Canabbis sativa L.

Por milênios, a Cannabis tem sido usada para diferentes fins (médicos e religiosos) em
países como China e Índia.6 A planta e seus canabinoides estão se tornando cada vez mais
importantes na medicina moderna. O uso da planta ganhou popularidade nos últimos anos
para o manejo de uma ampla variedade de condições médicas, uma vez que legalizações na
América do Norte, mudaram a opinião pública sobre a sua utilização.
A infinidade de nomes para a Cannabis reflete, em partes, as diversas variações na
genética da planta, as condições de cultivo, processamento e seus constituintes (canabinóides
e terpenóides) em diferentes cepas da planta. Dentre os mais de 500 componentes da planta,
dos quais 104 são canabinoides identificados recentemente, a maioria das pesquisas até o
momento se concentra em dois componentes mais proeminentes: Δ9‑tetrahidrocanabinol (Δ9-
THC) e canabidiol (CBD). Em 1985, as empresas farmacêuticas receberam liberação para
desenvolver preparações de Δ9-THC sintéticas (dronabinol e nabilona) para uso terapêutico.

Extratos medicinais de espécies Cannabis vêm sendo utilizados no tratamento de

diversas condições patológicas, mas os resultados clínicos no tratamento da epilepsia
refratária tiveram papel de destaque na regulamentação sanitária nacional. Embora a
Cannabis sativa L. seja a espécie principal do gênero Cannabis, diversas subespécies e
inúmeras variedades de planta são cultivadas.
Diversos compostos formados no metabolismo secundário desta planta são de interesse
farmacológico, especialmente os canabinoides (terpenofenólicos). Os compostos majoritários
são o ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA) e ácido canabidiólico (CBDA), que quando
convertidos às suas formas neutras tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD),
apresentam efeitos farmacológicos paradoxais no Sistema Nervoso Central. O THC é
psicoativo com propriedades euforizantes, enquanto o CBD é depressor com propriedades
anticonvulsivante e ansiolítica. O THC ainda apresenta efeito antiemético e analgésico e o CBD
efeito antipsicótico e anti-inflamatório.
Até novembro de 2022, a Avisa aprovou 23 produtos de Cannabis, sendo 9 extratos a
base de Cannabis sativa e 14 a base de canabidiol. As formulações e concentrações dos
produtos aprovados estarão descritos na tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Concentrações referentes aos produtos aprovados pela Anvisa, sendo eles,
extratos ou a base de canabidiol.
Formulação Concentração
Canabidiol 20, 50 ou 200 mg/mL
 17,18 mg/mL
23,75 mg/mL
34,36 mg/mL
150 mg/mL
100 mg/mL
200 mg/mL
79,14 mg/mL
Extrato de Cannabis sativa 160,32 mg/mL
200 mg/mL

Apesar das diversas concentrações encontradas tanto nos produtos de canabidiol

quanto do extrato de Cannabis, a literatura determina que os produtos de Cannabis contendo
como ativo exclusivamente derivados vegetais ou fitofármacos da Cannabis sativa, devem
possuir predominantemente, canabidiol (CBD) e não mais que 0,2% de tetrahidrocanabinol
(THC) e, de acordo com o conselho federal e regionais de medicina, o tratamento com
canabidiol pode iniciar com 2,5 mg/kg/dia e pode chegar a uma dose máxima de 25 mg/kg/dia.

Assim como para as dosagens, a farmacocinética e os efeitos observados com os medicamentos

derivados da Cannabis dependem de sua formulação e da via de administração. Os canabinoides
administrados por inalação exibem farmacocinética semelhante àqueles administrados por via
intravenosa. Após a inalação, as concentrações plasmáticas máximas de Δ9-THC e CBD são atingidas
rapidamente (dentro de 3 a 10 min) e as concentrações máximas são maiores em relação à ingestão
oral. Evidências demonstraram que a biodisponibilidade sistêmica do CBD após a inalação foi de 31%
(variação de 11 a 45%). Além disso, o perfil de concentração plasmática-tempo foi semelhante ao do
Δ9-THC.

Tanto o Δ9-THC quanto CBD são altamente lipofílicos e possuem biodisponibilidade oral baixa.
Algumas literaturas estimam cerca de 6% de biodisponibilidade, enquanto outras relatam números em
torno de 13 a 19%. Após a administração oral de CBD, um perfil de concentração plasmática semelhante
ao observado para o Δ9-THC por via oral foi obtido. Com base neste perfil, as formulações orais podem
ser úteis para pacientes que necessitam de alívio sintomático por um período mais longo. A
administração inalatória ou oromucosa de canabinoides evita ou reduz o extenso metabolismo de
primeira passagem observado após a administração oral de canabinoides. Preparações oromucosas
(por exemplo spray oromucoso) sofrem absorção mais rápida através da mucosa oral e, portanto, são
úteis para sintomas que requerem alívio rápido, produzindo concentrações plasmáticas do fármaco
mais altas em relação à oral, mas reduzidas em relação ao inalado. No entanto, parte da dose pode ser
engolida e absorvida por via oral.
 A administração transdérmica de canabinoides evita o metabolismo de primeira passagem, mas
a natureza extremamente lipofílica das moléculas limita sua difusão através da camada aquosa da pele.
O transporte eficaz da pele só pode ser alcançado por aumento de permeação. Estudos in vitro com
pele humana determinaram que a permeabilidade do CBD é 10 vezes maior que a do Δ9-THC,
consistente com o CBD sendo relativamente menos lipofílico.

