Melatonina .En - pt1

Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.
com
biomoléculas
Análise
Impacto da melatonina na reprogramação

antioxidante e antiinflamatória na homeostase e nas
doenças
Diana Maria Chitimus1,†, Mihaela Roxana Popescu2,†,Suzana Elena Voiculescu1,
Anca Maria Panaitescu3, Bogdan Pavel1, Leon Zagrean1e Ana-Maria Zagrean1,*
1 Divisão de Fisiologia e Neurociências, Departamento de Ciências Funcionais,
Universidade de Medicina e Farmácia “Carol Davila”, 010164 Bucareste, Romênia;
diana.chitimus@rez.umfcd.ro (DMC); suzana.voiculescu@umfcd.ro (SEV);
bogdan.pavel@umfcd.ro (BP); leon.zagrean@umfcd.ro (LZ)
2 Departamento de Cardiologia, Universidade de Medicina e Farmácia “Carol Davila”, Hospital Universitário Elias,
010164 Bucareste, Romênia; roxana.popescu@umfcd.ro
3 Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Universidade de Medicina e Farmácia “Carol Davila”,
Hospital Clínico Filantropia, 010164 Bucareste, Romênia; anca.panaitescu@umfcd.ro
* Correspondência: ana-maria.zagrean@umfcd.ro †
Esses autores contribuiram igualmente para o trabalho.
---- -
Recebido: 1º de julho de 2020; Aceito: 18 de agosto de 2020; Publicado: 20 de agosto de 2020 ---
Abstrato:Há um consenso crescente de que as propriedades antioxidantes e antiinflamatórias da melatonina são de grande importância na preservação das funções
corporais e da homeostase, com grande impacto no período periparto e na vida adulta. A melatonina promove adaptação por meio da alostase e se destaca como
molécula endógena, dietética e terapêutica com importantes benefícios à saúde. Os efeitos antiinflamatórios e antioxidantes da melatonina estão interligados e são
exercidos durante a gravidez e posteriormente durante o desenvolvimento e envelhecimento. A suplementação de melatonina durante a gravidez pode reduzir o dano
oxidativo induzido por isquemia no cérebro fetal, aumentar a sobrevivência da prole em estados inflamatórios e reduzir a pressão arterial na prole adulta. Na idade
adulta, distúrbios na produção de melatonina impactam negativamente a progressão dos fatores de risco cardiovascular e promovem doenças cardiovasculares e
neurodegenerativas. Os efeitos cardiovasculares mais estudados da melatonina estão ligados à hipertensão e à lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, enquanto os
mais promissores estão ligados à recuperação do controle dos componentes da síndrome metabólica. Além disso, pode haver um papel emergente para a melatonina
como adjuvante no tratamento da doença por coronavírus 2019 (COVID 19). A presente revisão resume e comenta dados importantes sobre os papéis exercidos pela
melatonina na homeostase e no estresse oxidativo e nas patologias relacionadas à inflamação. enquanto os mais promissores estão ligados à recuperação do controle
dos componentes da síndrome metabólica. Além disso, pode haver um papel emergente para a melatonina como adjuvante no tratamento da doença por coronavírus
2019 (COVID 19). A presente revisão resume e comenta dados importantes sobre os papéis exercidos pela melatonina na homeostase e no estresse oxidativo e nas
patologias relacionadas à inflamação. enquanto os mais promissores estão ligados à recuperação do controle dos componentes da síndrome metabólica. Além disso,
pode haver um papel emergente para a melatonina como adjuvante no tratamento da doença por coronavírus 2019 (COVID 19). A presente revisão resume e comenta
dados importantes sobre os papéis exercidos pela melatonina na homeostase e no estresse oxidativo e nas patologias relacionadas à inflamação.
Palavras-chave:melatonina; antioxidante; homeostase; alostase; sinalização materno-fetal; COVID 19;

cardiovascular; neurodegenerativo
1. Introdução
A melatonina é um hormônio pineal produzido e liberado em relação ao ritmo circadiano, ao mesmo tempo que
é sintetizado em tecidos extrapineais, como coração, fígado, placenta, pele, rim, intestino, etc.1–4]. A melatonina é um
importante regulador dos processos fisiológicos e um guardião do equilíbrio homeostático do corpo. Seu nível varia
durante o dia de 5 a 200 pg/mL [5].
A melatonina temantioxidanteefeitos exercidos através de mecanismos diretos e indiretos que tornam esta
molécula multitarefa incomparável um protetor endógeno contra radicais livres altamente tóxicos derivados de
oxigênio e nitrogênio. Os principais mecanismos de ação atribuídos à melatonina são os radicais livres
Biomoléculas2020,10, 1211; doi:10.3390/biom10091211 www.mdpi.com/journal/biomolecules

Biomoléculas2020,10, 1211 2 de 28
eliminação, estimulação de enzimas antioxidantes endógenas e melhoria da eficiência de outros antioxidantes.

A particularidade da melatonina é que junto com seus metabólitos, que atuam como antioxidantes, cria uma
cascata antioxidante que produz produtos eliminadores de radicais [6], limitando o dano oxidativo através de
uma variedade de mecanismos [7,8]. Assim, a propriedade supressora de radicais da melatonina contra o
radical hidroxila (OH) é superior à da glutationa, enquanto sua ação contra o radical peroxila (ROO) envolve
transferência de um único elétron, transferência de átomo de hidrogênio ou formação de aduto radical.8,9].
Além de diminuir a quantidade de radicais livres, a melatonina também pode interagir com oxidantes não
radicais, como o peróxido de hidrogênio (H2Ó2), oxigênio singleto (1Ó2) e peroxinitrito (HNOO) [6,10]. A
melatonina é eficaz na inibição da oxidação induzida por metais, como foi relatado para o cobre, um metal
gerador de redox, mas também quela ferro, chumbo, zinco e alumínio.8].
Juntamente com as suas propriedades de eliminação de radicais livres, a melatonina protege as mitocôndrias contra o
stress oxidativo, influenciando o potencial da membrana mitocondrial, facilitando assim os processos antioxidantes de
transferência de electrões dentro da célula.11]. Os papéis da melatonina nas mitocôndrias são exemplificados na Figura1.
Glúteo/SLC2A
Figura 1.Os papéis da melatonina nas mitocôndrias. A melatonina é transportada para as mitocôndrias
através do oligopeptídeo PEPT1/2 e dos transportadores Glut/SLC2A, mas também é sintetizada nas
mitocôndrias.12,13]. A melatonina reduz a formação de radicais livres e protege a síntese de ATP a nível
mitocondrial. Ele elimina espécies reativas de oxigênio livre (ROS) e nitrogênio (RNS), prevenindo a
apoptose mitocondrial e a interrupção da cadeia de transporte de elétrons. A melatonina interage com os
receptores de melatonina MT1 e MT2, inibe a síntese de proteínas pró-apoptose e, subsequentemente, o
vazamento do citocromo C ao nível da membrana. Também protege o DNA mitocondrial e evita a abertura
do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP) [13].
A melatonina atua através de processos antioxidantes independentes e dependentes de receptor.

Através de suas ações mediadas por receptores, a melatonina inibe enzimas pró-oxidativas, como a
xantina oxidase, ou aumenta a atividade da superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase e
catalase.12,13].
Evidências crescentes apoiam aanti-inflamatóriopapel da melatonina, tanto nos processos inflamatórios
agudos como crônicos. No entanto, a maioria dos dados é obtida a partir de estudos experimentais in vitro e in
vivo, enquanto os estudos clínicos provaram resultados inconsistentes [14]. A administração de melatonina
exógena em estudos com animais, antes de condições agudas, mostrou diminuição da resposta inflamatória,
redução de citocinas pró-inflamatórias, interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) , e um
aumento nos níveis de citocina antiinflamatória IL-4 no soro [15,16]. Além disso, a melatonina inibe a expressão
da ciclooxigenase (COX) e da sintase induzível do óxido nítrico (iNOS),
ao mesmo tempo que reduz a produção de altas concentrações de prostanóides e leucotrienos, bem como de
outros mediadores do processo inflamatório, como quimiocinas e moléculas de adesão [17,18].
A melatonina também exerce umanti-apoptóticoefeito que depende da sua capacidade de otimizar a
função mitocondrial, através de mecanismos antioxidantes. Alguns dos efeitos antiapoptóticos da melatonina
estão associados a um aumento no fator antiapoptótico Bcl2 e a uma diminuição nos fatores pró-apoptóticos
Bax e caspase 3 [19–21]. No entanto, um medicamento antiangiogênico epró-apoptóticoefeito através do fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator 1α induzido por hipóxia (HIF1α), Janus quinase 2 / transdutores
de sinal e inibição de ativadores de transcrição 3 (JAK / STAT3), foi observado no carcinoma hepático [22].
Parece que a melatonina inclina a balança do equilíbrio pró/antiapoptótico de acordo com as necessidades
locais, a fim de manter a homeostase.
Foi demonstrado que a melatonina templeiotrópicoefeitos em numerosos estudos de neurologia,
endocrinologia, cardiologia, medicina fetal e oncologia [20,23]. Além disso, o seu efeito protetor e alostático se
espalha por muitos órgãos e sistemas (Figura2).
Figura 2.Os efeitos generalizados da melatonina a nível de órgãos e sistemas.
A carga alostática implica a incapacidade dos sistemas corporais de se adaptarem e cooperarem

efetivamente para descartar o efeito de estressores externos. A cronodisrupção e a privação do sono elevam a
carga alostática, alterando os ritmos biológicos dos hormônios.
A melatonina desempenha um papel importante no estabelecimento da homeostase cronobiológica contínua, conforme
revelado pelo aumento da carga de alostase em padrões perturbadores circadianos. Hunter et al. descreveram uma redução
de 33,8% na produção de melatonina em trabalhadores do turno noturno durante 24 horas. Embora não haja uma ligação
clara entre o aumento da incidência de cancro, a mortalidade global, a perturbação cronométrica e a supressão da
melatonina, vários estudos relataram um aumento significativo no cancro da mama ou do ovário em trabalhadores
nocturnos. Além disso, os trabalhadores em turnos apresentam uma adaptação lenta durante a semana seguinte e
apresentam uma concentração sanguínea de melatonina noturna mais baixa.24]. Isto pode explicar porque a produção
insuficiente de melatonina favorece uma sobrecarga de stress e/ou uma gestão ineficiente dos recursos corporais.
Como a melatonina tem meia-vida bastante curta (0,57–0,67 h), a necessidade de substâncias de ação mais
prolongada levou à síntese de análogos como ramelteon, piromelatina, agomelatina e tasimelteon. Ramelteon tem
meia-vida de 1,5 a 2 horas, com um metabólito com meia-vida ainda mais longa (2 a 5 horas) [25]. Ramelteon tem
maior afinidade pelos receptores de melatonina (3–16 vezes que a melatonina) e é recomendado na dose de 8 mg
para início de insônia, diminuindo a latência do sono e aumentando a duração do sono. A agomelatina e o tasimelteon
atingem níveis máximos após 1–2 horas e 0,5–3 horas, respectivamente.25]. A agomelatina é indicada no tratamento
de distúrbios do sono associados ao transtorno depressivo maior. Sua dose é de 25 mg e apresenta boa absorção oral
(80%). Tasimelteon é indicado no distúrbio do sono-vigília fora de 24 horas, na dose de 20 mg [26,27].
No que diz respeito à administração exógena de melatonina e seus efeitos colaterais, até o momento, poucos
estudos focaram na investigação de possíveis reações adversas como objetivos principais. Andersen et al. resumiram
em sua análise a segurança da administração de melatonina em humanos, tanto em bebês quanto em adultos. Os
efeitos colaterais mais comuns relatados em toda a literatura foram tontura, dor de cabeça, náusea e sonolência,
enquanto a administração a longo prazo registrou poucas ou nenhuma reação adversa.28].
Além dos atributos mencionados anteriormente, a melatonina está intimamente ligada à reprodução e o seu
papel mais proeminente é mediar os efeitos reprodutivos em mamíferos que se reproduzem sazonalmente. Nos
humanos, a melatonina influencia a reprodução, conforme sugerido pela ampla distribuição dos seus receptores nos
órgãos e sistemas reprodutivos. A melatonina modula a produção e a função das gonadotrofinas humanas e dos
hormônios esteróides e é considerada uma influência no início da puberdade, na maturação sexual, na gênese
folicular e na ovulação, na gravidez e na menopausa.29]. No final da gravidez, a concentração de melatonina aumenta
de forma constante no último trimestre, retornando aos valores normais após o parto.30,31]. O embrião e o feto
expressam receptores de melatonina desde os primeiros estágios da gravidez, sugerindo que a melatonina
desempenha um papel crucial no desenvolvimento normal durante a vida intrauterina.
Nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário, o DNA sofre alterações dinâmicas através de
desmetilação ativa e passiva e metilação de novo.32,33], crucial para fertilização, desenvolvimento e
diferenciação de tecidos [34]. A enzima limitante da taxa de produção de melatonina, aralquilamina N
-acetiltransferase(Aanat), identificado principalmente no nível mitocondrial, estava ligado à desmetilação
do DNA. Por isso,Aanatknockdown inibiu a expressão da translocação dez-onze (TET) da metilcitosina
dioxigenase 2 (TET2) e a desmetilação do DNA no blastocisto, alterando gravemente o desenvolvimento
embrionário e a diferenciação celular [35]. Esses efeitos foram neutralizados pela suplementação de
melatonina.36].
A melatonina também foi explorada como molécula neuroprotetora em condições isquêmicas, como acidente
vascular cerebral, por suas ações antioxidantes e antiinflamatórias. Vários estudos em modelos animais mostraram
que a terapia com melatonina diminui a toxicidade induzida pelo aumento do cálcio intracelular desencadeado pelo
glutamato na isquemia cerebral focal [37], aumenta a taxa de sobrevivência e reduz a neurodegeneração e a perda
neuronal pós-isquêmica [38]. A eficácia da melatonina para melhorar a viabilidade neural, não apenas após lesão
aguda, mas também como agente terapêutico de longo prazo, garante a sua posição como um neuroprotetor
promissor.39].
Dada a sua elevada produção nas mitocôndrias neuronais, a melatonina é capaz de interferir na disfunção
neuronal nas fases iniciais da neurodegeneração.40]. A senescência celular é acelerada por radicais livres,
como espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS), que endossam a ativação de caspases, liberação
de citocromo c das mitocôndrias e controle do ciclo da proteína p53.41,42] (Figura1). A melatonina exibe
neuroproteção ao diminuir a liberação de citocromo c e a ativação de caspases, e ao reduzir a ativação de
citocinas pró-inflamatórias e, portanto, a neurodegeneração.43]. Além disso, a melatonina reduz a taxa de
mortalidade celular e a disfunção mitocondrial através da via de sinalização do regulador de informação
silenciosa 1 (SIRT1) em lesões isquêmicas cerebrais, de forma semelhante à lesão miocárdica [44].
A capacidade da melatonina de prevenir a morte neuronal induzida pelo cainato, um agonista do receptor de
glutamato, apoia a sua atividade anti-excitotóxica.45]. A excitotoxicidade é um dos mecanismos fisiopatológicos mais
importantes na lesão cerebral de isquemia/reperfusão (I/R). As reações após a lesão de I/R cerebral estão interligadas
e muitas vezes consistem em alteração da homeostase do cálcio, um acúmulo de substâncias reativas livres.
radicais e ativação de agentes pró-inflamatórios [46]. No que diz respeito aos desenhos experimentais in vitro, foi
comprovado que a melatonina neutraliza os efeitos destrutivos da hipóxia seguida de reperfusão em culturas
primárias de neurônios corticais de ratos [47].
Uma visão geral dos mecanismos de ação e efeitos protetores da melatonina é apresentada na Tabela1.
Tabela 1.Visão geral dos mecanismos de ação e dos efeitos protetores da melatonina.
Mecanismo Eaffetc. tipo de estudo
Melhora a função mitocondrial, reduz

Promove o desenvolvimento do embrião Na Vivo
estresse oxidativo mitocondrial [48]
Função dos genes TET [36] Regulação dos níveis de metilação do DNA genômico Em vitro
Neutraliza os efeitos de
Protege a fertilização e a diferenciação dos tecidos Em vitro
AanatDerrubar [33] Eliminador
direto de grupos hidroxila e
Desintoxicação de ânions superóxido Em vitro
espécies reativas de nitrogênio [49]
Complexos mitocondriais I e IV [50] Previne Protege a síntese de ATP Em vitro
Materno e Fetal a abertura patológica do mPTP [51] Protege o DNA mitocondrial Em vitro
Saúde Inibe moléculas anti-inflamatórias,
Reduz a inflamação hipóxico-isquêmica Na Vivo
como 8-isoprostanos [52] Inibe
a liberação do citocromo C [53] Anti-apoptótico Em vitro
Aumenta a pró-apoptose Bax e Bad Anti-apoptótico
Em vitro
produção de moléculas [54] Aumenta os Prevenção da ruptura do DNA
níveis de glutationa peroxidase [55] Antioxidante Em vitro
Aumenta a sobrevivência da prole em um modelo de indução de lipopolissacarídeo
Não conhecido [56] Na Vivo
inflamação
Previne o retardo de crescimento intrauterino associado à contínua
Não conhecido [57] Na Vivo
exposição à luz durante a gravidez
Aumenta os níveis plasmáticos de NO e SOD [58] Benéfico na encefalopatia hipóxico-isquêmica do recém-nascido Na Vivo
Imediato Intermediário Final

