A tireide

Consideraes gerais 437

Sntese, armazenamento e secreo dos

hormnios da tireide 437
Regulao da funo tireoidiana 438
Aes dos hormnios da tireide 439
Transporte e metabolismo 440
Anormalidades da funo tireoidiana 440
Frmacos utilizados em doenas da
tireide 441
Hipertireoidismo 441
Hipotireoidismo 443

CONSIDERAES GERAIS
i-s doenas da tireide so correntes, e, neste captulo,
iDordaremos os tratamentos farmacolgicos usados
cora trat-las. Iniciaremos com um breve resumo da
estrutura, regulao e fisiologia da tireide, enfatizando
zs anormalidades mais comuns da funo tireoidiana.
r-n seguida, consideraremos os frmacos que
s jbstituem os hormnios tireoidianos quando estes no
ruam adequadamente, bem como os frmacos que
-eduzem a funo tireoidiana excessiva.

SNTESE, ARMAZENAMENTO
E SECREO DOS HORMNIOS
DA TIREIDE
- tireide secreta trs hormnios: tiroxina (T4), triiodotironina
T_,) e calcitonina. O T4 e o T3 tm importncia crtica para o cresmento e desenvolvimento normais e para o metabolismo ener:tico. A calcitonina est envolvida no controle do clcio plasm::;o (Ca2+) e ser abordada no Captulo 31.0 termo hormnio
creoidiano ser usado aqui apenas para indicar o T4 e o T3.
A unidade funcional da tireide o folculo ou cino. Cada
:lculo consiste em uma camada nica de clulas epiteliais ao
:ior de uma cavidade, a luz do folculo, repleta de um colide
:;pessoque contm tireoglobulina. Areoglobulma umaglico::otena grande, cuja molcula contm cerca de 115 resduos de
rosina. sintetizada, glicosilada e, em seguida, secretada na luz
- : folculo, onde ocorre a iodao dos resduos de tirosina. Em

torno dos folculos, h uma densa rede capilar, e o fluxo sangu

neo atravs da glndula muito intenso em comparao com

outros tecidos.As principais etapas de sntese, armazenamento e
secreo do hormnio tireoidiano (Fig. 29. 1 ) so as seguintes:

captao do iodeto plasmtico pelas clulas foliculares

oxidao do iodeto e iodao dos resduos de tirosina da tireo-

globulina
secreo do hormnio tireoidiano.

Captao do iodeto plasmtico

pelas clulas foliculares
A captao do iodeto um processo dependente de energia que
ocorre contra um gradiente, normalmente cerca de 25 :1. O iode
to captado do sangue e transportado at a luz por dois transpor
tadores: o co-transportador de Na+/T (NIS, de Na+/T symporter),
localizado na superfcie basolateral dos tirecitos (sendo a ener
gia fornecida pela Na+/K+ ATPase) e a pendrina1 (PDS), um
transportador de I7C1" das membranas apicais (Nilsson, 2001;
Yoshida et ed., 2004). Vrias mutaes foram descobertas nos
genes do NIS e do PDS e contribuem para as doenas da tireide
em alguns pacientes.

Oxidao do iodeto e iodao

dos resduos de tirosina
A oxidao do iodeto e sua incorporao tireoglobulina (cha
mada organificao do iodo) catalisada pela tireoperoxidase,
uma enzima encontrada na superfcie interna da clula na inter
face com o colide. A reao requer a presena de perxido de
hidrognio (H202) como agente oxidante. O processo muito
rpido: encontra-se iodeto marcado (l23I) na luz 40 segundos
aps injeo intravenosa. A iodao ocorre depois que a tirosina
incorporada tireoglobulina. Acredita-se que o processo ocor
ra conforme ilustrado na Figura 29.2.
Os resduos de tirosina so iodados inicialmente na posio 3
do anel, originando a monoiodotirosina (M/7) e, em seguida, em
algumas molculas, tambm na posio 5, originando a diiodotirosina (D/7).Ainda incorporadas tireoglobulina, essas molcu
las so unidas em pares: MIT com DIT, formando o T3, ou duas
molculas de DIT, formando o T4 (Fig. 29.3). Acredita-se que o
mecanismo de unio envolva um sistema de peroxidase seme
lhante quele envolvido na iodao. Cerca de um quinto dos res
duos de tirosina da tireoglobulina iodado desta forma.
A tireoglobulina iodada na tireide forma um grande estoque
de hormnio tireoidiano, com reciclagem (turnover) relativamen-

'Chamada assim por estar envolvida na fisiopatologia da sndrome dc

Pendred,cujo nome derivado do mdico ingls que descreveu pela
primeira vez esta forma de bcio familiar.

