UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ

CAMPUS UNIVERSITÁRIO DE ALTAMIRA

FACULDADE DE MEDICINA

Farmacologia do Sistema Reprodutor

Feminino

Profa. Dra. Ozélia Sousa Santos

Março 2023
 Sumário :

• Introdução: Fisiologia da reprodução feminina

• Controle Neuro-Hormonal do Sistema Reprodutor

Feminino
• Principais Efeitos dos Estrógenos e Progestinas:
Mecanismos de
Ação
Principais Preparações disponíveis
Aspectos Farmacocinéticos
Efeitos Indesejáveis
Principais Usos Clínicos
2
 Objetivo:

• Entender como os Estrógenos e Progestinas

afetam o sistema reprodutor feminino, bem como os
seus efeitos sobre a reprodução (para prevenção da
concepção e para o tratamento da infertilidade).

• Também como os Estrógenos e as Progestinas

produzem seus efeitos farmacológicos.
3
Introdução

O controle hormonal do
sistema reprodutor em ambos os
sexos envolve os esteróides
sexuais das:
1 -Gônodas (Glândulas)
Testículos (Testosterona)
Ovários (Estrógeno e Progesterona)
2 – Peptídeos hipotalâmicos
3 – Gonadotropinas glicoprotêicas
da Adeno-hipófise (Glândula pituitária)

4
 Introdução: o Sistema Reprodutor Feminino

Endométrio
Miometrio

5
Principais Funções dos Hormônios Sexuais Femininos
Na puberdade, a secreção dos hormônios
femininos (Estrógeno e Progesterona) é estimulada
por um aumento na secreção dos hormônios do
hipotálamo e da adeno-hipófise (Pituitária)

Estrógeno e Progesterona
são responsáveis pelas:
-Maturação dos órgãos reprodutores,
-Desenvolvimento das características sexuais secundárias
-Crescimento acelerado seguido de fechamento das
epífises (extremidades) dos ossos longos.
Principais Funções dos Hormônios Sexuais Femininos
Hormônios femininos (Estrógeno e Progesterona)
estão envolvidos também:

na regulação das alterações cíclicas

expressas no ciclo menstrual e durante a gravidez.
Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino

O ciclo menstrual normal

9
 Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino
Hipotálamo Neurônios peptidérgicos do
hipotálamo secretam o
GnRH (1 descarga/ hora)
“Gonadotrophin-releasing hormone”
Adeno-hipófise
Hormônio de liberação gonadotrópico
GnRH estimula a Adeno-
hipófise a liberar o
FSH Hormônio folículo estimulante
LH Hormônio luteinizante

FSH e LH atuam sobre o

ovário, promovendo o
desenvolvimento do folículo
Estrógeno Progesterona que contém um óvulo
Ambos atuam sobre o Sistema Reprodutor e (Folículo de Graaf) 11
outros órgãos.
Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema Reprodutor
Feminino
Folículo maduro
(de Graaf)
Folículo Antral

Folículo
Primário
multilaminar
Folículo
Primordial

Folículo
Primário
laminar

teca

Granulosa

LH estimula as células teca a produzir moléculas de androgênios e o e

FSH estimula as células granulosas a sintetizar o Estrógeno, a partir da
conversão dos androgênios.
Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino

Fase folicular:
- Aumento da espessura e da
vascularização do
endométrio (Fase
proliferativa).
- Aumento no pico de
secreção do estrógeno (a partir do 5
ou 6º dia, estendendo-se até o 14º dia).

-Abundante secreção cervical

de muco com pH de 8- 9 rico
em proteínas e carboidratos
que facilita a penetração dos
espermatozóides.
Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino

- Logo antes do 14º dia

Estrógeno estimula a
hipófise a liberar LH (pela
ação do GnRH).

-Induzindo um surto na
secreção de LH no 14º
dia (início da Fase lútea):
-Provoca rápido dilatação e
ruptura do folículo de Graaf
resultando em OVULAÇÃO
no 14º dia.
Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino

As células do folículo
rompido (estimuladas por
LH) proliferam-se e
desenvolvem-se no
corpo lúteo, que secreta
Progesterona ...

... atua sobre o endométrio

(preparado pelo estrógeno),
tornando-o apropriado para
implantação do óvulo
fertilizado.
 Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino
Se ocorrer a implantação do óvulo no
endométrio, o corpo lúteo continuará
secretando Progesterona ...