Inibe a abertura do MPTP [59,60] Diminuir apoptose Diminuir a morte celular Em vitro
Inibir a liberação de Cyt C [61] Diminuir apoptose Diminuir a morte celular Em vitro
Diminuir Bax,
Ativa JAK/STAT3 [62] Diminuir apoptose Prevenir/reduzir Em vitro
Aumentar Bcl
IRI miocárdica
Atividade de catador
Aumentar endógeno
Diminuir oxidativo
Melhora o TAC [60,61] capacidade antioxidante Em vitro
dano
Pare de cardiolipina
peroxidação
Cardiovascular
Ca2+-calmodulina Diminuir a morte celular,
Melhora o manuseio do cálcio [63] Na Vivo
modulação reduzir apoptose
Diminuir
Nº 2 [64,65] Transativar HO-1 inflamação e Na Vivo
oxidação
Diminuir oxidativo Na Vivo
Inibição de iNOS [66,67] Níveis mais baixos de NO
estresse Em vitro
Diminuição do TNF-α, Diminuir
Inibe a liberação de citocinas inflamatórias [67] Em vitro
IL-1β, IL-6 inflamação
Diminuir
Estimula citocinas antiinflamatórias [68] Aumento de IL-10 Na Vivo
inflamação
Mantém os níveis de parvalbumina e Na Vivo
Previne a morte neuronal na isquemia cerebral
hipocalcina [37] Em vitro
Reduz a hiperatividade ligada à neurodegeneração induzida por
Na Vivo
Diminui NO, formação de peroxinitrito [38] isquemia e reperfusão cerebral;
Em vitro
Reduz PARS e edema cerebral
Neuroinflamação Redução do volume do enfarte, diminuição do edema cerebral, aumento do nível neurológico Na Vivo
Ativação da sinalização SIRT1 [44]
pontuações no IRI Em vitro
Previne o acúmulo de radicais livres [47] Neutraliza os efeitos destrutivos do NMDA ou hipóxia/reperfusão Em vitro
Diminui as citocinas pró-
Na Vivo
inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α Atenua a neuroinflamação no cérebro envelhecido do rato
Em vitro
no PFC [69]
Na Vivo
Suprime o inflamassoma NLRP3 [70] Protege contra lesões pulmonares induzidas por radiação
Em vitro
Diminui o edema pulmonar e reduz o NF-κB
Respiratório Na Vivo
ativação, aumenta a secreção de Evita lesão pulmonar induzida por volume
Em vitro
IL-10 [71]
Diminui a atividade do TGF-β1, apoptose e endoplasmática Na Vivo
Regulação positiva de Sirtuin-1 [72]
estresse do retículo Em vitro
AANAT: aralquilaminaN-acetiltransferase; Cit C: citocromo C; DNA: ácido desoxirribonucléico; LIR: lesão de isquemia-
reperfusão; JAK/STAT3: Janus quinase 2/transdutores de sinal e ativadores de transcrição 3; iNOS: óxido nítrico sintase
induzível; HO-1: heme oxigenase-1; LIR: lesão de isquemia-reperfusão; mPTP: poro de transição de permeabilidade
mitocondrial; NÃO: óxido nítrico; NF-κB: intensificador da cadeia leve do fator nuclear kappa de células B ativadas NLRP3:
proteína 3 do receptor semelhante a NOD Nrf 2: fator 2 relacionado ao fator nuclear eritróide 2; PARS: poli (ADP-Ribose)
sintetase (PARS); SIRT1: Regulador de informação silenciosa 1; SOD: superóxido dismutase; CAT: capacidade antioxidante
total; TET = translocação dez-onze; PFC: córtex pré-frontal.
Como molécula endógena e terapêutica, a melatonina exerce onipresente benefícios importantes

para a saúde humana. A presente revisão resume dados novos e significativos sobre as funções
desempenhado pela melatonina na homeostase, no desenvolvimento e em patologias relacionadas ao estresse

oxidativo, que favorecem a sobrecarga alostática. Optamos por incluir alguns dos assuntos de maior impacto sobre o
assunto, nomeadamente, os efeitos da melatonina na saúde materno-fetal, doenças cardiovasculares, patologias
relacionadas com a neuroinflamação, como distúrbios neurológicos degenerativos, e dificuldade respiratória causada
pela infecção por SARS-CoV-2.
2. Envolvimento da Melatonina na Saúde Materna e Fetal
O papel da melatonina na gravidez tem sido extensivamente estudado ultimamente e tornou-se

disponível uma compreensão crescente das suas funções fisiológicas e do seu potencial uso terapêutico para
melhorar os resultados maternos e neonatais. A melatonina é agora considerada uma molécula de sinalização
chave entre a mãe e o feto e um novo candidato potencial na prevenção de complicações como pré-eclâmpsia
materna ou encefalopatia neonatal.73].
A suplementação exógena de melatonina durante a gravidez pode ser benéfica tanto para a mãe quanto para o
feto, principalmente, mas não apenas, devido às propriedades antioxidantes da melatonina.74].
2.1. Melatonina na sinalização materno-fetal
Durante a gravidez, todos os órgãos e sistemas maternos sofrem alterações importantes para apoiar o
desenvolvimento adequado do feto, numa interação contínua entre os sistemas materno e fetal que promove
o desenvolvimento normal.
A glândula pineal também sofre alterações estruturais e funcionais. Os níveis séricos de melatonina aumentam
no segundo e terceiro trimestres, aumentam a termo e voltam ao normal imediatamente após o parto.75]. O padrão
noturno cíclico específico de produção de melatonina é mantido durante a gravidez e lactação normais.30]. A placenta
contribui para a produção de melatonina, mas de maneira não rítmica.76]. A melatonina placentária atua
predominantemente de forma autócrina e parácrina.50]. Devido à sua estrutura lipofílica, a melatonina é facilmente
transferida através da placenta para a circulação fetal.77]. O feto depende da melatonina transferida da mãe, uma vez
que a sua glândula pineal, embora presente no final da gestação, começa a funcionar apenas 3-5 meses após o
nascimento.78]. Os tecidos fetais apresentam receptores de melatonina, portanto espera-se que a melatonina
materna esteja envolvida no crescimento e desenvolvimento fetal.79]. Em particular, o cérebro fetal apresenta
receptores de melatonina em múltiplas áreas, portanto a melatonina materna pode desempenhar um papel nos
estágios iniciais do neurodesenvolvimento fetal.80].
Evidências recentes sugerem que o ritmo circadiano do feto e do recém-nascido depende da
programação impressa pelos ritmos circadianos maternos. A melatonina materna é considerada uma molécula
chave para a sinalização materno-fetal do ritmo circadiano, pois atravessa facilmente a placenta e os níveis no
sangue materno são refletidos na circulação fetal, a mãe parece ser a única fonte e o feto apresenta receptores
em áreas relevantes. Os sistemas geradores circadianos no feto, particularmente o núcleo supraquiasmático,
são considerados sob a influência da melatonina de origem materna.76]. Distúrbios no sistema circadiano fetal
podem desencadear consequências a longo prazo. A interferência no ciclo normal de claro/escuro no final da
gravidez ou durante o período perinatal pode ter efeitos prejudiciais no comportamento e nas funções
metabólicas da prole, possivelmente contribuindo para condições como síndrome metabólica, obesidade,
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade ou transtornos do espectro do autismo. [81–84].
A melatonina é excretada no leite humano no início do pós-parto, especialmente à noite, para compensar a falta de
melatonina no recém-nascido, uma vez que a produção rítmica sustentada de melatonina só começa após vários meses ou
mesmo mais tarde em bebés prematuros.85,86].
2.2. Melatonina para a prevenção de complicações na gravidez materna
Alterações na produção normal de melatonina foram estudadas como um possível contribuinte para resultados
adversos na gravidez. Uma recente revisão sistemática e meta-análise de Cai et al. mostraram que gestantes que trabalham
em turnos rotativos e noturnos, quando comparadas àquelas que trabalham apenas no período diurno, apresentam risco
aumentado de parto prematuro (TBP), parto de bebê pequeno para a idade gestacional, desenvolvimento de
pré-eclâmpsia (PE) ou hipertensão gestacional [87]. Uma possível explicação para esses achados poderia ser
que a redução da secreção de melatonina como consequência da interrupção repetida do ritmo circadiano e da
exposição à luz em trabalhadores noturnos poderia interferir na homeostase hormonal materna e fetal, na
implantação placentária e no crescimento fetal.55,88]. Um estudo recente em ratos onde um modelo de
inflamação materna induzida foi usado para imitar o cenário clínico do nascimento prematuro, mostrou que
em mães pré-tratadas com melatonina, houve menos partos prematuros e menos casos de lesões cerebrais
perinatais nos filhotes.89]. Os autores propuseram que, como a melatonina é geralmente considerada segura
na gravidez, um estudo que testasse seu efeito na prevenção da TBP em humanos deveria ser iniciado. O parto
prematuro (parto do bebê antes das 37 semanas de gestação) é o grande problema não resolvido da
obstetrícia moderna. Complica cerca de 7% de todas as gestações nos países industrializados e a sua incidência
permaneceu a mesma nos últimos 30 anos, embora os cuidados obstétricos tenham melhorado
consideravelmente [56]. Embora os resultados dos bebês nascidos prematuros estejam melhorando devido aos
avanços científicos e técnicos no campo da neonatologia, estratégias preventivas e terapêuticas para as mães
devem ser continuamente buscadas. As propriedades antiinflamatórias e antioxidantes da melatonina são bem
reconhecidas, e as evidências de estudos de pesquisa fundamentais são encorajadoras o suficiente para
considerar o teste da melatonina em um ensaio clínico randomizado (ECR) na prevenção de TBP em humanos.
Este tipo/tipo de ensaio teria que incluir cerca de 1.400 gestações únicas tratadas com melatonina ou placebo
para uma redução hipotética de 50% na incidência de TBP (de 7% para 3,5%), com um poder de 0,8 e alfa de
0,05 . Outras questões diriam respeito ao momento e à duração do tratamento com melatonina (administração
pré-natal, durante o primeiro trimestre ou mais tarde na gravidez), dosagem, população-alvo (grupos de baixo
versus alto risco) e via de administração. A suplementação de melatonina é geralmente considerada segura em
humanos. Quando administrado em altas doses por via intravenosa, não induz sonolência ou sedação ou
quaisquer outros eventos adversos. Mesmo com administração a longo prazo, não há efeitos adversos
associados relatados [54,57]. A partir de estudos com animais prenhes expostos a várias doses de melatonina,
não há relatos de efeitos colaterais relacionados ao tratamento.90]. Embora os dados de estudos em humanos
sejam limitados, a melatonina parece ter um bom perfil de segurança na gravidez humana, sem efeitos
teratogênicos relatados.91].
Os níveis de melatonina estão alterados em mulheres com placentas com funcionamento anormal na pré-
eclâmpsia e restrição de crescimento fetal (FGR). A pré-eclâmpsia é caracterizada por hipertensão de início
recente após 20 semanas de gestação em associação com disfunção de órgãos-alvo maternos e é uma
condição específica da gravidez humana, sendo a única cura o parto do feto com a placenta. É uma das
principais causas de mortalidade e morbidade materna, morte fetal e um importante contribuinte para a
morbidade neonatal devido à necessidade de parto prematuro iatrogênico. A patogênese da pré-eclâmpsia
provavelmente envolve a mãe, o feto e a placenta. Na PE, há placentação defeituosa desde o início da gravidez,
redução da perfusão sanguínea na placenta, hipóxia e altos níveis de estresse oxidativo, com liberação de
fatores derivados do trofoblasto (por exemplo,92]. Para o feto, isso leva à restrição do crescimento, impedindo
o desenvolvimento de todo o seu potencial genético. Os níveis séricos de melatonina e a distribuição
placentária de seus receptores são significativamente reduzidos em mulheres grávidas com pré-eclâmpsia ou
fetos com crescimento restrito.30,93]. Como um potente antioxidante e eliminador de radicais livres, seguro
para uso durante a gravidez, a melatonina é um medicamento candidato para a prevenção e tratamento de EP
e FGR. Em um modelo de explante placentário de xantina / xantina oxidase (X / XO), a melatonina demonstrou
reduzir o estresse oxidativo e aumentar os marcadores antioxidantes, mas não afetou a produção de fatores
antiangiogênicos no explante (por exemplo, sFlt, endoglina solúvel) [94]. Em um modelo utilizando culturas
primárias de células trofoblásticas, a melatonina aumentou a expressão de enzimas antioxidantes e reduziu a
produção de sFlt-1 [95]. Num ensaio clínico, 20 mulheres grávidas com diagnóstico de EP precoce (no início do
terceiro trimestre) receberam 10 mg de melatonina três vezes ao dia, desde uma idade gestacional média de
28 semanas até quando o parto foi necessário por indicações fetais ou maternas. Em comparação com
controles históricos correspondentes, aquelas tratadas com melatonina tiveram um prolongamento da
gravidez de aproximadamente 6 dias e uma redução nas doses de medicação anti-hipertensiva.96]. Enquanto
estes
os efeitos são encorajadores, são necessários ensaios mais extensos, bem desenhados, randomizados, duplo-cegos e
controlados por placebo para testar a melatonina no tratamento da EP. Outra abordagem para reduzir a incidência de EP
seria selecionar um grupo de mulheres de alto risco que poderiam se beneficiar da suplementação de melatonina desde o
primeiro trimestre. Esta abordagem foi recentemente testada num grande ensaio clínico randomizado para o qual a
suplementação de aspirina entre 12 e 36 semanas de gravidez em pacientes de alto risco reduziu significativamente a
incidência de EP.97].
A FGR está frequentemente associada à EP. A disfunção placentária crônica, como observada nas placentas de fetos
com crescimento restrito, leva à hipóxia intrauterina, aumenta o estresse oxidativo e a geração de EROs.98]. Em um ensaio
clínico piloto de fase I em gravidez humana realizado por Miller et al., a melatonina (4 mg duas vezes ao dia em forma de
liberação prolongada) foi administrada a seis mulheres grávidas com RCF grave de início precoce a partir de uma idade
gestacional mediana de 27 semanas. Em comparação com o controle histórico compatível com placentas de diagnóstico e
idade gestacional, o estresse oxidativo foi significativamente reduzido para aquelas tratadas com melatonina.99].
2.3. Antioxidante Eaffefeitos da melatonina no desenvolvimento embriofetal: função e abordagens terapêuticas
A síntese de melatonina foi identificada em diferentes estágios do desenvolvimento embrionário e o

principal local de síntese foi relatado como sendo a mitocôndria.100] (Figura1). Estudos relatam que o nível de
melatonina nas mitocôndrias era cerca de 100 vezes maior que a concentração plasmática.48].
A melatonina desempenha um papel fundamental no desenvolvimento embrionário [101]. Foi demonstrado que
a melatonina promove o desenvolvimento embrionário em diferentes espécies, como ovelhas, camundongos, bovinos
e suínos.102–104]. Todos esses efeitos positivos exercidos pelo hormônio no desenvolvimento foram atribuídos à sua
capacidade de melhorar a função mitocondrial e de reduzir o estresse oxidativo mitocondrial.33] combinado com sua
função na regulação dos níveis de metilação genômica [105], que são processos-chave envolvidos no desenvolvimento
embrionário [106].
Considera-se que a melatonina atua diretamente no nível mitocondrial, onde reduz a formação de radicais
livres e também protege a síntese de ATP, estimulando os principais complexos enzimáticos I e IV.50]. A
eliminação direta de espécies livres de oxigênio e nitrogênio também está presente no nível mitocondrial,
protegendo a membrana contra rupturas e apoiando a continuidade da cadeia de elétrons. A melatonina
parece proteger o DNA mitocondrial [49,107,108], e também previne a abertura do poro de transição de
permeabilidade mitocondrial (mPTP) em condições patológicas como lesão cerebral traumática e isquemia
hipóxica. A abertura deste poro permite que macromoléculas menores que 1,5 kDa contornem a membrana,
levando assim ao inchaço e morte mitocondrial.109].
O papel da melatonina no embrião e no feto está altamente concentrado no desenvolvimento do sistema
nervoso. A presença de um elevado número de receptores de melatonina foi encontrada tanto nos órgãos do sistema
nervoso como nas glândulas endócrinas, apoiando assim a sua função como molécula reguladora. Os receptores de
melatonina foram identificados em embriões e fetos humanos nas leptomeninges, cerebelo, tálamo, hipotálamo,
tronco cerebral, núcleos arqueados, ventromediais e mamilares. Ao nível do tronco cerebral, existem áreas positivas
para receptores de melatonina nos núcleos dos nervos cranianos, como oculomotor, troclear, trigêmeo motor e
sensorial, facial e coclear.110]. Como as principais funções da melatonina são representadas pelos seus efeitos
antioxidantes e protetores do DNA, pode-se supor que seus receptores altamente expressos nos órgãos do sistema
nervoso durante o neurodesenvolvimento apontam para as mesmas funções-chave no cérebro, durante um período
de tempo dominado pela diferenciação e subsequentemente alta produção de ROS.
A isquemia hipóxica é uma causa de lesão cerebral grave em recém-nascidos e representa uma das principais
causas de morte nesta faixa etária e também um indutor de incapacidade [111]. Durante uma lesão hipóxico-
isquêmica, a produção de ERO aumenta enormemente, pois as espécies livres não podem ser eliminadas pelas
enzimas antioxidantes, levando ao acúmulo de ERO. O acúmulo de EROs está associado a alterações estruturais em
proteínas, lipídios e DNA, levando à disfunção mitocondrial, uma das principais causas envolvidas na fisiopatologia
dessa condição.112]. As mitocôndrias regulam as reações oxidativas que estão na base da manutenção do potencial
de membrana e do equilíbrio iônico celular. Portanto, as mitocôndrias desempenham um papel crucial na
neurodegeneração neonatal. Até o momento, o único tratamento eficiente é o controlado
hipotermia, mas devido à difícil implementação clínica e complicações, nem sempre é aplicável. Novas
estratégias terapêuticas precisam ser pesquisadas, conceituadas e exploradas metodicamente.
Estratégias terapêuticas baseadas em mitocôndrias foram relatadas em modelos animais, mas não foram
extensivamente testadas em humanos. Parte dessas táticas de tratamento originam-se dos papéis que a
melatonina desempenha na fisiologia e fisiopatologia mitocondrial. Juntamente com as suas propriedades
antioxidantes, demonstrou exercer funções anti-inflamatórias, inibindo a produção de várias moléculas anti-
inflamatórias, como os 8-isoprostanos, um importante mediador envolvido na inflamação hipóxico-isquémica.
52]. A melatonina também exibe propriedades anti-apoptose, inibindo a liberação do citocromo C (Cyt C), a
produção de moléculas pró-apoptose Bax e Bad e prevenindo a ruptura do DNA.53,113,114].
Em estudos com animais, foi demonstrado que a melatonina aumenta a enzima antioxidante glutationa
peroxidase e reduz os danos ao DNA e aos lipídios induzidos pelo estresse oxidativo em homogenatos cerebrais fetais,
quando administrada por via intraperitoneal em ratas grávidas antes de 20 minutos de oclusão bilateral da artéria
útero-ovariana.40]. Em outro estudo, a administração profilática de melatonina a ratas grávidas imediatamente antes
de um episódio isquêmico agudo e regularmente durante a gravidez, diminuiu o comprometimento oxidativo
induzido por isquemia-reperfusão no cérebro de ratos fetais prematuros.41]. Além disso, foi demonstrado que a
suplementação de melatonina reduz a morte embrionária induzida pela hipertermia materna, previne o parto
prematuro e aumenta a sobrevivência da prole em um modelo de camundongo com inflamação induzida por
lipopolissacarídeo (LPS).42,43].
A depleção de melatonina através da exposição contínua à luz durante a gravidez foi associada ao retardo
de crescimento intrauterino em um modelo de rato, que pode ser evitado pela administração materna de
melatonina.44].
A toxicidade da melatonina foi avaliada em estudos humanos e é extremamente baixa quando se
incluem dados disponíveis de crianças com condições neurológicas graves ou neonatos com sepse. Um
ECR piloto testou os resultados clínicos da melatonina em neonatos com encefalopatia hipóxico-
isquêmica (EHI) [115]. O estudo incluiu 45 recém-nascidos: 30 com EHI e 15 controles saudáveis. Os
bebês com HIE foram tratados com hipotermia controlada ou hipotermia mais melatonina. Os níveis
séricos de óxido nítrico (NO), superóxido dismutase plasmática (SOD) e melatonina foram medidos para
os 45 neonatos na admissão e 5 dias desde o início do estudo. O estudo mostrou que os grupos HIE
aumentaram a melatonina, SOD e NO. Após 5 dias, o grupo melatonina/hipotermia apresentou um nível
significativamente mais alto de melatonina e uma diminuição de NO e SOD. Este grupo também
apresentou menor taxa de convulsões no eletroencefalograma de acompanhamento e anormalidades
menos extensas na substância branca na ressonância magnética. É importante ressaltar que aos 6 meses
o grupo melatonina/hipotermia teve uma taxa de sobrevivência significativamente melhor. A melatonina
parece ser segura e benéfica no tratamento da EHI. No entanto,
3. O papel da melatonina na programação da homeostase e alostase cardiovascular em adultos
A melatonina acompanha o desenvolvimento e a homeostase do sistema cardiovascular ao longo da vida,

