Farmacologia endócrina

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Sistema endócrino – regula as funções de órgãos pela ação de hormonas.

Hormona – substância química produzida por uma glândula endócrina (sem ductos) e secretada para a
corrente sanguínea para exercer ação num local distante (outra glândula endócrina ou um órgão efetor;
efeito endócrino). Algumas hormonas podem atuar na glândula que as produz (efeito parácrino),
eventualmente até no mesmo tipo celular (efeito autócrino).
  SISTEMA REPRODUTOR

• INFERTILIDADE

Farmacologia • CONTRACEÇÃO

endócrina • GRAVIDEZ, PARTO E PÓS-PARTO

 FUNÇÃO TIROIDEIA: HIPO E HIPERTIROIDISMO

 METABOLISMO ÓSSEO: OSTEOPOROSE

 METABOLISMO DA GLICOSE: DIABETES

Sémen = plasma seminal + esperma (espermatozóides)
Eixo hipotálamo-hipófise
HORMONAS DO HIPOTÁLAMO:
 Fator libertador de prolactina (PRF = prolactin-releasing factor),fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?)
 Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH = gonadotropin-releasing hormone)

+ Potenciais de ação intermitentes e curtos

- Concentração elevada por período prolongado
HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR:
 Hormona estimuladora de folículos (FSH = follicle-stimulating hormone)
 Hormona luteinizante (LH = Luteinizing hormone)
 Prolactina Desenvolvimento mamário
e produção de leite
HORMONAS DA PLACENTA:
 Gonadotrofina coriónica (hCG = human
ESTERÓIDES SEXUAIS GONADAIS: chorionic gonadotropin) – a partir do 5º/8º
dia da fecundação impede que o corpo lúteo
 Estrogénios (inibem libertação de FSH e LH) involua e continue a secretar estrogénios e
 Progestrona (inibem libertação de FSH, LH e GnRH) progesterona até ± 12 semanas; inibe
 Testosterona (inibe libertação de FSH e LH e GnRH) libertação de FSH e LH.

HOMEM
FSH
• Espermatogénese
• Testosterona → Estrogénios
• Proteína de ligação aos androgénios (↑ androgénios)
LH
• Síntese de testosterona
HCG (se ocorrer gravidez)
MECANISMO DE AÇÃO DA GNRH E GONADOTROFINAS:
ATIVAÇÃO DE GPCRS
MULHER
• Desenvolvimento dos folículos ováricos
• Androgénios → Estrogénios (fase folicular)
• Androgénese (fase folicular)
• Estrogénios e progesterona (fase lútea)
• Estrogénios e progesterona
1. ↑ FSH e LH aumenta porque concentração de estrogénios é baixa (fraco feedback negativo)
2. Secreção de estrogénios pelos folículos
3. ↑ concentração de estrogénios
4. Secreção de estrogénios pelo folículo dominante
5. ↑↑↑ acentuado da concentração de estrogénios
6. ↓ FSH diminui mas…
7. Quando a concentração de estrogénios é máxima exerce feedback positivo sobre a libertação de FSH
8. Pico de LH
9. ↓ secreção de estrogénio folicular mas inicia secreção de progesterona
10. Ovulação
11. Formação do corpo lúteo, que secreta grande quantidade de estrogénio e progestagénio
12. ↑ concentração de estrogénio e progestagénio
13. ↓ FSH e LH
14. Degeneração do corpo lúteo (↓ função secretora)
15. ↓ concentração de estrogénio e progesterona
16. ↑ FSH e LH (novo ciclo).

https://www.khanacademy.org/science/in-in-class-12-biology-india/xc09ed98f7a9e671b:in-in-human-
reproduction/xc09ed98f7a9e671b:in-in-menstrual-cycle/v/the-ovarian-cycle
Fármacos com interesse na infertilidade

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

 Infertilidade: o que é?

“a disease of the reproductive system defined by the failure

to achieve a clinical pregnancy after 12 months or more of
regular unprotected sexual intercourse.”
OMS, 2020

• Afeta até 15% dos casais

 Causas de infertilidade

• Ovulação: síndroma dos ovários policísticos, patologia tiroideia (híper ou • Semén e esperma: baixa produção, alteração da forma
hipo), insuficiência ovárica prematura (<40 anos) e da mobilidade dos espermatozoides...
• Pos-cirúrgica: cirurgia pélvica/ginecológica • Testículos: infeção, cancro, cirurgia, alteração
• Muco cervical congénita, retenção testicular, lesão.