Córion (antecedente da
placenta) secreta o HCG
(gonadotropina coriônica
humana) que mantém o
revestimento do útero
durante a gravidez.
A medida que a gravidez prossegue, a placenta desenvolve
funções hormonais, secretando (E, P e G)
Ovulação - Animação

19
 Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino
Progesterona e o Estrógeno secretados durante a gravidez
controla o

Progesterona : Estrógeno :
desenvolvimento estimula o
dos alvéolos ductos (sinus)
secretórios na lactíferos
glândula
mamária

Após o parto, o estrógeno juntamente com a prolactina :

estimulam e mantêm a lactação.
 Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino

Se não ocorrer fecundação...

Se não houver implantação

do óvulo no endométrio, a
secreção de Progesterona é
interrompida,
desencadeando nova
menstruação.
 Inter-relação Hormonal no Controle do Sistema
Reprodutor Feminino
Hipotálamo
↓estrógeno,
progesterona e inibina
produzidos pelo corpo
Adeno-hipófise lúteo.

Remoção da inibição por

feedback da hipófise
anterior

↑ FSH e LH

Estrógeno Progesterona

Ambos atuam sobre o Sistema Reprodutor e Fase Folicular

outros órgãos.
Síntese, Efeitos e Mecanismo de Ação dos Hormônios
Sexuais Femininos

- Estrogênios
- Progestogênios
 Vias de Biossíntese dos Estrogênios e Androgênios
Assim como outros esteroides (androgênios) a substância
básica para a síntese dos estrogênios é o colesterol
Colesterol Progesterona Estriol

Estrona
Androstenediona

Diidro-testosterona Testosterona Estradiol

Estradiol é o mais potente e principal

3 Estrogênios
Estrona estrógeno secretado pelos ovários
endógenos: Estriol [plasma] início = 0,2 final =2,2 nmol/l -ciclo mesntrual)
Principais Efeitos dos Hormônios Sexuais Femininos

1 – Estrogênios (naturais ou artificiais)

têm a capacidade de induzir o estro
Estro = Conjunto de fenômenos e
comportamentos que precedem e acompanham a
ovulação nas mulheres.
- Efeitos Genitais
- Efeitos Extragenitais

2 – Progestogênios (naturais ou artificiais)

Estabelecem as condições propiciadoras (reação
pró-gestacional) à implantação e desenvolvimento do
produto da concepção (óvulo fecundado).
- Efeitos Genitais
 Principais Efeitos dos Estrogênios Endógenos

Estradiol,
Estrona e
Estriol
(ovário e
placenta)

1 - Adeno-hipótise (feed-back negativo):

Inibição central da liberação de FSH
Causando descarga da liberação de LH
 Principais Efeitos dos Estrogênios Endógenos
2 – Ovários (Fase folicular)

3 – Canal vaginal:
Proteção contra infecções
Espessamento da mucosa, pH (ácido lático)
Favorecimento pleno do ato sexual
Lubrificação

4 – Útero: Crescimento do órgão, aumento da

vascularização e proliferação das miocélulas (em ação
sinérgica com a progesterona).

5 – Trompas: Incremento movimentos peristáuticos e

ciliares.

6 – Mamas: Aumento da vascularização, pigmentação da

aréola, aumento do tamanho e turgência.
 Principais Efeitos dos Estrogênios Endógenos
7 – Interferem no desenvolvimento corporal da mulher:
Acumulando e distribuindo a gordura no tecido
subcutâneo.

8 – Glândulas sebáceas:
Atividade depressora (rosto e dorso)

9 - Ossos: maturação da epífise e aumentam a matriz

protéica e promove a incorporação de cálcio e fósforo.

10 – Rim: aumento da reabsorção de sódio nos túbulos

renais.

11 – Coração: efeito inotrópico positivo.

12 – SNC: Centro regulador termogênico (diminuindo a
temperatura corporal para o normal)
 Principais Efeitos dos Estrogênios Endógenos
13 – Metabolismo:
↓ Colesterol total LDL;
↑ HDL;
Fígado: ↑ enzimas e proteínas;
↑ Fatores de coagulação: V, VII;
↑ Atitrombina III;
↑ Glicemia e Triglicerídeos;
 Principais Efeitos Hormônios Sexuais Femininos

2 – Progestogênios (naturais ou artificiais)

Estabelecem as condições propiciadoras (reação
pró-gestacional) à implantação e desenvolvimento do
produto da concepção (óvulo fecundado).

- Efeitos Genitais
- Efeitos Extragenitais
 Principais Efeitos dos Progestogênios Endógenos

Progesterona,
Pregnenolona e
Pregnantriol.

