Fármacos com interesse na osteoporose

Manuela Morato

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

 Estrutura e composição óssea

• 20% do esqueleto, > área de superfície, > taxa metabólica (!)

• Epífises dos ossos longos, fossa ilíaca
• Força e elasticidade, medula óssea, gordura

Osso trabecular:
Minerais Células Matriz
• 50% da massa óssea • Osteoblastos  • Osteóide, estrutura
• Cálcio formação orgânica
• Fósforo • Osteoclastos  • Secretada pelos
• Outros: carbonato, reabsorção osteoblastos
cloro, sódio, potássio, • Osteócitos  resposta à • Rica em colagénio
azoto… carga e microlesões • Outros componentes:
Osso cortical: (formação) vs síntese de proteoglicanos,
• 80% do esqueleto esclerosina (reabsorção) osteocalcina,
• Diáfise dos ossos longos, crânio • Outras: fosfoproteínas
• Rigidez monócitos/macrófagos, (osteonectina), cristais
linfócitos, células de hidroxiapatite
endoteliais  regulação

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Remodelação óssea

1. Recrutamento e diferenciação de osteoclastos;

2. Digestão da matriz pelos osteoclastos (H+ e enzimas

proteolíticas - catepsina K);

3. Mobilização do conteúdo mineral e citocinas do

osteóide (IGF-1, TGFβ);

4. Recrutamento e diferenciação de osteoblastos;

5. Secreção de osteoide pelos osteoblastos;

6. Retenção de minerais, citocinas, osteoblastos

(osteócitos) no osteoide.

7. Alguns osteoblastos estimulam o recrutamento de

diferenciação dos precursores dos osteoclastos.
Adaptado

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Remodelação óssea

RANK = receptor activator of nuclear factor kappa B

• Diferenciação e ativação dos osteoclastos

• Superfamília do TNF

OPG = osteoprotegerin
• Recetor decoy (isco/armadilha) para o RANKL

Adaptado

RANKL/OPG  Indicador de formação/atividade de osteoclastos

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

HORMONAS DO HIPOTÁLAMO:
 Hormona estimuladora de tirotrofina (TRH)
 Fator libertador de prolactina (PRF) e fator inibidor da libertação de prolactina (dopamina?)
 Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
 Hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH)
 Hormona libertadora de corticotrofina (CRH)

HORMONAS DA PITUITÁRIA ANTERIOR:

 Hormona estimuladora da tiroide (TSH; tirotrofina)
 Hormona estimuladora de folículos (FSH)
 Hormona luteinizante (LH)
 Prolactina
 Adrenocorticotrofina (ACTH)

HORMONAS:
 Triiodotironina (T3)  Estrogénios
 Tetraiodotironina (T4; tirosina)  Progestrona
 Calcitonina  metabolismo do cálcio  Androgénios (testosterona)
 Glucocorticóides
 Mineralocorticóides
 Regulação da remodelação óssea

REGULADORES PRIMÁRIOS: REGULADORES SECUNDÁRIOS:

 Hormona paratiroide (PTH)  Calcitonina
 Fator de crescimentos 23 dos  Prolactina
fibroblastos (FGF23)  Hormona de crescimento
 Vitamina D  Insulina
 Hormona tiroideia
 Glucocorticóides
 Hormonas esteróides

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Hormona paratiroideia (PTH)

NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE:
• Recetor sensível ao cálcio ↓ produção e secreção de PTH
• Protease sensível ao cálcio degrada a PTH

NO SANGUE:
• ↑ cálcio e ↓ fosfato

NO OSSO:
• ↑ nº e atividade dos osteoclastos, indiretamente por ↑
produção de RANKL pelos osteoblastos (↑ osteoblastos…)
• Doses baixas e intermitentes ↑ formação óssea sem
estimular a reabsorção: efeito anabólico indireto (IGF-1)

NO RIM:
• ↑ reabsorção de cálcio e magnésio
• ↓ reabsorção de fosfato, aminoácidos, bicarbonato, sódio,
cloreto e sulfato
• ↑ produção de 1,25(OH)2-vitD
Manuela Morato, FFUP - Osteoporose
 FGF23

NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE:
• ↑ PTH

NO INTESTINO:
• ↓ absorção de fosfato

NO OSSO:
• Produzido pelos osteócitos e osteoblastos

NO RIM:
• ↓ produção de calcitriol
• ↓ reabsorção de fosfato

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Vitamina D

Clearance sobretudo hepática;

Vitamina D (calciferol): armazenamento no tecido adiposo
• Ergocalciferol (D2; dieta)
• Colecalciferol (D3)

Colesterol → 7-desidrocolesterol → colecalciferol = vitD3 → calcifidiol = 25(OH)vitD → calcitriol = 1,25(OH)2vitD

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Vitamina D

NO SANGUE:
• Transportada pela proteína de ligação à vitD. Afinidade é
maior para calcefidiol do que calcitriol.