Os canabinoides se distribuem rapidamente em órgãos bem vascularizados (por exemplo,

pulmão, coração, cérebro, fígado), com equilíbrio subsequente em tecido menos vascularizado. Com o
uso crônico, os canabinoides podem se acumular nos tecidos adiposos e a liberação e redistribuição
subsequentes (por exemplo, no contexto de perda de peso) podem resultar na persistência da atividade
canabinoide por várias semanas após a administração. Os volumes de distribuição (Vd) de CBD são altos
(aproximadamente 32 L/kg– 1, calculado após administração intravenosa). O CBD é metabolizado
hepaticamente, principalmente pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4 e, adicionalmente, CYP1A1,
CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6. O principal metabólito do CBD é o 7-hidroxi-canabidiol, porém, ainda pouco
se sabe sobre a atividade farmacológica dos metabólitos do CBD em humanos. Adicionalmente, o CBD
tem uma meia-vida de eliminação terminal longa, com a meia-vida média observada de 24 ± 6 horas
(após a dosagem intravenosa) e de 31 ± 4 horas após inalação. Uma investigação da administração oral
repetida de CBD resultou em uma meia-vida de eliminação variando de 2 a 5 dias.

Genotoxicidade

Um estudo foi realizado para avaliar um extrato de Cannabis sativa (CSE) com alta concentração
de CBD (14%) e baixa concentração de THC (0,2%) em comparação com CBD puro em linfócitos
humanos primários por meio do ensaio de Cometa. Observou-se que o CSE inibiu a proliferação de
linfócitos T ativados de maneira dose-dependente sem induzir apoptose, necrose ou afetar a viabilidade
celular e a integridade do DNA. O efeito inibitório observado foi mediado pela supressão da ativação
dos linfócitos T, particularmente pela expressão do marcador de superfície CD25. Ademais, o CSE
interfere na funcionalidade dos linfócitos T por meio da indicação da inibição da degranulação, IL-2 e
produção de INF-γ. Os autores concluíram que o CSE e o CBD possuem efeitos imunomoduladores e
interferem na ativação e funcionalidade dos linfócitos T. A comparação entre CSE e CBD sugere que o
efeito imunossupressor do CSE se deve principalmente ao efeito do CBD.

Estudos in vivo e in vitro foram realizados com um extrato supercrítico de CO2 das partes áreas
da planta de Cannabis sativa contendo aproximadamente 25% de canabinoides. Os testes realizados
foram de Ames (mutação reversa bacteriana – Salmonella typhimurium, cepas TA98, TA 100, TA 1535 e
TA1537 e Escherichia coli, cepa WP2uvrA) nas concentrações de 5, 16, 50, 160, 500, 1.600 e 5.000
μg/placa, aberrações cromossômicas em células pulmonares V79 de hamster chinês (sem ativação
metabólica nas doses de 50, 70 e 90 μg/mL e com ativação metabólica nas doses de 10, 20 e 30 μg/mL
– período de ativação de 3 horas no experimento A e sem ativação metabólica nas doses de 1,25; 2,5 e
5 μg/mL e com ativação metabólica nas doses de 50, 70 e 90 μg/mL – período de ativação de 20 horas
no experimento B) e micronúcleo em células de camundongo nas doses de 50, 100 e 200 mg/mL. De
acordo com os resultados, os testes foram realizados em conformidade com a OECD (Organisation for
Economic Co-operation and Development) e o extrato supercrítico não foi considerado mutante gênico,
clastogênico e genotóxico.

Um estudo investigou a segurança de um extrato patenteado de C. sativa com 6,27% de CBD e

91% de azeite de oliva. O potencial mutagênico do extrato foi avaliado com o ensaio de Ames
(Salmonella typhimurium – TA98, TA100, TA1535 e TA1537 e Escherichia coli – WP2 uvrA) com e sem
ativação metabólica e não houve evidência de mutagenicidade bacteriana.

