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PROLACTINOMA
Desordem hipotálamo hipofisária mais comum
Adenoma produtor de prolactina – hiperprolactinemia
Consequências: Galactorreia + disfunção gonadal
Acomete principalmente mulheres
60-100 casos/milhão
Prolactina:
▪ Induz e mantém a lactação
▪ Reduz a função reprodutiva (hipogonadismo) – Supressão do GnRH hipotalâmico e gonadotrofina hipofisária.
▪ Ovário: bloqueio da foliculogênese e aromatase – hipoestrogenismo e anovulação
▪ Suprime o impulso sexual: redução da libido
Diagnóstico diferencial
Condições fisiológicas onde está aumentada a prolactina (PRL):
Gravidez
Lactação: o aumento da prolactina na lactação inibição do GnRH e consequentemente de FSH e LH dificulta mas não
impede a ocorrência da gravidez
Estimulação mamária
Exercício físico: 30 min em repouso para fazer coleta laboratorial
Período neonatal
Sono
Causas farmacológicas:
▪ Estrogênio: ACO – aumenta a transcrição do gene da PRL
▪ Antidepressivos e ansiolíticos: alprazolam, IMAO, ISRS, tricíclicos, Sulpirida
▪ Neurolépticos: Risperidona, Olamzapina, clorpromazina, haloperidol
▪ Narcóticos: heroína, morfina, cocaína
▪ Procinéticos: Metoclopramida (plasil), Domperidona, cisaprida
▪ Antagonista do receptor H2: cimetidina, ranitidina
▪ Anti-hipertensivos: verapamil, metildopa, atenolol, reserpina
▪ Outras: isoniazida, valproato, anfetamina, fenitoína, maconha
OBS: Deve-se suspender essas medicações para fazer coleta laboratorial. Recordar que as vezes as pessoas não
recordam de ter usado o fármaco, repetir o exame para descartar o aumento de prolactina por fármacos em casos de
pacientes que fazem uso regular.
Patológico:
Outras lesões além do Adenoma Hipofisário (Prolactinoma) que levam ao aumento de prolactina
• Lesão ou compressão da haste hipofisária – interrupção da chegada da dopamina até os lactotrofos
• Tumor hipotalâmico, tumor hipofisário, aneurisma, etc – também podem levar a compressão de haste.
• Doenças infiltrativas
• Irradiação do eixo neural
• Lesão da parede torácica e de cordão espinhal – estímulo mamário (nervoso)
• Hipotireoidismo: TRH aumentado – estimulação cruzada pois todos os hormônios glicoproteicos são formados por
subunidades α e β. A subunidade α é comum a todos eles e a subunidade β é específica de cada hormônio, no caso
do TRH aumentado vai ocorrer um estímulo cruzado da secreção de prolactina = papel secundário da secreção de
prolactina.
• IRC: alteração do clearance de eliminação
• Insuficiência hepática grave: alteração no metabolismo da prolactina
• Epilepsia: desequilíbrio de neurotransmissores na região Hipotálamo Hipófise – funciona também como atividade
física. Após crise epiléptica por desequilíbrio de neurotransmissores e atividade muscular há aumento da prolactina.
Quadro clínico
Mulheres Homens
• Deficiência de estrogênio • Redução da síntese de testosterona
• Oligo/amenorreia • Oligospermia, Redução da libido, Impotência,
• Galactorréia (80%) Infertilidade. Galactorréia incomum (mama do homem
• Anovulação não está preparada para amamentação, diferente das
• Infertilidade mulheres que tem o estroma mamário = caminho
• Redução da libido pronto para secreção de leite)
• Dispareunia • Sinais compressivos (perdas visuais) – proximidade do
• Osteoporose quiasma óptico
Sintomas decorrentes da redução de estrogênio e • Osteoporose
anovulação – inibição de GnRH e consequente redução de Demoram a procurar ajuda pois não tem um sinal para
FSH e LH para estímulo ovariano. sinalizar que algo está errado = a lesão fica maior gerando
lesões compressivas como perda de visuais. Geralmente
atribuem a redução da libido a outras causas (proximidade
anatômica com o quiasma ótico).
