Faculdade de Educação de Jaru – FIMCA UNICENTRO

Sociedade Rondoniense de Ensino Superior Dr. Aparício Carvalho de

Moraes Ltda.
Credenciada pela Portaria Ministerial nº 563 de 22/03/2001, DOU de
26/03/2001
Recredenciada pela Portaria Ministerial nº 1.786 de 18/10/2019, DOU de
21/10/2019

FARMÁCIA 7º PERÍODO

HEPATOTOXICIDADE E NEFROTOXICIDADE

JARU - RO
2022
 ESTEFANY KAMILA S. RODRIGUÊS

HEPATOTOXICIDADE E NEFROTOXICIDADE

Pesquisa cientifica apresentada à disciplina

toxicologia do Ensino Superior no curso de Farmácia
da Faculdade de Educação de Jaru – FIMCA
UNICENTRO, sob orientação da docente Nádila
Rayane Guimarães Souza.

JARU - RO
2022

2
SUMARIO

1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 4
2. DESENVOLVIMENTO .......................................................................................... 6
3. AINEs.................................................................................................................... 6
4. PESTICIDAS ........................................................................................................ 8
5. METAIS PESADOS ............................................................................................ 10
6. ANTIFUNGICOS ................................................................................................. 11
7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 12
8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ................................................................... 13

3
 1. INTRODUÇÃO
A nefrotoxicidade é um dos problemas renais mais comuns e comuns quando
nosso corpo é exposto a uma droga ou toxina que causam dano funcional e
estrutural aos enxaguamentos. Os enxague receba 25% do coração, o que os
tornam amigável às problemas devidos alta capacidadede filtração e alta atividade
metabólica (LOGHMAN-ADHAM et al., 2012)
E o paracetamol que é um dos fármacos da classe dos AINES que tem mais
chance de causar hepatotoxicidade e nefrotoxicidade. O paracetamol é um inibidor
seletivo da ciclo-oxigenase e sabe-se que ele tem capacidade analgésica porque é
capaz de modular o sistema termoregulação do hipotálamo, pois é capaz de inibir o
efeito dos pirogéneos e deste modo atuar no mecanismo da febre. No entanto
possui um fraco poder anti-inflamatório. (Ghanem et al., 2016).
As alterações causadas pela nefrotoxicidade na função renal podem ser
agudas que acontece nas mudanças hemodinâmicas na circulação glomerular,
causadas por alguns medicamentos como o uso prolongado de anti-inflamatório não
esteroidal.
Quando a nefrotoxicidade ocorre, os rins não conseguem eliminar resíduos
metabólicos do organismo e, temporariamente, alguns valores laboratoriais, como
ureia e/ou creatinina podem se elevar como resultado da piora na filtração
glomerular e depuração do sangue. O diagnóstico de toxicidade renal pode ser
caracterizado pela ocorrência de qualquer um dos mecanismos de lesão
anteriormente estudados, mas comumente apresenta-se com piora da filtração
glomerular ou alteração do funcionamento tubular através de ocorrência de
alterações eletrolíticas e ácido-básicas, caracterizadas como injúria renal aguda
(IRA). (Fontenele, 2015).
Os rins mantêm a homeostase corpórea, já que excretam produtos do
metabolismo e conserva substâncias fundamentais para o funcionamento do
organismo (proteínas, eletrólitos e água).
Hepatotoxicidade trata-se de uma alteração no funcionamento ou lesão no
fígado capaz de produzir algum dano, independente da manifestação de
sintomatologia ou não. O quadro geralmente é causado por inalação, ingestão ou
administração parentérica de agentes farmacológicos ou químicos (COSTA;
MARTINS, 2005).

