FÁRMACOS COM INTERESSE NO HIPO E HIPERTIROIDISMO

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

  SISTEMA REPRODUTOR

• INFERTILIDADE

Farmacologia • CONTRACEÇÃO

endócrina • GRAVIDEZ, PARTO E PÓS-PARTO

 FUNÇÃO TIROIDEIA: HIPO E HIPERTIROIDISMO

 METABOLISMO ÓSSEO: OSTEOPOROSE

 METABOLISMO DA GLICOSE: DIABETES

Eixo hipotálamo-hipófise/pituitária
HORMONAS DO HIPOTÁLAMO:
 Hormona estimuladora de tirotrofina (TRH = thyrotropin-releasing hormone)
 Fator libertador de prolactina (PRF) e fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?)
 Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)

HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR:

 Hormona estimuladora da tiroide (TSH = thyroid-stimulating hormone; tirotrofina)
 Hormona estimuladora de folículos (FSH)
 Hormona luteinizante (LH)
 Prolactina

HORMONAS TIROIDEIAS:
 Crescimento e desenvolvimento
 Triiodotironina (T3) Muitas vezes designadas em
conjunto por hormona tiroideia.  Temperatura
 Tetraiodotironina (T4; tirosina)  Energia
 Calcitonina  metabolismo do cálcio
 Estrogénios
 Progestrona
 Testosterona
 Triiodotironina (T3)
Tetraiodotironina (T4; tirosina)

Aporte diário:
150 µg
 Alimentos ricos em iodo:
 Algas (200 µg na grávida)
 Marisco
 Peixe de água salgada
 Laranja, morango
 Ovo
 Sal iodado
Glândula
paratiroide  Couve, nabo, abóbora, alface, feijão, batata-doce
↓ capacidade de captação da tiróide
 Tiroglobulina:
Glicoproteína
extremamente
rica em tirosina

Folículo tiroideu – unidade funcional da glândula tiroideia

 Síntese, armazenamento e secreção das hormonas tiroideias
ORGANIFICAÇÃO/OXIDAÇÃO DO IODO

2Na+:1I-
gradiente eletroquímico

A captação do iodo ocorre contra o

gradiente (25:1)

Incorporação do iodo na tiroglobulina:

formação de iodotirosinas

Acoplamento das iodotirosinas

(cerca de 20% dos resíduos iodados)
MIT+DIT = T3
DIT+DIT = T4
Síntese, armazenamento e secreção das
hormonas tiroideias
ORGANIFICAÇÃO DO IODO

MIT+DIT = T3
DIT+DIT = T4 → T3
 Síntese, armazenamento e secreção das hormonas tiroideias
ORGANIFICAÇÃO/OXIDAÇÃO DO IODO
Reservatório de hormona tiroideia
2Na+:1I-
gradiente eletroquímico

A captação do iodo ocorre contra o

gradiente (25:1)

Incorporação do iodo na tiroglobulina:

formação de iodotirosinas

Acoplamento das iodotirosinas

(cerca de 20% dos resíduos iodados)
MIT+DIT = T3
DIT+DIT = T4

Secreção das hormonas tiroideias e

desiodação das iodotirosinas
 REGULAÇÃO da função tiroideia

TRH:
 Frio, stresse, exercício, ritmos circadianos – estimulação
 Stresse severo, somatostatina - inibição

TSH:
 Estimula a transcrição de genes dos transportadores de
iodeto, logo, regula o transporte de iodeto para a glândula;
 Síntese e secreção da tiroglobulina;
 Produção de peróxido de hidrogénio e iodinização da
tirosina;
 Endocitose e proteólise da tiroglobulina;
 Secreção de T3 e T4;
 Fluxo sanguíneo glandular.
AÇÕES das hormonas tiroideias MECANISMO de ação