com efeitos distintos tanto no período perinatal quanto no adulto. Como discutido anteriormente, o
mecanismo protetor mais proeminente reside no seu potencial antioxidante.19,116]. No campo dos efeitos
cardiovasculares, a melatonina protege contra lesão de isquemia/reperfusão (IRI) [62,117–121] e hipertensão [
122–124], como efeito endógeno, suplemento nutricional ou administração parenteral aguda [125,126]. Além
disso, parece que outros efeitos promissores, como antiapoptótico, antiinflamatório [127], pré-
condicionamento [118,128], infarto do miocárdio [129–131], e até mesmo uma implicação em insuficiência
cardíaca [132–135] foram documentados. No entanto, parece que em algumas condições a melatonina pode
ter efeitos deletérios, uma vez que também foram relatados depósitos exagerados de colágeno e
glicosaminoglicanos e aumento do tamanho da cicatriz pós-infarto do miocárdio.136,137]. Uma redução nos
fatores de risco cardiovascular, como diabetes e hiperlipidemia, poderia ser útil nos cuidados cardiovasculares
preventivos. Mesmo antes da doença se manifestar, a melatonina contribui para a alostase, pois está envolvida
na regulação do pré-diabetes, da inflamação e do metabolismo lipídico.124]. Estes factores de risco precedem
condições como aterosclerose, doença arterial coronária, doença cerebrovascular, etc.
esses processos através dos efeitos positivos da melatonina podem ser uma terapia profilática eficaz. Os efeitos
alostáticos não são eficientes em alguns indivíduos, pois os níveis de melatonina diminuem com a idade e com a
acumulação de fatores de risco.124]. Se existe um limite abaixo do qual estes efeitos positivos não são mais
observados, ou se existe um momento específico do dia em que o nível de melatonina deve ultrapassar esse limite,
ainda não está claro.
3.1. Cardiovascular Pré-Natal e Neonatal Eaffects
A melatonina tem sido implicada na programação pré-natal em mais de um aspecto. O papel antioxidante é
significativo para bebês em risco de asfixia ao nascer, uma vez que o miocárdio do recém-nascido reduziu a defesa
antioxidante.138]. Além disso, num cenário experimental de restrição de crescimento intrauterino, a melatonina
neutraliza o comprometimento vascular e miocárdico observado no grupo não tratado.139].
Foi demonstrado que a melatonina previne o desenvolvimento de hipertensão, aumentando o nível de óxido
nítrico (NO) [140], embora o mecanismo exato ainda não tenha sido acordado. Supostamente, as propriedades
antioxidantes da melatonina podem ajudar a restaurar o equilíbrio NO/ROS contra a hipertensão programada. A prole
submetida à hipertensão programada induzida por dieta com alto teor de doadores de metil também apresentou um
nível plasmático mais baixo de SDMA (dimetilarginina simétrica), que é um inibidor endógeno de NO, após
administração materna de melatonina [141,142]. Em um modelo de rato, foi demonstrado que alterações crônicas do
fotoperíodo (CPS) durante 85% da gravidez geram aumento da PA sistólica à noite e maior variabilidade da frequência
cardíaca em repouso na prole adulta jovem (criada e testada em condições normais de claro/escuro) [143].
3.2. Funções antioxidantes e antiinflamatórias em patologias cardiovasculares
Os papéis de agente antioxidante e antiinflamatório estão interligados no caso da melatonina. O papel

antiinflamatório da melatonina na prática clínica ainda é desafiado mecanicamente. A melatonina reduziu a
produção de radicais livres, a peroxidação lipídica e os níveis de IL-6 causados pelo lipopolissacarídeo
bacteriano in vitro [116]. Em um modelo experimental de sepse humana, a melatonina reduz a IL-1β, mas não
afeta a IL-6 e o TNF-α [144]. No entanto, mulheres obesas que receberam suplementação de melatonina
apresentaram níveis mais baixos de TNF-α e IL-6, fato que não foi demonstrado no estudo mencionado
anteriormente [144]. As diferenças entre os dois estudos foram que no estudo modelo de sepse, a melatonina
foi administrada em uma dose única e mais alta de 100 mg, e no estudo sobre obesidade, os indivíduos
receberam doses diárias de 6 mg durante 40 dias (a dose total foi de 2,4×mais alto). Outro estudo clínico
menciona níveis mais elevados de IL-6 e menor concentração de melatonina em pacientes com infarto do
miocárdio em comparação ao grupo controle [145]. Os autores sugerem que existe uma relação causal entre
os níveis de melatonina e IL-6. Diferentes pesquisas enfatizam que a proteína C reativa (PCR) está aumentada
em pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) em comparação com indivíduos
saudáveis. Isto se correlaciona com um aumento diminuído nos níveis noturnos de melatonina e também com
um risco aumentado de eventos adversos nos seis meses seguintes.146]. A ligação entre PCR e melatonina é
representada pela IL-6. Essa interleucina induz a produção de PCR e também apresenta aumento em relação à
melatonina [145]. A inflamação desempenha um papel importante na patogênese da doença aterosclerótica [
147,148]. Assim, as propriedades anti-inflamatórias da melatonina devem ser exploradas de forma preventiva.
3.3. Eaffafetar os fatores de risco cardiovascular em adultos
Osíndrome metabólicaé um conjunto de fatores de risco cardiovascular, como obesidade, hipertensão,

dislipidemia e pré-diabetes. Também é acompanhada por inflamação do tecido adiposo de baixo grau, que atua como
precursor da resistência à insulina e do diabetes. Pacientes com síndrome metabólica têm um risco 1,5–2,5 maior de
morte cardiovascular. A melatonina provou ser útil no manejo dos componentes da síndrome metabólica
principalmente por meio de suas ações antioxidantes, antiinflamatórias e imunomoduladoras (Figura3). Juntamente
com a sua utilização principal em distúrbios do sono, os análogos da melatonina demonstraram ser benéficos no
controlo dos componentes da síndrome metabólica em roedores. Assim, ramelteon baixou
valores de pressão arterial e peso corporal [149], enquanto a piromelatina, um análogo mais recente da melatonina,
melhorou a resistência à insulina e estabilizou o perfil metabólico [150].
Figura 3.Efeitos cardiovasculares da melatonina. ATS: doença aterosclerótica, PA: pressão arterial, DAC:
doença arterial coronariana, IRI: lesão de isquemia/reperfusão, HA: hipertensão, IM: infarto do miocárdio,
SM: síndrome metabólica, NO: óxido nítrico.
Idadeé também um fator de risco cardiovascular e, infelizmente, a produção de melatonina diminui progressivamente
com a idade, na glândula pineal, bem como nos restantes tecidos extra-pineais (coração, fígado, baço). Consequentemente, os
mecanismos de proteção cardiovascular diminuem. A inflamação é um processo chave no envelhecimento e nas doenças
relacionadas com a idade, portanto, o termoinflamatóriofoi apresentado para destacar esta forte conexão [124]. Os níveis de
melatonina foram inversamente correlacionados com a inflamação em um estudo com mais de 1.000 idosos.151], enquanto
dados experimentais sugerem que a melatonina também está envolvida no retardo do envelhecimento miocárdico [152,153].
Em indivíduos idosos, uma ligação entre a diminuição da secreção de melatonina durante a noite e
hipertensãofoi estabelecido [154]. Essa relação não se mantém em pacientes já tratados para
hipertensão. Além disso, a melatonina reduz os valores noturnos da pressão arterial [155]. Estudos sobre
padrões de sono mostraram suscetibilidade à hipertensão em pacientes com insônia de longa data.156].
A produção de óxido nítrico (NO) causa vasodilatação e redução dos valores da pressão arterial. O
aumento do NO associado à melatonina foi documentado em certas circunstâncias [122,123,157].
Contudo, outros estudos relatam a inibição da produção de NO, como parte do papel antioxidante da
melatonina.
O estresse oxidativo é um fator importante no desenvolvimento dediabéticocomplicações. Um potente antioxidante
como a melatonina tem efeitos benéficos comprovados na diminuição das ERO e na proteção das células beta em pacientes
diabéticos [158]. Também contribui para a diminuição da resistência à insulina [159] e a suplementação de melatonina
mostrou resultados positivos em alguns estudos clínicos [158].
A melatonina melhoradislipidemiaepeso corporalem vários modelos animais de hiperadiposidade [124]. A
redução de lipoproteínas de baixa densidade oxidadas e triglicerídeos também foi associada à administração
de melatonina.160]. Como mencionado anteriormente, a melatonina demonstra um efeito antiinflamatório e
antioxidante na obesidade.161,162]. Parte dessas propriedades é atribuída à ativação do
regulador de informação silenciosa 1 (SIRT1) [162]. Além disso, mulheres obesas com baixos níveis de melatonina
apresentam maior risco de infarto do miocárdio.163]. Além disso, a melatonina é abundante no sistema
gastrointestinal, aproximadamente 400 vezes a quantidade encontrada na glândula pineal.164]. A melatonina
reprograma a microbiota intestinal e melhora o metabolismo lipídico [165].
3.4. E Vascular e Miocárdicaaffects
A aterosclerose (ATS) é a consequência do acúmulo de colesterol e da inflamação crônica, no contexto de um

endotélio disfuncional. A disfunção endotelial é parcialmente causada pela produção insuficiente de NO através da
síntese de eNOS, e parcialmente por radicais livres como as ERO, significativamente envolvidas na patogênese da
doença vascular. Assim, a associação entre um agente hipocolesterolêmico, como as estatinas e a melatonina, parece
lógica. Na verdade, um estudo utilizando ambas as substâncias provou que a melatonina reduz o estresse oxidativo e
melhora a capacidade das estatinas de estimular a eNOS e aumentar a produção de NO com consequente
vasodilatação [116].
A melatonina diminui a atividade simpática e altera o equilíbrio neurovegetativo em favor do sistema
parassimpático.122]. Isto é reforçado pelo fato de que os níveis plasmáticos de melatonina aumentam como
um mecanismo contra-regulador na hipertensão desencadeado pela superestimulação simpática.123].
A melatonina também é vasoprotetora ao amortecer a inflamação subsequente ao processo
aterosclerótico (Figura3) [166]. Através da interferência na progressão da ATS, a melatonina também
possivelmente contribui para o desenvolvimento mais lento da doença cardíaca isquêmica.127]. Além disso,
inibe o acúmulo de cálcio, a infiltração de leucócitos e o dano endotelial.167,168]. Além disso, tem efeitos
antitrombóticos através da redução da reatividade plaquetária [129].
O insulto cardíaco produzido pelo infarto do miocárdio experimental induz um aumento na secreção de
melatonina pineal [169]. Isto sugere que a melatonina endógena apresenta um efeito cardioprotetor (Figura3).
Por outro lado, parece que em pacientes com doença arterial coronariana esse mecanismo está prejudicado.
O padrão dia/noite de secreção de melatonina e a correlação inversa com os níveis de cortisol têm uma
ligação com o momento de certos eventos adversos. Infarto do miocárdio, morte cardíaca súbita e até arritmias
malignas ocorrem no início da manhã, quando os níveis de melatonina estão baixos.170,171]. Essa relação
pode ser confundida com o padrão diurno de ativação do sistema simpático, que também é influenciado pela
melatonina. Foi demonstrado que a corticosterona tem duplo efeito na produção de melatonina, influenciada
pelo sistema simpático. Este efeito é baseado no padrão de estimulação dos adrenoceptores, apenas beta1ou
beta1e alfa1. Assim, a ativação do sistema simpático é necessária para o controle da síntese de melatonina em
determinadas condições e vice-versa.123,172]. Um estudo recente mostra que os níveis de noradrenalina (NE)
que acompanham um infarto do miocárdio são de fato influenciados pela administração de melatonina.173].
A melatonina demonstrou seu papel potencial na proteção do miocárdio contra isquemia/lesão de

reperfusãoem várias configurações [62,117,120,121,128]. Em baixas concentrações (4 mg/kg/dia), ativa
Esses
diversas vias de sinalização que oferecem proteção contra IRI [20,174]. incluem JAK-STAT3 caminhos
e fator 2
relacionado ao fator nuclear eritróide 2 (Nrf2) (Tabela1).
Para os pacientes com cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), a administração de melatonina por cinco
dias (10 ou 20 mg/dia) antes da cirurgia mostrou efeitos benéficos de maneira dose-dependente, em comparação ao
placebo [65,136], recomendando a melatonina como método preventivo.
Alguns estudos mostraram que a melatonina produz diminuição da cicatriz miocárdica, redução da fibrose [134]
e remodelação após infarto do miocárdio [130]. No estudo MARIA (melatonina adjunta no infarto agudo do miocárdio
tratado com angioplastia) em pacientes com STEMI reperfundidos, a melatonina reduz o tamanho do infarto em 40%
se administrada nas primeiras 2,5 horas após o início dos sintomas [125,129]. Além disso, a melatonina melhora o
remodelamento reverso após terapia de ressincronização cardíaca [132]. A melatonina apresenta níveis mais baixos
não apenas em pacientes com infarto do miocárdio, mas também na cardiomiopatia dilatada, e está correlacionada
com o débito cardíaco [133].
A cardiotoxicidade é um efeito colateral conhecido da terapia citostática. A melatonina protege contra a

cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina, diminuindo a apoptose e o estresse oxidativo.175].
A insônia é um efeito colateral comum dos betabloqueadores de primeira e segunda geração, um medicamento
cardiovascular comum. Moléculas mais recentes foram adaptadas para não modificar os níveis de melatonina, ou seja,
nebivolol e carvedilol versus outros betabloqueadores [176,177].
3.5. E Neutro e Deletérioaffects

