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com

(2023)
Ibarra‑Estradae outros Cuidados intensivos 27:110
https://
Cuidados intensivos
doi.org/10.1186/s13054‑023‑04397‑7

PESQUISAR Acesso livre

Adjuvante precoce azul de metileno em pacientes com

choque séptico: um estudo controlado randomizado
Miguel Ibarra‑Estrada1,2,3*, Eduardo Cattan3,4, Pavel Aguilera‑González2, Laura Sandoval‑Plascencia5,
Uriel Rico‑Jauregui1, Carlos A. Gómez‑Partida1, Iris X. Ortiz‑Macías1, José A. López‑Pulgarín1,
Quetzalcóatl Chávez‑Peña1, Julio C. Mijangos‑Méndez1, Guadalupe Aguirre‑Avalos1†e Glenn Hernández3,4†

Abstrato
PropósitoO azul de metileno (MB) foi testado como terapia de resgate para pacientes com choque séptico refratário. No entanto,
faltam evidências sobre MB como terapia adjuvante, seu momento ideal, dosagem e perfil de segurança. Nosso objetivo foi avaliar se
MB adjuvante precoce pode reduzir o tempo de descontinuação do vasopressor em pacientes com choque séptico.

MétodosNeste ensaio controlado randomizado de centro único, atribuímos pacientes com choque séptico de acordo com os critérios de
Sepse-3 para MB ou placebo. O desfecho primário foi o tempo de descontinuação do vasopressor em 28 dias. Os desfechos secundários
incluíram dias livres de vasopressores em 28 dias, dias em ventilador mecânico, tempo de permanência na UTI e no hospital e mortalidade em
28 dias.

ResultadosEntre 91 pacientes randomizados, 45 foram designados para MB e 46 para placebo. O grupo MB teve um tempo menor
para a descontinuação do vasopressor (69 h [IQR 59–83] vs 94 h [IQR 74–141];p<0,001), mais um dia livre de vasopressores no dia 28
(p=0,008), menor tempo de permanência na UTI em 1,5 dias (p=0,039) e menor tempo de permanência hospitalar em 2,7 dias (p
=0,027) em comparação com os pacientes do grupo controle. Dias no ventilador mecânico e mortalidade foram semelhantes. Não
houve efeitos adversos graves relacionados à administração de MB.

ConclusãoEm pacientes com choque séptico, o MB iniciado em 24 horas reduziu o tempo para descontinuação do vasopressor e aumentou
os dias sem vasopressor em 28 dias. Também reduziu o tempo de permanência na UTI e no hospital sem efeitos adversos. Nosso estudo
apóia mais pesquisas sobre MB em ensaios clínicos randomizados maiores.

Registro de avaliaçãoNúmero de registro ClinicalTrials.govNCT04446871, 25 de junho de 2020, registrado retrospectivamente.

Palavras-chaveAzul de metileno, ensaio controlado randomizado, choque séptico, norepinefrina, vasopressina, economia de catecolaminas

†Guadalupe Aguirre‑Avalos e Glenn Hernández contribuíram igualmente para este

trabalho como coautores seniores

* Correspondência:
Miguel Ibarra‑Estrada
drmiguelibarra@hotmail.com
1Unidad de Terapia Intensiva, Hospital Civil Fray Antonio Alcalde, Universidad

de Guadalajara, Coronel Calderón 777, El Retiro, Guadalajara, Jalisco, México

2Instituto Jalisciense de Cancerologia, Guadalajara, Jalisco, México

3Rede Latino-Americana de Terapia Intensiva (LIVEN), Guadalajara, México
4Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Pontificia

Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

5Servicio de Pediatría, Hospital Civil “Juan I. Menchaca”, Guadalajara,

Jalisco, México

© O(s) autor(es) 2023.Acesso livreEste artigo está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso,
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Fundo
A sepse é uma resposta desregulada do hospedeiro a uma
infecção, caracterizada por disfunção endotelial levando ao
aumento da permeabilidade vascular, metabolismo anormal do
óxido nítrico (NO), vasodilatação, entre outros distúrbios
sistêmicos.1]. Juntamente com os antibióticos, as Diretrizes da
Surviving Sepsis Campaign (SSC) recomendam a ressuscitação
volêmica precoce como a pedra angular do tratamento.2]; no
entanto, apenas metade dos pacientes responde a desafios de
fluidos [3] e seus efeitos hemodinâmicos são transitórios, às vezes
durando apenas 10 min [4]; assim, vasopressores são necessários
para melhorar a perfusão dos órgãos. A norepinefrina é a primeira
escolha [2], mas altas doses aumentam o risco de efeitos adversos
como taquiarritmia, disfunção miocárdica, isquemia periférica e
até mesmo imunossupressão [5,6]. Portanto, uma combinação de
agentes direcionados a diferentes sistemas envolvidos na
regulação da pressão arterial e na função endotelial foi
recentemente proposta.7– 9]. Essa “estratégia multimodal” pode
ajudar a restaurar a perfusão tecidual, ao mesmo tempo em que
diminui a toxicidade potencial de agentes isolados [10,11].
O azul de metileno (MB) é um inibidor específico da
sintase do óxido nítrico induzível (iNOS) e sua enzima a
jusante guanilato ciclase solúvel (sGC). Através de seus
efeitos pressores indiretos, demonstrou restaurar a
vasorregulação em condições de regulação positiva de NO
[12]. No entanto, a maior parte da pesquisa clínica foi
realizada em vasoplegia após circulação extracorpórea
(CEC), outra forma de choque vasodilatador semelhante à
sepse [13]. Apesar dos resultados promissores de dois
pequenos ensaios clínicos randomizados (RCT) com curto
seguimento (≤48 h) realizada em pacientes com choque
séptico há duas décadas [14,15], o ímpeto para novas
pesquisas foi logo perdido.
Com base em grandes conjuntos de dados, é cada vez mais
reconhecido que uma maior exposição a vasopressores de
catecolaminas está associada a um risco aumentado de falência de
múltiplos órgãos e morte em choque séptico.8,16,17]; assim, o tempo
de necessidade de norepinefrina é um resultado intermediário
justificado centrado no paciente [18] a fim de preparar o caminho para
a adição de agentes poupadores de catecolaminas a uma estratégia
multimodal [7,19]. Desenhamos este RCT para avaliar se a
administração adjuvante precoce de MB poderia reduzir o tempo de
descontinuação do vasopressor em pacientes com choque séptico, em
comparação com o placebo.
Materiais e métodos
Projeto de julgamento e supervisão
Conduzimos um estudo controlado randomizado, paralelo, duplo-
cego, iniciado pelo investigador em um centro de referência
acadêmica no México, em uma unidade de terapia intensiva (UTI)
médico-cirúrgica. O estudo foi aprovado pelo conselho de revisão
institucional “Comité de Ética en Investigación
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Hospital Civil Fray Antonio Alcalde” (HCG/CEI-0252/17) e
realizado de acordo com os padrões éticos estabelecidos
na Declaração de Helsinki de 1964 e suas emendas
posteriores. Este estudo foi registrado em Clinicaltrials.gov
(NCT04446871) após a inclusão de 17 pacientes. O
consentimento informado foi obtido de todos os pacientes
ou tomadores de decisão.
Pacientes
Pacientes com idade≥18 anos com choque séptico conforme
definido pelos critérios Sepsis-3 (infecção altamente suspeita
ou confirmada, requerendo norepinefrina para manter um
MAP≥65 mmHg e lactato sérico > 2 mmol/L após ressuscitação
fluida adequada) [20] foram avaliados para elegibilidade.
Os critérios de exclusão incluíram > 24 h desde o início da
norepinefrina, gravidez, alta probabilidade de morte dentro
de 48 h, choque hemorrágico, obstrutivo ou hipovolêmico
concomitante, cirurgia de controle de danos pendente,
queimadura grave, história pessoal ou familiar de deficiência
de glicose-6-fosfato desidrogenase , alergia ao azul de
metileno, fenotiazinas ou corantes alimentares, ingestão
recente (4 semanas) de inibidores seletivos da recaptação da