4
A dose difere o remédio do veneno.
O mesmo que mata também cura.
Mariana Mens

5
 2. DESENVOLVIMENTO
3. AINEs
O uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) causa aumento da
creatinina sérica durante os primeiros sete dias de terapia devido à redução de sua
secreção. O efeito ocorre até o fármaco atingir concentração plasmática estável e,
consequentemente, inibir a produção de prostaglandinas. Os AINEs são
potencialmente nefrotóxicos, podendo causar alteração da hemodinâmica
intraglomerular, glomerulonefrite e nefrite intersticial aguda e crônica. (MELO, 2021).
A nefrotoxicidade dos AINEs acontece por meio da nefrite intersticial aguda
(NIA) que é um processo inflamatório renal, raro, que pode causar perda de função
renal e cursar com infiltrado inflamatório no interstício renal.
Nos artigos e livros consultados nesta pesquisa cientifica sobre o mecanismo
da nefrotoxicidade dos AINEs pela nefrite intersticial aguda, sugerem a existência de
um mecanismo imunomediado iniciando e sustentando o dano tubulointersticial. Os
antígenos que iniciam a lesão mediada pelo sistema imune podem ter origem
endógena (proteína Tamm-Horsfall, megalina e componentes de membrana de base
tubular) ou exógena, tais como fármacos e produtos químicos.
Entre os fármacos AINEs disponíveis no mercado estão o paracetamol,
nimesulida, naproxeno, diclofenaco de sódio e AAS.
Diclofenaco de sódio é um anti-inflamatório analgésico, com atividade
antipirética. Seu mecanismo de ação envolve a inibição da síntese da
prostaglandina. Em formulação de ação imediata, este é liberado imediatamente no
estomago. A administração simultaneamente com preparados de lítio ou digoxina,
pode elevar o nível plasmático destes. Pode inibir o efeito dos diuréticos. O perigo
de hemorragias aumenta durante o emprego combinado de diclofenaco e
anticoagulantes. Pode aumentar a concentração sanguínea do metotrexato e elevar
sua toxicidade. (Purifarma, 2021).
Durante as pesquisas cientificas foi possível ver que a nimesulida é um anti-
inflamatório não-esteróide inibidor seletivo da enzima ciclooxigenase (COX) do tipo 2
e apresenta-se como um ácido fraco praticamente insolúvel em água, pouco solúvel
em etanol e facilmente solúvel em acetona. O mecanismo de ação da nimesulida
baseia-se na inibição da COX-2, decorrente da interação do grupamento
sulfonamida da molécula do fármaco com um resíduo de arginina em uma cavidade
hidrofílica da enzima. (Ruela, 2009).

6
 O paracetamol está entre os fármacos AINEs e é o mais utilizado pela
população já que sua venda é livre, neste ponto sobre as vendas o profissional
farmacêutico tem um papel muito importante durante a dispensação oriente seu
paciente quanto ao uso adequado aplicando assim a atenção farmacêutica.
O mecanismo de ação da hepatotoxicidade do paracetamol ocorre através do
metabólico gerado pela enzima do citocromo P450. Em doses terapêuticas, este
metabólito é conjugado e detoxificado pela glutationa hepática. Em caso de
superdosagem, quando os estoques de glutationa estão depletados, inicia o
processo de dano hepático.