Após vários estudos promissores em pequenos animais sobre o efeito da melatonina no tamanho do IM, um
modelo animal de grande porte não conseguiu provar o papel da melatonina na cardioproteção do IM, quando
administrada antes da reperfusão miocárdica por via intravenosa ou intracoronária, levantando assim questões sobre
a relevância da melatonina neste contexto [126]. Ainda não foi investigado se a falta de eficácia se deve a uma dose,
momento ou via de administração inadequados. Este fiasco translacional inicial deveria apontar para testes e ajustes
escrupulosos de qualquer nova terapia antes de prosseguir.
Pacientes com sintomas de isquemia mais duradouros (> 3,5 h) exibiram um aumento no tamanho do IM após a
administração de melatonina em comparação com o grupo placebo [131]. Este efeito, bem como menor fração de
ejeção e maiores volumes diastólico e sistólico final do ventrículo esquerdo [125], pode ser explicado por relatos sobre
a deposição de colágeno e glicosaminoglicanos após tratamento com melatonina [178–180].
Apesar de numerosos ensaios clínicos e pré-clínicos, autores com vasta experiência no campo de lesão de
isquemia/reperfusão, pré-condicionamento e cardioproteção não acreditam que a melatonina seja relevante para a
redução de cicatrizes de IM em pacientes reperfundidos com IAMEST [137].
4. Melatonina Eaffefeitos na inflamação neuronal e doenças neurológicas degenerativas
As doenças neurológicas representam a segunda causa mais comum de morte, com uma taxa de
mortalidade de 16,8% em todo o mundo, de acordo com o Global Burden of Disease Study 2015. Nos últimos
25 anos, a carga de doenças neurológicas aumentou em todo o mundo. A doença de Alzheimer (DA) e outras
demências são um dos quatro principais contribuintes e representam até 10% dos anos de vida ajustados por
incapacidade (DALYs) [181].
Foi demonstrado que a geração ou agravamento de várias condições neuropatológicas é acompanhada
por inflamação de baixo grau e comprometimento da barreira hematoencefálica, e essas condições podem
estar associadas à alteração do sono e à secreção de melatonina.182].
O estado inflamatório de baixo grau no cérebro envelhecido, conhecido comoinflamação,refere-se
principalmente a uma produção excessiva de citocinas e proteínas pró-inflamatórias, como integrina alfa-
M (CD11b), IL-1β, IL-16 e TNF-α e regulação negativa de agentes como o fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF), que foram significativamente alterados em modelos animais idosos [69]. Em animais
tratados com lipopolissacarídeo (LPS), a neuroinflamação é aumentada pelo aumento do estresse
oxidativo, citocinas pró-inflamatórias, como fosforilação de TNF-α, IL-6, IL-1β e NF-κB.
Vários estudos mostraram que a administração exógena de melatonina reduz os efeitos prejudiciais do
LPS nas células nervosas.183,184]. Numa revisão recente, a estreita relação entre neuroinflamação e
neurodegeneração foi associada à desregulação das comunicações gliais-neuronais. Assim, a sinalização
alterada promove a ativação glial, ativação de NF-κB e liberação de citocinas pró-inflamatórias que determinam
ainda mais a superativação de proteínas quinases e favorecem o acúmulo de proteínas beta amilóide e tau.185
]. Juntamente com o processo de envelhecimento, aumenta o risco de doenças neurodegenerativas, como
comprometimento cognitivo leve (MCI) e doença de Alzheimer.
Vários padrões patológicos que levam à neurodegeneração foram descritos, sendo os mais populares o
estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial, o baixo grau de inflamação, a excitotoxicidade e os mecanismos
de poda prejudicados que levam ao acúmulo de agregados neurotóxicos, como os oligômeros beta-amiloides.
186]. Dadas as principais características da melatonina, como regulador do ritmo circadiano e como potente
antioxidante, múltiplos estudos investigaram o seu potencial papel na prevenção da neurodegeneração. A
secreção de melatonina é regulada pelo núcleo supraquiasmático, de acordo com os ciclos ambientais de claro/
escuro. Sua principal função é sincronizar a fase e a amplitude do
ritmos biológicos periféricos. Por outro lado, as propriedades citoprotetoras da melatonina permitem reverter
parcialmente o dano inflamatório observado em doenças neurodegenerativas e no envelhecimento.187].
Porém, apesar das características antioxidantes e antiinflamatórias da melatonina, alguns estudos
trouxeram dados significativos quanto à sua eficácia contra lesões cerebrais em humanos. Zhao et al.
demonstraram recentemente que a melatonina pode ter um efeito protetor na lesão de I/R cerebral em ratos e
humanos em lesões cerebrais relacionadas à I/R após cirurgia de endarterectomia carotídea [39].
A melatonina demonstrou ser benéfica na isquemia cerebral. Além disso, as suas propriedades antioxidantes
podem ajudar a retardar o envelhecimento neuronal, especialmente quando se consideram os seus baixos níveis
sanguíneos nos idosos. Em modelos experimentais das doenças de Alzheimer e Parkinson, a neurodegeneração
observada é parcialmente prevenida pela melatonina [188]. Geralmente, a progressão destas condições neurológicas
e outras formas de demência está associada à baixa secreção de melatonina.189].
4.1. Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum do cérebro. A patogênese da DA é

caracterizada pela presença dentro da célula nervosa de depósitos semelhantes a fibras da proteína tau microtubular
e pelo acúmulo de beta amilóide. O papel antioxidante da melatonina e a ação inibidora do estresse oxidativo foram
reconhecidos em vários distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson. Na
DA, o acúmulo intracelular de proteínas anormais transforma-se em placas senis consistindo de filamentos tau e
proteínas beta amilóides que perturbam a homeostase neuronal e danificam a condução axonal.190]. O estresse
oxidativo causa alterações estruturais no DNA celular, nas proteínas e nos lipídios que eventualmente formam
depósitos de proteínas prejudiciais. Fisiologicamente, a melatonina é liberada diretamente no líquido
cefalorraquidiano, tendo assim uma concentração mais elevada em comparação com o seu nível sanguíneo. Em
pacientes com DA, a concentração de melatonina no líquido cefalorraquidiano está diminuída, sugerindo que a
deficiência desta molécula está correlacionada com a fisiopatologia desta condição.191]. Durante o sono, a eliminação
de moléculas beta amilóides aumenta consideravelmente. A perturbação do ritmo circadiano na DA, portanto, pode
favorecer a progressão da doença ao retardar a depuração da beta amilóide. Além disso, a melatonina inibe
eficazmente a síntese de beta amilóide e a formação de filamentos de tau.192].
O comprometimento cognitivo leve e a DA estão frequentemente associados a baixas concentrações circulantes

de melatonina em modelos animais.193]. No que diz respeito aos ensaios clínicos envolvendo a administração de
melatonina em humanos, estudos recentes apoiam a eficácia da melatonina na melhoria da deterioração cognitiva e
na redução do chamado efeito “pôr-do-sol” [194]. O fenômeno do pôr do sol implica o agravamento de sintomas
específicos como pensamento desorganizado, agitação, labilidade emocional e déficit de atenção à noite.
4.2. Mal de Parkinson

A doença de Parkinson (DP) compreende a neurodegeneração progressiva de neurônios contendo
dopamina localizados na parte compacta da substância negra. A fisiopatologia da DP é multidimensional, não
existindo nenhum tratamento destinado a impedir o desenvolvimento da doença. A medicação atual é
sintomática e destina-se a aliviar o componente motor da doença. No entanto, a DP afeta múltiplos sistemas de
neurotransmissores e envolve um componente não motor relacionado ao sistema nervoso autônomo. Os
sintomas mais comuns incluem comprometimento geniturinário, diminuição dos movimentos intestinais,
distúrbios respiratórios e cardiovasculares, distúrbios neuropsiquiátricos e relacionados ao sono.97]. Os
padrões patológicos que causam o processo de neurodegeneração na DP são representados por
neuroinflamação, ativação microglial e infiltração linfocítica. Ao ajustar a atividade de enzimas antioxidantes
como SOD, atividade do complexo mitocondrial I e glutationa (GSH), a melatonina diminuiu o estresse
oxidativo em um modelo de rato com doença de DP [195]. Um estudo relatou que a administração de
melatonina melhorou distúrbios não motores em pacientes com DP.196].
Os mecanismos através dos quais a melatonina ajuda a evitar a neurodegeneração na doença de Parkinson estão
intimamente relacionados com a sua atividade anti-excitotóxica e propriedades necrófagas. A melatonina foi eficiente
na inibição da montagem da α-sinucleína e no abrandamento da neurotoxicidade induzida pelo ácido caínico [197] e
apoptose induzida por arsenito [198]. Além disso, foi comprovado que bloqueia a formação de fibrilas de α-sinucleína e
interrompe fibrilas pré-sintetizadas, dificultando a criação de protofibrilas e transições de estruturas secundárias de
proteínas, ao mesmo tempo que reduz a citotoxicidade da α-sinucleína.198,199].
5. Melatonina como adjuvante no desconforto respiratório causado por SARS-CoV-2
À luz dos recentes acontecimentos de saúde globais, a procura de moléculas anti-inflamatórias chamou a
atenção para a melatonina pelos seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes combinados para o tratamento
da infecção respiratória por SARS-CoV-2. Como protetor contra a síndrome do desconforto respiratório agudo
(SDRA), a melatonina mostrou-se um bom adjuvante nas doenças respiratórias, ao mesmo tempo que melhora
a função cardíaca na hipertensão arterial pulmonar [14]. Em um relatório recente sobre ramelteon, um
agonista do receptor de melatonina, foi demonstrado que a melatonina evita lesão pulmonar induzida por
volume em um modelo de rato, diminuindo o edema pulmonar, intensificador da cadeia leve do fator nuclear
kappa da ativação de células B ativadas (NF-κB), iNOS níveis, apoptose e produção de IL-10 [71]. Além disso, a
melatonina previne a fibrose pulmonar através de múltiplos mecanismos. Interfere na resposta fibrogênica, na
ativação das células efetoras, na elaboração da matriz extracelular e na sua deposição ativa. A melatonina
também diminui a fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos, inibindo o fator de
crescimento transformador β 1 (TGF-β1) [200,201] e é protetor na lesão pulmonar induzida por radiação,
suprimindo o inflamassoma da proteína 3 do receptor semelhante a NOD (NLRP3) [70,202]. Através de seus
efeitos antioxidantes e antiinflamatórios, a melatonina é benéfica na hipertensão pulmonar [203–205],
aumenta o efeito vasodilatador da acetilcolina independente do NO, diminui a pressão sistólica do ventrículo
direito e previne a hipertrofia ventricular direita [206]. Ao diminuir a atividade do TGF-β1, a apoptose e o
estresse do retículo endoplasmático por meio da regulação positiva da Sirtuína-1 em estudos com animais, a
melatonina pode ser protetora na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) [72,207]. Também diminui a
dispneia e o 8-isoprostano no ar exalado, em humanos [208].
A COVID 19 é uma doença induzida pela infeção do corpo humano pelo vírus SARS-CoV-2, que afeta
especialmente os pulmões, mas também o sistema gastrointestinal e nervoso. A insuficiência respiratória
neste tipo de infecção está associada à hipoxemia grave. Clinicamente, foram descritos dois fenótipos:
tipo L e tipo H. O tipo L é caracterizado por baixa elastância (alta complacência), baixa relação ventilação-
perfusão (V/Q), baixo peso pulmonar, baixa recrutabilidade, enquanto o tipo H é acompanhado por alta
elastância, alta direita-para- shunt esquerdo, alto peso pulmonar e alta recrutabilidade pulmonar [209].
Outra característica importante desta doença é a presença de trombose venosa e microtrombose
pulmonar.210].
A SDRA presente na COVID-19 é induzida pela “tempestade de citocinas”. Células dendríticas e epiteliais
infectadas com SARS-CoV-2 produzem várias citocinas inflamatórias (IL-1β, Il-2, Il-6, Il-8, TNF-α) e
quimioatraentes (proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)/ CCL-2 (ligante de quimiocina com motivo
CC 2), CCL-3, CCL-5, interferon γ (IFNγ)–induzem a proteína 10 (IP-10)) que atrai outros neutrófilos e monócitos/
macrófagos, resultando em uma resposta inflamatória excessiva. Esses processos levam a danos na
membrana alvéolo-capilar nos pulmões [211]. Outros mecanismos relatados neste tipo de insuficiência
respiratória são extravasamento vascular, apoptose de células epiteliais e endoteliais.
Uma razão intuitiva para o efeito terapêutico da melatonina na COVID-19 baseia-se nas suas características
pleiotrópicas (anti-inflamatórias, antioxidantes e imunomoduladoras) e na observação de que crianças e pacientes
jovens, conhecidos por terem níveis mais elevados de melatonina, apresentam formas mais leves da doença do que
os pacientes jovens. idoso [212]. Numa revisão sobre os efeitos da melatonina na COVID 19, Zhang et al. descrever
seus múltiplos benefícios teóricos. Seus efeitos antiinflamatórios são mediados pela regulação adequada da
Sirtuína-1, supressão do NF-kB e redução das citocinas pró-inflamatórias.213]. O efeito antioxidante é realizado pela
regulação negativa da NOS e pelo eliminador direto. O efeito imunomodulador é mediado pela regulação de
linfócitos, atividade de macrófagos-células apresentadoras de antígeno (APC) e inibição do inflamassoma NLPR-3.
A melatonina tem efeito vasodilatador na circulação pulmonar e diminui a pressão arterial pulmonar. No
entanto, este efeito não parece melhorar a incompatibilidade V/Q com a administração sistêmica na infecção
do tipo L, porque, teoricamente, poderia aumentar a hipoxemia [204,205]. A administração intratraqueal pode
ser a melhor escolha, para induzir um efeito semelhante ao NO e consequentemente melhorar a perfusão nos
alvéolos ventilados. Este tipo de administração de melatonina é seguro e comprovou diminuição da inflamação
por meio da inibição do inflamassoma NLPR-3 [214]. No entanto, existe um debate se a administração de NO é
realmente benéfica devido à suposta vasoplegia pulmonar presente na SDRA tipo L.209]. Além disso, a falta de
resposta dos vasos pulmonares ao NO torna a administração de melatonina provavelmente ineficaz.
A melatonina diminui os níveis de dímeros D na coagulopatia induzida por estresse [215] e tem efeito supressor
na coagulopatia induzida por queimaduras. No entanto, a melatonina não foi capaz de prevenir a coagulação
intravascular disseminada induzida pela sepse e, presumivelmente, a sua administração pode não contribuir para a
prevenção da trombose relacionada ao COVID-19.216].
A melatonina, através dos seus efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e imunomoduladores, é um candidato
perfeito como suplemento de tratamento na COVID-19, mas a sua eficácia ainda não foi demonstrada em ensaios
clínicos. Um efeito certo é que reduz o delírio na UTI e isso pode ser uma forte recomendação para pacientes sedados
de longo prazo com COVID-19 que necessitam de ventilação mecânica [217].
6. Alvos clínicos promissores e questões pendentes
A melatonina tem sido administrada a humanos pelas vias intranasal, transdérmica, oral, transmucosa e
intravenosa, no entanto, não se sabe se essas vias são adequadas para a gravidez e se a farmacocinética da
melatonina é diferente em mulheres grávidas.57]. Estas são questões que precisariam ser abordadas se pensássemos
na melatonina como uma intervenção potencial para prevenir complicações na gravidez. É importante ressaltar que
há necessidade de dados sólidos não apenas sobre a segurança e o perfil farmacocinético da melatonina
administrada exogenamente durante a gravidez, mas, idealmente, também sobre o acompanhamento de longo prazo
dos bebês expostos no útero.
A dieta mediterrânea foi confirmada como protetora para indivíduos com alto risco de eventos
cardiovasculares [218]. Parte deste efeito benéfico pode ser atribuído ao teor de melatonina de alguns dos
componentes deste tipo de dieta, como vinho tinto, pistache, azeitonas, peixe e frutas da estação [219,220]. Em
relação à administração exógena de melatonina, uma questão relevante é se a melatonina dietética é suficiente
ou se seria necessária uma dose mais elevada para uma cardioproteção eficiente. Além disso, as questões
relativas à via e ao momento de administração ideais ainda não foram resolvidas.
Existe um nível endógeno específico abaixo do qual a melatonina se torna ineficiente como mecanismo
de proteção e uma suplementação exógena pode ser benéfica? Em caso afirmativo, qual é esse nível, quais são
as doses eficientes e quando devem ser implementadas? Todas essas questões ainda estão em aberto.
Além disso, análogos da melatonina (ramelteon, agomelatina, tasimelteon, piromelatina), com efeito duradouro,
estão atualmente sendo explorados em ensaios clínicos. Curiosamente, as doses utilizadas para estes análogos são
significativamente mais elevadas do que para a melatonina. Assim, talvez se justifique testar também doses mais
elevadas de melatonina (50-100 mg/dia) para avaliar o seu papel na prevenção cardiovascular [124].
Embora muito promissora em ensaios pré-clínicos, a melatonina parece não funcionar clinicamente. A
melatonina falhou no ensaio translacional em doenças cardiovasculares estabelecidas [137], mas ainda assim atua
sobre diversos fatores de risco para doenças cardiovasculares (diabetes, obesidade, hipertensão, dislipidemia).
Deveria isto ser um indício de que deveria ser incluído nas directrizes de prevenção para pacientes em risco de
desenvolver doenças cardiovasculares?
Como tanto os distúrbios neurodegenerativos quanto as doenças cardiovasculares representam um alvo potencial para
os efeitos profiláticos benéficos da melatonina, talvez uma diretriz conjunta para pacientes em risco fosse de uso clínico.
Felizmente, os ensaios clínicos envolvendo a administração de melatonina não param de aparecer. Mesmo em
doses mais elevadas, a melatonina provou ter um perfil seguro satisfatório e provocou um efeito não tóxico. Assim,
suas aplicações como protetor neuronal foram exploradas tanto em doenças agudas, especialmente cerebrais
isquemia e em condições degenerativas, como doenças de Alzheimer, Parkinson ou Huntington. O acúmulo