serotonina e recusa do paciente ou do tomador de decisão em
participar. Durante o início da pandemia da doença de
coronavírus (COVID-19), o conselho de monitoramento de
segurança de dados não nos permitiu recrutar pacientes com
esse diagnóstico, devido aos fundamentos fisiopatológicos
desconhecidos e às incertezas sobre a resposta ao MB.
Randomização, intervenção e medições
Após a assinatura do consentimento informado, os pacientes foram
aleatoriamente designados para receber MB usando uma sequência de
randomização predeterminada preparada em envelopes opacos
lacrados. A sequência foi gerada por computador com uma proporção
de alocação de 1:1, usando blocos permutados com tamanho 4. Os
médicos intensivistas foram responsáveis pela atribuição da
intervenção. Pacientes, médicos, investigadores e avaliadores de
resultados desconheciam o tratamento recebido.
Os pacientes designados para o grupo MB receberam uma injeção intravenosa
(IV) infusão de 100 mg de MB em 500 ml de solução de cloreto de
sódio a 0,9% durante 6 h uma vez ao dia para um total de 3 doses.
Os pacientes designados para o grupo controle receberam a
mesma dose de 500 ml de cloreto de sódio a 0,9% sem AM. Para
evitar a identificação visual da infusão, todas as bolsas de infusão
e linhas de policloreto de vinila foram preparadas na farmácia
central com envelopes opacos.
Em nossa unidade, a ressuscitação volêmica do choque séptico é
guiada por testes dinâmicos para prever a responsividade a volume
antes de qualquer carga de fluido IV; os métodos mais comuns em
ordem de frequência são mudança integral da velocidade aórtica-
tempo após elevação passiva da perna (limite de 10%), variação da
pressão de pulso arterial (limite de 13%), volume corrente
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desafio (cut-off 3,5%) e variação respiratória da velocidade de pico
do fluxo carotídeo (cut-off 14%) [21]. Definimos ressuscitação
hídrica adequada como bolus de pelo menos 500 ml de cristaloide
balanceado seguido de responsividade a volume negativo por pelo
menos 2 métodos diferentes.
Nos pacientes de ambos os grupos, a vasopressina adjuvante foi
iniciada na dose de 0,03 UI/min caso a dose de norepinefrina fosse
atingida≥0,25 mcg/kg/min; a avaliação da responsividade ao
volume foi repetida pelo menos 3 vezes ao dia, desde que fossem
necessários vasopressores. A hidrocortisona na dose de 200 mg/
dia em infusão contínua também é padrão em nossa unidade,
sendo suspensa em até 6 horas após a suspensão de todos os
vasopressores sem redução gradual [22]. O protocolo de redução
gradual do vasopressor conduzido por enfermeira consistiu em
norepinefrina titulada em intervalos de 15 a 20 minutos para
manter a pressão arterial média (PAM) entre 65 e 75 mmHg até a
descontinuação completa, e a vasopressina foi retirada
progressivamente em 0,005 UI/min a cada hora somente após a
descontinuação completa de norepinefrina.
As informações registradas na randomização incluíram dados
demográficos, ventilatórios e laboratoriais, incluindo diagnóstico
de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) definida de
acordo com os critérios de Berlim [23]. A dose de norepinefrina foi
registrada na randomização, imediatamente após cada dose da
droga de intervenção, 24 e 48 horas após o tratamento, por um
total de 4 dias. Ultrassom multiorgânico abrangente no ponto de
atendimento foi realizado no momento da inscrição e conforme
necessário por médicos de cuidados intensivos com > 8 anos de
experiência em ultrassom de cuidados intensivos, todos
instrutores certificados do WINFOCUS (Rede interativa mundial
focada em ultrassom crítico, https://www.winfocus.org/) unidade
de formação internacional. A fração de ejeção foi calculada pelo
método de Teichholz. A saturação capilar de metemoglobina foi
continuamente monitorada ao longo do período de intervenção
por cooximetria de pulso (Masimo Rainbow Set, Irvine, CA, EUA) e
os valores diários máximos foram registrados.
Resultados
Todos os pacientes foram acompanhados até 28 dias após a inscrição,
com tempo para descontinuação do vasopressor como desfecho
primário, definido como a descontinuação de todos os vasopressores
por pelo menos 48 horas consecutivas.
Os desfechos secundários incluíram dias livres de vasopressores
em 28 dias, mortalidade por todas as causas em 28 dias, níveis
séricos de lactato, dias em ventilador mecânico, tempo de