7
 4. PESTICIDAS
Nos artigos e livros utilizados para o desenvolvimento desta pesquisa foi
possível identificr os 3 pesticidas mais utilizados no Brasil que tem probabilidade de
causar hepatotoxicidade e nefrotoxicidade.
Entre eles está os organoclorados (OC) que são um grupo de compostos
clorados amplamente utilizados como pesticidas, e pertencem à classe de poluentes
orgânicos persistentes (POPs) com alta persistência no ambiente. Os inseticidas de
OC foram também utilizados com sucesso no controle da malária e do tifo, mas são
proibidos na maioria dos países que possuem controle rotineiro da contaminação de
alimentos e do ambiente (AKTAR; SENGUPTA; CHOWDHURY, 2009).
Já os organofosforados (OP) são compostos químicos constituídos por uma
estrutura contendo ésteres de ácido fosfórico. Seu efeito tóxico ocorre por inativação
irreversível da enzima acetilcolinesterase, essencial para a função nervosa em
humanos, insetos e muitos outros animais. As amostras de OP degradam-se
rapidamente por hidrólise na exposição à luz, ar e solo, porém pequenas
quantidades são detectadas na comida e na água potável (JAYARAJ; MEGHA;
SREEDEV, 2016).
Foi encontrado também os carbamatos são compostos orgânicos derivados
do ácido carbâmico (NH2COOH), cujo grupo funcional presente nos inseticidas
carbamato são ésteres de carbamato. Seu mecanismo de ação é por inativação
reversível da enzima acetilcolinesterase. Os carbamatos se decompõem no
ambiente em semanas ou meses (GOEL; AGGARWAL, 2007).
De acordo com Organização Mundial da Saúde (OMS), a cada ano,
aumentam os casos de intoxicação por pesticidas em 3.000.000 e o número de
mortes relatadas em 220.000 nos países subdesenvolvidos (LAH, 2011).
A excreção renal é a principal via de eliminação e alterações na reabsorção
pelas células tubulares epiteliais, manifestada em condições como proteinúria de
baixo peso molecular, glicosúria, aminoacidúria e fosfatúria. Com isso levasse a
nefrotoxicidade, o mecanismo de nefrotoxicidade é pouco disponível nos artigos e
livros digitais dificultando assim o esclarecimento sobre seu mecanismo de ação.
A hepatotoxicidade dos pesticidas ocorre por meio da ação da enzima
citocromo P450 no fígado e altera o sistema de detoxificação do organismo.
Causando estresse oxidativo, disfunção do metabolismo e desiquilíbrio metabólico
do organismo.

8
 tubulares epiteliais, manifestada em condições como proteinúria de baixo
peso molecular, glicosúria, aminoacidúria e fosfatúria.

9
 5. METAIS PESADOS
Nos artigos utilizados para pesquisa na elaboração desta pesquisa cientifica,
foi encontrado como exemplos de pesticidas que causam nefrotoxicidade e
hepatotoxicidade arsênio, cádmio, chumbo, cromo VI, níquel, cobre e ferro.
Nas pesquisas realizadas foi possível compreender que a toxicidade causada
por metais causa desequilíbrio no estado oxidativo e danos às membranas celulares.
Com isso pode diminuir ou impossibilitar o transporte de elementos essenciais e o
desequilíbrio induzirem a formação de radicais livres em excesso, prejudicando
assim a eficácia dos mecanismos de proteção antioxidante causando
hepatotoxicidade.
O chumbo é um mineral não essencial, tóxico que se acumula no organismo
de forma lenta na maioria dos casos. O sistema nervoso, a medula óssea e os rins,
são os órgãos alvo aquando da exposição ao chumbo. (ROCHA, 2009)
A exposição crônica a cádmio pode causar disfunção tubular proximal renal
levando a nefrotoxicidade.
O mercúrio, o único metal no estado líquido à temperatura ambiente, está
presente em diversas formas (metálico, orgânico, inorgânico) e pode encontrar-se
em três estados de oxidação, em geral facilmente interconvertíveis na natureza. A
absorção do mercúrio dá-se principalmente por via pulmonar, através da inalação,
apesar de residualmente também pode ocorrer por via digestiva e cutânea.
(ROCHA, 2009).

10
 6. ANTIFUNGICOS
Os antifúngicos são fármacos que apresentam potencial tóxico significativo. O
tratamento de infecções fúngicas é bastante limitado por problemas relacionados
com a segurança do fármaco, decorrente de reações adversas como falta de
seletividade para com o hospedeiro e elevada toxicidade (MOREIRA, 2010).
A nefrotoxicidade da anfotericina B é decorrente do efeito vasoconstritor na
arteríola aferente e estimulação do sistema de feedback túbulo-glomerular que, por
consequência, diminui o fluxo sanguíneo nos rins, reduzindo a taxa de filtração
glomerular e elevando os níveis séricos de creatinina e ureia.
A falta de oxigênio nas células renais ativas a produção de mediadores da
inflamação. O acúmulo desses mediadores reduz a atividade antioxidante celular
favorecendo a oxidação do DNA, gerando, assim, uma lesão oxidativa no tecido
renal, apoptose celular e toxicidade tubular renal. Já o itraconazol possui a
hipocalemia como um dos seus efeitos adversos mais comuns, porém o seu
mecanismo é desconhecido. (MELO, 2021).
O fluconazol é um fármaco solúvel em água e absorvida completamente
depois de uma dose oral. O mesmo é excretado na urina e tem meia-vida de > 24
horas, permitindo utilizar dose única diária.