patológico de proteínas intracelulares que mais tarde formam placas senis na DA é reduzido pela melatonina. Além
disso, a sua dupla dimensão, como regulador cronobiológico e antioxidante, foi crítica na melhoria da deterioração
cognitiva e na redução do efeito “pôr-do-sol” na DA. A sua capacidade de ajustar enzimas antioxidantes proporcionou
uma redução do stress oxidativo neuronal na DP em modelos animais, ao mesmo tempo que produziu resultados
favoráveis em ensaios humanos no que diz respeito aos sintomas não motores na DP.
Aqui e agora, uma questão importante é se a melatonina se revelará útil na gestão da tempestade
de citocinas associada à COVID 19. Uma melhor compreensão mecanicista da doença apoiará o início da
investigação sobre o assunto ou desencorajá-la-á completamente. No momento, a única recomendação
clara para o uso de melatonina é a associação de 6–12 mg à noite, conforme protocolo MATH+ lançado
recentemente (Metilprednisolona, Ácido ascórbico, Tiamina, Heparina + melatonina, zinco, vitamina D,
famotidina, magnésio) [221].
À medida que mais e mais dados se acumulam em torno do tema da melatonina e do seu uso clínico, torna-se
bastante claro que mesmo que algumas propriedades úteis sejam “perdidas na tradução”, ainda existem muitas
questões que, quando respondidas, talvez sejam um avanço. .
Contribuições do autor:Conceituação, A.-MZ, DMC, MRP; metodologia, todos os autores; redação – preparação do
rascunho original, todos os autores; redação – revisão e edição, todos os autores; visualização, A.-MZ, LZ, MRP;
supervisão, A.-MZ, LZ Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento:Esta pesquisa não recebeu financiamento externo. Conflitos de
interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
1. Acuña-Castroviejo, D.; Escames, G.; Venegas, C.; Deuaz-Casado, ME; Lima-Cabello, E.; euópez, LC; Rosales-
Corral, S.; Bronzeado, DX; Reiter, RJ Melatonina Extrapineal: Fontes, Regulação e Funções Potenciais.
Célula. Mol. Ciência da Vida.2014,71, 2997–3025. [Referência Cruzada] [PubMed]
2. Jiki, Z.; Lecour, S.; Nduhirabandi, F. Benefícios cardiovasculares da melatonina na dieta: um mito ou uma realidade? Frente.
Fisiol.2018,528, 1–17. [Referência Cruzada] [PubMed]
3. Venegas, C.; Garceua, JA; Escames, G.; Ortiz, F.; euópez, A.; Doerrier, C.; Garceua-Corzo, L.; euópez, LC; Reiter, RJ;
Acuña-Castroviejo, D. Melatonina Extrapineal: Análise de Sua Distribuição Subcelular e Flutuações Diárias.J.
Pineal Res.2012,52, 217–227. [Referência Cruzada] [PubMed]
4.Scholtens, RM; Van Munster, BC; Van Kempen, MF; De Rooij, SEJA Níveis fisiológicos de melatonina em idosos
saudáveis: uma revisão sistemática.J. Psicosom. Res.2016,86, 20–27. [Referência Cruzada] [PubMed]
5. Hickie, IB; Rogers, NL Novas terapias à base de melatonina: avanços potenciais no tratamento da depressão grave.
Lanceta2011,378, 621–631. [Referência Cruzada]
6. Reiter, RJ; Maio, JC; Bronzeado, DX; Sainz, RM; Alatorre-Jimenez, M.; Qin, L. Melatonina como antioxidante: sob promessas,
mas acima das entregas.J. Pineal Res.2016,61, 253–278. [Referência Cruzada]
7. Poeggeler, B.; Reiter, RJ; Tan, D.-X.; Chen, L.-D.; Manchester, LC Melatonina, Dano Oxidativo Mediado por Radical Hidroxila e
Envelhecimento: Uma Hipótese.J. Pineal Res.1993,14, 151–168. [Referência Cruzada]
8. Galano, A.; Bronzeado, DX; Reiter, RJ Melatonina: um protetor versátil contra danos oxidativos ao DNA.Moléculas 2018,23,
530. [Referência Cruzada]
9. Alvarez-Diduk, R.; Galano, A.; Bronzeado, DX; Reiter, RJN-Acetilserotonina e 6-Hidroximelatonina contra o estresse
oxidativo: implicações para a proteção geral exercida pela melatonina.J. Física. Química. B2015,119, 8535–8543. [
Referência Cruzada]
10. Bronzeado, DX; Hardeland, R.; Manchester, LC; Paredes, SD; Korkmaz, A.; Sainz, RM; Maio, JC; Fuentes-Broto,
L.; Reiter, RJ As mudanças nos papéis biológicos da melatonina durante a evolução: de um antioxidante a
sinais de escuridão, seleção sexual e aptidão.Biol. Rev.2010,85, 607–623. [Referência Cruzada]
11. Bronzeado, DX; Manchester, LC; Qin, L.; Reiter, RJ Melatonina: uma molécula de direcionamento mitocondrial que envolve proteção
e dinâmica mitocondrial.Internacional J. Mol. Ciência.2016,17, 2124. [Referência Cruzada] [PubMed]
12.Huo, X.; Wang, C.; Yu, Z.; Peng, Y.; Wang, S.; Feng, S.; Zhang, S.; Tian, X.; Sol, C.; Liu, K.; e outros. Transportadores
humanos, PEPT1/2, facilitam o transporte de melatonina para as mitocôndrias de células cancerígenas: uma implicação
do potencial terapêutico.J. Pineal Res.2017,62, e12390. [Referência Cruzada] [PubMed]
13. Mayo, JC; Sainz, RM; Gonzalez-HomenséNdez, P.; Hévia, D.; Cernuda-Cernuda, R. Transporte de melatonina para as mitocôndrias.
Célula. Mol. Ciência da Vida.2017,74, 3927–3940. [Referência Cruzada] [PubMed]
14. Nabavi, SM; Nabavi, SF; Sureda, A.; Xiao, J.; Dehpour, AR; Shirooie, S.; Silva, AS; Baldi, A.; Khan, H.; Daglia, M.
Efeitos antiinflamatórios da melatonina: uma revisão mecanística.Crítico. Rev. Nutr.2018, 59, S4–S16. [
Referência Cruzada] [PubMed]
15. El-Shenawy, SM; Abdel-Salam, OME; Baiuomy, AR; El-Batran, S.; Arbid, MS Estudos sobre os efeitos
antiinflamatórios e antinociceptivos da melatonina em ratos.Farmacêutico. Res.2002,46, 235–243. [
16. Carrasco, C.; Marchena, AM; Holgueun-Arévalor, MS; Mercadoeun-Partido, G.; Rodreuguez, AB; Paredes, SD; Pariente, JA
Efeitos antiinflamatórios da melatonina em um modelo de rato com pancreatite aguda induzida por caeruleína.
Bioquímica Celular. Função.2013,31, 585–590. [Referência Cruzada]
17. Liu, Z.; Gan, L.; Xu, Y.; Luo, D.; Ren, Q.; Wu, S.; Sun, C. A melatonina alivia a piroptose induzida por inflamassoma através da
inibição do sinal NF-KB / GSDMD no tecido adiposo de camundongos.J. Pineal Res.2017,63, e12414. [Referência Cruzada]
18. Deng, WG; Tang, ST; Tseng, HP; Wu, KK A melatonina suprime a ciclooxigenase-2 de macrófagos e a expressão
indutível da óxido nítrico sintase ao inibir a acetilação e ligação de P52.Sangue2006,108, 518–524. [Referência
Cruzada]
19.Yang, Y.; Sol, Y.; Yi, W.; Li, Y.; Ventilador, C.; Xin, Z.; Jiang, S.; Di, S.; Qu, Y.; Reiter, RJ; e outros. Uma revisão da melatonina
como antioxidante adequado contra lesões de isquemia-reperfusão miocárdica e doenças cardíacas clínicas.
J. Pineal Res.2014,57, 357–366. [Referência Cruzada]
20. Opie, LH; Lecour, S. A melatonina tem efeitos multiorgânicos.EUR. Coração J. Cardiovasc. Farmacêutico.2016,2, 258–265. [Referência
Cruzada]
21. Yang, CH; Xu, JH; Ren, QC; Duan, T.; Mo, F.; Zhang, W. A melatonina promove o desenvolvimento do folículo capilar
secundário da cabra de caxemira pós-natal precoce e melhora a quantidade e a qualidade da caxemira, aumentando a
capacidade antioxidante e suprimindo a apoptose.J. Pineal Res.2019,67, e12569. [Referência Cruzada]
22. Carbajo-Pescador, S.; Ordoñez, R.; Benet, M.; Jover, R.; Garceua-Palomo, A.; Maurício, JL; Gonzalez-Gallego, J. Inibição da
expressão de VEGF através do bloqueio da sinalização Hif1α e STAT3 medeia o efeito antiangiogênico da melatonina em
células de câncer de fígado HepG2.Ir. J. Câncer2013,109, 83–91. [Referência Cruzada] [PubMed]
23. Wang, Y.; Wang, P.; Zhen, X.; Du, X. Estratégias terapêuticas da melatonina em pacientes com câncer: uma revisão
sistemática e meta-análise.OncoTargets Ther.2018,11, 7895–7908. [Referência Cruzada] [PubMed]
24. Caçador, CM; Figueiro, MG Medindo a luz noturna e os níveis de melatonina em trabalhadores em turnos: uma revisão da
literatura.Biol. Res. Enfermeira.2017,19, 365–374. [Referência Cruzada] [PubMed]
25. Laudon, M.; Frydman-Marom, A. Efeitos terapêuticos dos agonistas do receptor de melatonina no sono e nos distúrbios comórbidos.
Internacional J. Mol. Ciência.2014,15, 15924–15950. [Referência Cruzada]
26.Liu, J.; Clough, SJ; Hutchinson, AJ; Adamah-Biassi, EB; Popovska-Gorevski, M.; Dubocovich, ML Receptores de
Melatonina MT 1 e MT 2: Uma Perspectiva Terapêutica.Anu. Rev. Toxicol.2016,56, 361–383. [Referência
Cruzada]
27. Atkin, T.; Comai, S.; Gobbi, G. Medicamentos para Insônia além dos Benzodiazepínicos: Farmacologia, Aplicações
Clínicas e Descoberta.Farmacol. Rev.2018,70, 197–245. [Referência Cruzada]
28. Andersen, LPH; Gogenur, I.; Rosenberg, J.; Reiter, RJ A segurança da melatonina em humanos. Clin. Investigação de
Drogas.2015,36, 169–175. [Referência Cruzada]
29. Zagrean, A.-M.; Chitimus, DM; Badiu, C.; Panaitescu, AM; Peltecu, G.; Zagrean, L. A glândula pineal e sua
função na gravidez e na lactação. EmEndocrinologia Materno-Fetal e Neonatal; Elsevier: Amsterdã,
Holanda, 2020; págs. 15–37. [Referência Cruzada]
30. Nakamura, Y.; Tamura, H.; Kashida, S.; Takayama, H.; Yamagata, Y.; Karube, A.; Sugino, N.; Kato, H. Mudanças no nível de
melatonina sérica e sua relação com a unidade feto-placentária durante a gravidez.J. Pineal Res.2001, 30, 29–33. [
31. Tamura, H.; Takayama, H.; Nakamura, Y.; Reiter, RJ; Sugino, N. Regulação fetal/placentária da melatonina materna em
ratos.J. Pineal Res.2008,44, 335–340. [Referência Cruzada]
32. Reik, W. Estabilidade e flexibilidade da regulação genética epigenética no desenvolvimento de mamíferos.Natureza2007, 447, 425–
432. [Referência Cruzada] [PubMed]
33. Santos, F.; Hendrich, B.; Reik, W.; Dean, W. Reprogramação dinâmica da metilação do DNA no embrião inicial de
camundongo.Dev. Biol.2002,241, 172–182. [Referência Cruzada] [PubMed]
34. Guo, H.; Zhu, P.; Yan, L.; Li, R.; Eixo.; Lian, Y.; Yan, J.; Ren, X.; Lin, S.; Li, J.; e outros. A paisagem de metilação do DNA dos
primeiros embriões humanos.Natureza2014,511, 606–610. [Referência Cruzada]
35.Verma, N.; Pan, H.; Doré,CL; Shukla, A.; Li, QV; Pelham-Webb, B.; Teijeiro, V.; Gonzalez, F.; Krivtsov, A.; Chang, CJ; e
outros. Proteínas TET protegem promotores bivalentes da metilação de Novo em células-tronco embrionárias
humanas.Nat. Geneta.2018,50, 83–95. [Referência Cruzada]
36.Yang, M.; Tao, J.; Wu, H.; Guan, S.; Liu, L.; Zhang, L.; Deng, S.; Ele, C.; Ji, P.; Liu, J.; e outros. Aanat Knockdown e
suplementação de melatonina no desenvolvimento do embrião: envolvimento da função mitocondrial e metilação do
DNA.Antioxidante. Sinal Redox.2019,30, 2050–2065. [Referência Cruzada]
37. Koh, PO Melatonina regula as proteínas tamponantes de cálcio, parvalbumina e hipocalcina, em lesão cerebral isquêmica.
J. Pineal Res.2012,53, 358–365. [Referência Cruzada] [PubMed]
38. Cuzzocrea, S.; Costantino, G.; Gitto, E.; Mazzon, E.; Fúlia, F.; Serraino, I.; Cordaro, S.; Barberi, I.; De Sarro, A.; Caputi,
AP Efeitos protetores da melatonina na lesão cerebral isquêmica.J. Pineal Res.2000,29, 217–227. [Referência
Cruzada] [PubMed]
39. Zhao, Z.; Lu, C.; Aceso.; Wang, W.; Sim, W.; Zeng, R.; Nada.; Lai, Z.; Wang, X.; Liu, C. O efeito protetor da melatonina
na isquemia e reperfusão cerebral em ratos e humanos: avaliação in vivo e um ensaio clínico randomizado.J.
Pineal Res.2018,65, e12521. [Referência Cruzada] [PubMed]
40. Phillipson, OT Alfa-Sinucleína, Epigenética, Mitocôndrias, Metabolismo, Tráfego de Cálcio e Disfunção Circadiana
na Doença de Parkinson. Uma Estratégia Integrada de Gestão.Envelhecimento Res. Rev.2017,40, 149–167. [
41. Sinha, K.; Das, J.; Amigo, PB; Sil, PC Estresse oxidativo: as vias de apoptose dependentes e independentes de
mitocôndrias.Arco. Toxicol.2013,87, 1157–1180. [Referência Cruzada]
42. Chandra, J.; Samali, A.; Orrenius, S. Disparo e Modulação de Apoptose por Estresse Oxidativo. Radicais Livres. Biol.
Med.2000,29, 323–333. [Referência Cruzada]
43. Zhang, HM; Zhang, Y. Melatonina: um antioxidante bem documentado com ações pró-oxidantes condicionais.
44. Yang, Y.; Jiang, S.; Dong, Y.; Ventilador, C.; Zhao, L.; Yang, X.; Li, J.; Di, S.; Yue, L.; Liang, G.; e outros. A melatonina previne a morte celular e a
disfunção mitocondrial por meio de um mecanismo dependente de SIRT1 durante acidente vascular cerebral isquêmico em ratos.J. Pineal
Res.2015,58, 61–70. [Referência Cruzada] [PubMed]
45. Giusti, P.; Upartiti, M.; Franceschini, D.; Schiavo, N.; Floreani, M.; Manev, H. Neuroproteção pela Melatonina da
Excitotoxicidade Induzida por Kainato em Ratos.FASEB J.1996,10, 891–896. [Referência Cruzada]
46. Allen, CL; Bayraktutan, U. Estresse oxidativo e seu papel na patogênese do acidente vascular cerebral isquêmico.Internacional J. acidente vascular cerebral 2009,4,
461–470. [Referência Cruzada]
47. Cazevieille, C.; Safa, R.; Osborne, NN A melatonina protege culturas primárias de neurônios corticais de ratos contra
excitotoxicidade e hipóxia/reoxigenação de NMDA.Cérebro Res.1997,768, 120–124. [Referência Cruzada]
48. Mercadoeun, M.; Maceucomo, M.; Escames, G.; León, J.; Acuña-Castroviejo, D. A melatonina, mas não as vitaminas C e E,
mantém a homeostase da glutationa no estresse oxidativo mitocondrial induzido por hidroperóxido de T-butila. FASEB J.
2000,14, 1677-1679. [Referência Cruzada]
49. Loren, P.; SaNchez, R.; Árias, ME; Felmer, R.; Risópatrón, J.; Cheuquéman, C. Propriedades do eliminador de melatonina contra o
estresse oxidativo e nitrosativo: impacto no manuseio de gametas e na produção in vitro de embriões em humanos e outros
mamíferos.Internacional J. Mol. Ciência.2017,18, 1119. [Referência Cruzada]
50. Garçomeua, JJ; euõpez-Pingarrõn, eu.; Almeida-Souza, P.; Três, A.; Escudero, P.; Garceua-Gil, FA; Bronzeado, DX; Reiter, RJ;
Batereurez, JM; Bernal-Pérez, M. Efeitos protetores da melatonina na redução do estresse oxidativo e na preservação da
fluidez de membranas biológicas: uma revisão.J. Pineal Res.2014,56, 225–237. [Referência Cruzada]
51. Reiter, RJ; Bronzeado, DX; Korkmaz, A.; Rosales-Corral, SA Melatonina e ritmos circadianos estáveis otimizam a fisiologia
materna, placentária e fetal.Zumbir. Reprodução. Atualizar2014,20, 293–307. [Referência Cruzada]
52. Welin, AK; Svedin, P.; Lapatto, R.; Sultão, B.; Hagberg, H.; Gressens, P.; Kjellmer, I.; Mallard, C. A melatonina reduz a
inflamação e a morte celular na substância branca em ovelhas fetais no meio da gestação após a oclusão do cordão
umbilical.Pediatr. Res.2007,61, 153–158. [Referência Cruzada] [PubMed]
53. Wang, X.; Zhu, S.; Pei, Z.; Drozda, M.; Stavrovskaya, IG; Del Signore, SJ; Cormier, K.; Shimony, EM; Wang, H.; Ferrante, RJ; e
outros. Inibidores da liberação do citocromo c com potencial terapêutico para a doença de Huntington.J. Neurosci.2008,
28, 9473–9485. [Referência Cruzada]
54. Janeiro, JE; Wasdell, MB; Freeman, RD; Bax, M. Evidências que apoiam o uso de melatonina em bebês de gestação curta.J.
Pineal Res.2007,42, 22–27. [Referência Cruzada] [PubMed]
55. Schernhammer, ES; Kroenke, CH; Dowsett, M.; Folkerd, E.; Hankinson, SE Níveis urinários de 6-sulfatoximelatonina e suas
correlações com fatores de estilo de vida e níveis de hormônio esteróide.J. Pineal Res.2006,40, 116–124. [Referência
Cruzada] [PubMed]
56. Tucker, J.; McGuire, W. ABC do nascimento prematuro Epidemiologia do nascimento prematuro.BMJ2004,329, 675–678. [Referência
Cruzada] [PubMed]
57. Zetner, D.; Andersen, LPH; Rosenberg, J. Farmacocinética de vias alternativas de administração de melatonina: uma
revisão sistemática.Res. de Drogas.2015,66, 169–173. [Referência Cruzada]
58.Robertson, NJ; Faulkner, S.; Fleiss, B.; Bainbridge, A.; Andorka, C.; Preço, D.; Powell, E.; Lecky-Thompson, L.; Thei, L.;
Chandrasekaran, M.; e outros. A melatonina aumenta a neuroproteção hipotérmica em um modelo de asfixia perinatal.
Cérebro2013,136, 90–105. [Referência Cruzada]
59. Petrosillo, G.; Colantuono, G.; Idiota.; Ruggiero, FM; Tiravanti, E.; Di Venosa, N.; Fiore, T.; Paradies, G. Melatonina
protege contra lesões de isquemia-reperfusão cardíaca, inibindo a abertura dos poros de transição da
permeabilidade mitocondrial.Sou. J. Fisiol. Circ. Fisiol.2009,297, H1487–H1493. [Referência Cruzada]
60. Paraísos, G.; Paraísos, V.; Ruggiero, FM; Petrosillo, G. Papel protetor da melatonina na disfunção mitocondrial e
distúrbios relacionados.Arco. Toxicol.2015,89, 923–939. [Referência Cruzada]
61. Petrosillo, G.; Idiota.; Ruggiero, FM; Paradies, G. A melatonina inibe a peroxidação da cardiolipina nas
mitocôndrias e previne a transição da permeabilidade mitocondrial e a liberação do citocromo c.
Radicais Livres. Biol. Med.2009,47, 969–974. [Referência Cruzada]
62. Yang, Y.; Duan, W.; Jin, Z.; Yi, W.; Yan, J.; Zhang, S.; Wang, N.; Liang, Z.; Li, Y.; Chen, W.; e outros. A ativação de
JAK2/STAT3 pela melatonina atenua o dano oxidativo mitocondrial induzido por lesão de isquemia/
reperfusão miocárdica.J. Pineal Res.2013,55, 275–286. [Referência Cruzada] [PubMed]
63. Yeung, HM; Pendurado, MW; Fung, ML Melatonina melhora a homeostase do cálcio em lesões miocárdicas e de
isquemia-reperfusão em ratos cronicamente hipóxicos.J. Pineal Res.2008,45, 373–382. [Referência Cruzada] [
PubMed]
64. Liu, Y.; Li, LN; Guo, S.; Zhao, XY; Liu, YZ; Liang, C.; Tu, S.; Wang, D.; Li, L.; Dong, JZ; e outros. A melatonina melhora a função cardíaca
em um modelo de insuficiência cardíaca em camundongos com fração de ejeção preservada.Redox Biol. 2018,18, 211–221. [
65. Javanmard, SH; Ziaei, A.; Ziaei, S.; Ziaei, E.; Mirmohammad-Sadeghi, M. O efeito da melatonina pré-operatória na
ativação do fator 2 relacionado ao eritróide nuclear 2 em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do
miocárdio.Oxidativo Med. Célula. Longev.2013,2013, 1–6. [Referência Cruzada] [PubMed]
66. Ortiz, F.; Garceua, JA; Acuña-Castroviejo, D.; Doerrier, C.; euõpez, A.; Venegas, C.; Volt, H.; Luna-SaNchez, M.; euõpez, LC;
Escames, G. Os efeitos benéficos da melatonina contra o comprometimento mitocondrial do coração durante a sepse:
inibição de i NOS e preservação de n NOS.J. Pineal Res.2014,56, 71–81. [Referência Cruzada]
67. Veneroso, C.; Tuñón, MJ; Gonzalez-Gallego, J.; Collado, PS Melatonina reduz lesões inflamatórias cardíacas
induzidas por exercícios agudos.J. Pineal Res.2009,47, 184–191. [Referência Cruzada]
68. Oliveira, LGR; Kuehn, CC; Dos Santos, CD; Miranda, MA; Da Costa, CMB; Mendonça, VJ; Do Prado, JC Ações
protetoras da melatonina contra danos cardíacos durante a doença de Chagas crônica.Acta Trop. 2013,128, 652–
69. Permpoonputtana, K.; Tangweerasing, P.; Mukda, S.; Boontem, P.; Nopparat, C.; Govitrapong, P. A administração de
melatonina a longo prazo atenua a neuroinflamação no cérebro de camundongos idosos.EXCLI J.2018,17, 634–646. [
70. Wu, X.; Ji, H.; Wang, Y.; Gu, C.; Gu, W.; Hu, L.; Zhu, L. Melatonina alivia lesão pulmonar induzida por radiação por meio da
regulação do eixo MiR-30e/NLRP3.Oxidativo Med. Célula. Longev.2019,2019, 1–14. [Referência Cruzada]
71. Wu, GC; Peng, CK; Lião, WI; Paulo, HP; Huang, KL; Chu, SJ Agonista do receptor de melatonina protege contra lesão
pulmonar aguda induzida pelo ventilador por meio da regulação positiva da produção de IL-10.Respir. Res. 2020,21, 1–
72. Shin, NR; Ko, JW; Kim, JC; Parque, G.; Kim, SH; Kim, MS; Kim, JS; Shin, IS Papel da melatonina como intensificador de SIRT1