Estudos de genotoxicidade com o CBD também foram descritos em literatura. Testes realizados
com CBD purificado apresentaram resultados negativos no teste de Ames em concentrações de até
5.000 μg/placa, com ou sem ativação metabólica (S-9). Em ensaios de micronúcleo in vivo, CBD
purificado não induziu micronúcleos nos eritrócitos policromáticos de medula óssea de ratos em doses
orais (gavagem) de até 500 ou 350 mg/kg/dia, respectivamente. Adicionalmente, o CDB não induziu
danos ao DNA no fígado de ratos em doses orais (gavagem) de até 500 mg/kg/dia em o ensaio COMET
alcalino. Por outro lado, estudos mostraram que o CBD foi capaz de induzir danos no DNA em
experimentos de eletroforese em gel de célula única (SCGE) em uma linha de células de fígado humano
(HepG2) e em células derivadas da boca (TR146) em baixas concentrações (≥ 0,2 µM). No mesmo
estudo, observou-se que os resultados dos ensaios de micronúcleo levaram a formação de aberrações
cromossômicas e consequentemente a formação de brotos nucleares e pontes que são uma
consequência de amplificações gênicas e cromossomos dicêntricos. Assim, não há consenso sobre a
indução de mutações pontuais, enquanto alguns resultados experimentais sugerem que os
canabinoides podem causar danos cromossômicos.

Estudos de avaliação da toxicidade do Δ9-THC em um modelo de rato Wistar, na dose oral de 7

mg/kg/dia, foram realizados com o propósito de estabelecer a magnitude e a dinâmica da quebra de
DNA associada à sua exposição usando o ensaio de cometa alcalino. Como resultado, o DNA das células
cerebrais estava mais sujeito a quebras após o tratamento com Δ9-THC em comparação com o DNA dos
glóbulos brancos. Embora o dano ao DNA quantificado pelo ensaio do cometa alcalino esteja sujeito a
reparo, seu nível elevado detectado nas células cerebrais de ratos tratados com Δ9-THC foi significativo.
Assim, o estudo trouxe evidências de que a exposição aguda a uma alta dose de Δ9-THC pode
proporcionar danos de baixo nível ao DNA em células brancas do sangue e células cerebrais de ratos,
além de induzir estresse oxidativo no cérebro.

Em contrapartida, alguns estudos mostram que o Δ9-THC e nabilona (análogo sintético do THC)
não possuem potencial mutagênico. Os resultados positivos de Ames e de teste cutâneo realizados em
camundongos para Δ9-THC foram atribuídos à sua ação citotóxica e não mutagênica. Adicionalmente,
quatro diferentes ensaios de genotoxicidade (Teste de Ames, ensaio de mutação de células de
mamífero de camundongo – linfoma de camundongo - o ensaio de micronúcleo de camundongo e o
ensaio de síntese de DNA não programado) foram conduzidos utilizando uma mistura de 1:1 Δ9-
 THC:CBD. Todos eles produziram resultados negativos e mostraram que nas concentrações testadas,
não houve efeitos genotóxicos.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade dietética de 104 semanas foi conduzido em ratos Wistar com
administração de CBD BDS (extrato da planta com 58 - 67% de CBD) em concentrações de doses
ajustadas para 5, 15 ou 50 mg/kg/dia (expresso em termos do CBD). Como resultado, não houve efeitos
aparentes do tratamento na sobrevivência dos animais e não foi identificado nenhuma toxicidade
considerada significativa. Uma redução no ganho de peso corporal total e consumo de alimentos
relacionada à dose foi observada nos grupos de doses médias e alta. Isso resultou em uma redução
superior a 10% no peso corporal para ambos os sexos nos grupos de doses máximas. Também não foi
identificado aumento na incidência de neoplasia, alteração no tempo de início do tumor ou indução de
tumores raros. Os resultados não-neoplásicos incluíram um aumento da incidência de hipertrofia
centrolobular no fígado de ambos os sexos nas dosagens máximas. Apesar destes resultados positivos,
vale ressaltar que pouca informação está disponível utilizando o CBD purificado para ensaios de
carcinogenicidade.

Uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada para avaliar os benefícios e malefícios da
Cannabis medicinal e os canabinoides versus placebo para a dor crônica associada ou não ao câncer
em ≥ 1 mês de acompanhamento. Dentre 32 estudos (5.174 pacientes), 29 fizeram a comparação entre
Cannabis medicinal ou canabinoides com placebo via oral ou tópica. Em comparação com o placebo, a
Cannabis medicinal resulta em um pequeno aumento na proporção de pacientes que experimentam
pelo menos a diferença mínima importante no alívio da dor. Concluiu-se que evidências de certeza
moderada a alta mostraram que a Cannabis medicinal ou canabinoides não inalados resultam em uma
melhora pequena a muito pequena no alívio da dor, funcionamento físico e qualidade do sono em
pacientes com dor crônica, juntamente com vários efeitos colaterais adversos transitórios quando
comparado com o placebo.

Evidências na literatura mostram que o Δ9-THC foi totalmente avaliado quanto ao potencial
carcinogênico considerando estudos com duração de 2 anos em camundongos e ratos e relatados no
Programa Nacional de Toxicologia dos EUA em 1996. Os resultados obtidos em ambas as espécies foram
consistentes em termos de sinais clínicos, alterações de peso corporal e incidências de lesões não
neoplásicas e neoplásicas. Os resultados obtidos em ratos foram claramente negativos, enquanto em
camundongos, um aumento não relacionado à dosagem em tumores de células foliculares da tireoide
foi observado em um nível de dosagem única de 125 mg/kg/dia. Esta dosagem é 100 vezes maior que
a dose mais alta testada em humanos, em base de mg/kg. Este efeito é considerado toxicológicamente
inconclusivo devido à falta de uma relação dose-resposta e à falta de evidências para sugerir que a
hiperplasia das células foliculares da tireoide progrediu para adenomas ou carcinomas.

