UC Sistema I

2023
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Farmacologia da
Junção Neuromuscular
Profª Liliam Fernandes
UNIFESP – DIADEMA
Noturno 13/05/2023
Integral 15/05/2023
 Histórico

Século XVI: Bacia Amazônica

Substância capaz de
paralisar e matar animais de caça
(nunca utilizado em guerras)
 Curare: alcalóide natural obtido a partir
dos gêneros
Chondrodendron e Strychnos.

Flechas e zarabatanas preparadas com CURARE:

paralisia e morte de animais,
sem risco de consumo de sua carne.

CURARE: NÃO HÁ ABSORÇÃO NO

TRATO GASTRINTESTINAL
1942: Griffith e Johnson 1850: Claude Bernard
primeiro relato de emprego demonstrou que o efeito paralisante
do curare como adjuvante causado pelo curare era periférico,
em anestesiologia ou seja, entre a terminação nervosa
e a fibra muscular (JNM)

Sec XVI:
descoberta do “curare”
entre povos indígenas
da Bacia Amazônica
“.....fragmentos de uma das plantas da qual se obtinha o curare eram colocados
com água em uma vasilha e submetidas à cocção. O líquido obtido pó s-cocção,
contendo os princípios ativos, era filtrado em folhas e depositado em potes de
barro, sob fogo brando, com o que ocorria a evaporação do veículo. A massa
Claude bernanrd
resultante, de cor escura, era então acondicionada, conforme a tribo, em um
dos seguintes depó sitos: potes de barro (pote-curares), cabaças (calabash-
curares) e tubos de bambu (tubo-curares).”

d-tubocurarina = modelo para síntese de curares

Março/2021
 Sistema nervoso central
(SNC)
Cérebro / Medula espinhal

Neurônios eferentes
(levam informação do SNC aos órgãos executores)

Sistema nervoso periférico

(SNP)

Sistema nervoso Sistema nervoso

somático
Neurônios motores
controlam funções voluntárias:
Músculos esqueléticos
autônomo
Inervação Simpática e Parassimpática
controlam funções viscerais:
Músculo liso, músculo cardíaco,
Glândulas
 Morfo-fisiologia da Junção Neuromuscular

corpo Neurônio motor

celular
axônio

medula fenda sináptica

músculo esquelético
O corpo celular do neurônio motor localiza-se no
interior da substância cinzenta da medula e seu
(efetor)
axônio estende-se desde a medula até o músculo
 A transmissão na JNM é colinérgica
Neurônio motor
corpo
celular axônio

medula
ACh
O receptor da placa motora
é nicotínico
++
+ + +
+
+
Na+
+
Canal de Na+
músculo esquelético
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A JNM localiza-se no centro de cada fibra,

e o potencial de ação trafega em ambas as direções.
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Cada fibra muscular recebe inervação individual,

e cada potencial de ação na célula pré-sináptica gera
um potencial na célula pós-sináptica.
 1. O potencial de
ação caminha
pela fibra

2. A despolarização
promove a entrada
de Ca++ no terminal
da fibra nervosa

3. A entrada de Ca++
induz a liberação de
ACh dos estoques
vesiculares 4. ACh ativa
receptores nicotínicos
na placa motora =
entrada de Na+
 5. A entrada de Na+ gera
despolarização que se
propaga por toda a fibra
muscular

extracelular

6. Essa despolarização
induz abertura de canais
de Ca ++
e ativação do
intracelular
aparato contrátil da fibra
muscular
 neurônio motor

fibra muscular

vesículas Vesículas de
armazenamento
de ACh e fenda
sináptica

fenda sináptica
...recordando
 Síntese de Acetilcolina (ACh)

Colina colina
Na+
base de amônio quaternário
gerada no fígado
e proveniente da dieta

Colina-acetiltransferase

Colina Acetil-coenzimaA

ACh

A ACh é sintetizada no citoplasma do neurônio a partir da colina

e da acetil-coenzima A, sob a ação catalítica da colina-acetiltransferase.
 Estocagem de Acetilcolina (ACh)

ACh

ACh

A ACh é estocada em vesículas, através de uma bomba de prótons.