na doença pulmonar obstrutiva crônica induzida pela fumaça do cigarro.J. Célula. Mol. Med. 2020,24, 1151–1156. [
73. Zagrean, A.-M.; Chitimus, DM; Paslaru, FG; Voiculescu, SE; Badiu, C.; Peltecu, G.; Panaitescu, AM Distúrbios
da glândula pineal e alterações do ritmo circadiano na gravidez e lactação. EmEndocrinologia Materno-
Fetal e Neonatal; Elsevier: Amsterdã, Holanda, 2020; pp. 241–257. [Referência Cruzada]
74. Zhu, JL; Hjollund, NH; Olsen, J. Trabalho em turnos, duração da gravidez e peso ao nascer: a coorte nacional de nascimentos na
Dinamarca.Sou. J. Obsteto. Ginecol.2004,191, 285–291. [Referência Cruzada] [PubMed]
75. Wierrani, F.; Sorriso, W.; Hlawka, B.; Kroiss, A.; Grünberger, W. Níveis elevados de melatonina sérica durante a gravidez
tardia e o parto humano.J. Obsteto. Ginecol.1997,17, 449–451. [Referência Cruzada]
76. Reiter, RJ; Tamura, H.; Bronzeado, DX; Xu, XY Melatonina e o Sistema Circadiano: Contribuições para o Sucesso da
Reprodução Feminina.Fértil. Esteril.2014,102, 321–328. [Referência Cruzada]
77. Okatani, Y.; Hayashi, K.; Sagara, Y. Efeito do estrogênio na síntese de melatonina em ratas peripubertais fêmeas
relacionadas à atividade da adenilato ciclase.J. Pineal Res.1998,25, 245–250. [Referência Cruzada] [PubMed]
78. Kennaway, DJ Programação do Núcleo Supraquiasmático Fetal e Ritmicidade Adulta Subsequente. Tendências Endocrinol.
Metab.2002,13, 398–402. [Referência Cruzada]
79. Conway, S.; Drew, JE; Canning, SJ; Barreto, P.; Jockers, R.; Strosberg, AD; Guardiola-Lemaitre, B.; Delagrange,
P.; Morgan, PJ Identificação de receptores de melatonina Mel1a no rim embrionário humano
Linha celular HEK293: Evidência de receptores de melatonina acoplados à proteína G que não medeiam a inibição dos níveis
estimulados de AMP cíclico.FEBS Lett.1997,407, 121–126. [Referência Cruzada]
80. Yu, X.; Li, Z.; Zheng, H.; Ho, J.; Chan, MTV; Wu, WKK Papéis protetores da melatonina em doenças do sistema nervoso central pela
regulação de células-tronco neurais.Proliferação celular.2017,50, e12323. [Referência Cruzada]
81. Hsu, CN; Tain, YL Light e Via de Sinalização Circadiana na Gravidez: Programação de Saúde e Doenças em Adultos.
Internacional J. Mol. Ciência.2020,21, 2232. [Referência Cruzada] [PubMed]
82. Mahoney, MM Trabalho em turnos, Jet Lag e reprodução feminina.Internacional J. Endocrinol.2010,2010, 813764. [Referência
Cruzada]
83. Hardeland, R.; Madrid, JA; Tan, D.-X.; Reiter, RJ Melatonina, o sistema multioscilador circadiano e saúde: a
necessidade de análises detalhadas da sinalização periférica da melatonina.J. Pineal Res.2012,52, 139-166. [
84. Kaur, S.; Teoh, AN; Shukri, NHM; Shafie, SR; Bustami, NA; Takahashi, M.; Lim, PJ; Shibata, S. Ritmo circadiano e sua
associação com resultados de nascimento e bebês: protocolo de pesquisa de um estudo de coorte prospectivo.
BMC Gravidez Parto2020,20, 96. [Referência Cruzada] [PubMed]
85. Katzer, D.; Pauli, L.; Mueller, A.; Reutter, H.; Reinsberg, J.; Fimmers, R.; Bartmann, P.; Bagci, S. Concentrações de
melatonina e capacidade antioxidante do leite materno humano de acordo com a idade gestacional e a hora do
dia.J. Hum. Lact.2016,32, NP105–NP110. [Referência Cruzada] [PubMed]
86.Qin, Y.; Shi, W.; Zhuang, J.; Liu, Y.; Tang, L.; Bu, J.; Sol, J.; Bei, F. Variações nos níveis de melatonina no leite materno humano
prematuro e a termo durante o primeiro mês após o parto.Ciência. Representante.2019,9, 1–5. [Referência Cruzada]
87. Cai, C.; Vandermeer, B.; Khurana, R.; Nerenberg, K.; Featherstone, R.; Sebastianski, M.; Davenport, MH O impacto
do trabalho em turnos ocupacionais e das horas de trabalho durante a gravidez nos resultados de saúde:
Uma revisão sistemática e meta-análise.Sou. J. Obsteto. Ginecol.2019,221, 563–576. [Referência Cruzada]
88. Stevens, RG; Schernhammer, E. Epidemiologia da melatonina urinária em mulheres e sua relação com outros hormônios e trabalho
noturno.Epidemiologia do Câncer. Biomarca. Anterior.2005,14, 551. [Referência Cruzada]
89. Lee, JY; Canção, H.; Traço, O.; Parque, M.; Shin, NE; McLane, MW; Lei, J.; Hwang, JY; Burd, I. Administração de melatonina para
prevenção de nascimento prematuro e lesão cerebral fetal associada ao nascimento prematuro em um modelo de
camundongo.Sou. J. Reprod. Imunol.2019,82, e13151. [Referência Cruzada]
90. Jahnke, G.; Marr, M.; Myers, C.; Wilson, R.; Travlos, G.; Price, C. Avaliação da toxicidade materna e de desenvolvimento da
melatonina administrada por via oral a ratas Sprague-Dawley grávidas.Toxicol. Ciência.1999,50, 271–279. [Referência
Cruzada]
91. Freeman, deputado; Sosinsky, Arizona; Moustafa, D.; Viguera, AC; Cohen, LS Uso de suplemento por mulheres durante a
gravidez: dados do Registro Nacional de Gravidez para Antipsicóticos Atípicos do Massachusetts General Hospital.Arco.
Menção Feminina. Saúde2016,19, 437–441. [Referência Cruzada]
92. Karumanchi, SA; Granger, JP Pré-eclâmpsia e distúrbios hipertensivos relacionados à gravidez.Hipertensão 2016,67, 238–
93. Zeng, K.; Gao, Y.; Wan, J.; Tong, M.; Lee, AC; Zhao, M.; Chen, Q. A redução nos níveis circulantes de melatonina pode
estar associada ao desenvolvimento de pré-eclâmpsia.J. Hum. Hipertensão.2016,30, 666-671. [Referência
Cruzada] [PubMed]
94. Hobson,SR; Gurusinghe, S.; Lim, R.; Alers, NÃO; Moleiro, SL; Reino, JC; Wallace, EM A melatonina melhora a
função endotelial in vitro e prolonga a gravidez em mulheres com pré-eclâmpsia de início precoce.
J. Pineal Res.2018,65, e12508. [Referência Cruzada] [PubMed]
95. Hannan, Nova Jersey; Fichário, NK; Barba, S.; Nguyen, TV; Kaitu'u-Lino, TJ; Tong, S. A melatonina aumenta as moléculas
antioxidantes na placenta, reduz a secreção de tirosina quinase 1 semelhante a Fms solúvel (SFLT) do trofoblasto
primário, mas não resgata a disfunção endotelial: uma avaliação de seu potencial para tratar a pré-eclâmpsia.PLoS UM
2018,13, e0187082. [Referência Cruzada] [PubMed]
96. Hobson,SR; Lim, R.; Gardiner, EE; Alers, NÃO; Wallace, EM Ensaio clínico piloto de fase I de melatonina pré-natal
administrada pela mãe para diminuir o nível de estresse oxidativo em gestações humanas afetadas por pré-eclâmpsia
(PAMPR): Protocolo de estudo.BMJ aberto2013,3, e003788. [Referência Cruzada]
97. Nutt, JG; Bohnen, NI Terapias Não Dopaminérgicas.J. Parque. Dis.2018,8, S73–S78. [Referência Cruzada]
98. Cetin, I.; Alvino, G. Restrição de crescimento intrauterino: implicações para o metabolismo e transporte placentário. Uma revisão.
Placenta2009,30, 77–82. [Referência Cruzada]
99. Miller, SL; Yan, EB; Castillo-MeléNdez, M.; Jenkin, G.; Walker, DW A melatonina fornece neuroproteção no cérebro fetal de
ovelha no final da gestação em resposta à oclusão do cordão umbilical.Dev. Neurosci.2005,27, 200–210. [Referência
Cruzada]
100. Wang, L.; Feng, C.; Zhen, X.; Guo, Y.; Zhou, F.; Shan, D.; Liu, X.; Kong, J. As mitocôndrias das plantas sintetizam melatonina
e aumentam a tolerância das plantas ao estresse hídrico.J. Pineal Res.2017,63, e12429. [Referência Cruzada]
101. Voiculescu, SE; Zygouropoulos, N.; Zahiu, CD; Zagrean, AM Papel da melatonina no desenvolvimento embrionário
fetal.J. Med. Vida.2014,7, 488–492.
102. Rodriguez-Osório, N.; Kim, IJ; Wang, H.; Kaya, A.; Memili, E. A melatonina aumenta a taxa de clivagem de embriões suínos
pré-implantados in vitro.J. Pineal Res.2007,43, 283–288. [Referência Cruzada]
103. Sampaio, RV; Conceiçãoao, DSB; Miranda, MS; Sampaio, LdFS; Ohashi, OM Local de ligação da melatonina MT3, receptores de
melatonina MT1 e MT2 estão presentes no ovócito, mas apenas MT1 está presente no blastocisto bovino produzido in vitro.
Reprodução. Biol. Endocrinol.2012,10, 103. [Referência Cruzada] [PubMed]
104. Wang, F.; Tian, X.; Zhang, L.; Tan, D.; Reiter, RJ; Liu, G. A melatonina promove o desenvolvimento in vitro de embriões
pró-nucleares e aumenta a eficiência da implantação de blastocistos em murinos.J. Pineal Res.2013,55, 267–274. [
105. Schwimmer, H.; Metzer, A.; Pilosof, Y.; Szyf, M.; Máquinas, ZM; Tarifas, F.; Harel, O.; Haim, A. Light at Night e melatonina
têm efeitos opostos em tumores de câncer de mama em ratos avaliados por taxas de crescimento e metilação global do
DNA.Cronobiol. Internacional2014,31, 144–150. [Referência Cruzada] [PubMed]
106. Smith, ZD; Meissner, A. Metilação do DNA: Papéis no Desenvolvimento dos Mamíferos.Nat. Rev.2013,14, 204–220. [
107. VaZquez, J.; Gonzalez, B.; Sempre, V.; Mas, A.; Torija, MJ; Beltran, G. Melatonina reduz danos por estresse oxidativo
induzidos por peróxido de hidrogênio em Saccharomyces Cerevisiae.Frente. Microbiol.2017,8, 1066. [Referência Cruzada
] [PubMed]
108. Gitto, E.; Aversa, S.; Reiter, RJ; Barberi, I.; Pellegrino, S. Atualização sobre o Uso da Melatonina em Pediatria.
109. Gitto, E.; Pellegrino, S.; Gitto, P.; Barberi, I.; Reiter, RJ Estresse Oxidativo do Recém-nascido no Período Pré e Pós-
natal e a Utilidade Clínica da Melatonina.J. Pineal Res.2009,46, 128–139. [Referência Cruzada] [PubMed]
110. Thomas, L.; Purvis, CC; Drew, JE; Abramovich, D.R.; Williams, LM Receptores de melatonina no cérebro fetal humano:
ligação de 2-[125I]iodomelatonina e expressão do gene MT1.J. Pineal Res.2002,33, 218–224. [Referência Cruzada]
111. McDonald, CA; Penny, TR; Paton, MCB; Sutherland, AE; Nekkanti, L.; Bocejo, T.; Castillo-Melendez, M.; Fahey, MC;
Jones, NM; Jenkin, G.; e outros. Efeitos das células sanguíneas do cordão umbilical e subtipos para reduzir a
neuroinflamação após lesão cerebral hipóxico-isquêmica perinatal.J. Neuroinflamação.2018,15, 47. [Referência
Cruzada]
112. Cao, W.; Carney, JM; Duchon, A.; Floyd, RA; Chevion, M. Envolvimento de radicais livres de oxigênio na lesão de isquemia
e reperfusão no cérebro.Neurosci. Vamos.1988,88, 233–238. [Referência Cruzada]
113.Jang, MH; Jung, SB; Lee, M.H.; Kim, CJ; Ah, YT; Kang, I.; Kim, J.; Kim, EH A melatonina atenua a apoptose induzida por
beta25-35 amilóide em células BV2 microgliais de camundongos.Neurosci. Vamos.2005,380, 26–31. [Referência Cruzada]
[PubMed]
114. Ebadi, M.; Sharma, SK; Ghafourifar, P.; Brown-Borg, H.; El ReFaey, H. Peroxinitrito na patogênese da doença de
Parkinson e o papel neuroprotetor das metalotioneínas.Métodos Enzimol.2005,396, 276–298. [Referência
Cruzada] [PubMed]
115. Ali, H.; Elmahdy, H.; El-Dib, M.; Rowisha, M.; Awny, M.; El-Gohary, T.; Elbatch, M.; Hamisa, M.; El-Mashad, AR Uso de
melatonina para neuroproteção na asfixia perinatal: um estudo piloto controlado randomizado.J. Perinatol.2015,
35, 186–191. [Referência Cruzada] [PubMed]
116. Dayoub, JC; Ortiz, F.; euõpez, LC; Venegas, C.; Del Pino-Zumaquero, A.; Roda, O.; Sanchez-Montesinos, I.; Acuña-
Castroviejo, D.; Escames, G. Sinergismo entre melatonina e atorvastatina contra danos às células endoteliais
induzidos por lipopolissacarídeo.J. Pineal Res.2011,51, 324–330. [Referência Cruzada]
117. Hu, S.; Zhu, P.; Zhou, H.; Zhang, Y.; Chen, Y. Efeitos protetores induzidos pela melatonina em cardiomiócitos contra lesão
de reperfusão, parcialmente por meio da modulação de IP3R e SERCA2a por meio da ativação de ERK1.
Arq. Sutiãs. Cardiol.2018,110, 44–51. [Referência Cruzada]
118. Giacomo, CG; Antonio, M. Melatonina em alterações adaptativas mitocondriais induzidas por isquemia/reperfusão cardíaca.
Cardiovascular. Hematol. Desordem. Alvos de drogas2007,7, 163–169. [Referência Cruzada]
119.Qi, X.; Wang, J. A melatonina melhora a biogênese mitocondrial através da via AMPK / PGC1α para atenuar o dano
miocárdico induzido por isquemia/reperfusão.Envelhecimento2020,12, 1–14. [Referência Cruzada]
120. Stroethoff, M.; Goetze, L.; Torregroza, C.; Bunte, S.; Raupach, A.; Heinen, A.; Mathes, A.; Hollmann, MW; Huhn, R. O
agonista do receptor de melatonina Ramelteon induz cardioproteção que requer ativação do receptor MT2 e liberação
de espécies reativas de oxigênio.Cardiovascular. Drogas Ter.2020,34, 303–310. [Referência Cruzada]
121. Zhou, H.; Mãe, Q.; Zhu, P.; Ren, J.; Reiter, RJ; Chen, Y. Papel protetor da melatonina na lesão de isquemia-
reperfusão cardíaca: da patogênese à terapia direcionada.J. Pineal Res.2018,64, 1–21. [Referência Cruzada
]
122. Baker, J.; Kimpinski, K. Papel da melatonina na regulação da pressão arterial: Um agente anti-hipertensivo adjuvante. Clin.
Exp. Farmacol. Fisiol.2018,45, 755–766. [Referência Cruzada]
123.Pechanova, O.; Paulis, L.; Simko, F. Efeitos periféricos e centrais da melatonina na regulação da pressão arterial. Internacional J.
Mol. Ciência.2014,15, 17920–17937. [Referência Cruzada] [PubMed]
124. Cardinali, DP; Hardeland, R. Inflamação, Síndrome Metabólica e Melatonina: Uma Chamada para Estudos de Tratamento.
Neuroendocrinologia2017,104, 382–397. [Referência Cruzada] [PubMed]
125. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; De La Torre-Hernandez, JM; González-González, J.; Garcia-
Camarero, T.; Consuegra-Sánchez, L.; Garcia-Saiz, MdM; Aldea-Perona, A.; Virgos-Aller, T.; Azpeitia, A.; e outros.
Efeito da melatonina intravenosa e intracoronária como adjuvante da intervenção coronária percutânea
primária para infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST: resultados do adjunto da melatonina
no infarto agudo do miocárdio tratado com angioplastia.J. Pineal Res.2017,62, e12374. [Referência Cruzada] [
PubMed]
126. Ekeløf, SV; Halladin, NL; Jensen, SE; Zaremba, T.; Aarøe, J.; Kjaergaard, B.; Simonsen, CW; Rosenberg, J.; Gögenur, I. Efeitos
da melatonina intracoronária na lesão de isquemia-reperfusão no infarto do miocárdio com elevação do segmento ST.
Vaso cardíaco.2016,31, 88–95. [Referência Cruzada]
127. Virag, J.; Lust, R. Influências Circadianas no Infarto do Miocárdio.Frente. Fisiol.2014,5, 1–10. [Referência Cruzada]
128. Singhanat, K.; Apaijai, N.; Chattipakorn, SC; Chattipakorn, N. Funções da melatonina e seus receptores na isquemia
cardíaca – lesão de reperfusão.Célula. Mol. Ciência da Vida.2018,75, 4125–4149. [Referência Cruzada]
129. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; Reiter, RJ Melatonina para cardioproteção no infarto do miocárdio com supradesnivelamento
do segmento ST: estamos prontos para o desafio?Coração2016,103, 647-648. [Referência Cruzada]
130. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; Arroyo-Ucar, E.; Reiter, RJ Nível reduzido de melatonina no soro
prediz remodelação ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio.J. Pineal Res.2012,53, 319–323. [
131. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; De La Torre-Hernandez, JM; Consuegra-Sánchez, L.; Piccolo, R.;
González-González, J.; Garcia-Camarero, T.; Del Mar Garcia-Saiz, M.; Aldea-Perona, A.; Reiter, RJ; e outros.
Utilidade do tratamento precoce com melatonina para reduzir o tamanho do infarto em pacientes com infarto
do miocárdio com elevação do segmento ST que recebem intervenção coronária percutânea (do adjunto de
melatonina no infarto agudo do miocárdio tratado com angioplastia).Sou. J.Cardiol.2017, 120, 522–526. [
132. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; Piccolo, R.; Galasso, G.; Reiter, RJ A melatonina está associada à
remodelação reversa após terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca e dissincronia
ventricular.Internacional J.Cardiol.2016,221, 359–363. [Referência Cruzada]
133. Misaka, T.; Yoshihisa, A.; Yokokawa, T.; Sato, T.; Oikawa, M.; Kobayashi, A.; Yamaki, T.; Sugimoto, K.; Kunii, H.; Nakazato, K.;
e outros. Níveis plasmáticos de melatonina na cardiomiopatia dilatada.J. Pineal Res.2019,66, e12564. [Referência
Cruzada] [PubMed]
134. Che, H.; Wang, Y.; Li, H.; Li, Y.; Sahil, A.; Lv, J.; Liu, Y.; Yang, Z.; Dong, R.; Xue, H.; e outros. A melatonina alivia a fibrose
cardíaca por meio da inibição do inflamassoma NLRP3 mediado por LncRNA MALAT1/MiR-141 e da sinalização TGF-B1/
Smads na cardiomiopatia diabética.FASEB J.2020,34, 5282–5298. [Referência Cruzada] [PubMed]
135. Crnko, S.; Printezi, MI; Jansen, TPJ; Leiteris, L.; Van Der Meer, MG; Schutte, H.; Van Faassen, M.; Du Pré,AC; De Jonge, N.;
Asselbergs, FW; e outros. Biomarcador prognóstico ST2 solúvel exibe variação diurna em pacientes com insuficiência
cardíaca crônica.ESC Insuficiência Cardíaca.2020,7, 1224–1233. [Referência Cruzada] [PubMed]
136. Dwaich, KH; Al-Amran, FGY; AL-Sheibani, BIM; Al-Aubaidy, HA Efeitos da melatonina na lesão de isquemia-
reperfusão miocárdica: impacto no resultado em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do
miocárdio.Internacional J.Cardiol.2016,221, 977–986. [Referência Cruzada]
137. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P. Estratégias Futuras para Cardioproteção Aguda: “Melatonina como Terapia
Promissora”.Cardiovascular. Res.2017,113, 1418. [Referência Cruzada]
138. Popescu, MR; Panaitescu, AM; Paulo, B.; Zagrean, L.; Peltecu, G.; Zagrean, AM Começando cedo na compreensão
do impacto da asfixia perinatal no sistema cardiovascular.Frente. Pediatr.2020,8, 68. [Referência Cruzada]
139. Tara, M.; Estacionamentoton, HC; Wallace, EM; Sutherland, AE; Lim, R.; Bocejo, T.; Coleman, HA; Jenkin, G.; Miller, SL A
administração materna de melatonina atenua a rigidez coronariana e a disfunção endotelial e melhora a resiliência do
coração ao insulto em cordeiros com crescimento restrito.J. Fisiol.2014,592, 2695–2709. [Referência Cruzada]
140. Tain, YL; Huang, LT; Hsu, CN Programação de Desenvolvimento de Doenças em Adultos: Reprogramação pela Melatonina?
Internacional J. Mol. Ciência.2017,18, 426. [Referência Cruzada]
141. Tain, YL; Huang, LT; Hsu, CN; Lee, C.-T. A terapia com melatonina previne hipertensão programada e deficiência
de óxido nítrico em filhos expostos à restrição calórica materna.Oxidativo Med. Célula. Longev. 2014,2014, 1–21.
[Referência Cruzada]
142. Tain, YL; Chan, JYH; Lee, C.-T.; Hsu, CN Terapia com melatonina materna atenua hipertensão programada induzida por
dieta de doador de metila em descendentes de ratos adultos machos.Nutrientes2018,10, 1407. [Referência Cruzada]
143. Méndez, N.; Halabi, D.; Spichiger, C.; Salazar, ER; Vergara, K.; Alonso-Vásquez, P.; Carmona, P.; Sarmiento, JM; Richter, HG;
Seron-Ferré, M.; e outros. A cronodisrupção gestacional prejudica a fisiologia circadiana em descendentes machos de
ratos, aumentando o risco de doenças crônicas.Endocrinologia2016,157, 4654–4668. [Referência Cruzada] [PubMed]
144. Alamili, M.; Bendtzen, K.; Lykkesfeldt, J.; Rosenberg, J.; Gögenur, I. A melatonina suprime marcadores de
inflamação e dano oxidativo em um modelo de endotoxemia diurna humana.J. Crit. Cuidado2014,29, 184.e9–
184.e13. [Referência Cruzada] [PubMed]
145. Dominguez-Rodriguez, A.; Abreu-Gonzalez, P.; Garcia, M.; Ferrer, J.; De La Rosa, A.; Vargas, M.; Reiter, RJ Padrões
claros/escuros da interleucina-6 em relação ao hormônio pineal melatonina em pacientes com infarto agudo do
miocárdio.Citocina2004,26, 89–93. [Referência Cruzada] [PubMed]