• Fibromas uterinos (impedimento da implantação ou obstrução das • Esterilização

trompas) • Distúrbios da ejaculação
• Endometriose (desenvolvimento inadequado do endométrio) • Hipogonadismo (↓ testosterona) por tumor,
• Doença inflamatória pélvica (infeção do trato ginecológico superior, fármacos/drogas…
geralmente causada por DST) • Fármacos/drogas: sulfasalazina, esteroides anabólicos,
• Esterilização quimioterapia, certos produtos “naturais”, marijuana,
cocaína…
• Fármacos/drogas: AINEs, quimioterapia, antipsicóticos, espironolactona;
marijuana, cocaína… • Causa desconhecida

• Causa desconhecida
Infertilidade - fatores de risco
Infertilidade – alvos farmacológicos
GnRH
TRATAMENTOS DE INFERTILIDADE
 ↑ ovulação (mulher): EOC =
estimulação ovárica controlada
 ↑ espermatogénese (homem)

FSH

LH

hCG
 Análogos GnRH Antagonistas

FARMACODINAMIA
Efeitos dependentes da estimulação: Antagonistas competitivos do recetor da GnRH

 Secreção pulsátil ↓ secreção de LH e FSH de forma dependente da

↑ LH (elevada frequência) e ↑ FSH (baixa frequência); concentração:

 Secreção continuada (principal uso clínico)

↓ LH e FSH; efeito bifásico: estimulação nos primeiros
7-10 dias, seguido de inibição (downregulation +
alteração da transdução do sinal)

• Administração SC ou IM • Administração SC
 Análogos GnRH Antagonistas

FARMACOLOGIA CLÍNICA
1. Estimulação da produção de gonadotrofinas
1. Infertilidade feminina (caro e baixa adesão; < risco de gravidez múltipla e SOP)
• Estimulação do pico de LH e ovulação, em protocolos de RMA; GNRH, TRIPTORRELINA.
2. Infertilidade masculina – hipogonadismo hipogonadotrópico hipotalâmico; GNRH.
3. Diagnóstico de resposta à LH; GNRH, TRIPTORRELINA

2. Supressão da produção de gonadotrofinas Supressão da produção de gonadotrofinas;

1. Hiper-estimulação ovárica controlada - supressão do pico LH endógeno para prevenir a Prevenção do pico prematuro de LH (ovulação
ovulação precoce; LEUPRORRELINA SC ou NAFARRELINA nasal, GOSERRELINA. prematura) em mulheres submetidas a EOC
2. Endometriose: TRIPTORRELINA, GOSERRELINA
GANIRRELIX e CETRORRELIX
3. Fibromas uterinos: TRIPTORRELINA, GOSERRELINA
4. Cancro da próstata: TRIPTORRELINA, GOSERRELINA
5. Puberdade central precoce e outros
 Análogos GnRH Antagonistas

EFEITOS SECUNDÁRIOS

Em administração contínua: “menopausa”, Naúsea e cefaleia

afrontamentos, sudação, cefaleia, depressão,
↓ líbido, secura vaginal, atrofia mamária…
 Análogos GnRH Antagonistas

Vantagens dos antagonistas vs agonistas:

 Efeito imediato; administração pode começar só 6-8 dias após ciclo de FIV (menos administrações)
 < dose e menos administrações
 Menor risco de síndroma da hiperestimulação ovárica

Desvantagens dos antagonistas vs agonistas:

 efeito reverte rapidamente com descontinuação  adesão à terapêutica é fundamental;
 Supressão mais completa da secreção de gonadotrofinas > inibição da esteroidogénese ovárica > menor
desenvolvimento folicular em resposta à FSH > menor taxa de gravidez
Infertilidade – alvos farmacológicos
GnRH
TRATAMENTOS DE INFERTILIDADE
 ↑ ovulação (mulher): EOC =
estimulação ovárica controlada
 ↑ espermatogénese (homem)

FSH

LH

hCG
 Gonadotrofinas
FARMACOLOGIA CLÍNICA

1. Indução da ovulação
a) Mulheres com anovulação
b) Hiperestimulação ovárica controlada

2. Infertilidade masculina
 Gonadotrofinas
1. MENOTROPINA (hMG) – administração SC
 extraída da urina de mulheres pós-menopausa, tem atividade FSH (4% da potência) e LH;

2. FSH – administração SC ou IM
 forma purificada, UROFOLITROPINA: atividade LH removida por cromatografia de imunoafinidade
 forma recombinante, FOLITROPINA α, β E γ: igual sequência de a.a., diferentes hidratos de carbono das cadeias laterais; < T½,
pelo menos igualmente eficientes, mais caras

3. LH – administração SC
 Forma recombinante, LUTROPINA α:

4. hCG
 difere da LH por ter +30 a.a. no terminal COOH
 Forma purificada, HCG, extraída da urina de mulheres grávidas, tem atividade ≅ LH, administração IM
 Forma recombinante, CORIOGONADOTROPINA α, tem atividade biológica mais consistente (posologia em mg), administração SC
Gonadotrofinas
EFEITOS SECUNDÁRIOS

• GRAVIDEZ MÚLTIPLA (15-20% quando há indução da ovulação)

 > risco de complicações (diabetes gestacional, preeclâmpsia, parto prematuro)

• SÍNDROMA DA HIPERESTIMULAÇÃO OVÁRICA (0,5-4%)

 ↑ ovário, ascite, hidrotórax, hipovolémia, eventualmente, choque
 Hemoperitoneu (por rotura de cisto ovárico), febre, tromboembolismo arterial

• Cefaleia
• Depressão
• Edema
• Puberdade precoce
• Anticorpos anti-hCG (raro)
• Ginecomastia (homens)
• Neoplasia do ovário?
 Estimulação ovárica controlada

Desenvolvimento folicular e ovulação;

relações sexuais no dia e dia seguinte,
ou inseminação intrauterina Apoio da fase lútea (para compensar
a supressão da LH endógena).