No interior da vesícula, a ACh não pode sofrer metabolização.
 Liberação de Acetilcolina (ACh)

Ca++

Ca++
ACh

ACh

A chegada de um potencial de ação (despolarização da membrana) promove

abertura de canais de Ca++-voltagem dependentes. Os íons Ca++ interagem
com as vesículas, causando a liberação de ACh por exocitose.
 Inativação de Acetilcolina (ACh)

ACh
colina

ACh colina
Acetilcolinesterase +
(AChE) ác. acético
A ACh é rapidamente hidrolisada pela enzima Acetilcolinesterase,
gerando Colina e Ácido Acético. A colina é recaptada no terminal.
 A transmissão na JNM é colinérgica
Neurônio motor
corpo
celular axônio

medula
ACh
O receptor da placa motora
é nicotínico
++
+ + +
+
+
Na+
+
Canal de Na+
músculo esquelético
ACh ativa receptores do tipo canal iônico
localizados na fibra muscular.
 Receptores nicotínicos
(canais iônicos ativados por ACh)
estão presentes em:

JNM Gânglios SNC

autonômicos

Pergunta:
Os receptores colinérgicos nicotínicos
possuem exatamente a mesma conformação?
 Receptor Nicotínico na Placa Motora
Receptor de ACh na placa motora:
tipo canal iônico formado por 5 subunidades
(pentâmero),
permeável principalmente ao Na+.

a b e/g d
2: 1: 1: 1

A ACh liga-se às subunidades a.

São necessárias 2 moléculas de ACh
para a ativação do receptor
Os receptores colinérgicos da placa motora
não são idênticos
aos receptores colinérgicos de gânglios
e de territórios do SNC

Placa Gânglios SNC

Motora (várias
a (2) a (2) combinações)
a2 - a9
b (1) b (3)
b2 - b 4
e (g) (1)
*

d (1)
*e em tecidos adultos
g em tecidos embrionários
 ***continuação do capítulo anti-colinérgicos***

5 – Fármacos Anti-Colinérgicos (parassimpaticolíticos)

Fármacos que bloqueiam os efeitos da ACh:

5.1 Antagonistas muscarínicos (aula anterior)
5.2 Bloqueadores ganglionares (aula anterior)
5.3 Bloqueadores da junção neuromuscular

Anti- colinérgicos são amplamente empregados na clínica

 Bloqueadores da Junção Neuromuscular
1. Bloqueador de ação pré-sináptica:
Ação bloqueadora na liberação de ACh: TOXINA BOTULÍNICA
2. Bloqueador de ação pós-sináptica:
Ação bloqueadora no receptor nicotínico da placa motora:
- CURARES
- SUCCILCOLINA
1. Bloqueador de ação pré-sináptica:
Ação bloqueadora na liberação de ACh

TOXINA BOTULÍNICA
Toxina Botulínica:
 proveniente da bactéria Clostridium botulinum;
 é transportada ao citoplasma por endocitose;
 no interior da terminação nervosa a TB inibe a exocitose de ACh.

Colina colina
Na+

Colina-acetiltransferase

Colina Acetil-coenzimaA
TB
ACh

x
ACh TB

ACh
Toxina Botulínica:
Uso terapêutico: espasmo muscular (facial)
estrabismo
cosmética (redução de rugas – BOTOX)
Via de administração: intramuscular ou intradérmica
Duração de efeito: temporário (semanas até 4 meses)
2. Bloqueador de ação pós-sináptica:
Ação bloqueadora no receptor nicotínico da placa motora

 CURARES: Bloqueadores Competitivos

 SUCCILCOLINA: Agente despolarizante

 Bloqueadores Competitivos = CURARES

 Curares são antagonistas de receptores nicotínicos na

placa motora
 Curares ligam-se a uma ou às duas subunidades a do
receptor nicotínico.

d-tubocurarina:
protótipo (modelo) dos curares, atualmente sem
aplicação clínica importante em vista de seus
efeitos de sensibilização
d-tubocurarina:
 bloqueador com maior capacidade de induzir liberação de histamina
 bloqueador com maior capacidade de promover bloqueio ganglionar
 bloqueador sem emprego clínico

Choque anafilático:
A liberação de histamina dos mastócitos promove hipotensão grave e
complicações cardiovasculares, podendo levar o paciente à morte.