Toxicidade Reprodutiva e no Desenvolvimento

 Um estudo foi realizado com a injeção intraperitoneal de extrato de Cannabis em doses baixas
(40 a 60 mg em camundongos machos) para avaliar o efeito adverso induzido nos testículos e no
estresse oxidativo. Para isso, avaliou-se a histologia de rotina (parâmetro reprodutivo) dos testículos,
um radioimunoensaio de hormônios plasmáticos (testosterona, FSH e LH) e estimativas bioquímicas de
melondialdeído, GSH antioxidante, enzimas antioxidantes e lipídios-proteínas dos tecidos testiculares.
Em doses baixas houve um aumento significativo da peroxidação de lipídios e diminuição do conteúdo
lipídico testicular, mas os efeitos foram menores em doses mais altas e com a retirada do tratamento
(doses de recuperação). Houve uma diminuição acentuada nos perfis enzimáticos antioxidantes e no
teor de glutationa em baixas doses, mas esses efeitos foram maiores em doses mais altas e na retirada
do tratamento. Os estudos de histologia revelaram encolhimento significativo do diâmetro tubular e
alterações prejudiciais em células seminíferas resultando em diminuição da testosterona séricas e das
gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH) em doses baixas. Em doses mais altas e particularmente na
retirada do tratamento, houve regressão de várias camadas de células germinativas dos testículos por
meio da reativação do hormônio testosterona e das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH), indicando
que os efeitos de recuperação dos testículos ternaram-se ativos por meio da medida corretiva dos perfis
endógenos de enzimas antioxidantes testiculares e mecanismo de feedback dos hormônios das
gonadotrofinas pituitárias. Em conclusão, a exposição ao extrato de Cannabis causa potencial ameaça
à degeneração testicular.

Os efeitos da exposição na preconcepção crônica ao extrato de fumaça de Cannabis em ratos foi

avaliado em duas fases diferentes no desenvolvimento do esperma. O primeiro grupo recebeu injeções
subcutâneas de THC em extrato de Cannabis a 4 mg/kg/dia por 28 dias até três dias antes do
acasalamento com fêmeas não tratadas, o segundo grupo recebeu o mesmo regime, exceto que estes
animais ficaram por 56 dias de abstinência antes do acasalamento e o terceiro grupo foi de controle
tratado com veículo. A prole passou por diversos testes comportamentais para avaliar a função motora,
emocional e cognitiva. No teste de labirinto em cruz elevado, a prole (tanto machos quantos fêmeas)
com exposição paterna ao extrato de fumaça de Cannabis teve mais tempo nos “braços abertos” do
que os animais controle, indicando um maior risco de comportamento. Não se observou efeito
significativo na atividade locomotora no aparelho em forma de “8”. No teste de reconhecimento de
objetos novos, houve uma queda significativamente maior na preferência de objetos novos durante a
sessão em machos, mas não em fêmeas do grupo de exposição tardia, também houve um efeito
seletivo de sexo no grupo de teste de labirinto de 16 braços na função da memória em que, as fêmeas
do grupo de exposição tardia tiveram mais erros de memória do que as fêmeas do grupo controle. Em
relação ao teste de detecção sustentada de sinal visual operante de atenção, não houve efeitos
significativos. Esse estudo demonstra que há consequências comportamentais duradouras devido à
exposição pré-concepção ao extrato de fumaça de Cannabis por meio da linhagem paterna de ratos.

Considerando estudos de toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento, um estudo de toxicidade

de fertilidade oral (gavagem) e desenvolvimento embrionário inicial de CBD purificado em ratos Wistar
nas doses de 0, 75, 150 ou 250 mg/kg/dia foi realizado e não houve efeitos aparentes relacionados ao
fármaco nos índices reprodutivos de machos e fêmeas, no peso dos órgãos reprodutivo masculino, no
ciclo estral das fêmeas ou quaisquer parâmetro de cesariana. Baseado na exposição materna no estudo
de desenvolvimento embrionário fetal (EFD), as exposições de CBD nas dosagens mais altas
representam uma exposição > 50 vezes aquelas esperadas em humanos. Um outro estudo de EFD foi
realizado em ratos (Wistar) com administração oral (gavagem) de CBD purificado nas doses de 0, 75,
150 ou 250 mg/kg/dia e houve perda total de duas ninhadas dentre as 20 avaliadas (considerando as
doses mais altas) relacionada ao composto. Não houve efeitos relacionados ao fármaco no peso fetal
ou anormalidades fetais. A dose média (150 mg/kg/dia) foi considerada o NOAEL para toxicidade
embriofetal baseado na letalidade embrionária observada para a dosagem máxima do estudo.