Monitorização:
ecografia + estradiol sérico
FSH ou
FSH+LH*
**

Prevenção do pico de Interrupção da gonadotrofina e do

LH endógeno análogo/antagonista da GnRH

* Mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico

** ou hCG mas com > risco de SOP
Fármacos com interesse na contraceção hormonal

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Eixo hipotálamo-hipófise
 HORMONAS DO HIPOTÁLAMO:
 Fator libertador de prolactina (PRF) e fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?)
 Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)

+ Potenciais de ação intermitentes e curtos

- Concentração elevada por período prolongado
HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR:
 Hormona estimuladora de folículos (FSH)
 Hormona luteinizante (LH)
 Corticotrofina (ACTH)
 Prolactina
HORMONAS ESTEROIDES:
 Glucocorticoides
 Mineralocorticoides
 Estrogénios Também produzidos por:
 Androgénios • Ovário
 Progestagénios • Placenta
• Testículo
Manuela Morato, FFUP - Reprodução
 Estrogénios

Naturais:

Esteróides sintéticos: Não esteróides sintéticos:

• Etinilestradiol
• Mestranol (Pro-fármaco do etinilestradiol)
• Quinestrol
• Valerato de estradiol (pro-fármaco do estradiol)
• Dietilestilbestrol  Tumores do trato reprodutor na descendência feminina
• Clorotrianiseno
• Metalenestril
• Tamoxifeno (estrutura não esteróide, antagonista parcial na mama, agonista no útero e osso)
• Raloxifeno (tratamento da osteoporose pos-menopáusica)

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Progestagénios
Divisão em gerações de acordo
Natural: progesterona com a entrada no mercado

3ª geração: 4ª geração:
1ª geração:
> Potência e seletividade AR + antagonista AR e MR
> Biodisponibilidade oral
• Levonorgestrel • Drospirenona (≅ progesterona)
• Hidroxiprogesterona
• Desogestrel
• Medroxiprogesterona
• Noretinodrel
• Acetato de Megesterol
• Linestrenol
• Noretindrona

2ª geração: • Etinodiol

> Agonista PR potente + antagonista AR fraco

• Dimetisterona

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Hormonas esteroides - Mecanismos de ação
1. Via clássica. Ligação a recetor intracelular  transporte
para o núcleo  ligação a regulador/promotor de genes
 ↑ transcrição e da síntese proteica.
2. Ligação do complexo hormona-recetor a fatores de
transcrição…

3. Fosforilação e ativação do recetor despoletada por

ligação de fatores de crescimento a recetores específicos
(mecanismo independente da hormona). O recetor
fosforilado entra no núcleo e liga-se ao DNA.

4. Ligação a recetores membranares com fosforilação de

fatores de transcrição.

5. Ligação a GPCRs com ativação de vias de sinalização

intracelular (mecanismo independente da transcrição).

Efeito dependente da célula e momento

DOI:10.13172/2052-0069-1-2-285

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Consequências farmacológicas

• Agonistas totais – podem despoletar todos os passos da ativação

• Antagonistas totais – bloqueiam totalmente a resposta em qualquer tipo celular

• Agonistas parciais – induzem uma resposta mais fraca, podem ser agonistas em genes-alvo não clássicos e
antagonistas em promotores clássicos; podem desencadear efeitos específicos de determinada célula
(efeito agonista, antagonista, agonista parcial)

• Agentes desestabilizadores – interferem com as vias de transporte e/ou degradação do recetor

• Mesma estrutura de ligação (derivados da pregnenolona) liga-se ao local ativo dos diferentes recetores de
hormonas esteroides

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contraceção
hormonal • Estrogénio: promove a expressão do recetor dos progestagénios nos tecidos e
mantém as funções nos diversos órgãos.
• Progestagénio é o principal responsável pelo efeito contracetivo (↓ ovulação):
inibem LH e FSH + efeitos diretos no endométrio + mantêm canal cervical
fechado e o muco viscoso.

Patologia Usos Terapêutica hormonal

ginecológica de substituição
(endometriose, miomas…) clínicos (menopausa, hipogonadismo…)

• Estrogénios: ↓ sintomas da menopausa, ↓ osteoporose

pos-menopáusica mas ↑ proliferação no útero e mama.
• Progestagénios: útero em estado não-proliferativo.
 Antagonista seletivo do tecido • Risco cardiovascular?
uterino com algum agonismo em
Cancro
tecidos como cérebro ou osso.
hormonodependente
(mama, próstata…)
 Moduladores do recetor dos estrogénios (SMER) ou
combinação agonista + antagonista seletivo do tecido.