permanência na UTI e no hospital; e a alteração na creatinina
sérica, bilirrubina, aspartato/alanina aminotransferase, PaO2/FEUO
2razão e fração de ejeção após a intervenção.
Tamanho da amostra
De acordo com dados de um estudo anterior em nosso meio [
22], com uma duração vasopressora média esperada de
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97±69 h (mediana 83 h), e considerando uma diminuição de 24
h como clinicamente relevante, o tamanho amostral calculado
foi de 88 pacientes para o ensaio para fornecer um poder
estatístico de 80% e erro α de 0,05. Assumindo uma taxa de
atrito mínima, pretendemos recrutar 92 pacientes no total (46
por grupo).
Análise estatística
Dados numéricos são expressos como uma porcentagem (%),
usando x2ou teste exato de Fisher para comparação, conforme
apropriado. De acordo com o teste Shapiro-Wilk para
normalidade, os dados normalmente distribuídos são expressos
como médias±desvio padrão e dados distorcidos são relatados
como medianas com intervalos interquartis 25 a 75 (IQR). A
comparação das variáveis contínuas entre os grupos foi feita com
o teste t de Student ou U de Mann-Whitney, conforme apropriado;
análise de variância de medidas repetidas ou teste de Friedman foi
usado para comparar variáveis em diferentes pontos no tempo.
Uma curva de Kaplan-Meier foi traçada para a descontinuação do
vasopressor e analisada com a morte como um evento de risco
competitivo usando o teste de Fine e Gray com modelo de riscos
proporcionais. Todospos valores foram bilaterais e um valor < 0,05
foi considerado estatisticamente significativo. Os resultados foram
analisados com base na intenção de tratar. A análise estatística e
os números foram realizados com MedCalc (MedCalc Software Ltd
Ostend, Bélgica. Versão 20.1), GraphPad Prism (versão 9.3.1) e R
versão 4.2.2.
Resultados
De 16 de março de 2017 a 30 de julho de 2022, 308 pacientes
foram avaliados para elegibilidade, dos quais 92 foram
randomizados (fig.1). Um paciente do grupo MB retirou o
consentimento após a primeira dose de intervenção; portanto, 91
pacientes foram incluídos na análise, com 45 pacientes
designados para o grupo MB e 46 para o grupo controle. Um
paciente do grupo controle morreu antes de receber a 3ª dose;
todos os outros pacientes receberam o esquema completo. Todos
os pacientes receberam hidrocortisona. A idade mediana foi de 46
anos (IQR 35–55), 60% eram homens e 46% apresentavam lesão
renal aguda (LRA). As fontes mais comuns de sepse foram
pulmonares (49,5%) e intra-abdominais (38,5%). Todos os
pacientes receberam tratamento antimicrobiano dentro de 3
horas após o diagnóstico de choque séptico. A maioria dos
pacientes estava em ventilação mecânica e recebeu a intervenção
designada após 6 horas iniciais da identificação do choque. Estas e
outras características basais foram semelhantes em ambos os
grupos (Tabela1). A dose de peso diária de MB no grupo de
intervenção foi de 1,2 mg/kg (IQR 1,1–1,4). Não foram utilizados
outros vasopressores (fenilefrina, angiotensina II, epinefrina,
midodrina) ou inotrópicos (milrinona, dobutamina).
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Figura 1Fluxograma dos participantes
Resultado primário
O tempo para a descontinuação do vasopressor foi de 69 h
(IQR 59–83) no grupo MB e 94 h (IQR 74–141) no grupo
controle (diferença mediana 29,4 [15,4–50,7]; p<0,001). A
necessidade de dose de norepinefrina diminuiu mais
acentuadamente no grupo MB em comparação ao placebo
ao longo dos primeiros 4 dias (Fig.2). Um total de 5 de 45
(11%) pacientes no grupo MB e 13 de 46 (28%) pacientes
no grupo controle necessitaram de reinício da NE dentro
de 48 h após a descontinuação (p=0,06).
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Resultados secundários
Os pacientes do grupo MB tiveram 1,0 dias a mais de dias
livres de vasopressores no dia 28 (p=0,008). Eles tiveram
um balanço hídrico cumulativo menor em 741 ml (IC95
293–1188 ;p=0,001), menor tempo de permanência na UTI em
1,5 dias (IC950,08–2,5;p=0,039) e menor tempo de internação
em 2,7 dias (IC950,3–4,6;p=0,027) em comparação com os
pacientes do grupo controle. Na análise de riscos
proporcionais, encontramos uma taxa de risco para reversão
de choque de 2,7 para pacientes do grupo MB em
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tabela 1Características da linha de base de acordo com o grupo alocado