NA GLÂNDULA PARATIRÓIDE:
• Recetor para a vitamina D3 e CYP27B1  produzem calcitriol
• ↓ produção de PTH
NO INTESTINO:
• Potente promotor da absorção de cálcio e fosfato
NO OSSO:
• ↑ nº e atividade dos osteoclastos, por ↑ produção de RANKL
pelos osteoblastos (↑ osteoblastos…)
• ↑ de osteocalcina (Ca2+-osteóide)
• ↑ FGF23
NO RIM:
• ↑ reabsorção de cálcio e fosfato

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Glucocorticóides

Ca2+
PO42-
+

-
FGF23
Calcitriol
Calcitonina -

PTH Calcidiol

Reabsorção de Ca2+
Reabsorção de PO42+ Estrogénios

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Calcitonina

• Existem várias formas/tamanhos em circulação 

quimicamente heterogénea
• Formulações standardizadas por bioensaio; atividade
expressa em unidades MRC (British Medical Research
Council)
• Monómero de calcitonina humana tem semi-vida de 10
min; calcitonina de salmão tem semi-vida mais longa mas
potencial imunogénico
• Administração injetável ou intranasal
• ↓ sérica de cálcio e fosfato (↓ reabsorção urinária)
• ↓ reabsorção óssea a curto prazo; a longo prazo ↓
reabsorção e formação
• No homem adulto a deficiência em calcitonina não está
associada a perturbação clínica
Manuela Morato, FFUP - Osteoporose
 Hormonas esteróides

• Previnem a perda acentuada de massa óssea na fase inicial

da pós-menopausa
• Aumentam a massa óssea (transiente?) na mulher pós-
menopáusica
• ↓ o efeito reabsortivo ósseo da PTH
• ↑ calcitriol sanguíneo por ↓ excreção de cálcio e ↑ PTH
• Tem impacto direto na remodelação óssea
• Tratamento e prevenção da osteoporose pós-menopausa.
Uso prolongado ↑ risco de neoplasia da mama e útero e
complicações cardiovasculares

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Glucocorticóides

• Antagonizam a absorção intestinal de cálcio promovida

pela vitamina D
• ↑ excreção renal de cálcio
• Bloqueiam a formação de osso
• A administração prolongada é uma causa comum de
osteoporose secundária nos adultos e pode comprometer
o desenvolvimento do esqueleto em crianças

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Glucocorticóides

- -
↓ OB
↑ RANKL
↓ OPG

Ca2+
+
PO42- ↑ RANKL

- + +
↑ osteocalcina (Ca2+-osteóide)
↑ FGF23 (OB)
↓ síntese de colagénio pelos PB
+
↑ RANKL

- + FGF23
Calcitriol -
Calcitonina -
- - -
+ + ↓ RANKL
PTH Calcidiol -
+
-
Reabsorção de Ca2+
- Reabsorção de PO42+
+
Estrogénios
-

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Massa óssea ao longo da vida

• ↓ Número de osteoblastos,
• Osso cortical

• ↑ Atividade dos osteoclastos

• Osso trabecular

Adaptado de Post et al., 2010

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Osteoporose

Doença do esqueleto caraterizada por diminuição da massa óssea e deterioração da microarquitetura

do osso, que conduzem ao aumento da fragilidade óssea e do consequente risco de fratura. OMS

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Em Portugal

• 2011-2013 prevalência de 10,2% (17,0% mulheres e 2,6% homens)

• FRATURAS DE FRAGILIDADE  ↑ mortalidade 12% no 1º ano e ↓ marcadamente a qualidade de vida

• 40 mil fraturas OP por ano, sendo 10 mil fraturas da anca

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Manifestação da doença

Perda de independência
↓ Altura corporal
Dor crónica
Dificuldade com as atividades diárias
Fratura de fragilidade

Poole and Compston, 2006

http://www.spinesurgery-
wecareindia.com/condition/images/Osteoporosis1.jpg

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Relevância do risco de fratura

Uma fratura prévia é fator de risco para nova fratura, independentemente da DMO.