11
 7. CONCLUSÃO
Os fármacos citados nesta pesquisa são potencialmente nefrotóxicos, sendo
importante o monitoramento da função renal dos pacientes que os utilizam. E alguns
destes fármacos não são recomendados por pacientes que possuem doença renal
crônica ou deve ser feito o ajuste adequado da dose pelo farmacêutico ou médico.

12
 8. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Mello P.A., et al. Nefrotoxicidade e alterações de exames laboratoriais por
fármacos: revisão da literatura. São Paulo, 2021.
Neto, Rodrigo Antonio Brandão. Nefrite intersticial aguda, medicina net.
Disponível em: https://www.medicinanet.com.br/conteudos/temas-
selecionados/7560/nefrite_interstical_aguda.htm#:~:text=A%20nefrite%20intersticial
%20aguda%20(NIA,infiltrado%20inflamat%C3%B3rio%20no%20interst%C3%ADcio
%20renal. Acesso em 26/05/2022.
Diclofenaco de sódio, purifarma. Disponível em:
http://www.purifarma.com.br/Arquivos/Produto/DICLOFENACO-DE-SODIO.pdf.
Acesso em 26/05/2022.
RUELA, A. L. M., Et al. Desenvolvimento e validação de um método analítico
rápido por cromatografia líquida de alta eficiência para determinação de nimesulida
em estudos de liberação in vitro. Disponível em:
https://www.scielo.br/j/qn/a/7fKyhJNKcwPknFmQVSCCBPm/?format=pdf&lang=pt.
Acesso em 27/05/2022.
MELLO, P.A.; ROCHA, B.G.; OLIVEIRA, W.N.; MENDONÇA, T.S.;
DOMINGUETTI, C.P. Nefrotoxicidade e alterações de exames laboratoriais por
fármacos: revisão da literatura. Revista Médica. São Paulo, 2021.
Musu, M., & al, e. (2011). Acute nephrotoxicity of NSAID from the foetus to the
adult. European Review for Medical and Pharmacological Sciences.
LOGHMAN-ADHAM, M. et al. Detection and management of nephrotoxicity
during drug development. Expert Opin Drug Saf, 2012.
Fontenele, A. M. M., Et al. ESPECIALIZAÇÃO EM NEFROLOGIA
MULTIDISCIPLINAR, Nefrologia. Disponível em:
file:///C:/Users/KamilaSN/Downloads/Unidade02-Mdulo10.pdf. Acesso em
28/05/2022.
AKTAR, M. W.; SENGUPTA, D.; CHOWDHURY, A. Impact of pesticides use
in agriculture: their benefits and hazards. Interdisciplinary Toxicology, 2009.
JAYARAJ, R.; MEGHA, P.; SREEDEV, P. Organochlorine pesticides, their
toxic effects on living organisms and their fate in the environment. Interdisciplinary
Toxicology, 2016.
MACHADO, L.L. Cadmio, chumbo e mercúrio em medicamentos fitoterápicos.
Monografia (Mestrado em Ciências da Natureza) – Faculdade de Ciências da Saúde,
Brasília, 2001.

13
 Caldas, L. Q. A. (2000). Intoxicações exógenas agudas por carbamatos,
organofosforados, bipiridílicos e piretróides. Centro de Controle de Intoxicações de
Niterói. Rio de Janeiro.
Goodman L, Gilman A. As bases farmacológicas da terapêutica. 11ª ed. Rio
de Janeiro: Guanabara Koogan; 2007.
Rang H.P., Dale M.M. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2016.

14