Características MB (n=45) Ao controle (n=46)

Idade—anos, mediana (IQR) 46 (38–54) 47 (31–60)

Sexo feminino—não. (%) 18 (40) 18 (40)
Hipertensão - não. (%) 17 (38) 18 (39)
Diabetes - não. (%) 19 (42) 17 (37)
Lesão renal aguda - não. (%) 22 (49) 20 (44)
Fonte de infecção—não. (%)

Pneumonia - não. (%) 22 (49) 23 (50)

Intra-abdominal — não. (%) 17 (38) 18 (39)
Trato urinário—n. (%) 4 (9) 4 (9)
Outro - não. (%) 2 (4) 1 (2)
Diagnóstico de choque para intervenção — horas, média (DP) 8.3±1.7 7.6±2.3
Resposta positiva a fluidos na inscrição — não. (%) 22 (49) 20 (44)
Carga hídrica desde o diagnóstico de choque até a intervenção—ml/kg, média (DP) 24±8.4 22±9.6
Frequência cardíaca, média (DP) 114±9.9 115±10.5
Pressão arterial média—mmHg, dose média (DP) de 68±4.5 67±4.3
norepinefrina—mcg/kg/min), mediana (IQR) Uso de 0,45 (0,27–0,68) 0,37 (0,20–0,58)
vasopressina—não. (%) 36 (80) 34 (74)
Lactato sérico—mmol/L, mediana (IQR) 6,3 (4,8–7,4) 5,0 (2,9–7,5)
Ventilação mecânica—não. (%) SDRA— 42 (93) 38 (82)
não. (%) 36 (80) 32 (70)
PaO2/FEUO2razão (DP) 190±73 219±79
PEEP—cmH2O, IQR 8 (6–8,5) 7 (6-9)
Creatinina sérica—mg/dL, mediana (IQR) 1,5 (0,7–2,5) 1,5 (0,8–2,1)
Bilirrubina sérica—mg/dL, mediana (IQR) AST 1.4 (1.1–1.7) 1,3 (0,8–1,6)
—mg/dL, mediana (IQR) 113 (99–142) 107 (75–163)
ALT—mg/dL, mediana (IQR) Fração de 48 (41–78) 39 (30–79)
ejeção—%, mediana (IQR) SOFA, 61 (55–70) 58 (54-66)
mediana (IQR) 10 (8–12) 10 (8–12)
APACHE II, médio (DP) 22.9±4.4 22.4±4.4

Valores mais-menos são médias±desvio padrão (DP); mediana com intervalos interquartis (IQR) estão entre parênteses

MBazul de metileno,ARDSsíndrome respiratória aguda grave,PEEPpressão expiratória final positiva,ASTaspartato aminotransferase,ALTalanina aminotransferase,
APACHEFisiologia Aguda e Avaliação de Saúde Crônica

28 dias (CI951,5–5,0;p=0,0007) (fig.3). Os níveis de lactato Discussão

nos primeiros 3 dias, dias em ventilação mecânica e
mortalidade em 28 dias foram semelhantes (Tabela2).
Efeitos adversos
O efeito adverso mais comum foi a coloração verde-
azulada da urina em 42 dos 45 (93%) pacientes do
grupo MB. A saturação máxima de metemoglobina foi
significativamente maior em pacientes do grupo MB
(2,9% [IQR 2,2–3,3] vs 0,5% [IQR 0,4–0,7];p<0,001). Em
relação a outros possíveis efeitos adversos, a alteração
na fração de ejeção, PaO2/FEUO2, creatinina sérica,
bilirrubinas e aminotransferases hepáticas não foram
diferentes entre os grupos após a intervenção (fig.4).
Neste RCT de centro único, descobrimos que MB adjuvante
administrado dentro de 24 h do diagnóstico de choque séptico reduziu
o tempo para a descontinuação do vasopressor e, mais importante,
nenhum efeito adverso grave foi detectado. As implicações clínicas de
nossos resultados podem mudar a compreensão atual do MB como
uma terapia de resgate [24] a um adjuvante em estágios iniciais da
doença. Devido ao seu perfil de segurança, maior disponibilidade e
menor custo do que outros agentes poupadores de catecolaminas [25,
26], MB poderia emergir como uma terapia viável dentro de uma
estratégia multimodal para manter o MAP e melhorar a perfusão
tecidual, enquanto diminui o risco de altas doses de vasopressores [9,
27–29].
Até onde sabemos, este é o maior RCT comparando MB
vs placebo em pacientes com choque séptico. No estudo
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Figura 2Tendências da pressão arterial média e necessidade de norepinefrina ao longo dos primeiros 4 dias após o recrutamento.pos valores refletem o teste
de comparação entre sujeitos (grupos). *p<0,05 entre grupos
Fig. 3Gráfico de Kaplan-Meier da incidência cumulativa de descontinuação do
vasopressor. Taxa de risco ajustada com morte como uma análise de risco
concorrente.MBazul de metileno,RHtaxa de risco
por Kirov et ai. em 2001, eles randomizaram 20 pacientes com choque
séptico para placebo ou injeção em bolus de 2 mg/kg de MB, seguida
de infusão contínua por 4 horas até uma dose total de 5,75 mg/kg, e
acompanharam os pacientes por até 24 horas. Embora mais pacientes
tenham morrido no grupo controle (7 vs 3) e a duração do suporte
vasopressor tenha sido menor no grupo MB (71 h vs 93 h), essas
diferenças não foram significativas [14]. Em 2002, Memis et al.
randomizaram 30 pacientes com choque séptico para placebo ou
infusão de AM na dose de 3 mg/kg em 6 horas, com seguimento de 48
horas. Eles não encontraram diferenças em
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níveis de citocinas ou qualquer outro resultado relevante; no
entanto, eles relataram um aumento significativo, mas
transitório, da PAM em pacientes do grupo MB. Logo após a
publicação desses 2 estudos promissores, foi publicado um
grande RCT multicêntrico de fase III que incluiu 797 pacientes
com choque séptico. López et al. pacientes randomizados para
placebo ou inibidor de NOSNCloridrato de (G)-metil-L-arginina
(546C88). O estudo foi encerrado precocemente devido a um
aumento significativo de 10% na mortalidade por causa
cardiovascular em 28 dias [30]. Isso parece ter interrompido o
entusiasmo nas pesquisas sobre a inibição do NO; no entanto,
é importante observar que essa molécula é não seletiva,
inibindo tanto as isoformas induzíveis quanto as constitutivas
da NOS (ao contrário da MB que inibe seletivamente a forma
induzível). Poupar a isoforma constitutiva é importante para
manter a homeostase mesmo na sepse; por exemplo, para
melhorar o fluxo microcirculatório, aumentar o fluxo
sanguíneo para áreas isquêmicas, eliminar radicais livres de
oxigênio e aumentar a morte microbiana por macrófagos [31].
Tem sido postulado que uma inibição global do NO está
associada a efeitos prejudiciais na sepse que podem resultar
em danos acelerados aos órgãos.32]; assim, uma inibição mais
a jusante dentro da cascata de NO, conforme fornecida pelo
MB, poderia ser uma abordagem melhor. De acordo com
essas suposições, MB foi associado a uma redução na
mortalidade em uma recente revisão sistemática e metanálise
reunindo estudos observacionais e RCT [33].
O uso mais comum de MB para choque séptico é
relatado como infusões únicas devido à extrapolação da
literatura predominante sobre CEC [14,15,34–39]; mas ao
contrário da sepse, o insulto inflamatório sistêmico da CEC
Ibarra‑Estradae outros Cuidados intensivos (2023) 27:110 Página 7 de 10