19,2%

6,6%
O risco de nova fratura é maior no período
4,6% imediatamente a seguir à fratura anterior.
1,9%

Adaptado de Van Geel et al., 2010

Prevenção
Tratamento

Adaptado de Van Geel et al., 2010

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Fisiopatologia
• A imobilização ↓ DMO até 10% e afeta sobretudo as extremidades
• O esforço intenso ↑ microlesões e pode causar fraturas de stresse
• Defeitos na microarquitectura das trabéculas
Stresse • Com tempo o esqueleto adapta-se ao ↑ da carga com ↑ da massa e morfologia
mecânico
• Defeitos intrínsecos ao tecido ósseo • Resposta a carga submáxima repetida.
• Altera a comunicação celular comprometendo a capacidade de “sentir”
• Reparação insuficiente de lesões quotidianas e sinalizar respostas à carga mecânica.
Microlesões • Apoptose dos osteócitos com libertação de fatores que estimulam a
atividade osteoclástica e, consequentemente, osteoblástica.
• Taxa de remodelação excessiva • Perda de rigidez e força
• Aumenta com a idade, sobretudo nas mulheres

• Condicionam a massa óssea, tamanho dos ossos, arquitectura e

Fatores microarquitectura óssea e propriedades intrínsecas do osso.
genéticos • Vários genes e polimorfismos propostos

Deficiência • ↑ número e a semi-vida dos osteoclastos causando > número de locais

de remodelação mais profundos.
em • Ocorre osteoblastogénese mas também apoptose de osteoblastos.
estrogénios • Adelgaçamento e perfuração das trabéculas.
• Menor sensibilidade à carga?
Idade e
stresse • A privação de estrogénios ↑ a produção de citocinas pro-inflamatórias (TNF e IL)
oxidativo que ativam osteoclastos e inibem osteoblastos.
• Perda de capacidade antioxidante.

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Osteoporose iatrogénica

Tiroxina  Pode ↓ a eficácia do tratamento com bifosfonatos

Tiazolinidineonas
 Evitar na OP ou elevado risco de fraturas
 Descontinuar se ↓ DMO significativa

Adaptado de Mazziotti et al, 2010

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Osteoporose iatrogénica

/↑

Adaptado de Mazziotti et al, 2010

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Fatores de risco

FRAX® versão portuguesa

Algoritmo FRAX®: probabilidade de

sofrer uma fratura em 10 anos.

• > 50 anos
• < 50 anos e fatores de risco relevantes

5mg/d prednisolona ≥ 3 meses)

 Risco de queda
 Dificuldade de se levantar de uma cadeira sem apoio

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Diagnóstico

Presença de fratura de fragilidade: diagnóstico clínico

Quantificação da Densidade Mineral Óssea (DMO) (g/cm2)

DEXA
dual-energy x-ray absorptiometry
Recomendações para o diagnóstico e terapêutica da osteoporose, Sociedade Portuguesa de
Reumatologia, Sociedade Portuguesa de Doenças Ósseas Metabólicas, 2007

Osso trabecular Osso cortical

http://doclemmon.files.wordpress.com/2010/04/800px- http://www.feppd.org/ICB-
human_hip_bone_texture1.jpg Dent/campus/biomechanics_in_dentistry/ldv_data/img/bone_10.JPG

T-score  comparação com adulto jovem, saudável, do mesmo sexo.

Coluna Pulso
 Usado para mulheres caucasianas pós-menopausa e homens > 65 anos
Anca  osso trabecular e cortical Z-score  comparação com indivíduos saudável, do mesmo sexo e idade.
 Crianças, adultos jovens, mulheres pré-menopausa, homens < 50 anos

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Diagnóstico

 FRAX = 7-11% para fraturas major e 2-3% para fratura da anca

 Indivíduos com fatores de risco não previstos no FRAX
Avaliação por DEXA – quem deve fazer?
 Indivíduos em estudo de osteoporose secundária
 Avaliação da eficácia da terapêutica

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Risco de osteoporose vs risco de fratura