Ainda sobre toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento, um estudo de EFD foi realizado em

coelhos com administração oral (gavagem) de CBD purificado em doses de 0, 50, 80 ou 125 mg/kg/dia.
Como resultados, houve uma redução no peso corpóreo fetal (10%) e as variações fetais (metacarpo
não ossificado, olhos protuberantes e os dentes incisivos não irrompidos) aumentaram no grupo de
dose máxima. O NOAEL para toxicidade do desenvolvimento embriofetal (80 mg/kg) foi associado a
exposição materna no 19° dia de gestação de 2030 ng.h/mL. De modo geral, o estudo resultou em
toxicidade materna e de desenvolvimento relacionada nas maiores doses.

Estudos de desenvolvimento pré-natal e pós-natal (PPND) foram realizados com a administração

oral (gavagem) de CBD em doses de 0, 75, 150 ou 250 mg/kg/dia em ratos Wistar. Toxicidade de
desenvolvimento foi observada em doses que não foram maternalmente tóxicas. Os efeitos de
desenvolvimento consistiram na diminuição do peso corporal dos filhotes ao nascer e durante a
lactação, atrasos em alcançar marcos de desenvolvimento (pavimentação, abertura dos olhos, reflexo
pupilar, maturação sexual masculina e feminina), alterações neurocomportamentais (diminuição
atividade locomotora), e efeitos adversos na estrutura do sistema reprodutivo (testículo pequeno) e
sua função. Esses efeitos foram observados principalmente nos grupos de doses médias e altas, mas
redução no tamanho dos testículos também foram observados nas menores doses. O LOAEL para
toxicidade de desenvolvimento (75 mg/kg) foi associado à exposição materna ao CBD de
aproximadamente 25.900 e 86.300 ng.h/mL no 6° e no 17° dia gestacional, respectivamente.

Em um outro estudo de toxicidade neonatal/juvenil de 10 semanas em ratos Wistar, o CBD

purificado na dose de 0 ou 15 mg/kg/dia foi administrado por via subcutânea no dia 4° e 6° pós-natal
(PND) seguidos pela administração de doses orais (gavagem) de 0, 100, 150 ou 250 mg/kg/dia de CBD-
OS no dia 7° até 77° PND. Os resultados relacionados ao medicamento incluíram 3 mortes nas maiores
dosagens, aumento no ganho de peso corporal dependente da dose, déficits neurocomportamentais
(diminuição da atividade locomotora e habituação ao sobressalto, ambos persistindo após o período
de recuperação; mas sem efeito na aprendizagem e na memória quando avaliado por labirinto aquático
de Morris), maturação sexual retardada em machos, aumentos transitórios no cálcio plasmático em
machos. Além disso, ainda foram observados aumento do colesterol, proteína total e globulina em
 fêmeas, um aumento reversível na densidade mineral óssea em machos e hipertrofia de hepatócitos e
vacuolização que permaneceram após o período de recuperação nos grupos de doses médias e
máximas. Considerando que o aumento da hipertrofia de hepatócitos e peso do fígado, sem outros
efeitos aparentes, são geralmente considerados adaptativos e não tratados como adversos efeitos, os
resultados histopatológicos de vacuolização foram considerados efeitos adversos. Os resultados deste
estudo indicaram efeitos do CBD no SNC e desenvolvimento do sistema reprodutivo, de acordo com os
resultados do estudo PPND, bem como efeitos no desenvolvimento ósseo que pareciam estar
associados a mudanças na homostase do cálcio. O LOAEL deste estudo foi determinado para as vias
subcutâneas (15 mg/kg/dia) e oral (100 mg/kg/dia) sendo associado a uma exposição ao CBD de 82.000
ng.h/mL (para ambos os sexos).

O Δ9-THC foi avaliado em um estudo de desenvolvimento embriofetal oral em ratos em doses de

12,5 a 50 mg/kg/dia e em coelhos em doses de 0,5; 1,5; 5 e 15 mg/kg/dia. Nenhum efeito teratogênico
foi observado em ratos. O aumento da mortalidade fetal e a reabsorção precoce estiveram associados
à toxicidade materna, que se manifestou como menor ganho de peso. Em coelhos, um terço dos fetos
no grupo de dose máxima apresentava anomalias múltiplas (como acrania e espinha bífida). Em um
estudo reprodutivo de geração única, ratos machos e fêmeas receberam 0,5; 1,5 e 5 mg/kg/dia de Δ9-
THC por gavagem oral e os filhotes de mães que receberam 1,5 e 5 mg/kg/dia mostraram uma queda
na sobrevivência, relacionada à dose, no 12º dia de lactação e no desmame.

Uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada para avaliar os efeitos do uso de Cannabis
durante a gravidez sobre os efeitos maternos e fetais. Dentre os estudos analisados, 24 foram incluídos
na revisão e os resultados demonstraram que as mulheres que utilizaram Cannabis durante a gravidez
tiveram um aumento nas chances de anemia. Os bebês expostos à Cannabis no útero tiveram uma
diminuição no peso ao nascer e foram mais propensos a serem colocados na unidade de terapia
intensiva neonatal. Concluiu-se que o uso de Cannabis durante a gravidez pode aumentar resultados
adversos para mulheres e recém-nascidos. Entretanto, os autores afirmam que os efeitos na saúde
materna e os resultados fetais permanecem geralmente desconhecidos e que mais pesquisas são
necessárias para avaliar melhor as relações em populações mais homogêneas.