 Antagonistas Tamoxifeno é antagonista na mama, agonista no útero/osso

Raloxifeno é agonista no osso, agonista parcial no metabolismo
do colesterol, mas não na mama/útero

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Consequências farmacológicas

(fatores de transcrição ativados por ligandos) Estrogénios (ER)

Recetores nucleares

Androgénios (AR)

Progestagénios (PR)

Glucocorticóides

Mineralocorticóides

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 • Comportamento: ↑ hormona libertadora de corticotropina, ↑ SNS, Estrogénios
sensação de bem-estar
• Facilitam efeito do SNS sobre o músculo
• Induzem a síntese de recetores da progesterona, ↑ líbido
Desenvolvimento do sistema
reprodutor feminino e carateres IIº

• Desenvolvimento mamário

• Desenvolvimento ovárico, endométrio, lubrificação vaginal

• Hemorragias regulares (coordenada com progestagénios)
• Hiperplasia (concentrações elevadas, períodos prolongados)
Osso
• Fecho da epífise dos ossos longos
• ↓ reabsorção óssea

• Efeitos pro-coagulantes: ↑ síntese de fatores II, VII, IX e

• Alteração do perfil lipídico: ↑ HDL, ↑ TG, ↓LDL, ↓ colesterol total
X, ↓ antitrombina, ↑ plasminogénio,
• Facilitam a perda de fluído intravascular para o espaço extracelular
• ↓ adesão plaquetar
levando a edema

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Progestagénios

PROGESTERONA
• Regulação do pico de LH; maturação e alterações secretoras pós-ovulação no endométrio
• Facilita a nidação do ovo e desenvolvimento da placenta
• ↓ expressão de recetores dos estrogénios no aparelho reprodutor
• Desenvolvimento alveolobular do aparelho secretor mamário
• ↑ insulina basal e a resposta da insulina à glicose; ↑ acumulação de glicogénio.
• Compete com aldosterona para o recetor mineralocorticóide  promove diurese
• ↑ temperatura corporal e ↑ resposta ventilatória ao CO2 (os sintéticos com grupo etilo não têm este efeitos),
levando a menor PCO2 durante a gravidez e fase lútea
• Efeitos depressores e hipnóticos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Consequências farmacológicas

Estrogénios (ER) Testosterona…

(fatores de transcrição ativados por ligandos)

 Desenvolvimento de caracteres secundários masculinos (crescimento de pelo

Recetores nucleares

facial e corporal, voz grave, musculatura proeminente…)

Androgénios (AR)  Estimulação da produção de eritrócitos
 ↑ síntese proteica (sobretudo em mulheres e crianças)

Progestagénios (PR)

Glucocorticóides

Mineralocorticóides

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Consequências farmacológicas
Estrogénios (ER)
(fatores de transcrição ativados por ligandos)
Recetores nucleares
Androgénios (AR)
Progestagénios (PR)
Glucocorticóides
Mineralocorticóides
Manuela Morato, FFUP – Contraceção
Cortisol (hidrocortisona), prednisona, prednisolona….
 Efeitos metabólicos: ↑ glicose sérica e libertação de insulina, ↓ captação de
glicose pelo músculo, ↑ deposição de gordura (↑ lipogénese pelo ↑ insulina > ↑
lípase/lipólise), promove libertação de aminoácidos durante catabolismo
muscular.
 Efeito anabólico/antianabólico e catabólico. Efeito anabólico hepático mas
efeito antianabólico nos tecidos linfoide e conjuntivo, músculo, gordura
periférica, e pele. Efeito catabólico e antianabólico no osso.
 Efeito anti-inflamatório e imunossupressor.
 Efeitos centrais: inicialmente insónia e euforia, tardiamente depressão.
 Consequências farmacológicas

Estrogénios (ER)
(fatores de transcrição ativados por ligandos)
Recetores nucleares

Androgénios (AR)

Progestagénios (PR)

Glucocorticóides
Mineralocorticóides
Aldosterona, desoxicorticosterona, fludrocortisona…
 Reabsorção de Na+ no tubo contornado distal e ducto coletor, por ↑ expressão
da ATPase Na+/K+ e do canal de sódio epitelial (ENaC).
 Excreção de K+ e H+.

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo

Contraceção progestativa

Métodos reversíveis de longa  Não deve causar morbilidade à utilizadora

duração (LARCs)  Não deve agravar uma condição médica pre-existente
 Se existir alguma condição médica prévia, esta não
Contraceção de emergência deve interferir com o método contracetivo

Métodos de barreira e naturais

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Importância do
aconselhamento
 CONTRACEÇÃO HORMONAL
2
ESTRATÉGIA: :

1) Inibição da Ovulação (inibição da GnRH, FSH e LH) 3

(ESTROGÉNIO + PROGESTAGÉNIO)
1
2) Diminuição da Motilidade das Trompas
(PROGESTAGÉNIO)

3) Inibição da Implantação do ovo no útero (inibição da FSH e LH)