mesa 2Resultados de acordo com o grupo alocado

Resultados MB (n=45) Ao controle (n=46) Diferença mediana (CI95) p

Tempo até a descontinuação do vasopressor — horas, mediana (IQR) 69 (59–83) 94 (74–141) 29,4 (15,4–50,7) < 0,001
Dias sem vasopressor em 28 dias, mediana (IQR) 23,9 (0,0–24,8) 19,5 (0,0–23,7) 1,0 (0–4,1) 0,008
Balanço hídrico cumulativo em 4 dias, média (DP) 834±1106 1575±1040 741 ( 293–1188 ) 0,001
Dias em ventilação mecânica, mediana (IQR) 4.2 (3.3–5.1) 5.1 (3.9–5.9) 0,6 (- 0,06–1,2) 0,075
Lactato sérico—mmol/L, mediana (IQR)

24h 2,9 (2,2–3,7) 3,1 (2,6–6,0) 0,5 (0,0–1,4) 0,054

48h 1,7 (1,4–3,4) 2,5 (1,1–3,3) 0,3 (- 0,5–0,9) 0,36
72h 1,4 (1,0–2,1) 1,7 (0,5–3,1) 0,0 (- 0,06–0,7) 0,98
Duração da internação na UTI — dias, mediana (IQR) 6,6 (4,8–7,6) 7,9 (5,0–10,0) 1,5 (0,08–2,5) 0,039
Duração da internação hospitalar — dias, mediana (IQR) 9,0 (6,3–9,3) 10,5 (6,1–14,0) 2,7 (0,3–4,6) 0,027

Risco Relativo (CI95)

Mortalidade em 28 dias - não. (%) 15/45 (33) 21/46 (46) 0,76 (0,55–1,05) 0,23
A mediana com intervalos interquartis está entre parênteses