146. Dominguez-Rodriguez, A.; Garcia-Gonzalez, M.; Abreu-Gonzalez, P.; Ferrer, J.; Kaski, JC Relação dos níveis noturnos de
melatonina com a concentração de proteína C reativa em pacientes com infarto do miocárdio com elevação do
segmento ST.Sou. J.Cardiol.2006,97, 10–12. [Referência Cruzada]
147. Libby, P. Inflamação na Aterosclerose.Arte. Trombo. Vasco. Biol.2012,32, 2045–2051. [Referência Cruzada]
148. Back, M.; Yurdagul, A.; Tabas, I.; Öörni, K.; Kovanen, PT Inflamação e sua resolução na aterosclerose: mediadores
e oportunidades terapêuticas.Nat. Rev. Cardiol.2019,1, 389–406. [Referência Cruzada]
149. Oxenkrug, GF; Summergrad, P. Ramelteon atenua hipertensão associada à idade e ganho de peso em ratos
espontaneamente hipertensos. EmAnais da Academia de Ciências de Nova York; Blackwell Publishing Inc.: Nova
York, NY, EUA, 2010; Volume 1199, pp. [Referência Cruzada]
150. Ela, M.; Hu, X.; Su, Z.; Zhang, C.; Yang, S.; Ding, L.; Laudon, M.; Yin, W. Piromelatine, um novo agonista do receptor de
melatonina, estabiliza perfis metabólicos e melhora a resistência à insulina em ratos com restrição crônica de sono.EUR.
J. Farmacol.2014,727, 60–65. [Referência Cruzada]
151. Obayashi, K.; Saeki, K.; Kurumatani, N. Maior secreção de melatonina está associada a contagens mais baixas de
leucócitos e plaquetas na população idosa em geral: a coorte Kyo-Heijo.J. Pineal Res.2015,58, 227–233. [Referência
Cruzada]
152. Paredes, SD; Forman, KA; Garceuuma, C.; Vara, E.; Escames, G.; Tresguerres, JAF Ações protetoras da melatonina e do
hormônio do crescimento no sistema cardiovascular envelhecido.Hormônio. Mol. Biol. Clin. Investigue.2014, 18, 79–88. [
153. Favero, G.; Franceschetti, L.; Buffoli, B.; Moghadasian, MH; Reiter, RJ; Rodela, LF; Rezzani, R. Melatonina: Proteção contra
Patologia Cardíaca Relacionada à Idade.Envelhecimento Res. Rev.2017,35, 336–349. [Referência Cruzada]
154. Obayashi, K.; Saeki, K.; Tom, N.; Kurumatani, N. Relação entre secreção de melatonina e pressão arterial
noturna em idosos com e sem tratamento anti-hipertensivo: um estudo transversal da coorte HEIJO-KYO.
Hipertensão. Res.2014,37, 908–913. [Referência Cruzada] [PubMed]
155. Reiter, RJ; Bronzeado, DX; Korkmaz, A. O ritmo circadiano da melatonina e sua modulação: possível impacto na
hipertensão.J. Hipertensos.2009,27, S17–S20. [Referência Cruzada] [PubMed]
156. Li, Y.; Vgontzas, AN; Fernández-Mendoza, J.; Bixler, EO; Sol, Y.; Zhou, J.; Ren, R.; Aceso.; Tang, X. Insônia com
hiperexcitação fisiológica está associada à hipertensão.Hipertensão2015,65, 644–650. [Referência Cruzada] [
PubMed]
157. Akbari, M.; Ostadmohammadi, V.; Tabrizi, R.; Lankarani, KB; Heydari, ST; Amirani, E.; Reiter, RJ; Asemi, Z. Os efeitos
da suplementação de melatonina em marcadores inflamatórios entre pacientes com síndrome metabólica ou
distúrbios relacionados: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados.
Inflamofarmacologia2018,26, 899–907. [Referência Cruzada] [PubMed]
158. Zephy, D.; Ahmad, J. Diabetes Mellitus Tipo 2: Papel da Melatonina e do Estresse Oxidativo. Diabetes
Metab. Sindr. Clin. Res. Rev.2015,9, 127–131. [Referência Cruzada] [PubMed]
159. Korkmaz, A.; Mãe, S.; Topal, T.; Rosales-Corral, S.; Bronzeado, DX; Reiter, RJ Glicose: uma toxina vital e utilidade potencial
da melatonina na proteção contra o estado diabético.Mol. Célula. Endocrinol.2012,349, 128–137. [Referência Cruzada]
160. Rezzani, R.; Fávero, G.; Stacchiotti, A.; Rodella, LF Disfunção das células musculares lisas endoteliais e vasculares mediada
pela ciclofilina A e os efeitos ateroprotetores da melatonina.Ciência da Vida.2013,92, 875-882. [Referência Cruzada]
161. Mesri Alamdari, N.; Mahdavi, R.; Roshanravan, N.; Lotfi Yaghin, N.; Ostadrahimi, AR; Faramarzi, E. Um ensaio duplo-cego
controlado por placebo relacionado aos efeitos da melatonina no estresse oxidativo e nos parâmetros inflamatórios de
mulheres obesas.Hormônio. Metab. Res.2014,47, 504–508. [Referência Cruzada]
162. Favero, G.; Franco, C.; Stacchiotti, A.; Rodela, LF; Rezzani, R. Sirtuin1 Papel nos efeitos protetores da melatonina contra
lesões cardíacas relacionadas à obesidade.Frente. Fisiol.2020,11, 11. [Referência Cruzada]
163. McMullan, CJ; Rimm, EB; Schernhammer, ES; Forman, JP Um estudo de caso-controle aninhado da associação entre
secreção de melatonina e incidente de infarto do miocárdio.Coração2016,103, 694–701. [Referência Cruzada]
164. Talafi Noghani, M.; Namdar, H. Enxaqueca associada a distúrbios gastrointestinais: uma explicação
fisiopatológica.Med. Hipóteses2019,125, 90–93. [Referência Cruzada] [PubMed]
165. Yin, J.; Li, Y.; Han, H.; Chen, S.; Gao, J.; Liu, G.; Wu, X.; Deng, J.; Yu, Q.; Huang, X.; e outros. A reprogramação da melatonina da
microbiota intestinal melhora o dismetabolismo lipídico em ratos alimentados com dieta rica em gordura.J. Pineal Res. 2018,65,
e12524. [Referência Cruzada] [PubMed]
166. Hu, ZP; Presa, XL; Fang, N.; Wang, XB; Qian, HY; Cao, Z.; Cheng, Y.; Wang, BN; Wang, Y. A melatonina melhora a
disfunção endotelial vascular, a inflamação e a aterosclerose ao suprimir o sistema TLR4/NF-KB em coelhos
alimentados com alto teor de gordura.J. Pineal Res.2013,55, 388–398. [Referência Cruzada] [PubMed]
167. Chen, WR; Zhou, YJ; Yang, JQ; Liu, F.; Wu, XP; Sha, Y. A melatonina atenua a deposição de cálcio das células
musculares lisas vasculares, ativando a fusão mitocondrial e a mitofagia por meio de uma via de sinalização
AMPK/OPA1.Oxidativo Med. Célula. Longev.2020,2020, 1–23. [Referência Cruzada]
168. Xu, F.; Zhong, JY; Lin, X.; Shan, SK; Guo, B.; Zheng, MH; Wang, Y.; Li, F.; Cui, RR; Wu, F.; e outros. A melatonina alivia a
calcificação vascular e o envelhecimento por meio do cluster exossômico MiR-204/MiR-211 de maneira parácrina.J.
Pineal Res.2020,68, 1–20. [Referência Cruzada]
169. Sallinen, P.; Mänttari, S.; Leskinen, H.; Ilves, M.; Vakkuri, O.; Ruskoaho, H.; Saarela, S. O efeito do infarto do
miocárdio na síntese, concentração e expressão do receptor da melatonina endógena.
170. Altun, A.; Yaprak, M.; Aktoz, M.; Vardar, A.; Betul, UA; Ozbay, G. Síntese noturna prejudicada de melatonina em
pacientes com síndrome cardíaca X.Neurosci. Vamos.2002,327, 143–145. [Referência Cruzada]
171. Dom Pedroeunguez-RodreuGuez, A.; Abreu Gonzalez, P.; Garceua, MJ; Sánchez, J.; Marrero, F.; De Armas-Trujillo, D. Diminuição dos
níveis noturnos de melatonina durante o infarto agudo do miocárdio.J. Pineal Res.2002,33, 248–252. [Referência Cruzada]
172. Fernandes, PA; Tamura, EK; D'Argenio-Garcia, L.; Muxel, SM; Da Silveira Cruz-Machado, S.; Marçola, M.; Carvalho-Sousa,
CE; Cecon, E.; Ferreira, ZS; Markus, RP Efeito duplo de catecolaminas e crosstalk de corticosterona na síntese de
melatonina da glândula pineal.Neuroendocrinologia2016,104, 126–134. [Referência Cruzada]
173. Yang, JB; Kang, YM; Zhang, C.; Yu, XJ; Chen, WS A infusão de melatonina no núcleo paraventricular melhora a
lesão de isquemia-reperfusão miocárdica, regulando o estresse oxidativo e as citocinas inflamatórias.J.
Cardiovasc. Farmacol.2019,74, 336–347. [Referência Cruzada]
174. Nduhirabandi, F.; Du Toit, EF; Blackhurst, D.; Marais, D.; Lochner, A. O consumo crônico de melatonina previne
anormalidades metabólicas relacionadas à obesidade e protege o coração contra isquemia miocárdica e lesão de
reperfusão em um modelo pré-diabético de obesidade induzida por dieta.J. Pineal Res.2011,50, 171–182. [Referência
Cruzada] [PubMed]
175. Li, HR; Wang, C.; Sol, P.; Liu, D.; Cavado.; Tian, JW A melatonina atenua a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina através da
preservação da expressão de YAP.J. Célula. Mol. Med.2020,24, 3634–3646. [Referência Cruzada] [PubMed]
176. Stoschitzky, K.; Stoschitzky, G.; Brussee, H.; Bonell, C.; Dobnig, H. Comparando os efeitos beta-bloqueadores de
Bisoprolol, Carvedilol e Nebivolol.Cardiologia2006,106, 199–206. [Referência Cruzada] [PubMed]
177. Stoschitzky, K.; Sakotnik, A.; Lercher, P.; Zweiker, R.; Maier, R.; Liebmann, P.; Lindner, W. Influência dos betabloqueadores
na liberação de melatonina.EUR. J. Clin. Farmacol.1999,55, 111–115. [Referência Cruzada] [PubMed]
178. Drobnik, J.; Owczarek, K.; Piera, L.; Tosik, D.; Olczak, S.; Ciosek, J.; Hrabec, E. O aumento da deposição de colágeno
induzido pela melatonina em culturas de fibroblastos e miofibroblastos é bloqueado por Luzindol - um inibidor dos
receptores da membrana da melatonina.Farmacol. Representante.2013,65, 642–649. [Referência Cruzada]
179. Drobnik, J.; Karbownik-Lewińska, M.; Szczepanowska, A.; Słotwińska, D.; Olczak, S.; Jakubowski, L.;
Dąbrowski, R. Influência regulatória da melatonina no acúmulo de colágeno na cicatriz cardíaca infartada.
180. Drobnik, J.; Tosik, D.; Piera, L.; Szczepanowska, A.; Olczak, S.; Zielinska, A.; Liberski, PP; Ciosek, J. Aumento
de glicosaminoglicanos induzidos por melatonina no miocárdio remoto ao infarto.
J. Fisiol. Farmacêutico.2013,64, 737–744.
181. Feigin, VL; Nichols, E.; Alam, T.; Bannick, MS; Beghi, E.; Blake, N.; Culpepper, WJ; Dorsey, ER; Elbaz, A.;
Ellenbogen, RG; e outros. Carga Global, Regional e Nacional de Distúrbios Neurológicos, 1990–2016:
Uma análise sistemática para o estudo da carga global de doenças de 2016.Lanceta Neurol.2019,18, 459–480. [Referência
Cruzada]
182. Hurtado-Alvarado, G.; DomeuNguez-Salazar, E.; Pavón, L.; VelaZquez-Moctezuma, J.; Gómez-Gonzalez, B. Ruptura da
barreira hematoencefálica induzida por perda crônica de sono: inflamação de baixo grau pode ser a ligação.
J. Imunol. Res.2016,2016, 1–15. [Referência Cruzada]
183. Ali, T.; Rehman, SU; Xá, FA; Kim, MO Dose aguda de melatonina via Nrf2 previne de forma dependente a neurotoxicidade aguda
induzida por etanol no cérebro de roedores em desenvolvimento.J. Neuroinflamação.2018,15, 119. [Referência Cruzada]
184. Tyagi, E.; Agrawal, R.; Nath, C.; Shukla, R. Efeito da melatonina na neuroinflamação e na atividade da
acetilcolinesterase induzida por LPS no cérebro de ratos.EUR. J. Farmacol.2010,640, 206–210. [Referência
Cruzada] [PubMed]
185. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Neuroinflamação
como característica comum de doenças neurodegenerativas.Frente. Farmacol.2019,10, 1008. [Referência
Cruzada] [PubMed]
186. Bronzeado, SH; Karri, V.; Tay, NWR; Chang, KH; Ah, oi; Ng, PQ; Ho, HS; Keh, HW; Candasamy, M. Caminhos
emergentes para a neurodegeneração: dissecando os mecanismos moleculares críticos na doença de Alzheimer,
doença de Parkinson.Biomédica. Farmacoter.2019,111, 765–777. [Referência Cruzada] [PubMed]
187. Rudnitskaya, EA; Maksimova, KY; Muraleva, NA; Logvinov, SV; Yanshole, LV; Kolosova, NG; Stefanova, NA Efeitos benéficos
da melatonina em um modelo de rato com doença de Alzheimer esporádica.Biogerontologia 2015,16, 303–316. [
188. Cardinali, DP Melatonina: Perspectivas Clínicas em Neurodegeneração.Frente. Endocrinol.2019,10, 480. [Referência
Cruzada]
189. Alghamdi, BS O papel neuroprotetor da melatonina em distúrbios neurológicos.J. Neurosci. Res.2018,96, 1136–1149. [
190. Sayre, L.; Smith, M.; Perry, G. Química e Bioquímica do Estresse Oxidativo em Doenças Neurodegenerativas. Curr. Med.
Química.2012,8, 721–738. [Referência Cruzada]
191. Maurizi, CP Doença de Alzheimer: Papéis para o dano mitocondrial, o radical hidroxila e a deficiência de melatonina no
líquido cefalorraquidiano.Med. Hipóteses2001,57, 156–160. [Referência Cruzada]
192. Wongprayoon, P.; Govitrapong, P. Melatonina atenua a neurotoxicidade induzida por metanfetamina. Curr.
Farmacêutico. Des.2016,22, 1022–1032. [Referência Cruzada]
193. Sirin, FB; Kumbul Doğuc, D.; Vural, H.; Eren, I.; İnanli, İ.; Sütçü, R.; Delibaş, N. Plasma 8-IsoPGF2α e níveis séricos
de melatonina em pacientes com comprometimento cognitivo mínimo e doença de Alzheimer. Turco. J. Med.
Ciência.2015,45, 1073–1077. [Referência Cruzada]
194. Menegardo, CS; Friggi, FA; Scardini, JB; Rossi, TS; Vieira, TDS; Tieppo, A.; Morelato, RL Síndrome de Sundown em
pacientes com demência por doença de Alzheimer.Demento. Neuropsicológico.2019,13, 469-474. [Referência
Cruzada] [PubMed]
195. Paulo, R.; Phukan, BC; Justin Thenmozhi, A.; Manivasagam, T.; Bhattacharya, P.; Borah, A. A melatonina protege contra déficits
comportamentais, perda de dopamina e estresse oxidativo no modelo de homocisteína da doença de Parkinson.Ciência da Vida.
2018,192, 238–245. [Referência Cruzada] [PubMed]
196. Dowling, GA; Masstick, J.; Colling, E.; Carter, JH; Cantor, CM; Aminoff, MJ Melatonina para distúrbios do sono na
doença de Parkinson.Dormir Med.2005,6, 459-466. [Referência Cruzada] [PubMed]
197. Chang, CF; Huang, HJ; Lee, HC; Pendurado, KC; Wu, RT; Lin, AMY A melatonina atenua a neurotoxicidade induzida pelo
ácido caínico no hipocampo de camundongos por meio da inibição da autofagia e da agregação de α-sinucleína.J. Pineal
Res.2012,52, 312–321. [Referência Cruzada] [PubMed]
198. Lin, AMY; Fang, SF; Chão, PL; Yang, CH A melatonina atenua a apoptose induzida por arsenito no cérebro de ratos:
envolvimento das vias do retículo mitocondrial e endoplasmático e agregação de α-sinucleína.
199. Brito-Armas, JM; Baekelandt, V.; Castro-HernaNdez, JR; Gonzalez-HernaNdez, T.; RodreuGuez, M.; Fuentes, RC A
melatonina previne a perda de células dopaminérgicas induzida por vetores lentivirais que expressam a alfa-sinucleína
mutante A30P.História. Histopatol.2013,28, 999–1006. [Referência Cruzada]
200.Hu, W.; Mãe, Z.; Jiang, S.; Ventilador, C.; Deng, C.; Yan, X.; Di, S.; Lv, J.; Reiter, RJ; Yang, Y. Melatonina: o surgimento de um
tratamento para fibrose?J. Pineal Res.2016,60, 121–131. [Referência Cruzada]
201. Zhao, X.; Sol, J.; Su, W.; Shan, H.; Zhang, B.; Wang, Y.; Shabanova, A.; Shan, H.; Liang, H. A melatonina protege contra a fibrose
pulmonar regulando a via Hipopótamo/YAP.Internacional J. Mol. Ciência.2018,19, 1118. [Referência Cruzada]
202. Yildirim, Z.; Kotuk, M.; Erdogan, H.; Iraz, M.; Yagmurca, M.; Kuku, I.; Fadillioglu, E. Efeito preventivo da melatonina na
fibrose pulmonar induzida por bleomicina em ratos.J. Pineal Res.2006,40, 27–33. [Referência Cruzada]
203. Wang, R.; Zhou, S.; Wu, P.; Li, M.; Ding, X.; Sol, L.; Xu, X.; Zhou, X.; Zhou, L.; Cão, C.; e outros. Identificação do envolvimento
de H19-MiR-675-3p-IGF1R e H19-MiR-200a-PDCD4 no tratamento da hipertensão pulmonar com melatonina.Mol. Lá.
Ácidos nucleicos2018,13, 44–54. [Referência Cruzada]
204. González-Candia, A.; Veliz, M.; Carrasco-Pozo, C.; Castillo, RL; Cardenas, JC; Ebensperger, G.; Reyes, RV; Llanos, AJ; Herrera,
EA A melatonina pré-natal modula uma proporção antioxidante / pró-oxidante aprimorada em ovelhas recém-nascidas
com hipertensão pulmonar.Redox Biol.2019,22, 101128. [Referência Cruzada] [PubMed]
205. Pendurado, MW; Yeung, HM; Lau, CF; Poon, AMS; Tipoe, GL; Fung, ML Melatonina atenua hipertensão pulmonar em ratos
cronicamente hipóxicos.Internacional J. Mol. Ciência.2017,18, 1125. [Referência Cruzada] [PubMed]
206. Maarman, G.; Blackhurst, D.; Thienemann, F.; Blauwet, L.; Butrous, G.; Davies, N.; Sliwa, K.; Lecour, S. Melatonina
como terapia preventiva e curativa contra hipertensão pulmonar.J. Pineal Res.2015,59, 343–353. [Referência
Cruzada] [PubMed]
207. Ele, B.; Zhang, W.; Qiao, J.; Peng, Z.; Chai, X. A melatonina protege contra a DPOC, atenuando a apoptose e o estresse do retículo
endoplasmático por meio da regulação positiva da expressão de SIRT1 em ratos.Pode. J. Fisiol. Farmacol. 2019,97, 386–392. [
208. De Matos Cavalcante, AG; De Bruin, PFC; De Bruin, VMS; Nunes, DM; Pereira, EDB; Cavalcante, M.M.; Andrade, GM
Melatonina reduz o estresse oxidativo pulmonar em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica: um estudo
randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.J. Pineal Res.2012,53, 238–244. [Referência Cruzada]
209. Gattinoni, L.; Chiumello, D.; Caironi, P.; Busana, M.; Romitti, F.; Brazzi, L.; Camporota, L. Pneumonia por COVID-19:
Diferentes Tratamentos Respiratórios para Diferentes Fenótipos?Medicina Intensiva.2020,46, 1099–1102. [
210. Wichmann, D.; Sperhake, J.-P.; Lütgehetmann, M.; Steurer, S.; Edler, C.; Heinemann, A.; Henrique, F.; Mushumba, H.;
Kniep, I.; Schroder, AS; e outros. Achados de autópsia e tromboembolismo venoso em pacientes com COVID-19.Ana.
Estagiário. Med.2020,173, 268–277. [Referência Cruzada]
211. Sim, Q.; Wang, B.; Mao, J. A patogênese e tratamento da 'tempestade de citocinas' em COVID-19.J. Infectar. 2020,80, 607–
212. Shneider, A.; Kudriavtsev, A.; Vakhrusheva, A. A melatonina pode reduzir a gravidade da pandemia de COVID-19?
Internacional Rev.2020,39, 153–162. [Referência Cruzada]
213.Zhang, R.; Wang, X.; Nada.; Di, X.; Mãe, B.; Niu, S.; Liu, C.; Reiter, RJ COVID-19: Melatonina como Potencial Tratamento
Adjuvante.Ciência da Vida.2020,250, 117583. [Referência Cruzada]
214.Zhang, Y.; Li, X.; Grailer, JJ; Wang, N.; Wang, M.; Yao, J.; Zhong, R.; Gao, GF; Ward, PA; Tan, D.-X.; e outros. A
melatonina alivia a lesão pulmonar aguda através da inibição do inflamassoma NLRP3.J. Pineal Res.2016, 60,
405–414. [Referência Cruzada] [PubMed]
215.Wirtz, PH; Bartschi, C.; Spillmann, M.; Ehlert, U.; Von Känel, R. Efeito da melatonina oral na resposta pró-coagulante ao estresse
psicossocial agudo em homens saudáveis: um estudo randomizado controlado por placebo.J. Pineal Res. 2008,44, 358–365. [
216. Bekyarova, G.; Tancheva, S.; Hristova, M. Os efeitos da melatonina nas respostas inflamatórias induzidas por queimaduras e nos
distúrbios de coagulação em ratos.Métodos Encontrar. Exp. Clin. Farmacol.2010,32, 299–303. [Referência Cruzada]
217. Baumgartner, L.; Lam, K.; Lai, J.; Barnett, M.; Thompson, A.; Bruto, K.; Morris, A. Eficácia da melatonina na prevenção do
delírio em unidades de terapia intensiva.Farmacoterapia2019,39, 280–287. [Referência Cruzada]
218. Mercadoeunez-Gonzalez, MA; Gea, A.; Ruiz-Canela, M. Dieta Mediterrânea e Saúde Cardiovascular: Uma Revisão
Crítica.Circ. Res.2019,124, 779-798. [Referência Cruzada]
219. Guerrini, S.; Mangani, S.; Romboli, Y.; Luti, S.; Pazzagli, L.; Granchi, L. Impacto das cepas de Saccharomyces Cerevisiae em
compostos promotores da saúde no vinho.Fermentação2018,4, 26. [Referência Cruzada]
220. Papada, E.; Forbes, A.; Americano, C.; Torović, L.; Kalogeropoulos, N.; Tzavara, C.; Triantafillidis, J.; Kaliora, A. Eficácia
antioxidante de um suplemento de Pistacia Lentiscus e seu efeito no perfil de aminoácidos plasmáticos na doença
inflamatória intestinal: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo.Nutrientes 2018,10, 1779. [
221. Protocolo de Tratamento – Frontline COVID-19 Critical Care Alliance. Disponível:https://covid19criticalcare. com/protocolo
de tratamento/(acessado em 24 de julho de 2020).
©2020 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso
aberto distribuído sob os termos e condições da licença Creative Commons Attribution
(CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Melatonina .En - pt1