(ESTROGÉNIO + PROGESTAGÉNIO) 4

4) Aumento da Viscosidade e Acidez do muco cervical

(PROGESTAGÉNIO)

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

1. ↑ FSH e LH aumenta porque concentração de estrogénios é baixa (fraco feedback negativo)
2. Secreção de estrogénios pelos folículos
3. ↑ concentração de estrogénios
4. Secreção de estrogénios pelo folículo dominante
5. ↑↑↑ acentuado da concentração de estrogénios
6. ↓ FSH diminui mas…
7. Quando a concentração de estrogénios é máxima exerce feedback positivo sobre a libertação de FSH
8. Pico de LH
9. ↓ secreção de estrogénio folicular mas inicia secreção de progesterona
10. Ovulação
11. Formação do corpo lúteo, que secreta grande quantidade de estrogénio e progestagénio
12. ↑ concentração de estrogénio e progestagénio
13. ↓ FSH e LH
14. Degeneração do corpo lúteo (↓ função secretora)
15. ↓ concentração de estrogénio e progesterona
16. ↑ FSH e LH (novo ciclo).
 Estrogénio  muco abundante, claro e não viscoso (ovulação).
Progesterona  muco espesso e viscoso, ação antibacteriana (proteção).

Fase secretora:
• entre a ovulação e a fase menstrual seguinte
• progesterona promove o endométrio como um tecido secretor:
glicogénio, angiogénese, acumulação de várias enzimas.
• progesterona inibe as contrações uterinas (favorecidas pelo
estrogénio e prostaglandinas locais)
• possível implante de um embrião.

Fase menstrual:
• período de hemorragia (3-5/28 dias)
• degeneração do endométrio (epitélio uterino).
• degeneração do corpo lúteo priva o útero do estrogénio e da
progesterona  menstruação: PG causam vasoconstrição marcada e
contrações uterinas  cãimbras (dismenorreia) e sintomas sistémicos
(náusea, vómito, cefaleia). Depois vasodilatação das arteríolas do
endométrio  hemorragia (50-150 ml por ciclo).
Fase proliferativa:
• 10 dias
• regeneração do endométrio (espessamento).
• ↑ estrogénio, desenvolvimento do endométrio e do miométrio,
↑ síntese de recetores da progesterona no endométrio.
 CONTRACEÇÃO HORMONAL
Pele
• Benefício modesto na tensão premenstrual, • ↑ pigmentação (cloasma; morenas, UV)
depressão pos-parto e depressão do climatério • Acne

• ↑ débito cardíaco, PAS e PAD, e FC. Magnitude

• ↑ tamanho
é geralmente pequena mas pode ser marcada
• Supressão da lactação
em algumas mulheres; monitorizar
• ↓ função ovárica (cessa 75% 1ºc, 97% 3ºc)
Fígado
• Hipertrofia do colo do útero; pólipos
• Efeitos no metabolismo dos lípidos • Espessamento do muco
• ↑ TG e colesterol e HDL, ↓ LDL; progestagénios
antagonizam
• COC podem ↓ TG e HDL • Tromboembolismo
• Efeitos no metabolismo dos HC • ↑ F VII, VIII, IX e X e ↓ antitrombina III
• ↓ absorção de HC • ↑ ferro plasmático e capacidade de fixação
• Progesterona ↑ insulina basal e a resposta
insulínica aos HC Função endócrina
• Formulações com progestagénios mais potentes • ↓ gonodatrofina pela pituitária
(ex. norgestrel) podem ↓ progressivamente a • Alteração da estrutura e função da adrenal
tolerância aos HC (desaparece) • ↑ proteína de ligação dos corticosteróides
• Alterações no metabolismo e excreção de fármacos • ↑ atividade da renina e aldosterona
• ↑ proteína de ligação à tiroxina; ↑ T4

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO HORMONAL – efeitos adversos

Ligeiros Moderados Severos

FREQUENTES E TRANSIENTES
• Estrogénios: náusea, mastalgia, spotting, edema. Aliviados com formulação contendo < dose de
estrogénio, ou progestagénio com mais efeito androgénico (ex. levonorgestrel, gestodeno)
• Cefaleia moderada e transiente.
• Agravamento da enxaqueca e eventualmente associada a AVC; descontinuação
• Ausência de hemorragia de privação (sobretudo com combinados); se perturbador, alterar a
formulação ou o método contracetivo
 CONTRACEÇÃO HORMONAL – efeitos adversos

Ligeiros Moderados Severos

• Spotting, sobretudo com os progestagénios isolados (25% das utilizadoras, sobretudo com baixas doses; COC bifásicas e
trifásicas < risco de spotting sem > dose de hormona)
• ↑ peso, mais frequente com COC contendo progestagénio androgénico; pode controlar-se com preparações com menos
progestatina ou regime alimentar
• Pigmentação cutânea; aumenta com o tempo; exacerbada na deficiência em vitamina B; reversível com descontinuação
mas pode ser lento o desaparecimento
• Acne; pode agravar com progestatinas androgénicas, melhora com dose elevada de estrogénio
• Hirsutismo; combinações contendo progestatina não androgénicas melhor nestes doentes
• Infeções vaginais mais frequentes e mais difíceis de tratar
• Amenorreia (< 5%); risco maior em quem tem ciclos irregulares antes da toma