Diagnóstico
Laboratório (afastar causas fisiológicas)
• B Hcg • TSH (afastar hipotireoidismo)
• FSH, LH • Provas de função hepática e renal
• Testosterona (homem) • Prolactina sérica: evitar exercício físico e medicações
• Estradiol (estrogênio) que possam aumentar a PRL
Dosagem de prolactina
• Normal:
Mulher 10-25 μg/L
Homem 10-20 μg/L
• < 100 ng/mL: microadenoma (tumor com menos de 1 cm na hipófise) ou qualquer outra causa e hiperPRL
• 100-200 ng/ml: prolactinoma provável (macro- quando > 1cm ou microprolactinoma)
• > 200 ng/ml: prolactinoma (geralmente macroadenoma) – drogas, exercício não levam a níveis tão altos
OBS: o volume tumoral tem relação com nível de prolactina.
Diagnóstico de Prolactinoma
PRL + EXAME DE IMAGEM
Tratamento com:
• Agonistas dopaminérgicos – a produção de PRL tem controle inibitório realizada pela dopamina produzida no
hipotálamo e levada a hipófise pela haste hipofisária. Substâncias que estimulem a dopamina vão levar a aumento
nos níveis e controle da secreção de prolactina.
Bromoergocriptina (Parlodel – 2 a 3x/dia). Mais efeitos colaterais – quase não é mais usada.
Cabergolina – eficácia e tolerabilidade superior (Dostinex, Cabertrix – 1 a 2x/semana) – tratamento simples de
posologia confortável
Radioterapia
Macroadenomas com hiperPRL persistente, sem resposta à agonista dopaminérgico ou cirurgia
Baixa eficácia
Riscos: pan-hipopituitarismo por destruição de todo tecido hipofisário funcionante. Resposta demorada, a radioterapia
convencional pode levar até 10 anos para controle de produção hormonal.
Temozolomida – Quimioterápico
▪ Potencial toxicidade: mielossupressão
▪ Agente quimioterapêutico alquilante
▪ Tumores agressivos e não responsivos às outras formas de tratamento
▪ É um tratamento extremamente raro de ser levado em consideração
ACROMEGALIA
• 2º tumor pituitário mais comum
• Hipersecreção crônica de GH: geração excessiva de IGF-1.
• Manifestações clássicas: crescimento ósseo, cartilagens e tecidos moles, aumento de vísceras
• Taxa de mortalidade alta
• Idade média de diagnóstico: 40 anos
• Adenoma pituitário (hipofisário) causa o excesso de GH: maioria absoluta (98%)
• 80% adenomas > 1cm ao diagnóstico pelo atraso no diagnóstico da doença (5-10 anos de doença)
OBS: o tumor vai produzir o GH que vai estimular alguns órgãos, principalmente o fígado, a produzir IGF1 que vai realizar
a função de crescimento linear. Na acromegalia a produção excessiva de IGF1 vai levar ao crescimento dos ossos
cartilagens, tecidos mole e órgãos.
Quadro clínico
▪ Aumento de extremidades ▪ Acanthosis nigricans: sinal de resistência insulínica
▪ Crescimento de tecidos moles (GH é hormônio diabetogênico)
▪ Hiperhidrose: proliferação de glândulas sudoríparas ▪ Cardiomegalia e HAS: principais responsáveis pela
▪ Ganho de peso: aumento de tecidos, retenção hídrica mortalidade
▪ Parestesia: compressão ▪ Nefrolitíase
▪ Artralgia ▪ Prognatismo
▪ Papilomas ▪ Aumento de mãos e pés: mãos volumosas
▪ Hipertricose ▪ Macroglossia
▪ Fadiga ou letargia ▪ Aumento do nariz e orelhas, acentuamento de pregas
▪ Bócio: estímulo ao crescimento da tireoide
Distúrbios endócrinos
• Hiperinsulinemia • Diminuição da libido
• ITG/DM • Galactorreia
• HiperPRL: macroadenoma leva a compressão de • Hipopituitarismo
haste – impede dopamina de chegar na adenohipófise • Hipotireoidismo
• Distúrbios menstruais • Insuficiência adrenal
Como na maioria das vezes é macroadenoma, existe a possibilidade de compressão das células sadias e interrupção da
produção de outros hormônios
30 a 40% dos tumores são co-secretores de PRL, além da compressão de haste.
Diagnóstico laboratorial
Feito a partir da suspeita clínica: dosagem de GH e IGF1
GH basal < 0,4 e IGF1 normal para a idade e sexo descarta
acromegalia
GH basal > 0,4 e/ou IGF1 elevado para idade e sexo, dosar
TOTG com dosagem de GH a cada 30 min por 2 horas.