(Corpo lúteo na 2ª
metade do ciclo
menstrual e pela
placenta durante a
gravidez)
1 - Adeno-hipótise e no hipotálamo (feed-back negativo):
Inibição central da liberação de FSH
causando descarga pequena da liberação de LH
 Principais Efeitos dos Progestogênios Endógenos
Seus efeitos são complementares mediados pelos
estrogênios, com algumas exceções:

2 – Ovários (Fase lútea)

3 – Útero: Crescimento do órgão, aumento da

vascularização e proliferação das miocélulas (em ação
sinérgica com a progesterona).

4 – Trompas: Incremento movimentos peristáuticos e

ciliares, estimula secreção de substâncias para nutrir o
óvulo

5 – Mamas: Aumento da vascularização, pigmentação da

aréola, aumento do tamanho e turgência.
 Principais Efeitos dos Progestogêneos Endógenos

6 – Interferem no desenvolvimento corporal da mulher:

Acumulando e distribuindo a gordura no tecido
subcutâneo.

7 – Rim: inibe a reabsorção de sódio nos túbulos renais

(efeito hipotensor)

8 – SNC: sonolência, ação centro respiratório

(hiperventilação pulmonar), ação centro termorregulador
(aumento em 0,5 ºC)
 Como os hormônios sexuais femininos
(estrogênios e progestogênios) produzem seus
efeitos farmacológicos ?
 CITOPLASMA

36
Elemento de Responsivo para Estrógeno NÚCLEO
Mecanismo de Ação dos Estrogênios e Progestogênios
Estrogênios ligam-se a receptores intracelulares
Citosol Núcleo

ão
çã

laç
cri
ns

ns
Tra

Tra
Proteína
Estrógeno
ou
Progesterona Proteína
Transportadora
Proteína Transporta ocupada pelo Estrógeno migra
do citosol até o compartimento nuclear e os efeitos
genômicos:
- Transcrição de genes (dirigido pelo DNA) síntese de RNA e
de proteínas ou
- Repressão de genes (inibição da transcrição )
Farmacologia, Texto e Atlas, Lullman & Morh, 2004
 Principais Usos Clínicos dos
Estrogênios e Progestogênios

- Câncer de Útero e de Mama

- Terapia de Reposição Hormonal
- Endometriose
-Anticoncepção (Contraceptivos)*
 Principais Usos Clínicos
Terapia de Reposição Hormonal

Na menopausa ocorre:

Níveis de estrógeno (função ovariana diminui)

Secreção de gonadotropinas (FSH e LH) (perda da

retroalimentação negativa – feed-back negativo)

Benefícios da Terapia de Reposição

- melhora dos sintomas causados pelo déficit de
estrógeno (ondas de calor) e vaginite.
- Prevenção e tratamento da osteoporose. 39
 Principais Usos Clínicos: Prevenção e tratamento da
osteoporose
Osteoporose: Desequilíbrio entre ação
reabsortiva dos osteoclastos e ação
formadora de osso dos osteoblastos –
Predomínio da reabsorção.

ESTRÓGENO

↑ Síntese de osteoblastos;
↓ Osteoclastos: ↓IL-1; IL-6 e TNF e ↑
Apoptose

Os estrógenos não são as drogas de primeira escolha para o

tratamento da osteoporose em virtude dos riscos associados
ao seu uso. 40
 Principais Usos Clínicos

 Ressecamento vaginal e atrofia urogenital;

Tratamento da falha do desenvolvimento ovariano
(ex.: síndrome de Turner);
 Doenças cardiovasculares;

O uso de estrógenos está associado a redução de

doenças cardiovasculares nas mulheres na pós-
menopausa. Ele produz melhora o perfil lipídico ,
promove vasodilatação, inibem a resposta à lesão
vascular e reduz a aterosclerose.
 Vasodilatação rápida mediada pelo estrógeno

VASODILATAÇÃ
O

Pode explicar o efeito protetor do estrógeno sobre

o Sistema Cardiovascular.
 Estrógeno: ação sobre o metabolismo de Lipídios

-Glicogenólise Hepática
ERα /β
Glicogênio
AC
Glicogênio
Sintase
Glicose

Glicogênio
Triglicerídios
ERα ou β
Glicose

Glicogênio
- Lipólise no Tecido Adiposo
Ácidos
Triglicerídeos
Graxos
Glicose Lipase

Ácidos Graxos
 Outros Exemplos de Usos Clínicos
Endometriose
é uma condição comum na qual o endométrio prolifera e se
espalha para fora do útero, podendo então implantar-se nos
ovários e em outros órgãos pélvicos e causar infertilidade.
O tratamento baseia-se na “pseudogestação”