Ca++
AMPc
GMPc

Liberação maciça de histamina

Bloqueadores Competitivos = CURARES

Atracúrio
Vecurônio
Rocurônio
Cisatracúrio
Doxacurônio
Metocurina
 Bloqueadores Competitivos = CURARES
Mecanismo de ação:
- Antagonismo em receptores nicotínicos na placa motora
- Redução da despolarização induzida por ACh
- Redução da contração muscular

curare

Músculos pequenos, músculos da face e dos olhos são mais suscetíveis

ao bloqueio, e por isso são paralisados primeiro.
Seguem os músculos das extremidades, membros, pescoço e tronco.
Finalmente, paralisam-se músculos intercostais e diafragma.
Bloqueadores Competitivos = CURARES
Farmacocinética
- Injeção IV (não há absorção por via oral)
- Não há biotransformação
- Excreção de forma inalterada (via renal)

Usos terapêuticos
Adjuvante anestésico especialmente em
casos de intubação endotraqueal
 Agente despolarizante = SUCCILCOLINA
 Ligam-se ao receptor nicotínico e atuam como a ACh,
causando despolarização da célula muscular.
 Ao contrário da ACh, bloqueadores despolarizantes
sofrem lenta inativação por acetilcolinesterase, e
permanecem ativando o receptor, levando à
dessensibilização da placa motora.

Succilcolina (ou suxametônio):

é o único agente despolarizante
utilizado clinicamente.
 Agente Despolarizante - SUCCILCOLINA
Ações farmacológicas
- Quimicamente a Succilcolina é composta por 2 moléculas de ACh, porém a
Succilcolina NÃO é metabolizada tão rapidamente pela acetilcolinesterase
como a ACh. A METABOLIZAÇÃO OCORRE POR AÇÃO DE
PSEUDOCOLINESTERASE.
- Dessa forma, a Succilcolina ativa o receptor colinérgico da placa motora,
causando abertura do canal e despolarização contínua.

- A despolarização prolongada causa dessensibilização da placa motora.

- Durante esse período o músculo não responde aos impulsos nervosos, resultando
em bloqueio muscular.

Os efeitos da succilcolina iniciam-se em pequenos músculos e

atingem a musculatura respiratória por final.
Primeiramente ocorrem fasciculações musculares de curta duração,
seguidas de paralisia em poucos minutos.
 Agente Despolarizante - SUCCILCOLINA
Farmacocinética
- administração: IV (rápida distribuição, infusão contínua)
- biotransformação: por ação das colinesterases plasmáticas
- excreção: renal (metabólitos)

Usos terapêuticos
Adjuvante anestésico especialmente em
casos de intubação endotraqueal
Succilcolina:
Rápida Instalação e Rápida Recuperação
 RESUMO: Bloqueadores da JNM
- CURARES
Usos terapêuticos:
- SUCCILCOLINA (suxametônio)

- Relaxamento muscular durante anestesia:

facilitação da manipulação cirúrgica, possibilitando o emprego
de doses reduzidas de anestésico (anestesia mais segura).

- Relaxamento muscular durante procedimentos ortopédicos:

facilitação correção de deslocamentos e alinhamento de fraturas.

- Relaxamento muscular durante procedimentos endoscópicos:

facilitação da intubação endotraqueal.
Bloqueadores da JNM

Efeitos adversos:

- Bloqueio de Gânglios Autonômicos:

Hipotensão e complicações cardiovasculares

- Bloqueio de Receptores Muscarínicos Cardíacos:

Taquicardia
Existem fármacos capazes
de facilitar a transmissão
na JNM?
Facilitadores da Transmissão Neuromuscular

Fármacos utilizados na reversão dos efeitos

dos bloqueadores da JNM

Anticolinesterásicos reversíveis
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
Bloqueio reversível da acetilcolinesterase (AChE).

Promovem aumento da disponibilidade de ACh na

fenda sináptica, causando estimulação de
receptores muscarínicos e nicotínicos.

Fisostigmina

Neostigmina
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS

Fisostigmina

Neostigmina

Revertem o bloqueio de curares,

mas não têm ação
sobre fármacos despolarizantes.
 Miastenia gravis

A neostigmina é usada no
tratamento sintomático da
Miastenia gravis, uma
doença autoimune causada
por anticorpos contra o
receptor nicotínico das
placas motoras.
 Bibliografia - Farmacologia
JNM

DELUCIA, R et al. Farmacologia integrada. 3ª ed. Revinter, 2007.

BRUNTON, L et al. Goodman & Gilman: As Bases

Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. AMGH, 2018.

WHALEN, K et al. Farmacologia ilustrada. 6ª ed. Artmed. 2016