437

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

Tioureilenos
e T em excesso

-> r

r- -as
NPS C

Fig. 29. 1 Diagrama da sntese e

secreo dos hormnios tireoidianos
com os locaisde ao de frmacos
usados no tratamento das alteraes
da tireide. O iodetoda corrente
sangunea captado por
transportadores NSI e pendrina (PDS)
que o levam atravs da clula folicular
para o interior da luz, rica em colide,

OTSH estimula
a transcrio
do gene
deste
transportador

Tireoperoxidase

Captao

de iodeto

+ H202

TWT
MIT
T

Sntese
protica

DIT

onde incorporado tireoglobulina

sob influncia da enzima
tireoperoxidase (consulte o texto para
detalhes). Os hormnios so

T DIT

> T TG T
MIT T MIT

Endocitose
e secreo

TG
\

produzidos pelo processamento da

tireoglobulina endocitada e exportados
para o sangue. DIT, diiodotirosina;
L, lisossomo; MIT, monoiodotirosina;
P, pseudpode; T, tirosina;
T3, triiodotironina; T4, tiroxina;
TG, tireoglobulina; TSH, hormnio
estimulante da tireide (tireotrofina).

T*

Via de
eliminao

lodao e
acoplamento

m
Colide
CLULA FOLICULAR

PLASMA

LUZ DO FOLICULO

J
a tireoglobulina, liberando T4 e T3 para serem secrctados no plas
ma. O excesso de MIT e DIT, liberadas ao mesmo tempo, cap
tado pela clula, onde o iodeto removido enzimaticamente e

reutilizado.
Tireoperoxidase H202

REGULAAO DA FUNO TIREOIDIANA

H2NT

H COOH

Monoiodotirosina

h2n-"

-C
h -cooh

Tirosina

h2n

c.
H

"-COOH

Radical tirosina

Fig. 29.2 lodao dos resduos de tirosila pelo

complexo tireoperoxidase-H202. Este processo
provavelmente envolve dois stios da enzima, um que remove um eltron
do iodeto para gerar o radical livre I'; outro que remove um eltron da
tirosina para gerar o radicaltirosila (mostrado pelo ponto laranja).

A monoiodotirosina resultada adio dos dois radicais.

te lenta. Isso contrasta com algumas outras secrees

endcrinas
(p. ex., os hormnios do crtex da supra-renal), que no so esto
cadas, mas sintetizadas e liberadas conforme as necessidades.

Secreo do hormnio tireoidiano

438

A molcula de tireoglobulina captada pela clula folicular por

endocitose (Fig. 29.1). Em seguida, as vesculas endocticas se
fundem com os lisossomos, e enzimas proteolticas atuam sobre

O hormnio de liberao de tireotrofina (TRH), liberado pelo

hipotlamo em resposta a diversos estmulos, induz a liberao
do hormnio estimulante da tireide (TSH; tireotrofina) da hip
fise anterior (Fig. 29.4), ao igual do tripeptdeo sinttico protirrelina (piroglutamil-histidil-prolina amida), usado para fins
diagnsticos (p. 439). O TSH atua em receptores na membrana
das clulas do folculo da tireide atravs de um mecanismo que
envolve AMPc e a fosfatidilinositol 3-quinase. Ele controla
todos os aspectos da sntese de hormnio tireoidiano, inclusive:
a captao de iodeto pelas clulas do folculo, atravs do est
mulo da transcrio dos genes do transportador de iodeto; este
o principal mecanismo pelo qual ele regula a funo tireoi-

diana;

sntese e secreo de tireoglobulina;

gerao de H202 e iodao da tirosina;
endocitose e protelise da tireoglobulina;
a prpria secreo de T3 e T4;
o fluxo sanguneo atravs da glndula.
O hormnio estimulante da tireide tambm tem ao trfica na<
clulas da tireide; ele estimula a transcrio de genes para tireo
globulina, tireoperoxidase e para os transportadores de I".
A produo de TSH tambm regulada por um efeito de
retroalimentao (feedback) negativa dos hormnios tireoidia
nos na hipfise anterior, sendo o T3 mais ativo que o T4 nesse
aspecto. O peptdeo somatostatina (p. 42 1) tambm reduz a libe-

A TIREIDE

Monoiodotirosina

Diiodotirosina

Tiroxina(T4)

OH

Fig. 29.3 Resduos de

tirosina iodados. Duas
molculas de tirosina iodada
so combinadas para produzir
:roxina (T4; duas molculas de
diiodotirosina) ou
triiodotironina (T3; uma
~iolcula de monoiodotirosina
e uma de diiodotirosina).

Amonoiodotirosinaea
diiodotirosina so unidas por
jma ligao peptdica, como
natireoglobulina.