 Fatores de risco para baixa DMO

 Risco de queda
 Resposta defensiva
 Absorção de energia

Post et al., 2010

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Prevenção

 Fármacos

 Visão/audição

 Equilíbrio/postura

 Membros inferiores

 Neurológico

 Cardiovascular

 Fatores ambientais

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Medidas não farmacológicas

 Dieta  cálcio, vitamina D, zinco, manganésio, vitA, vitC, vitK, sódio, potássio

 Exercício com carga/resistência regular

 Aporte de cálcio adequado ou suplementação (até 1000-1200 mg/d)

 Exposição solar adequada ou suplementação com vitamina D (800-2000 UI/d)

 Prevenção de quedas

 Evitar aporte de álcool em excesso

 Cessação tabágica

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Exercício físico

 3 sessões semanais de 30 min

 Até cerca dos 30 anos ↑ DMO; depois ajuda a que a ↓ da DMO seja mais lenta e menor
Stresse físico
 Melhora a força muscular e corrige a postura

 Melhora o equilíbrio

 ↓ dores crónicas da coluna

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0102-

 Previne ou ↓ deformações da coluna 36162012000300018&script=sci_arttext

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Prevenção de quedas

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Abordagem farmacológica

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Suplementação

SAIS DE CÁLCIO FORMULAÇÕES DE VITAMINA D

• Administrar preferencialmente após as refeições • Colecalciferol
• Administrar o cálcio só após 3h de bifosfonato oral  Colestiramina ↓ absorção
ou fluoreto para não ↓ a absorção • Calcifediol
• Tiazidas ↓ excreção urinária de cálcio • Calcitriol
• Ácido oxálico (espinafre, ruibarbo) e ácido fítico
(cereais integrais) ↓ absorção de cálcio por • administrar com a refeição principal (bílis) pode
formação de compostos insolúveis  cálcio > 2h facilitar a absorção
após estes alimentos • Doses excessivas podem causar hipercalcemia
• Risco CV controverso e considerado negligível se  deposição de sais de cálcio (rim)
aporte de vitamina D recomendado

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Abordagem farmacológica

PTH ou teriparatida
Fluoreto de sódio (↑ risco de fraturas não-vertebrais)

* Fármacos anabólicos
Fármacos com mecanismo de acção misto
Ranelato de estrôncio
*
Fármacos antireabsortivos

Inibidores da catepsina K
THS (estrogénios, estrogénios+progestagénios) (↓ degradação enzimática do colagénio tipo I)

Bifosfonatos Anticorpo monoclonal anti-RANKL: denosumab

Adaptado de Post et al., 2010
Modificadores selectivos do recetor dos estrogénios (bloqueia a ligação RANKL-RANK)

Calcitonina Anticorpos anti-esclerostina

(↑ semi-vida dos osteoblastos)

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Teriparatida (PTH)

Indicações
Osteoporose com fratura vertebral grave
Intolerância ou falência de outros tratamentos

Demonstração de eficácia
Redução de fraturas vertebrais mas não da anca

Fármacos
Teriparatida (forma recombinante humana da PTH produzida em E. coli): SC (coxa ou abdómen); diária, máximo 24 meses
PTH 1-34 (sintética)

Aspectos especiais
Extremamente cara.

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Bifosfonatos

 Análogos do pirofosfato com uma ligação P-C-P não hidrolisável; formam complexos com o
cálcio da matriz óssea, retardam a dissolução dos cristais de hidroxiapatite  libertação com a reabsorção óssea (osteoclastos)

 Retenção óssea de vários meses/anos

1ª geração  são incorporados em análogos do ATP, nos osteoclastos  apoptose

(clodronato, etidronato, tiludronato)
Mecanismo
de ação
2ª geração  inibem a sintetase do farnesil pirofosfato  inibição da adesão ao
tecido ósseo. Ricos em N: ALENDRONATO, IBANDRONATO, RISEDRONATO, ZOLANDRONATO
Via do mevalonato:
essencial para a
Osteoporose pós-menopáusica (1ª linha) sobrevivência dos
osteoclastos
Indicações Osteoporose masculina
Osteoporose induzida por glucocorticóides

Demonstração de eficácia
Redução de fraturas vertebrais e não-vertebrais, incluindo da anca
Manuela Morato, FFUP - Osteoporose
 Bifosfonatos

Alendronato: oral; diário ou semanal
Risedronato: oral; diário ou semanal
Ibandronato: oral ou IV; mensal ou trimestral
Ácido zolendrónico: IV; anual (reação de fase aguda)
Farmacocinética:
 Absorção < 10% e diminuída por alimentos  jejum
 Irritação esofágica e gástrica (via oral)  água macia sem gás (>200 mL) e
manter ortostatismo 30 min; contra-indicados em caso de distúrbio GI superior
 Administração IV contorna efeito GI e ↓ frequência das tomas