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO HORMONAL – efeitos adversos

Ligeiros Moderados Severos

Incidência muito menor que a de gravidez

• Desordens vasculares
• Tromboembolismo venoso
• Aumenta no 1º mês e mantem-se (> na presença de fatores de risco) mas normaliza
• Parece estar relacionado com o estrogénio e não com a progestatina; ↓ fluxo venoso, proliferação endotelial
vascular, pro-coaguabilidade
• não relacionado com idade, peso, paridade, tabagismo
• EAM
• Risco > nas mulheres obesas, história de pre-eclâmpsia ou HTA, hiperlipoproteinemia, DM
• Risco >>> nas fumadoras (4 para 185 casos por 100.000)
• Aterosclerose acelerada por ↓ tolerância à glicose, ↓ HDL, ↑ LDL, e ↑ agregação plaquetar; progestativo ↓ o HDL
• AVC  risco sobretudo com >35 anos. Hemorragia subaracnoideia. Risco mesmo em utilizadoras anteriores.
• Desordens GI: icterícia, distúrbios da vesícula biliar, adenomas hepáticos
• Depressão – 6% implica descontinuação
• Cancro – ↓ risco de cancro do endométrio e do ovários

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo

Contraceção progestativa Início do método contracetivo requer contraceção adicional

durante 7 dias (2 se apenas progestagénios) SE …

Métodos reversíveis de longa  Ausência de método anterior ou utilização prévia de

duração (LARCs) método não hormonal, e início do método em qualquer
dia do ciclo que não o dia 1-5.
 Após contraceção de emergência.
Contraceção de emergência
 Quando ocorre remoção de DIU/SIU.
 4 semanas após o parto se a amamentação não for
Métodos de barreira e naturais exclusiva (para SIU).

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 ↓ FSH
Contracetivo Hormonal Estrogénio Previne implantação
Combinado (CHC)
↓ LH
Progestagénio
Método contracetivo
↑ Espessamento do muco cervical
Contraceção progestativa ↓ Previne implantação

Métodos reversíveis de longa

duração (LARCs)
“Pílula”
Contraceção de emergência

Métodos de barreira e naturais

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

Estrogénios em CHC:
• Etinilestradiol (15-35 µg) – elevada potência
• Valerato de estradiol (1, 2 e 3 mg) e Estradiol (1,5 mg)
– menos efeitos metabólicos e melhor perfil de segurança?

↓ acne, ↓ Reabsorção de Na+

↓ pelo (hirsutismo),  efeito diurético
< impacto na PA  ↓ secreção de aldosterona
 Situações em que o uso de CHC NÃO está aconselhado:

• PÓS-PARTO – risco de trombose venosa profunda está aumentado nas primeiras 3 semanas após o parto, sobretudo na
presença de outros fatores de risco como imobilidade, hemorragia pos-parto, IMC>30 kg/m2, pre-eclâmpsia, ou tabagismo.
• AMAMENTAÇÃO – resultados contraditórios em relação à exposição do recém-nascido aos estrogénios.
• TABAGISMO – aumenta o risco de doença CV, principalmente EAM; risco diretamente relacionado com nº de cigarros/dia.
• HIPERTENSÃO ARTERIAL – aumenta o risco de AVC, EAM e doença arterial periférica.
• TROMBOEMBOLISMO VENOSO – CHC deve ser interrompida pelo menos 4 semanas antes de uma cirurgia programada, com
duração estimada superior a 30min.
• DOENÇA CARDIOVASCULAR.
• ENXAQUECA COM AURA – aumento do risco de AVC
• DIABETES, sobretudo longa duração ou com complicações.
• OBESIDADE – aumenta o risco de trombose venosa profunda.
 A eficácia e os riscos não são alterados pela via de administração.

Melhora os sintomas de queda da

concentração hormonal de estrogénio
durante a pausa, podendo ser útil em
situações de síndrome pre-menstrual
e endometriose.

Via oral: as multifásicas não aumentam a eficácia

contracetiva nem mostram vantagens em relação às
monofásicas. Além disso, implicam seguir a ordem
dos comprimidos e não permitem regime contínuo.

Via transdérmica: concentração sérica de etinilestradiol superior a oral.