H2N

Trauma

>1

Estresse

Hipotlamo

Somatostatina

TRH

(Protirrelina)

Adenohipfise

I (concentrao
fisiolgica)

lodeto (excesso)

Tireotrofina

Tioureilenos
Excesso de
iodeto
exgeno

Triiodotironina (T3)

OH

OH

CH,

CH,

H "C-

Frio

29

Tireide

H -cooh

H2N

H -cooh

Outro fator importante que influencia a funo tireoidiana a

concentrao plasmtica de iodeto. Cerca de 1 00 nmol de T4 so
sintetizados diariamente, sendo necessria a captao pela gln
dula de aproximadamente 500 nmolde iodeto a cada dia (equiva
lente a cerca de 70 mg de iodeto). A ingesto reduzida de iodeto,
com concentrao plasmtica de iodeto reduzida, resulta em
diminuio da produo de hormnio e aumento da secreo de
TSH. A concentrao plasmtica elevada de iodeto tem o efeito
oposto, embora isso possa ser modificado por outros fatores (veja
adiante). O mecanismo geral de retroalimentao (feedback) res
ponde lentamente a alteraes na concentrao de iodeto no
decorrer de dias ou semanas pois existe grande reserva para a
ligao e captao de iodeto na tireide. O tamanho e a vascula
rizao da tireide so reduzidos por um aumento na concentra
o plasmtica de iodeto. Dietas deficientes em iodeto acabam
levando secreo compensatria excessiva, contnua, de TSH
e, finalmente, ao aumento da vascularizao e hipertrofia da
glndula (s vezes macroscpica). Em alguns lugares do Reino
Unido, onde as fontes de iodeto costumavam ser escassas, esta
condio recebeu o nome de pescoo ("papo") de Derbyshire.

AOES DOS HORMONIOS DA TIREIDE

Fig. 29.4 Regulao da secreo dos hormnios

-.ireoidianos. 0 iodeto (I") essencial para a sntese de hormnios da

-eide, mas, na verdade, o excesso de iodeto endgeno ou exgeno
30 vezes a necessidade diria) inibe a produo aumentada de
- crmnios tireoidianos, que ocorre na tireotoxicose. A protirrelina e o
~3H recombinante so usados em alguns casos para estimular o
sistema, para fins diagnsticos, assim como a administrao de 131l (veja
zetalhes no texto). T3, triiodotironina; T4, tiroxina.

---o basal de TSH. Dessa forma, o controle da secreo de TSH

icpende do equilbrio entre as aes do T4 e do TRH (e, provavel- ente, tambm da somatostatina) na hipfise, embora mesmo
: -.centraes elevadas de hormnio tireoidiano no inibam
calmente a secreo de TSH.

As aes fisiolgicas dos hormnios tireoidianos so classifica

das em duas categorias: as que afetam o metabolismo e as que
afetam o crescimento e desenvolvimento.

EFEITOS SOBRE O METABOLISMO

Os hormnios tireoidianos produzem aumento geral do metabo
lismo de carboidratos, gorduras e protenas e regulam esses pro
cessos na maioria dos tecidos, sendo que o T3 trs a cinco vezes
mais ativo que o T4 nesse aspecto (Fig. 29.5). Embora os horm
nios tireoidianos controlem diretamente a atividade de algumas
das enzimas do metabolismo de carboidratos, a maioria dos efei
tos ocorre em conjunto com outros hormnios, como insulina,
glucagon, glicocorticides e catecolaminas. Ocorre aumento no
consumo de oxignio e na produo de calor, que se manifesta

439

29

SEO 3

FRMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

TRANSPORTE E METABOLISMO

+5
600 |igT3

-5-15-

720 jag

T4

-25
-35

12
8
16
Dias aps a injeo

20

Fig. 29.5 Efeito de doses equimolares de

triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) sobre o metabolismo
basal em paciente com hipotireoidismo. Observe que essa
figura pretende ilustrar apenas as diferenas gerais do efeito; a tiroxina
no administrada clinicamente em dose nica em bolus como mostrado
aqui, mas sim, em doses regulares dirias, de modo que o efeito seja
somado at atingir um plat. As diferenas aparentes na potncia, na
verdade, representam diferenas na cintica, evidenciando o papel de
pr-hormnio doT4. (De Blackburn CM eia/. 1954 J Clin Invest 33: 819.)

Ambos os hormnios so transportados na corrente sangunea

ligados principalmente aglobulina de ligao da tiroxina (TBG).
As concentraes plasmticas desses hormnios podem ser
medidas por radioimunoensaio e, normalmente, esto entre 1 x
10" mol/L (T4) e 2 x 10"y mol/L, no caso do T3. Ambos so final
mente metabolizados nos tecidos-alvo, por deiodao, desaminao, descarboxilao e conjugao com os cidos glicurnico
e sulfrico. O fgado o principal local de metabolismo, e as for
mas livres e conjugadas so eliminadas em parte na bile e em
parte na urina. A depurao metablica do T3 20 vezes mais
rpida que a do T4 (que leva cerca de 6 dias). A longa meia-vida
do T4 consequncia de sua forte ligao TBG. Anormalidades
do metabolismo desses hormnios podem ocorrer naturalmente
ou ser induzidas por frmacos ou metais pesados, e isso pode ori
ginar vrias condies clnicas (incomuns), como a "sndrome
do T3 baixo".