Doses repetidas

Um estudo foi conduzido para determinar a segurança e a farmacocinética de diversas vias de

canabidiol versus placebo após doses repetidas em cães Beagle adultos saudáveis. Nesse estudo, os
cães receberam extrato de Cannabis nas doses de 1, 2, 4 ou 12 mg/kg/dia ou formulação de óleo via
oral durante 28 dias. Avaliou-se os exames veterinários, hemograma e análise bioquímica sérica. A
administração do extrato de Cannabis foi bem tolerada em cães sem alterações clinicamente
importantes e os eventos adversos foram de gravidade leve. A maior dose testada resultou em mais
eventos adversos gastrointestinais (principalmente hipersalivação) e atividade de fosfatase alcalina
sérica.
 Outro estudo foi conduzido em cães Beagle para determinar a farmacocinética e a segurança de
doses repetidas de um extrato de ervas de Cannabis. O estudo de farmacocinética foi realizado com
dose única em doses baixas, médias ou altas (1, 5 ou 10 mg/kg de CBD e 0,1; 0,25 e 0,5 mg/kg de THC)
e após esse estudo (duração de 48 horas), os mesmos cães receberam 5 doses consecutivas de extrato
de Cannabis em intervalos de 12 horas na dose de 5/0,25 mg/kg de CBD/THC (pois a maior dose no
estudo de farmacocinética gerou efeitos adversos significativos). Houve alterações neurológicas
(dilatação pupilar, ataxia leve, sensibilidade à ruído e reflexos atrasados) 2 horas após a administração
de dose única de 5/0,25 mg/kg de CBD/THC, mas os sinais foram significativamente diminuídos ou
ausentes após 6 horas. Após a última dose administrada (quinta dose consecutiva) observou-se
substancialmente menos sinais neurológicos do que após a dose inicial.

Para avaliar a toxicidade de camundongos expostos ao extrato de raízes de Cannabis sativa, os

camundongos foram administrados com 0, 25 ou 100 mg/kg/dia por 28 dias do extrato. Observou-se
que os camundongos não apresentaram alteração comportamental nem sinais aparentes de toxicidade
após o tratamento, também não houve mortes relacionadas ao tratamento, diferença significativa no
peso relativo dos órgãos, não houve alterações nas características de necrose ou apoptose de tecidos
e nos machos não houve diferença significativa nos parâmetros bioquímicos entre os grupos tratados
e controle. No entanto, houve alterações no consumo de água e alimento dos animais de ambos os
sexos nas duas doses testadas. Em relação aos parâmetros hematológicos, as fêmeas tratadas com 25
mg/kg/dia apresentaram diminuição do número de plaquetas e na dose de 100 mg/kg/dia houve
aumento no número de linfócitos. Houve diminuição significativa entre os valores de AST no plasma
das fêmeas tratadas com a dose de 100 mg/kg/dia quando comparado ao controle e observou-se
alterações histológicas relevantes no fígado em machos e fêmeas de ambas as doses com algumas áreas
de congestão vascular sem infiltrado inflamatório, presença de hepatócitos levemente hipertrofiados
(com arquitetura preservada) e discreto edema intersticial. Ademais, nos rins de machos na dose de
100 mg/kg/dia apresentou formação de edema e em ambos os sexos houve congestão dos vasos e, por
fim, houve edema na região da submucosa (sem alterações na estrutura celular) no estômago de
machos e fêmeas.

A uso de CBD purificado foi avaliado em estudos de toxicidade geral de dose repetida em
camundongos, ratos e cães por administração oral (gavagem) por até 13, 26 ou 39 semanas,
respectivamente. Em geral, o CBD exibiu um perfil de toxicidade relativamente benigno nos estudos de
toxicidade crônica, embora a adequação da seleção da dose tenha sido inadequada em alguns dos
estudos. Os principais efeitos encontrados foram alterações adaptativas do fígado em ratos e cães. No
entanto, nefrotoxicidade mais grave também foi observado resultando em mortes de camundongos.

Em detalhes, doses de 0, 400, 550 ou 700/625 mg/kg/dia foram administradas em camundongos

durante 13 semanas. Como resultado, 7 mortes (6 machos) foram descritas para a maior dosagem
administrada sendo atribuídas à nefropatia induzida por fármacos. Sinais clínico observados nos grupos
de dose máxima incluíram convulsões e tremores. A dosagem máxima foi posteriormente reduzida para
625 mg/kg/dia a partir da 6ª semana. Alterações bioquímicas também foram observadas como
aumento alanina transaminase (ALT) em até 2,5 vezes, creatinina em até 50%, colesterol, proteína total
e globulina.21 Também foi observado um aumento no peso do fígado em todos os grupos para ambos
os sexos. Um aumento da incidência e da gravidade da hipertrofia de hepatócitos relacionado à um
aumento de dose também foi observado. O mesmo ocorreu para os quadros de nefropatia, no qual,
foram observados microscopicamente e considerados um efeito adverso devido à gravidade e extensão
da lesão para alguns grupos. Com base nos resultados obtidos, o NOAEL foi considerado 400 mg/kg/dia
para machos e 550 mg/kg/dia para fêmeas.