Via vaginal: menores concentrações séricas.
 Monofásica

Contracetivo • Seguir a ordem do blister

Oral •  ↓ estrogénio e ↑ progestagénio
Bifásica
Combinado • (7+15) dias + 6 dias de pausa
(COC)

Trifásica • Seguir a ordem do blister

(estrogénio/progestagénio)
•  Ex: 6x 0,03/0,05 + 5x 0,04/0,07 + 10x 0,03/0,10
ETINILESTRADIOL + CIPROTERONA • (6+5+10) dias + 7 dias de pausa
ETINILESTRADIOL + CLOROMADINONA
ETINILESTRADIOL + DIENOGEST
ETINILESTRADIOL + DROSPIRENONA
ETINILESTRADIOL + DESOGESTREL
ETINILESTRADIOL + GESTODENO
ETINILESTRADIOL + LEVONORGESTROL VALERATO DE ESTRADIOL + DIENOGEST
ETINILESTRADIOL + NORGESTIMATO ESTRADIOL + NOMEGESTROL

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contracetivo Oral Combinado
(COC)

• Administração diária por 21 dias consecutivos + 7 de pausa

• Esquecimento (O EFEITO REQUER ADMINISTRAÇÃO POR 7 DIAS CONSECUTIVOS)
• Se < 12h  tomar o comprimido esquecido.
• Se > 12 h na 1ª semana  tomar logo que se lembre (mesmo que 2) + método barreira; relações desprotegidas
na semana anterior, avaliar possível gravidez ou considerar contraceção de emergência
• Se > 12h na 2ª semana  tomar logo que se lembre (mesmo que 2); método barreira se esquecimento na
semana anterior ou considerar contraceção de emergência se relação sexual desprotegida
• Se > 12h na 3ª semana  2 opções:
• tomar logo que se lembre (mesmo que 2) + iniciar a nova embalagem sem intervalo. Se adesão completa
na semana anterior não é necessária proteção adicional.
• Descontinuar a embalagem atual; pausa de 7 dias (incluindo esquecimento) e continuar com embalagem
seguinte. Se adesão completa na semana anterior não é necessária proteção adicional.
• Alterações GI graves nas 3-4h após a toma  método barreira

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 ETINILESTRADIOL + ETONOSGESTREL

Anel vaginal

• Pode ser inserido e retirado pela mulher

• Colocação durante 3/4 semanas (menos dependente da mulher) seguidas de 7 dias de pausa.
• Pausa > 7 dias  inserir novo anel + método barreira nos 7 dias seguintes; se relações sexuais desprotegidas
considerar contraceção de emergência
• Saída acidental  lavar com água fria-morna (nunca quente!) e reinserir imediatamente.
• Se < 3h não há perda de eficácia contracetiva.
• Se > 3h na 1ª-2ª semana, reinserir + método barreira 7 dias.
• Se > 3h na 3ª semana, rejeitar o anel e (1) inserir um novo anel ou (2) inserir o novo anel após 7 dias de pausa,
se tiver sido usado corretamente na semana anterior

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 ETINILESTRADIOL + NORELGESTROMINA
Sistema
transdérmico

• Aplicar semanalmente durante 3 semanas (menos dependente da mulher); fazer 7 dias de pausa.
• Aplicar em pele limpa, seca, sem pelos, saudável e intacta, num local não friccionado por roupa apertada.
• Não usar adesivos suplementares ou ligaduras.
• Alternar a região anatómica minimiza a irritação cutânea: braço, abdómen inferior, nádega, deltóide.
• Diariamente, verificar visualmente.
• Se descolar total ou parcialmente:
 < 24h  reaplicar ou substituir.
 > 24h  interromper o ciclo atual + reiniciar um novo + método barreira por 7 dias

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO HORMONAL COMBINADA
outros usos clínicos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo
↓ LH (pode ser pouco significativo)
Contraceção progestativa ↑ Espessamento do muco cervical
↓ Previne implantação

Métodos reversíveis de longa  Impacto no padrão menstrual, que varia com a SA

duração (LARCs)  Frequência da perda e spotting ↓ com a utilização

Contraceção de emergência

“Minipílula”
Métodos de barreira e naturais

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

Além da ativação do recetor da progesterona…
 Contracetivo oral de
progestagénios

DESOGESTREL
DROSPIRENONA

• Inibição da ovulação + espessamento do muco cervical + inibição da implantação

• Eficácia comparável aos CHC

Tomar 28 dias consecutivos.

• Se vómito nas 2h a seguir à toma  repetir a administração

• É EFICAZ AO FIM DE 2 DIAS DE TOMA, mas o atraso não deve ultrapassar as 36h.

Manuela Morato, FFUP – Contraceção


ETONOGESTREL
Manuela Morato, FFUP – Contraceção
Contracetivo NÃO oral de
ACETATO DE progestagénios
MEDROXIPROGESTERONA
LARCs:
Retorno à fertilidade pode demorar • IM ≅ trimestral
• Implante SC ≅ 3 anos
6-9 meses após interrupção!!!
• SIU ≅ 5 anos
LEVONORGESTREL Complicações do implante SC:
 Pouco frequente – infeção no local de inserção (sobretudo nos primeiros 2 meses),
dificuldade de remoção
 Raras – expulsão do implante (mais frequente nos primeiros 4 meses)
 Muito raras – migração do implante por colocação incorreta.
Complicações do SIU/DIU:
 Fios não visíveis
 Dificuldade na remoção
 Dor ou hemorragia anormal
 Perfuração uterina (0,06-0,16%, mais frequente em mulheres a amamentar)
 Infeção após colocação (1%, mais frequente nos primeiros 20 dias)
 Expulsão (3-10% para DIU, 3-6% para SIU)
 CONTRACEÇÃO COM PROGESTAGÉNIOS
outros usos clínicos