Crescimento e
Metabolismo
desenvolvimento

↑ Metabolismo
Efeito direto
nutrientes

Efeito indireto: ↑
↑ Metabolismo
hormona de
basal
crescimento

Funcionamento da
Coração, rim, fígado, paratormona e
músculo… calcitonina,
esqueleto, SNC
• Entrada de T3 e T4; T4 metabolizada a T3
• Entrada de T3 no núcleo
• Ligação ao recetor nuclear
Colaboração com • Deslocamento do co-repressor; ligação do co-ativador
outras hormonas • Alteração da transcrição e expressão génicas
 HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO
DOENÇAS DA TIRÓIDE
(MIXOEDEMA?) (TIROTOXICOSE)

• Tiroidite, tiroidite de Hashimoto, tiroidite pós-parto • Doença de Graves (bócio tóxico difuso)
• Deficiência em iodo • Nódulos hiperativos (bócio tóxico nodular)
• Insuficiência tiroideia • Tiroidite
• Terapêutica com 131I • Excesso de iodo (amiodarona, xaropes para a tosse…)
 HIPOTIROIDISMO HIPERTIROIDISMO
DOENÇAS DA TIRÓIDE
(MIXOEDEMA?) (TIROTOXICOSE)

• Tiroidite, tiroidite de Hashimoto, tiroidite pós-parto • Doença de Graves (bócio tóxico difuso)
• Deficiência em iodo • Nódulos hiperativos (bócio tóxico nodular)
• Insuficiência tiroideia • Tiroidite
• Terapêutica com 131I • Excesso de iodo (amiodarona, xaropes para a tosse…)

E SEU TRATAMENTO

• Iodeto, nos casos de deficiência • Cirurgia

• Hormonas tiroideias • Fármacos antitiroideus: não altera o mecanismo
 T4, tiroxina  levotiroxina fisiopatológico subjacente nem a exoftalmia na
doença de Graves.
 T3, tri-iodotironina  liotironina
HORMONAS TIROIDEIAS
Terapêutica de
Sem indicação na obesidade, hemorragia vaginal
substituição no
anormal ou depressão na ausência de alteração das
hipotiroidismo
concentrações das hormonas tiroideias

 Preparações sintéticas
 LEVOTIROXINA: estabilidade, baixo custo, ausência de alergénios, doseamento fácil, efeito ao
fim de 3-5 dias, semi-vida longa (7 dias), in vivo origina T4 e T3
 Liotironina: início de ação mais rápido (interesse em emergência) mas semi-vida curta (24h),
elevado custo, monitorização difícil, maior risco de toxicidade (cardiotoxicidade); com
interesse eventual na supressão da TSH a curto prazo
 Liotrix: custo muito elevado e T3 desnecessária por via oral
 Preparações de origem animal: antigenicidade, concentrações variáveis das hormonas, dificuldade
de monitorização, validade desconhecida, baixo custo; nunca se justifica.
HORMONAS TIROIDEIAS
Farmacocinética

• Isómero L é muito mais ativo que o D

• Biodisponibilidade ≅ 80%
• Absorção intestinal da levotiroxina é influenciada por fatores intraluminais  jejum  30-60 min antes do PA ou ao deitar (> 3h
após última refeição)
• Cápsulas de gelatina com levotiroxina dissolvida em glicerina parecem promover a absorção nomeadamente quando há
administração concomitante de PPIs ou consumo de café, fibra, soja; podem ter interesse em situações de alergias a excipientes.
• Quando possível separar possíveis interações 4h
• Semi-vida ≅ 7 dias (3-4 dias no hipertiroidismo; 9-10 no hipotiroidismo)
 Evitar sobredosagem (sobretudo no idoso!)
 FÁRMACOS ANTITIROIDEUS

 Produção de hormonas tiroideias

 Resposta do tecido às hormonas tiroideias

 Destruição glandular  radiação ou cirurgia

FÁRMACOS ANTITIROIDEUS

Inibidores aniónicos

• Aniões monovalentes inibem competitivamente a captação de iodeto:

PERCLORATO (ClO4-), PERTECNETATO (TcO4-), TIOCIANATO (SCN-)
• Eficácia imprevisível
• Perclorato de potássio usado no hipertiroidismo induzido por iodo (amiodarona) mas
tem risco de anemia aplástica
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
Tioamidas