ANORMALIDADES DA FUNO
TIREOIDIANA
como aumento da taxa metablica basal. Isso reflete a ao des
ses hormnios em tecidos como corao, rim, fgado e msculo,
mas no em outros, como as gnadas, crebro oubao. A ao termognica importante como parte da resposta a ambientes frios.
A administrao de hormnio tireoidiano resulta em frequncia
e dbito cardaco aumentados e em maior tendncia a arritmias
do tipo fibrilao atrial.

EFEITOS SOBRE O CRESCIMENTO

E DESENVOLVIMENTO
Os hormnios da tireide tm efeito crtico no crescimento, em
parte por ao direta nas clulas, e tambm indiretamente, por
influenciar a produo de hormnio do crescimento e potenciali
zar seus efeitos nos tecidos-alvo. Eles so importantes para a res
posta normal ao paratormnio e calcitonina e para o desenvol
vimento do esqueleto; eles tambm so essenciais ao crescimen
to e maturao normais do sistema nervoso central.

MECANISMO DE AO
Embora haja evidncias de aes no genmicas (Bassett et ai,
2003; Lazar, 2003), esses hormnios atuam principalmente atra
vs de um mecanismo dependente da ocupao de um membro
da famlia TR de receptores nucleares (Cap. 3 e Fig. 3.17). Dois
genes distintos, TRa e TRJ3, codificam vrias isoformas de
receptores com funes diferentes. O T4 pode ser considerado um
pr-hormnio, pois,quando entra na clula, logo convertido em
T3, que, em seguida, liga-se a um membro da famlia TR com
grande afinidade. provvel que essa interao ocorra no
ncleo, onde as isoformas de TR atuam, geralmente, como
repressores de genes-alvo. Quando o T3 se liga, os receptores
alteram sua conformao, o complexo co-receptor liberado e
um complexo co-ativador recrutado, ativando a transcrio
o que resulta na gerao de RNAm e sntese protica.

440

As alteraes da tireide esto entre os distrbios endcrinos

mais comuns, sendo que a doena tireoidiana subclnica parti
cularmente comum na meia-idade e na idade avanada. So
acompanhadas de vrios sintomas extratireoidianos, particular
mente no corao e na pele. Uma causa de disfuno da tireide
o cncer. Dependendo de onde ele esteja localizado, pode afetar todos os aspectos da funo glandular, inclusive a captao de
iodeto, expresso do TSH e sntese de tireoglobulina. Vrias
outras alteraes da tireide tm base auto-imune, cuja origem
no est clara, mas pode estar relacionada a polimorfismos do
PDS, TNF-a ou outros genes. Independentemente da causa, h
duas formas principais de manifestao da doena.

HIPERTIREOIDISMO (TIREOTOXICOSE)
Na tireotoxicose, h atividade excessiva dos hormnios tireoidianos, o que resulta em taxa metablica elevada, aumento da
temperatura da pele e da sudorese e grande sensibilidade ao calor.
Sintomas como nervosismo, tremor, taquicardia e aumento do
apetite vm associados perda de peso. Hvrios tipos de hipertireoidismo, mas apenas dois so frequentes: bcio txico difuso
(tambm chamado de doena de Graves ou bcio exoftlmico) e
bcio txico nodular.
O bcio txico difuso uma doena auto-imune rgo-especfica causada por imunoglobulinas estimulantes da tireide
direcionadas ao receptor de TSH. Tambm pode haver mutaes
ativas na constituio do receptor de TRH. Como indica o nome
da doena, os pacientes com bcio exoftlmico apresentam protruso do globo ocular. A patognese desse sinal ainda no total
mente compreendida, mas imagina-se que ele seja causado pela
presena de protenas semelhantes ao receptor de TSH nos teci
dos da rbita. Tambm ocorre sensibilidade aumentada a catecolaminas. O bcio txico nodular causado por uma neoplasia
benigna ou adenoma, e pode desenvolver-se em pacientes com
bcio simples de longa durao (veja adiante). Essa condio, em
geral, no apresenta exoftalmia concomitante. O frmaco antiar-

A TIREIDE
rtmico amiodarona (Cap. 18) rico em iodo e pode causar tanto
hipertireoidismo quanto hipotireoidismo. Alguns outros frma
cos que contm iodo, como o cido iopanico e seus congneres,
asados como meios de contraste para a visualizao da vescula
biliar, tambm podem interferir no funcionamento da tireide,
-nas podem ter alguma utilidade clnica no tratamento do hiperti

reoidismo.

