizaç in vitro em animais, no ovo inocula-s
1vector k vai recombinar c 1gene normal. A recombinaç é feita c 1gene destruído e o ovo vai
dar origm a 1animal k n tem determinado gene. Os knockout pa PrP são animais k nunca
desenvolvm a D., logo o gene PrP é mm nec pa desenvolvr a D..
 Prusiner dispunha d 1gene e sabia-s k haviam casos d DCJ genéticos, sendo assim, a
1ªideia foi k a PrPsc (ou PrPCJD→ po caso humano), então a proteína anormal teria alteraçs
genéticas. Apos inoculaçs em doents e animais, n s encontravam mutaçs a n ser nos casos
genéticos. Nos casos esporádicos, inoculados ou p hormona hipofisaria n haviam mutaçs.
Assim, Prusiner achou k seria 1problema d strutura da proteína.
Assim, fez-s a previsão das zonas d proteína d estrutura em hélic alfa
ou folha beta. A PrP n batia certo pk davam-nos probabilidds ≠s relativa/ à
estrutura da PrP pk surgia 50% d zonas em hélic alfa e
50%em folha beta. A estrutra da PrP é cm a apresentada
na fig.. As sekencia A e B são iguais, mas a PrP celr
normal tem 4zonas d hélic alfa e kd s faz a analise da PrP
anormal (patológica) 2das helic alfa (conservando a
sekencia d a.a.) adoptam a estrutura em folhas beta→
Base da Teoria de Prusiner.

Qd s vê os casos d DCJ familiar ve-s k as mutaçs localizam-s nos extremos das

regiões k podm ser hélic alfa ou folha beta e sabe-s k é o extremo d 1a região k
determina a estrutura. Assim sendo, o modelo aceit pa explicar é o modelo da
conversão (A). A proteína celr normal (a branco) é 1a proteina k ta sempr a ser
sintetizada nas nossas cels e tem mt a ver c regulaç das fçs neurológicas cm o
sono, ekilibrio e controlo muscular. Esta proteína p vezes tem 1erro d conformaç.
Pod ocorrer p mutaç→ casos da D. genética
Pod ser p erro biologico→ +provávl nos idosos, e surg a DCJ degenerativa.
Qd as proteínas s associam, a PrP tem propriedd d chaperone (proteínas k
induzm a sua própria conformaç noutras proteínas), e assim, esta induz a alteraç na
proteína normal. Cd 1a destas vai amplificando o fenómeno e o k causa a D. é 1a
proteína c conformaç errada k vai induzir e amplificar a alteraç nas proteínas
celulars, então toda a PrP celr é desviada pa conformaç d PrP infectada. Isto é
+fácil no caso da infecç visto k é a proteína anormal k é introduzida. O modelo da
conversão é o +aceit apesar das complicaçs cm o k justifica a infecciosidd.
Concluindo: infecciosidd e infecç n esgotam todas as possibilidds e há
infecçs k n são mediadas pla introduç d 1genoma estranho (somos nos próprios a
infectarmo-nos a nos próprios).

Patogenese
A BSE tem sido estudada em experiências difíceis d patogenese relacionadas c o
desenvolvi/o da D. no organismo ao longo do tempo. Fazr isso c 1a D. em k o tempo d incubaç
é d 1ano e ir matando animais e ir analisando os orgaos e esperar o resultado das analises
tem sido difícil.
Assim, no caso da scrapie e da BSE o 1ºorgao infectado é o intestino. São D. p
infecça p via oral. No caso humano a origm é sempre cerebral (excepto na BSE humana).
Nas k são p via oral, começa no intestino e ond s começa a apanhar a infecciosidd é nas
placas d Pyer. O orgao +vincado dps é o baço, timo e amigdala e acessória/, c baixa taxa d
infecciosidd encontra-s alguma infecciosidd no fígado e medula óssea.
Isto fez c k em Inglaterra s tomassm medidas pa proibir a utilizaç das raçs e a
venda e conservaç das cabeças, baço e intestino de bovino.

Em Inglaterra, havia +predominância dos sintomas neurológicos k a

D. senil k a DCJ, parecia então kuro. Aqd realizaç do exam histológico dos
cerebros há diferenças entr DCJ e BSE. Na DCJ, as placas d amilóide tão à volta do
vacuolo. Na BSE as placas tao dentro do vacuolo. Diferença significativa. Na nova variant
era +parecida k a BSE do k DCJ. (n vai perguntar no exame).

Prusiner fez a experiência s homem era ou n sensívl. Alem dos knockout podemos
substituir o gene PrP p 1gene d outra espécie. Assim, inoculou os murganhos c BSE k tinham
o gene PrP humano e os murganhos apanharam BSE.
Impt: o prião nunca vai pa carn (esta n s torna infecciosa), kt mt chega às fibras
nervosas. Assim, actual/ a carn é toda desenervada. O priao é extrema/ resistent a todos
os agents kimicos e físicos (s fosse pa carne, cozinha-la n era suficient), daí, nunca s faz 1a
autopsia em PT qd s desconfia q seja DCJnv devido à elevada infecciosidd.

Experiência
O k causava a D. na maioria em jovens? Hambúrguer, visto k tinham carn preparada
mecânica/→ a coluna vertebral n podia ser utilizada devido à espinal medula e passava numa
trituradora k separava a carn da espinal medula mas acabava sempr p levar alguma).
PT é o 2º país da Europa em taxa d BSE mas n surgiram casos de DCJnv.

Medidas rigorosas: deixou d ser permitido o consumo d bovinos c +d 30meses d

idad. Actual/ o test d imunocitokimica é extrema/ sensívl e seguro e faz-s sempr o test a
todo o animal abatido. S surgirm as fibras castanhas→ ta infectado.
Actual/ a situaç tá controlada. Ainda morreram 200jovens, 1,5 milhoes d bovinos.

Não há cura pra estas doenças. São 100% fatais.

Nest mo/o tão-s a estudar drogas c efeito anti-chaperone (principal/ po alzheimer).

No caso do DCJ esporádico há cerca d 1-2 anos d vida (nos kais metad é em estado
vegetativo). É a D. k evolui +rápida/ po estado vegetativo.