MBazul de metileno,CIintervalo de confiança,UTIunidade de Tratamento Intensivo

que ocorre em até 50% dos pacientes é limitada a algumas
horas [13]. Por outro lado, a duração do insulto inflamatório
no choque séptico é menos previsível, e sabemos que a
duração esperada da necessidade de vasopressores é de 2 a 3
dias, mesmo em condições ideais, como em ensaios clínicos
recentes, [40]. Esta é a razão pela qual decidimos administrar
MB em doses repetidas. Considerando que a necessidade de
NE foi significativamente menor no MB do que no grupo
controle somente após a segunda dose (fig.2), acreditamos
que nossos resultados positivos foram em parte devido a essa
abordagem, que forneceu um período de tempo mais longo
de inibição de iNOS e sGC. Os dados de um grande estudo
retrospectivo recente apóiam essa suposição; Sari-Yavuz et al.
estudaram diferentes modos de administração de MB em
pacientes críticos com choque e relataram que o tempo de
inibição da via do NO poderia influenciar a resposta ao MB,
em vez da dose cumulativa [41].
Com relação aos possíveis efeitos adversos, dois pequenos
estudos não randomizados anteriores sugeriram que o MB
poderia induzir piora da oxigenação devido à vasoconstrição
pulmonar. Gachot et ai. relataram uma diminuição significativa da
PaO2/FEUO2proporção de 229 para 162 após um bolus de 3 mg/kg
de MB durante 10 min [35], e Weingartner et al. encontrou uma
diminuição da PaO2/FEUO2proporção de 168 para 132 após uma
dose de 4 mg/kg durante 4 h [38]; no entanto, esses efeitos
prejudiciais foram transitórios e não confirmados por outros ECRs,
incluindo o nosso, já que a maioria de nossos pacientes teve
diagnóstico de SDRA e alteração na PaO2/FEUO2proporção e dias
de ventilação mecânica foram semelhantes entre os grupos após o
tratamento. Além disso, sabe-se que, ao contrário dos efeitos
benéficos, o perfil tóxico do MB é dose-dependente, portanto a
taxa/dose utilizada nesses estudos não randomizados pode ter
sido insegura. Uma dose de 1 mg/kg demonstrou
ser suficiente para melhorar a PAM, a função ventricular esquerda
e a oxigenação tecidual no choque séptico humano, enquanto≥7
mg/kg pode comprometer a perfusão esplâncnica [42] e os efeitos
adversos raramente estão presentes abaixo de 2 mg/kg [43]. Além
disso, a infusão contínua e prolongada de MB pode levar a doses
cumulativas mais altas, que podem ser tóxicas e resultar em
metemoglobinemia [15,42]; esta é a razão pragmática pela qual
decidimos administrar uma dose fixa de 100 mg em frascos
(apresentação disponível em nossa instituição) assumindo que a
maioria dos pacientes receberia pelo menos 1 mg/kg, evitando
altas doses cumulativas. Esse esquema resultou em uma dose
cumulativa total de 3,6 mg/kg em 54 horas, o que foi suficiente
para reduzir o suporte vasopressor sem efeitos prejudiciais na
função pulmonar, renal, cardíaca ou hepática. Embora os níveis de
metemoglobina fossem significativamente maiores em pacientes
com MB, essa elevação estava longe do limiar clinicamente
relevante de 10% [44].
Limitações
Algumas limitações devem ser reconhecidas. Em primeiro lugar, este
foi um estudo de centro único. Como um dos maiores centros de
referência no México, é comum que nossos pacientes tenham uma
postura de UTI/hospital relativamente curta em comparação com
outros estudos multicêntricos maiores [40]; desde que não haja
necessidade de cuidados estritamente necessários, falência persistente
de órgãos ou cirurgia/procedimento pendente, os pacientes recebem
alta o mais rápido possível e são acompanhados em consultas
ambulatoriais. Assim, não se pode descartar um efeito diferente da MB
no tempo de internação em outros ambientes. Em segundo lugar, a
maioria dos pacientes foi tratada em outros departamentos no
momento da identificação do choque séptico antes da admissão na
UTI, a falta de equipe de saúde treinada e recursos (ultrassom,
monitoramento invasivo) pode ter levado a resultados abaixo do ideal
Ibarra‑Estradae outros Cuidados intensivos (2023) 27:110 Página 8 de 10

Fig. 4Comparação da mudança nos valores de monitoramento antes do início e após a última dose da intervenção.pos valores refletem o teste de
comparação entre sujeitos (grupos).MBazul de metileno,ASTaspartato aminotransferase,ALTalanina aminotransferase
Ibarra‑Estradae outros Cuidados intensivos (2023) 27:110 Página 9 de 10

ressuscitação e pior estado dos pacientes, como demonstrado iNOS Óxido nítrico sintase induzível
NÃO Óxido nítrico
pelas doses relativamente mais altas de norepinefrina em
CEC Circulação extracorpórea
comparação com outros RCTs maiores de pacientes com choque RCT Ensaio controlado randomizado

séptico [45]. Portanto, embora o tempo desde a inscrição até a UTI Unidade de terapia intensiva