SOCIO SIMPLES NO TOXICO

D consumo prolongado de dieta deficiente em iodo leva ao aumen::do TRH plasmtico e, por fim, ao aumento no tamanho da glnaala. Essa condio conhecida como bcio simples ou no txi. Outra causa a ingesto de alimentos causadores de bcio (p.
- x - .raiz da mandioca). Em geral, a tireide aumentada consegue
rroduzir quantidades normais de hormnio tireoidiano, embora,
- a deficincia grave de iodo, possa haver hipotireoidismo.
j.

-IIPOTIREOIDISMO
atividade reduzida da tireide resulta em hipotireoidismo e,

- os casos graves, em mixedema. Esta doena tambm tem oriaem imunolgica, e as manifestaes incluem taxa metablica
- aixa, fala arrastada, voz rouca e profunda, letargia, bradicardia,
rnsibilidade ao frio e comprometimento mental. Os pacientes
tambm desenvolvem espessamento caracterstico da pele (cau-io pela deposio subcutnea de glicosaminoglicanas), o que
rginou o termo mixedema. A tireoidite de Hashimoto, uma
a ena auto-imune crnica na qual ocorre uma reao imune
. ntra a tireoglobulina ou algum outro componente do tecido da
areide, pode levar ao hipotireoidismo e ao mixedema. O trata-ento dos tumores de tireide com iodo radiativo (veja adiante)
: outra causa de hipotireoidismo.
A deficincia da funo tireoidiana durante o desenvolvimenr . causada por ausncia congnita ou desenvolvimento incom:.eto da tireide, o distrbio endcrino mais prevalente no
;:m-nascido (1 em 3.000-4.000 nascimentos). Esta doena
.ausa o cretinismo, caracterizado por acentuado retardo do cres. mento e deficincia mental. A sndrome de Pendred, um distr- :autossmico recessivo causado por mutaes no gene do
ransportador PDS, pode causar bcio, alm de surdez e outros
-tomas (Hadj Kacem et al., 2003).

FARMACOS USADOS EM DOENAS

DA TIREIDE
HIPERTIREOIDISMO
Ihipertireoidismo pode ser tratado farmacologicamente ou
a cirurgia usada apenas quando h
: nlemas mecnicos decorrentes da compresso da traquia, e
. ~ um a remoo de apenas parte do rgo. Embora o quadro de
: rertireoidismo possa ser controlado com agentes antitireoidia3 -.a doena no "curvel", pois os frmacos no alteram os
:r aanismos auto-imunes de base. Alm disso, h poucas evidn: .- de que esses frmacos afetem a evoluo da exoftalmia asso. -a doena de Graves.

;rargicamente. Em geral,

29

A tireide

Os hormnios da tireide, triiodotironina (T3) e

tiroxina (T4), so sintetizados por iodao dos resduos de
tirosina da tireoglobulina no interior da luz dos folculos da
tireide.
Asntese e a secreo hormonal so reguladas pelo
hormnio estimulante da tireide (tireotrofina) e
influenciadas pelo iodeto plasmtico.
Existe grande reserva de T4 no corpo; este hormnio
apresenta baixa reciclagem (turnover) e se encontra
principalmente na circulao.
H pequena reserva de T3 no corpo; este hormnio tem
uma reciclagem (turnover) rpida e se encontra
principalmente no meio intracelular.
No interior das clulas, o T4 convertido em T3, que
interage com um receptor nuclear para regular a
transcrio gnica.
Aes doT3edoT4:
estmulo do metabolismo, elevando o consumo de
oxignio e a taxa metablica
regulao do crescimento e desenvolvimento.
As anormalidades da funo tireoidiana incluem:
hipertireoidismo (tireotoxicose); bcio txico difuso ou
bciotxico nodular
hipotireoidismo; em adultos, causa o mixedema; em
crianas, o cretinismo
bcio simples no txico, causado pela deficincia
de iodo na dieta, geralmente com funo tireoidiana

normal.