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Melatonina .En - pt1

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.

Impacto da melatonina na reprogramação

Palavras-chave:melatonina; antioxidante; homeostase; alostase; sinalização materno-fetal; COVID 19;

Biomoléculas2020,10, 1211; doi:10.3390/biom10091211 www.mdpi.com/journal/biomolecules

eliminação, estimulação de enzimas antioxidantes endógenas e melhoria da eficiência de outros antioxidantes.

A melatonina atua através de processos antioxidantes independentes e dependentes de receptor.

Figura 2.Os efeitos generalizados da melatonina a nível de órgãos e sistemas.

A carga alostática implica a incapacidade dos sistemas corporais de se adaptarem e cooperarem

Mecanismo Eaffetc. tipo de estudo

Melhora a função mitocondrial, reduz

Imediato Intermediário Final

Como molécula endógena e terapêutica, a melatonina exerce onipresente benefícios importantes

desempenhado pela melatonina na homeostase, no desenvolvimento e em patologias relacionadas ao estresse

2. Envolvimento da Melatonina na Saúde Materna e Fetal

O papel da melatonina na gravidez tem sido extensivamente estudado ultimamente e tornou-se

2.1. Melatonina na sinalização materno-fetal

2.2. Melatonina para a prevenção de complicações na gravidez materna

2.3. Antioxidante Eaffefeitos da melatonina no desenvolvimento embriofetal: função e abordagens terapêuticas

A síntese de melatonina foi identificada em diferentes estágios do desenvolvimento embrionário e o

3. O papel da melatonina na programação da homeostase e alostase cardiovascular em adultos

A melatonina acompanha o desenvolvimento e a homeostase do sistema cardiovascular ao longo da vida,

3.1. Cardiovascular Pré-Natal e Neonatal Eaffects

3.2. Funções antioxidantes e antiinflamatórias em patologias cardiovasculares

Os papéis de agente antioxidante e antiinflamatório estão interligados no caso da melatonina. O papel

3.3. Eaffafetar os fatores de risco cardiovascular em adultos

Osíndrome metabólicaé um conjunto de fatores de risco cardiovascular, como obesidade, hipertensão,

3.4. E Vascular e Miocárdicaaffects

A aterosclerose (ATS) é a consequência do acúmulo de colesterol e da inflamação crônica, no contexto de um

A melatonina demonstrou seu papel potencial na proteção do miocárdio contra isquemia/lesão de

A cardiotoxicidade é um efeito colateral conhecido da terapia citostática. A melatonina protege contra a

3.5. E Neutro e Deletérioaffects

4. Melatonina Eaffefeitos na inflamação neuronal e doenças neurológicas degenerativas

4.1. Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum do cérebro. A patogênese da DA é

O comprometimento cognitivo leve e a DA estão frequentemente associados a baixas concentrações circulantes

4.2. Mal de Parkinson

5. Melatonina como adjuvante no desconforto respiratório causado por SARS-CoV-2

6. Alvos clínicos promissores e questões pendentes

isquemia e em condições degenerativas, como doenças de Alzheimer, Parkinson ou Huntington. O acúmulo

Financiamento:Esta pesquisa não recebeu financiamento externo. Conflitos de

interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.

461–470. [Referência Cruzada]

Você também pode gostar