Depressão dos focos

endometrióticos e sua necrose e
reabsorção, melhoram a
sintomatologia.
Caproato de hidroxiprogesterona
250 mg (I.M.) por semana

Acetato de medroxiprogesterona
100 mg (V.O.) por dia 44
 Existe o interesse terapêutico no
desenvolvimento de agonistas ou antagonistas
seletivos de receptores de estrogênio para
diferentes indicações clínicas.
 Tipos de Interações Fármaco-Receptore de Estrógeno
(ER)

ERα Intracelulares ou
de membrana
ERβ

Agonistas plenos:
Endógenos (Estradiol, estrona e estriol)
Exógenos (etinilestradiol) Genisteína
(fitoestrogênio) seletivo ER β)
Antiestrogênicos:
Tamoxifeno ou Raloxifeno apresentam
tanto ação Antagonista e Agonista Parcial são também chamados
de Moduladores Seletivos dos Receptores de Estrogênios (SERM)
Modulador Seletivo dos receptores de estrogênios
(SERM): Tamoxifeno e Raloxifeno e Toremifeno

O Tamoxifeno e Toremifeno são usados

para o tratamento do câncer de mama, e o Raloxifeno
utilizado principalmente na prevenção e tratamento da
osteoporose e para reduzir o risco de câncer da mama
invasivo em mulheres pós-menopáusicas de alto risco.

47
Modulador Seletivo dos receptores de estrogênios
(SERM): Tamoxifeno e Raloxifeno

Possuem ação antiestrogênica sobre o tecido mamário:

Câncer de mana: função diminuída da citocina
TGF-β (fator de crescimento transformador), o
tamoxifeno exerce supra-regulação sobre o
TGF-β= ação antineoplásica do Tamoxifeno.

Porém ação (agonista parcial) estrogênica sobre os lipídios

plasmáticos, o endométrio e osso:
Osteoporose: supra-regulação do TGF-β
promove o equilíbrio entre os osteoblastos
(produtores de osso) e sobre os osteoclastos
48
(envolvidos na reabsorção óssea).
Modulador Seletivo dos receptores de estrogênios
(SERM): Tamoxifeno e Raloxifeno

Lipídios plasmáticos: ↓ colesterol total, LDL e a LPA,

mas não aumenta o HDL e os triglicerídeos.

Endométrio: estimula a proliferação das células

endometriais, promovendo o espessamento do endométrio

O tratamento com Tamoxifeno causa um aumento

de 2-3 vezes no risco relativo de trombose venosa
profunda e de embolismo pulmonar, bem como um
aumento de aproximadamente duas vezes no risco de
carcinoma endometrial. 49
 Antiestrogênios: Clomifeno e Fulvestranto
O Clomifeno e o Fulvestranto são antagonistas puros em
todos os tecidos estudados. O Clomifeno é
aprovado para o tratamento da infertilidade em mulheres
anovulatórias, e o Fulvestranto usado para
o tratamento do câncer de mama em mulheres com
progressão da doença após o Tamoxifeno.

INFERTILIDADE
Clomifeno

↑ FSH → ↑ recrutamento folicular → ↑ E →

↑ LH → ↑ ovulação

Hiperestimulação dos ovários, Nascimentos

múltiplos, Cistos ovarianos, Ondas de calor 50
Visão borrada.
Modulador Seletivo dos receptores de estrogênios
(SERM ) - RESUMO

Estrógeno, o hormônio fisiológico, apresenta efeitos estimuladores em mama,

endométrio e osso. Tamoxifeno é antagonista no tecido mamário e, por
conseguinte, é utilizado no tratamento do câncer de mama positivo para
receptor de estrógeno. Raloxifeno, o SERM mais recente, atua como agonista
no osso, porém como antagonista em mama e
endométrio. Raloxifeno foi aprovado para prevenção e tratamento de
osteoporose em mulheres pós-menopáusicas. Clomifeno é SERM que atua
como antagonista dos receptores de estrógeno em hipotálamo e adeno-
hipófise; é utilizado clinicamente para aumentar a secreção de FSH e induzir,
portanto, a ovulação. 51
 Conclusão

....

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 Referências Bibliográficas:

1. Rang et al. (2008) Farmacologia,

2. Katzung (2007) Farmacologia Básica e Clínica,
3. Brunton, Lazo, Parker (2006) Goodman e Gilman As
Bases Farmacológicas da Terapêutica,
4. Alberts et al. (2002) Molecular Biology of the Cell, 4ª
ed., Voet e Voet Biochemistry, 2ª ed. cap.

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