IODO RADIATIVO
O iodo radiativo o tratamento de primeira linha do hipertireoi
dismo (particularmente nos Estados Unidos). O istopo usado
o l3lI (geralmente, na forma de sal de sdio), geralmente na dose
de 5-15 milicuries. Quando administrado por via oral, captado
e processado pela tireide da mesma forma que a forma estvel
de iodeto, sendo, por fim, incorporado tireoglobulina. O isto
po emite tanto radiao (3 quanto y. As emisses ypassam atravs
do tecido sem causar danos, j as partculas [3 tm alcance muito
curto; elas so absorvidas pelo tecido e exercem poderosa ao
citotxica, restrita s clulas dos folculos da tireide, resultando
em destruio significativa do tecido. O ,3II tem meia-vida de 8
dias; assim, em 2 meses sua radioatividade ter efetivamente
desaparecido. E administrado em dose nica, mas o incio do
efeito citotxico sobre a glndula ocorre em 1-2 meses e ainda
leva mais 2 meses para atingir o efeito mximo.
Depois do tratamento com iodo radiativo, ocorrer hipoti
reoidismo, particularmente em pacientes com doena de Graves,
mas esse distrbio facilmente controlado pela terapia de repo
sio com T4. O iodo radiativo no deve ser usado em crianas,
nem em gestantes, nestas em razo do risco de danos ao feto.
Existe um risco terico de cncer de tireide aps o tratamento.
A captao de 131I e outros istopos do iodo tambm pode ser
usada para diagnstico, no teste da funo da tireide. Umadose
de rastreamento do istopo administrada por via oral ou intra
venosa, e a quantidade acumulada pela tireide medida por um

441

SEO

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS

cintilgrafo yposicionado sobre a glndula. Outro uso desse fr

maco no tratamento do cncer da tireide.

TIOUREILENOS
O grupo de frmacos tioureilenos compreende o carbimazol, o
metimazol e o propiltiouracil. Quimicamente, eles se relacio
nam tiouria, e o grupo tiocarbamida (S-C-N) essencial para
a atividade antitireoidiana.

Os tioureilenos reduzem a liberao de hormnios tireoidianos e

causam reduo gradual dos sinais e sintomas da tireotoxicose,
sendo que a taxa metablica basal e a frequncia cardaca retor
nam ao normal em perodo de 3-4 semanas. Seu mecanismo de
ao no completamente compreendido, mas h evidncias de
que eles inibem a iodao dos resduos de tirosil na tireoglobulina (Figs. 29.1 e 29.2). Imagina-se que eles inibam as reaes de
oxidao catalisadas pela tireoperoxidase por agirem como subs
tratos para o suposto complexo peroxidase-iodo, inibindo com
petitivamente a interao com a tirosina. O propiltiouracil tem o
efeito adicional de reduzir a deiodao do T4 em T3 nos tecidos
perifricos.

Aspectos farmacocinticos
Os tioureilenos so administrados por via oral. O carbimazol
rapidamente convertido em metimazol, que se distribui pela gua
corporal e tem meia-vida plasmtica de 6-15 horas. Uma dose
mdia de carbimazol produz mais de 90% de inibio da incor
porao de iodo tireide em 12 horas. Entretanto, a resposta cl
nica a estes e a outros frmacos antitireoidianos pode levar vrias
semanas (Fig. 29.6). Isso no ocorre apenas porque o T4 tem
meia-vida longa, mas tambm porque a tireide pode ter grandes
estoques do hormnio, que devem ser esgotados antes que a ao
do frmaco possa manifestar-se totalmente. O propiltiouracil

IODO/IODETO
O iodo convertido, in vivo ,em iodeto CO, que inibe temporaria
mente a liberao de hormnios tireoidianos. Quando doses ei
vadas de iodo so administradas a pacientes com tireotoxicose.
sintomas desaparecem em 1-2 dias. Ocorre inibio da secre
dos hormnios tireoidianos e, por perodo de 10-14 dias, intent
reduo da vascularizao da glndula, que fica menor e com con
sistncia mais firme. Em geral, o iodo administrado por via ora
em soluo de iodeto de potssio ("iodo de Lugol"). Com adrr.:nistrao contnua, seu efeito alcana seu mximo em 10-15 dia
e, em seguida, diminui. O mecanismo de ao no est totalmen
te esclarecido: pode inibir a iodao da tireoglobulina, possivel
mente por reduzir a gerao de H202, necessrio para o processe
As principais indicaes do iodo/iodeto so para o preparo de
pacientes com hipertireoidismo para a resseco cirrgica c
glndula e como parte do tratamento da crise tireotxica grave
{tormenta tireoidiana). Podem ocorrer reaes alrgicas; estincluem angioedema, erupes cutneas, febre medicamentos

Frmacos usados em doenas da

+30

Frmacos usados no hipertireoidismo

O iodo radiativo, administrado por via oral, captado
seletivamente pela tireide e causa dano s clulas; emite
radiao (3 de curto alcance, que afeta apenas as clulas
foliculares da tireide. Posteriormente, ocorre
hipotireoidismo.
Os tioureilenos (p. ex., propiltiouracil) reduzem a sntese
de hormnios tireoidianos; o mecanismo atravs da
inibio da tireoperoxidase, reduzindo a iodao da
tireoglobulina. Eles so administrados por via oral.
0 iodo, administrado por via oral em doses elevadas,
reduz transitoriamente a secreo de hormnios da
tireide e diminui a vascularizao da glndula.