No estudo realizado em ratos Wistar por um período de 26 semanas com doses de 0, 15, 50 ou
150 mg/kg/dia, não houve nenhuma morte relacionado ao fármaco. A hipertrofia centrolobular
observada nos grupos de dose média e alta foi associada ao aumento de ALT e fosfatase alcalina (ALP);
e aumento do peso do fígado. Estes resultados demonstraram reversibilidade e não foram considerados
toxicologicamente significativos. O NOAEL (150 mg/kg) foi associado a exposições ao CBD de 60.000 e
6.7500 ng.h/mL em machos e fêmeas. A determinação da faixa de dose e a seleção da dose foi
inadequada, entretanto, as exposições de CBD no estudo crônico foram superiores à 20 vezes aquelas
esperadas em humanos.

Em outro estudo de toxicidade crônica por tempo prolongado, a administração oral (gavagem)
de CBD purificado nas doses de 0, 10, 50 e 100 mg/kg/dia em cães não produziu efeitos toxicológicos
significativos e demonstrou diminuições no ganho de peso corporal (machos - nos grupos de dosagem
média e máxima e fêmeas - em todas as doses), de modo que os pesos corpóreos finais diminuíram 12
e 32% em machos e fêmeas com as maiores doses. Alterações hepáticas relacionadas ao fármaco
consistiu em hipertrofia de hepatócitos associada ao aumento do peso do fígado e a aumento de ALP.
Tais alterações hepáticas foram observados em todas as doses. Estes efeitos também foram
considerados adaptativos e demonstraram reversibilidade. O NOAEL determinado de 100 mg/kg foi
associado a exposições de CBD de 20.500 e 22.400 ng.h/mL em machos e fêmeas, e apesar de serem
mais baixos do que as observadas em ratos, ainda representam uma exposição de 7 a 8 vezes aquelas
esperadas em humanos.

Em um estudo sub-crônico realizado durante 5 semanas, uma dose máxima pretendida de 200
mg/kg/dia de uma mistura de 1:1 Δ9-THC:CBD foi administrada em cães. Durante a fase de dose
ascendente do estudo, diversas alterações clínicas foram observadas nos animais e estavam
diretamente relacionados com a administração do medicamento. Assim, a dose máxima foi reduzida
durante o período de estado estacionário para 100 mg/kg/dia. Alterações como aumento do peso do
fígado e possível hipertrofia hepatocelular adaptativa relacionada com a administração de dose
mínimas de 45 mg/kg/dia foram observadas. Além disso, também se observou a ativação elevada da
fosfatase alcalina, provavelmente relacionada com as alterações hepáticas descritas. Assim, neste
estudo, conclui-se que um valor de 10 mg/kg/dia como NOAEL para a mistura 1: 1 Δ9-THC:CBD quando
administrado por via oral em cães durante 30 dias.
 Em um outro estudo de doses repetidas, um mistura de Δ9-THC:CBD foi administrado em ratos
Sprague-Dawley diariamente, por gavagem oral, por um período de 26 semanas. O estudo incluiu três
grupos de tratamento ativo, um grupo de veículo (placebo) e um grupo utilizando apenas água
purificada. As doses para os grupos de tratamento ativo foram 5,4:5, 13,5:12,5 e 40,5:37,5 Δ9-THC:CBD
mg/kg/dia. A dose máxima foi reduzida para 27:25 Δ9-THC:CBD mg/kg/dia devido à mortalidade
contínua dos animais. Uma alta taxa de mortalidade (33 a 38%) foi observada nos grupos tratamento e
placebo utilizando as doses máximas de administração. Entretanto, os sinais clínicos e exames
patológicos indicaram que as mortalidades foram causadas pela administração acidental das amostras
teste na traqueia. Os sobreviventes mostraram toxicidades dependentes da dose atribuíveis aos
excipientes e aos canabinoides. As toxicidades relacionadas aos canabinoides incluíram ptialismo,
ataxia, tremores corporais, feridas etc. Estes efeitos adversos foram mais frequentes nas fêmeas.
Anormalidades nos testes bioquímicos, hematológicos e imunológicos foram observados, mas seu
significado toxicológico não foi evidente. Assim, o NOAEL parecia ser inferior a 5,4: 5 Δ9-THC:CBD
mg/kg/dia.