• < risco trombótico, metabólico e CV

• Proteção da perda de massa óssea em mulheres a amamentar
• Tratamento da hemorragia uterina abundante
• Controlo do crescimento dos miomas uterinos
• ↓ das crises em mulheres com anemia falciforme
• Controlo da dismenorreia
• Certos tipos de epilepsia
• ↓ risco de cancro do endométrio

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo

Contraceção progestativa

Métodos reversíveis de longa  Permitem uma contraceção efetiva por um longo

duração (LARCs) período de tempo, sem colaboração da utilizadora.

Contraceção de emergência

Métodos de barreira e naturais

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 • IM ≅ trimestral
• Implante SC ≅ 3 anos
Métodos reversíveis de longa duração (LARCs) • SIU ≅ 5 anos
• (DIU ≅ 10 anos)

Com os LARCs o padrão hemorrágico é

o usual nos primeiros 3 meses mas
depois tende a diminuir, podendo
desaparecer em algumas mulheres.

Os contracetivos intrauterinos são

métodos com eficácia equivalente à
contraceção definitiva, de longa duração,
com elevada segurança, efeitos
indesejáveis reduzidos e imediatamente
reversíveis apos a sua remoção.
 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo

Contraceção progestativa

Métodos reversíveis de longa

duração (LARCs)

• Não promove a interrupção da gravidez

Contraceção de emergência
• Não há evidência de teratogenicidade

3 métodos disponíveis em Portugal:

Métodos de barreira e naturais  1 Comprimido contendo 1,5 mg de Levonorgestrel
 1 Comprimido contendo 30 mg de Acetato de Ulipristal
 DIU de cobre

Métodos definitivos

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO DE EMERGÊNCIA

Indicação de uso:
• Não utilização de contraceção + relação sexual desprotegida a partir do 3º dia do ciclo
• Uso incorreto ou inconsistente de método contracetivo

Eficácia
99% (nos 5 dias após
relação sexual não protegida)

99,1-98,7%

95-58%

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO DE EMERGÊNCIA

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

 CONTRACEÇÃO DE EMERGÊNCIA

Efeitos secundários
• Raros, ligeiros, transitórios, não requerem tratamento adicional
• Cefaleias, náuseas, vómitos, tonturas, sensibilidade mamária, dor pélvica

Informação relevante
• Não estão recomendados antieméticos profiláticos. Se vómitos nas primeiras 3h deve repetir a CE com administração
prévia de antiemético ou optar pelo DIU de cobre.
• Levonorgestrel pode antecipar 1-2 dias a menstruação; ulipristal pode atrasar 2 dias
• Realizar teste de gravidez após 21 dias de amenorreia

Início de contraceção regular

• Após Levonorgestrel o uso de CHC ou CP pode ser imediato
• Após Ulipristal deve aguardar-se 5 dias para iniciar CHC ou CP
• Em qualquer dos casos, o início de um método reversível de longa duração deve esperar até à primeira menstruação
após contraceção de emergência. No entretanto deve ser usado um método de barreira.
Manuela Morato, FFUP – Contraceção
 Contracetivo Hormonal
Combinado (CHC)
Método contracetivo

Contraceção progestativa

Métodos reversíveis de longa

duração (LARCs)
Contraceção de emergência
Métodos de barreira e naturais
 Mecânicos/barreira
 Preservativo masculino ou feminino
 Naturais
 Baseados na duração do ciclo menstrual
 Baseados na identificação de sinais e sintomas
 Amenorreia lactacional
 Coito interrompido

 Laqueação tubárica
Métodos definitivos  Vasectomia

Manuela Morato, FFUP – Contraceção

Vigilância da gravidez de baixo risco

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

 ↓ Morbilidade e mortalidade
Porquê vigiar a gravidez?
materna, fetal e infantil
Gravidez de baixo risco:
 Sem fator acrescido de morbilidade materna, fetal e/ou neonatal.

 O risco deve ser reavaliado ao longo do seguimento.

 Consumo de substância nocivas: tabaco, álcool…

 Consumo de fármacos e medicamentos de venda livre
 Suplementação durante a gravidez
 Também na preconceção  ↓ risco de defeitos do tubo neural
• Pelo menos 2 meses antes de interrupção da contraceção
• Até às 12 semanas de gestação, pelo menos
• Rápida divisão celular no feto, > TFG da grávida, fecho do tubo
neural no 1º mês de gestação
• < risco de anemia materna e baixo peso à nascença (OMS)

Da preconceção ao fim da amamentação exclusiva  Prevenção da carência por aumento das necessidades
• Prevenção da carência na grávida, maturação e
desenvolvimento do SNC do feto
• Contraindicada em mulheres com patologia da tiróide

 Prevenção de anemia na grávida

Também na preconceção
• < risco de anemia materna e baixo peso à nascença (OMS)