 ↓ função renal implica ↓ da dose

 A quantidade de fármaco retido no osso depende do turnover ósseo

Esquecimentos…

 Administração semanal  tomar quando se lembra, sem tomar 2 comprimidos no mesmo dia

 Administração mensal  tomar quando se lembra, sem tomar 2 comprimidos na mesma semana

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Bifosfonatos

Aspetos especiais:
• Não administrar na presença de hipocalcemia
• Necrose da mandíbula rara com as doses usuais
• Supressão da remodelação excessiva e fraturas inesperadas  interrupção do tratamento ao fim de 5 anos se:
 Houve adesão à terapêutica (5 anos oral ou 3 anos IV)
 Não ocorreram fraturas de fragilidade durante o tratamento
 Tscore femoral >-2,5

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Terapêutica hormonal de substituição

Indicações
Osteoporose em mulheres com menopáusica recente e com síndroma vasomotora

Demonstração de eficácia ↓ A ação reabsortiva da PTH no osso

Mecanismo
↑ Concentração de calcitriol sem aumentarem a sua produção
Redução de fraturas de ação
(↓ de cálcio e fósforo? ↑ PTH?)

Fármacos
Estradiol: oral, transdérmica; diário
Estradiol+progestagénio: oral; diário
Tibolona:
Tibolona: oral; diário (profilaxia) • 3α-OH-tibolona e 3β-OH-tibolona  atividade estrogénica
• 4-isómero da tibolona  atividade progestagénica e androgénica

Aspectos especiais
↑ Risco de cancro da mama e ↑ risco cardiovascular

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Moduladores seletivos dos recetores dos estrogénios Raloxifeno: oral; diário

 Agonista no osso Indicações

 Agonista parcial no metabolismo do colesterol
(↓ colesterol total e LDL)
 Antagonista no tecido mamário e uterino
(< risco de cancro do que estrogénios)
Osteoporose pós-menopáusica com predomínio vertebal
Demonstração de eficácia
Redução de fraturas vertebrais, mas não as não vertebrais (nem da anca)

Aspectos especiais
• Não é eficaz na redução da síndroma vasomotora (“calores faciais”,
“fogachos”), afrontamentos;
• Parece não estimular o endométrio ou a mama (↓ risco de cancro da mama);
• Risco de tromboembolismo venoso, tromboflebites (interromper 3-5 dias antes
de imobilização)
• Risco de morte por AVC
Lobular carcinoma in situ
Ductal carcinoma in situ
• ↑ TG

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Calcitonina

Indicações
Situações agudas pós-fratura, dado o efeito antiálgico
Intolerância, contra-indicação ou toxicidade perante outros fármacos mais eficazes

Demonstração de eficácia
Redução de fraturas de osso trabecular, embora pouco marcado

Fármacos
Calcitonina de salmão: inalatório, SC ou IM; diário Mecanismo ↓ reabsorção de cálcio e fósforo
Calcitonina humana de ação inibição da reabsorção

Aspectos especiais
Possibilidade de resistência (> com a de salmão) por formação de anticorpos.

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Ranelato de estrôncio

 Bloqueia a diferenciação dos osteoclastos e promove a sua apoptose  ↓ reabsorção

 Promove a formação óssea
 Os átomos de estrôncio adsorvem aos cristais de hidroxiapatite, subtituem o cálcio?, permanecem
no osso mais tempo?

Indicações
Alternativa aos bifosfonatos, em casos de intolerância ou contra-indicação.

Demonstração de eficácia
Redução de fraturas vertebrais e, em idosos com baixa DMO, as não vertebrais, incluindo da anca

Fármacos
Ranelato de estrôncio: oral; diária ao deitar (2h após refeição)  absorção diminui com alimentos e é lenta

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose

 Denosumab

Anticorpo monoclonal humano anti-RANKL; previne a ativação do recetor RANK

na superfície de osteoclastos e seus precursores, inibindo a sua atividade.

 ↓ taxa de remodelação óssea prolongada mas reversivelmente, ↑ DMO

 Administração SC (coxa, abdómen ou parte superior do braço), q6m

 Não imunogénico

 ↓ risco de novas fraturas, incluindo as vertebrais e da anca

Manuela Morato, FFUP - Osteoporose