 Inibem a peroxidase e bloqueiam a organificação hormonal

 Bloqueiam o acoplamento das iodotirosinas
 Inibem a desiodinação periférica (metabolismo T4→T3)
 Não bloqueiam a captação de iodo

Início de ação lento

3-4 semanas até depleção de reservas
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
Tioamidas

Tiamazol

• METIMAZOL/TIAMAZOL 10x + potente; absorção completa mas variável; excreção lenta In vivo
• PROPILURACILO: rapidamente absorvido mas biodisponibilidade 50-80% por absorção
incompleta ou marcado efeito de 1ª passagem
• Excreção renal
• Semi-vida curta mas propiluracilo  2-3x/d e metimazol  1x/d
• Atravessam a placenta  precaução na grávida (propiluracilo + fortemente ligado às
PP; metimazol associação rara com malformações congénitas)
• Excretados no leite materno mas considerados seguros na amamentação
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
Tioamidas

 Reações adversas em 3-12% dos doentes

 Geralmente precoces; náusea e desconforto gastrointestinal
 Alterações do gosto e olfato
 Rash cutâneo (+ frequente)
 ↑ transaminases. Propiltiouracilo associado a maior risco de hepatite severa; icterícia mais comum com metimazol.
 Agranulocitose; fatores de risco: idade avançada e doses elevadas; geralmente reversível com descontinuação
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
Iodetos

 Inibem a secreção hormonal (efeito agudo; inibição da proteólise?)

 Inibem a organificação hormonal (efeito Wolff-Chaikoff)
 ↓ tamanho e vascularização da glândula hiperplástica (interesse pré-cirúrgico)
 Em indivíduos suscetíveis podem causar hipertiroidismo (fenómeno de Jod-Basedow) ou hipotiroidismo

Início de ação rápido

2-7 dias até depleção de reservas

Interesse na
tempestade tiroideia!
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
Iodetos

• ↑ reserva de iodo na glândula

 pode atrasar o efeito das tioamidas → só administrar depois da tiamida
 pode impossibilitar o uso de 131I por várias semanas → evitar se antecipar necessidade

• Não usar na grávida

 Geralmente bem tolerados
• Não usar isoladamente  Rash, tumefação das glândulas salivares,
conjuntivite, rinorreia, febre, sabor metálico…
FÁRMACOS ANTITIROIDEUS
131I

• Rapidamente absorvido, concentrado na glândula (tropismo), incorporado nos folículos

• Emissão de radiação β com semi-vida de 5 dias e uma gama de penetração de 400-2000 µm
• Destruição do parênquima glandular e tecido tiroideu periférico (metástases)
• Administração simples (oral), eficaz, baixo custo relativo, indolor, seguro

• Não usar na grávida ou mulher a amamentar

 OUTROS FÁRMACOS
ANTITIROIDEUS
Bloqueadores adrenérgicos

• BB sem atividade simpaticomimética intrínseca (metoprolol, propranolol, atenolol)

• Adjuvantes; melhoria clínica sem alterar as concentrações hormonais (propranolol < 160 mg/d inibe T4→T3)
 OUTROS “FÁRMACOS
ANTITIROIDEUS”
Amiodarona

• Pode causar hipotiroidismo (mais frequentemente)

• Pode causar hipertiroidismo (em 3% dos doentes)
• 37% (p/p) de iodeto que é libertado por metabolização. Interfere com a regulação tiroideia.
• Efeitos específicos:
Tirotoxicose induzida pelo iodo (tipo I); geralmente
• inibe a conversão T4→T3,
indivíduos com patologia prévia  Tioamidas.
• diminui a clearance de rT3,
Tiroidite inflamatória (tipo II)  Corticosteóides.
• inibe a entrada de T3 e T4 nos tecidos periféricos,
Descontinuar a amiodarona (semi-vida longa!)
• tem ação citotóxica no folículo tiroideu,
• o seu metabolito desetilamiodarona é antagonista do recetor da hormona tiroideia.
• Lipofílica, atinge concentrações elevadas na glândula tiroideia.