+10

-10

12

16

20

Semanas

Fig. 29.6 Tempo de queda da taxa metablica basal

(TMB) durante o tratamento com frmaco
antitireoidiano, o carbimazol. Acurva exponencial,
correspondendo reduo diria na TMB de 3,4%. (De Furth E O et ai
1963 J Clin Endocrinol Metab 23:1130.)

442

O principal efeito adverso a granulocitopenia (Cap. 22). Esse

efeito relativamente raro, com incidncia de 0,1 %- 1,2%, e e
reversvel com a suspenso do tratamento. Erupes cutnea{rashes) so mais comuns (2%-25%), e outros sintomas poder
ocorrer, como cefalia, nusea, ictercia e dor articular.

+40

2
i

age, supostamente, um pouco mais rapidamente devido ao se__

efeito adicional de inibidor da converso perifrica de T4 em T-.
Tanto o metimazol quanto o propiltiouracil atravessam a pla
centa e tambm so detectados no leite, mas esse efeito menopronunciado com o propiltiouracil, porque esse frmaco se lig_
mais fortemente s protenas plasmticas.Aps a degradao, ometablitos so eliminados na urina, sendo o propiltiouracil mai rapidamente que o metimazol. Os tioureilenos podem acumularse na tireide.

Efeitos adversos

Mecanismo de ao

ORGNICOS

'

Frmacos usados no hipotireoidismo

A tiroxina tem todas as aes da tiroxina endgena;
administrada por via oral.
A liotironina tem todas as aes da triiodotironina;
administrada por via intravenosa.

A TIREIDE
--rimejamento, conjuntivite, dor nas glndulas salivares e sins mas de resfriado.

OUTROS FARMACOS UTILIZADOS

C > antagonisms de receptor ft-adrenrgico, por exemplo o pro:ranoIol (Cap. 11), no so propriamente agentes antitireoidiamas so teis na reduo de vrios dos sinais e sintomas do
_:pertireoidismo taquicardia, arritmias, tremor e agitao.
;
Io usados no preparo de pacientes com tireotoxicose para a
. "urgia, bem como na maioria dos pacientes com hipertireoidisr. . durante o perodo inicial de tratamento, enquanto os tioureifcnos e o iodo radiativo atuam e so empregados como parte do
ratamento da crise aguda de hipertireoidismo. A guanetidina,
_n bloqueador noradrenrgico (Cap. 11), usada em colrios
- _ra melhorar a exoftalmia do hipertireoidismo (que no redu: ia pelas drogas antitireoidianas); atua no relaxamento do ms. Jo liso inervado pelo simptico e que faz a retrao da plper. Os glicocorticides (p. ex.. prednisolona) oua descompreslo cirrgica podem ser necessrios para reduzir a exoftalmia
p-ive na doena de Graves. Alguns outros frmacos (p. ex., agenirs colecistogrficos) ou pesticidas/contaminantes ambientais
: ex., bifenis policlorados) podem interferir na produo nor~:A de hormnios tireoidianos.

HIPOTIREOIDISMO
No existem frmacos que aumentem, especificamente, a snte
se ou liberao dos hormnios tireoidianos. O nico tratamento
eretivo para o hipotireoidismo, a menos que o distrbio seja cau_io pela deficincia de iodo (tratada com iodeto; veja anterior-.ente), administrar os hormnios tireoidianos em si, como
srapia de reposio. A tiroxina e a triiodotironina (liotironina)
r-:o disponveis e so administradas por via oral. A tiroxina,
. mo sal de sdio, em doses de 50-100 microgramas/dia, o fr-aco de escolha. A ao da liotironina tem incio mais rpido,
- as durao menor. Esse frmaco reservado, geralmente, para
: nergncias como o coma mixedematoso, condio rara em que
_s propriedades so vantajosas.
Em casos de superdosagem, podem ocorrer efeitos adversos
:_e incluem, alm dos sinais e sintomas de hipertireoidismo, o

29

risco de ocorrncia de angina pectoris,arritmias cardacas ou at

insuficincia cardaca. Os efeitos da superdosagem menos grave
so mais insidiosos; o paciente sente-se bem, mas ocorre aumen
to da reabsoro ssea, levando osteoporose.
O uso de frmacos que atuam na tireide est resumido no
quadro abaixo.

Uso clnico de frmacos que atuam

na tireide
lodo radiativo
Hipertireoidismo (doena de Graves, bcio txico
multinodular).
Recidivade hipertireoidismo aps falha do tratamento
clnico ou cirrgico.