4 intravenosa
intervenção tenha sido insignificante, uma resposta melhorada ao
COVID 19 Doença do coronavírus
MB em uma fase inicial da doença não pode ser descartada, pois MAPA Pressão arterial média
foi sugerido que o MB poderia ser mais eficaz em uma “janela de APACHE Fisiologia aguda e avaliação crônica da saúde
WINFOCUS Rede interativa mundial focada em ultrassom crítico
oportunidade” precoce [24]. Em terceiro lugar, este estudo levou
IQR Intervalo interquartílico
muitos anos para ser concluído, pois a pandemia de COVID-19 ROC Característica de operação do
diminuiu a taxa de recrutamento e as diretrizes do SSC foram AKI receptor Lesão renal aguda
ARDS Síndrome do desconforto respiratório agudo
atualizadas enquanto este estudo ainda estava em andamento [2].
PEEP Pressão expiratória final positiva Intervalo de
No entanto, vale ressaltar que as mudanças foram poucas e o CI95 confiança

protocolo de ressuscitação em nosso estudo ainda estava de RH Razão de risco

acordo com as novas diretrizes. Por exemplo, não visamos uma

dose de 30 ml/kg de cristaloides IV na ressuscitação inicial, e essa
recomendação foi rebaixada; também usamos corticosteroides IV
em todos os pacientes enquanto essa recomendação foi
atualizada [2]. Em quarto lugar, não medimos os níveis séricos de
citocinas ou nitrato/nitrito para confirmar o mecanismo dos
efeitos do MB, mas isso não deve desviar a atenção do achado
pragmático de que o MB reduziu a duração do vasopressor e o
tempo de internação na UTI e no hospital. Quinto, como excluímos
pacientes com COVID-19, o benefício do MB ainda precisa ser
confirmado para esse subgrupo em ECRs futuros. Em sexto lugar,
apesar do esforço para manter o sigilo em relação à alocação, a
alta incidência de descoloração da urina e a avaliação contínua dos
níveis de metemoglobina por meio de cooximetria podem ter
Reconhecimentos
Agradecemos aos enfermeiros e membros da equipe médica da Unidade de Terapia
Intensiva do Hospital Civil Fray Antonio Alcalde, e aos pacientes e familiares pela
participação. Agradecemos também ao Dr. Luis Enrique Colunga Lozano, MD, MsC,
(Departamento de Métodos de Pesquisa em Saúde, Evidências e Impacto. McMaster
University. Hamilton, Ontário, Canadá/ Departamento de Medicina Intensiva, Hospital Civil
de Guadalajara “Dr. Juan I. Menchaca”. Guadalajara, Jalisco, México) para realizar o modelo
Fine and Gray com riscos proporcionais.
Contribuições do autor
MIE projetou o estudo. MIE, PAG, URJ, IOM, JALP, QCP, JCMM e GAA realizaram o
estudo. MIE e GAA supervisionaram o estudo. MIE e LSP forneceram consultoria
crítica na implementação do estudo. MIE analisou os dados. MIE, LSP, EK e GH
interpretaram os dados. MIE e JALP tiveram pleno acesso aos dados. MIE, LSP, EK
e GH redigiram o manuscrito. Todos os autores revisaram o manuscrito quanto
ao conteúdo intelectual importante e aprovaram a versão final.
Financiamento

levado à identificação da atribuição de grupos; portanto, um Este julgamento não recebeu qualquer apoio financeiro.

ajuste tendencioso dos vasopressores pelos médicos não pode ser

Disponibilidade de dados e materiais
descartado . No entanto, o PAM semelhante durante os primeiros Após a publicação, os dados não identificados estarão disponíveis para compartilhamento aos pesquisadores

4 dias (Fig.2) e menos administração de fluido sugere que, se que apresentarem uma proposta metodologicamente sólida e eticamente aprovada, após a aprovação do

acordo de compartilhamento de dados e apenas para fins de pesquisa.

presente, esse viés foi mínimo. Por fim, a diferença nas tendências
de mortalidade entre os grupos deve ser interpretada com
cautela, pois este estudo foi insuficiente para tirar qualquer
conclusão sobre esse resultado, e estudos maiores devem
confirmar esses resultados.
Conclusões
Em conclusão, a administração adjuvante precoce de AM reduziu a
duração do vasopressor, o balanço hídrico cumulativo e o tempo
de permanência na UTI e no hospital entre pacientes com choque
séptico, em comparação com o placebo. Não houve efeitos
adversos graves relacionados ao seu uso. Nossos resultados
apóiam a pesquisa contínua de MB como uma terapia adjuvante
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional “Comité de Ética
en Investigación, Hospital Civil Fray Antonio Alcalde” (HCG/CEI‑0252/17) e
realizado de acordo com os padrões éticos estabelecidos na Declaração de
Helsinki de 1964 e seus alterações posteriores. O consentimento informado foi
obtido de todos os participantes individuais incluídos no estudo.
Consentimento para
publicação Não aplicável.
Interesses competitivos
Os autores não têm interesses conflitantes para divulgar.
Recebido: 3 de fevereiro de 2023 Aceito: 7 de março de 2023

precoce em pacientes com choque séptico para confirmar o

benefício potencial em ensaios clínicos randomizados
multicêntricos maiores.
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Nota do editor
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