Outros estudos foram realizados para avaliar os efeitos subcrônicos e crônicos do Δ9-THC. Em
um primeiro estudo, as concentrações de 5, 15, 50, 150 e 500 mg/kg/dia de Δ9-THC foram
administradas em ratos, por gavagem oral, por um período de 13 semanas seguido por um período de
recuperação de 9 semanas. De modo similar, em um segundo estudo, as concentrações 12,5; 25 e 50
mg/kg/dia de Δ9-THC foram administradas em ratos por um período de 2 anos. Resumidamente, os
ratos tratados com Δ9-THC tinham peso corporal menor do que os controles e exibiam convulsões,
hiperatividade e alterações nos órgãos reprodutivos de ratos machos e fêmeas. A redução do peso
corporal foi notável mesmo com a exposição a doses baixas e foi atribuída a alterações metabólicas
causadas pelo Δ9-THC. Convulsões e hiperatividade foram observadas em todas as doses. O início e a
frequência das convulsões também foram relacionados com a dosagem. No entanto, não observaram
alterações histológicas no tecido cerebral de ratos com histórico de convulsão relacionada ao Δ9-THC.
A dose máxima de Δ9-THC no estudo subcrônico em ratos induziu atrofia testicular e hipoplasia uterina
e ovariana.

Potencial sensibilizante e Estudos clínicos

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase II/III foi
realizado para avaliar o extrato de Cannabis na prevenção de náuseas e vômitos induzidos por
quimioterapia. O tratamento foi conduzido com um ciclo de 1 e 4 cápsulas autotituladas de 2,5/2,5 mg
de THC/CBD via oral três vezes ao dia, dos dias 1 ao 5 e 72 pacientes completaram os ciclos e foram
incluídos nas análises de eficácia. Dentre os resultados de eficácia, observou-se que a resposta foi
melhorada com o tratamento com efeitos semelhantes na ausência de êmese, uso de outros
medicamentos e ausência de náusea significativa. Dentre os efeitos adversos, 31% dos pacientes
relataram sedação, tontura ou desorientação e não houve efeitos adversos graves. 83% dos pacientes
preferiram o extrato de Cannabis ao placebo.
 Diversas revisões sistemáticas vem sendo conduzidas para avaliar os benefícios do uso de
canabinoides. Dentre os usos encontrados em 4 dessas revisões, estão descritos os usos para: dor
crônica (associada ou não ao câncer), náusea e vômitos associados à quimioterapia, doenças
neurodegenerativas, doenças de pele, infecções virais, estimulação do apetite em pacientes com
AIDS/HIV, espasticidade devido à esclerose múltipla ou paraplegia, depressão, transtorno de ansiedade,
distúrbio do sono, psicose, glaucoma ou síndrome de Tourette. Dentre os resultados, observou-se que
houve evidência de qualidade moderada para apoiar o uso de canabinoides no tratamento da dor
crônica e espasticidade, evidências de baixa qualidade sugerindo a uma melhora nas náuseas e vômitos
relacionados à quimioterapia, no ganho de peso na infecção por HIV, nos distúrbios do sono e na
síndrome de Tourette. Ademais, possui evidências limitadas que a Cannabis pode aliviar a dor
neuropática em alguns pacientes. Entretanto, as revisões indicam que mais estudos sejam realizados
para melhores conclusões e avaliações mais aprofundadas.

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado para avaliar a
eficácia e segurança de um extrato de Cannabis rico em canabidiol (CBD) a 0,5% (5 mg/mL) em crianças
autistas durante 12 semanas. Nesse estudo, 60 crianças entre 5 e 11 anos foram divididas em grupos
de tratamento e placebo e receberam de 6 a 70 gotas/dia. Foram encontrados resultados significativos
para interação social, ansiedade, agitação psicomotora, número de refeições por dia e concentração e,
em relação à segurança, houve apenas 3 crianças (9,7%) que apresentaram efeitos adversos (tontura,
insônia, cólica e aumento de peso). Os autores concluíram que o extrato de Cannabis melhora um dos
critérios diagnósticos para a interação social, bem como características frequentemente coexistentes e
poucos efeitos adversos graves.

O CBD pode causar danos ao fígado relacionados à dose. O uso concomitante de CBD e outros
medicamentos como leflunomida, lomitapida, mipomersen, pexidartinibe, teriflunomida e valproato
pode aumentar o risco de danos ao fígado e é conhecido por causar danos ao fígado. Há relatos
ocasionais de sonolência e sedação com o uso de CBD. Esses efeitos colaterais podem diminuir com o
tempo e são mais prováveis de serem relatados no início do tratamento.

Os médicos devem ser cautelosos ao prescrever o CBD com outros medicamentos sedativos,
como benzodiazepínicos e opioides. O uso concomitante de CBD com esses medicamentos sedativos
pode resultar em depressão respiratória grave. Além disso, o CBD está no mercado recentemente e
geralmente é usado como terapia adjuvante. Portanto, mais estudos são necessários para compreender
melhor todos os potenciais efeitos colaterais e efeitos nas enzimas hepáticas e nas interações
medicamentosas.

Existem alguns efeitos adversos descritos para o Δ9-THC em que as reações adversas mais
comuns incluem dor abdominal, tontura, euforia, náusea, reação paranóide, sonolência, pensamento
anormal e vômito.