Carbimazol ou propiltiouracil
Hipertireoidismo (bcio txico difuso); necessrio pelo
menos 1 ano de tratamento.
Preparo para cirurgia no caso de bcio txico.
Parte do tratamento da tormenta tireoidiana
(hipertireoidismo muito grave); o propiltiouracil a
melhor opo. Os antagonistas p-adrenrgicos
(p. ex., propranolol) tambm so usados.
Hormnios tireoidianos e iodo
A tiroxina (T4) a terapia de reposio padro para o

hipotireoidismo.
A liotironina (T3) o tratamento de escolha para o
coma mixedematoso.
0 iodo em soluo aquosa de iodeto de potssio
("iodo de Lugol") usado no curto prazo para controlar
a tireotoxicose no pr-operatrio. Reduz a vascularizao
da glndula.

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL

J H D, Harvey C B, Williams G R 2003
Mechanisms of thyroid hormone
receptor-specific nuclear and extra nuclear
actions. Mol Cell Endocrinol 213: 1-11 (Uma
excelente e abrangente reviso que trata das
aes dos hormnios da tireide por meio dos
receptores nucleares, bem como de outras aes
por meio dos receptores acoplados protena G

: ~>>ett

e de outras vias)

M, Cooper D S 2001 Clinical review 129.

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Clin Endocrinol Metab 86: 1853-1860 (Discute
o efeito dos agentes utilizados nos diagnsticos
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:-ga-Basaria M, Ringel M D 2003 Clinical review
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new therapeutic approaches for thyroid cancer. J
Clin Endocrinol Metab 88: 1947-1960 (Discute
algumas novas estratgias que podem ser
utilizadas no controle do carcinoma da tireide)
:-ga

Franklin J A 1995 The management of

hyperthyroidism. N Engl J Med 330: 1731-1738
( Uma excelente reviso do tratamento
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Hadj Kacem H. Rebai A. Kaffel N et al. 2003. PDS
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thyroid diseases: association and linkage study.
J Clin Endocrinol Metab 88: 2274-2280 (Artigo
interessante sobre a protena transportadora da
sndrome de Pendred e sua contribuio para a
suscetibilidade doena)
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action in the heart. Endocr Rev 26: 704-728
(Uma reviso muito interessante sobre as aes
cardacas dos hormnios da tireide;muitos
detalhes histricos)
Kelly G S 2000 Peripheral metabolism of thyroid
hormones: a review. Altern Med Rev 5: 306333 (Essa reviso enfoca o pape! do

metabolismo perifrico na ao dos hormnios

da tireide)
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contract. J Clin Invest 112: 497-499 (Artigo
curto e acessvel que trata dos principais efeitos
[mediados por receptores nucleares] dos
hormnios da tireide, bem como de alguns
outros potenciais mecanismos de ao)
Lazarus J H 1997 Hyperthyroidism. Lancet 349:
339-343 (Um "seminrio" que trata da
etiologia, das caractersticas clnicas, da
fisiopatologia, do diagnstico e do tratamento)
Lindsay R S 1997 Hypothyroidism. Lancet 349:
413-417 (Um "seminrio" que destaca o
tratamento do hipotireoidismo)
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and thyroid diseases. J Endocrinol Invest 24:
628-638 (Reviso dos efeitos extra-tireoidianos
e sua relao com vrias enfermidades de pele)

443

29

SECAO 3

FARMACOS QUE AFETAM OS GRANDES SISTEMAS ORGNICOS

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109: 13-17 (Reviso til e defcil leitura do
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1675-1679 (Reviso dos aspectos da biologia
do TSH e das doenas a ele associadas)
Roberts C G, Ladenson P W 2004 Hypothyroidism.
Lancet 363: 793-803 (Reviso fidedigna e
acessvel que trata dessa patologia da tireide)
Schmutzler C, Kohrle J 1998 Implications of the
molecular characterization of the sodium-iodide
symporter (NIS). Exp Clin Endocrinol Diabetes
106: S1-S10 (Discute as implicaes
diagnsticos e teraputicas das informaes
agora disponveis resultantes da clonagem do
co-transportador de sdio/iodeto)

444

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Akt/protein kinase B, FRAP/mammalian target
of rapamycin, and ribosomal S6 kinase 1
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Chem 278: 21960-21971 (Um trabalho de
pesquisa que trata da sinalizao no receptor
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JAMA 291: 228-238 (Reviso que aborda os
detalhes do tratamento da doena subclnica da
tireide; basicamente de interesse para os
estudantes de medicina)

Yen P M 2001 Physiological and molecular basis of

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Mechanism of iodide/chloride exchange by
pendrin. Endocrinology 145: 4301-4308 (Uma
pesquisa original que adota abordagem
eletrofisiolgica para entender o transportador
da PDS e sua relao com a sndrome de
Pendred)

Zhang J, Lazar M 2000 The mechanism of action of

thyroid hormones. Annu Rev Physiol 62: 439466 (Reviso detalhada dos aspectos
moleculares da interao hormnio da
tireide-receptor)