TOTG – Teste oral de tolerância à glicose: GH é um hormônio
hiperglicemiante, portanto quando há hiperglicemia, os níveis de
GH devem cair, fisiologicamente. No caso da acromegalia, o GH
não vai diminuir, pois não respeita o eixo de feedback.
TOTG – Normal: GH < 1 ng/mL
GH basal > 10 ng/mL ou IGF-1 elevado para idade e sexo,
pode fechar diagnóstico.
Diagnóstico radiológico
Exame de imagem de escolha: ressonância magnética de sela turca – Adenoma hipofisário (macroadenomas
geralmente).
Alterações: perda de anatomia, compressão de quiasma, desvio de haste, achatamento das carótidas, invasão do seio
cavernoso
Tratamento
Objetivos
• Remoção ou destruição do tumor pituitário
• Reversão da hipersecreção de GH
• Manutenção da função pituitária normal
Clínico x Cirúrgico
• Cirúrgico de escolha – cirurgia transesfenoidal
• Cura: 60 a 80%
• Complicações: 2%
Radioterapia
Tratamento clínico
• Para doença residual pós-cirúrgica ou quando há contraindicação cirúrgica
• Octreotide Lar (Sandostatin Lar)
Somatostatina: suprime liberação de GH → supressão de IGF1 e controle hormonal
Supressão de GH e IGF-1: 75% dos pacientes
Redução importante de volume mas nem sempre é suficiente
• Pegvisomanto (Somavert) – raramente utilizado, alto custo
Antagonista do receptor do GH: não há controle em sua secreção, mas sim controle de secreção de IGF-1
Normaliza IGF-1 em 90% dos casos
Insucesso cirúrgico e má resposta a Octreotide Lar
Critérios de cura
• Reavaliação 4 a 6 semanas pós-operatório – controle na secreção de GH, tamanho tumoral, e função hipofisária
preservada
GH basal < 1 ng/ml
TOTG < 1 ng/ml (teste oral de tolerância a glicose com dosagem de GH a cada 30 minutos por 2 horas) – supressão
de GH demonstrando que o paciente obedece ao eixo fisiológico (feedback) – sobrecarga de glicose leva a
supressão de GH.
IGF-1 normal para idade e sexo
TIROTROFINOMA
▪ RARO
▪ Leva a hipertireoidismo com bócio – TSH produzido em excesso é tóxico para a glândula tireoide levando ao bócio e
a hipersecreção de T3 e T4.
▪ TSH, subunidade-α (desbalanço na produção das subunidades α e β, havendo preponderância na produção de α),
T3 e T4 elevados
▪ RM: Macroadenoma
▪ Sintomas compressivos: cefaleia, hemianopsia bitemporal (relação com quiasma) podem estar presentes
▪ Tratamento cirúrgico (primariamente) e na ausência de resposta é tentado o uso de análogos de somatostatina.
▪ Adjuvantes: análogos da somatostatina (inibe TSH) feito mensalmente com intervalos de 20 ou 30 dias como nos
paciente com acromegalia e radioterapia (última tentativa)
GONADOTROFINOMA
Raro
Síntese de gonadotrofinas: FSH e subunidade-α principalmente. Geralmente LH normal
Macroadenoma – leva a compressão de linhagens saudáveis, elevação de prolactina que vai inibir a secreção dos
hormônios levando a Hipogonadismo (prolactina) e pan-hipopituitarismo
Sintomas compressivos podem estar presentes
Tratamento cirúrgico
Radioterapia em caso de falta de resposta
ADENOMAS NÃO FUNCIONANTES
• 10% dos tumores da hipófise
• Dosagem hormonal normal, exceto pequeno aumento de prolactina devido a compressão de haste hipofisária e
impedimento da chegada de dopamina aos lactotrofos (não ocorre aumento por produção hormonal, linhagem
tumoral)
• Macroadenoma geralmente: crescem silenciosamente por não produzirem hormônio
• Sintomas geralmente compressivos: cefaleia, hemianopsia bitemporal.
• Por compressão de linhagens saudáveis: hipogonadismo, hipotireoidismo, hipoadrenalismo.
• Diagnóstico: avaliação de hormônios pituitários (atenção para elevação de prolactina – geralmente não muito
alterado), campo visual (compressão de quiasma), RMN (confirmar presença de tumor)
• Tratamento sempre cirúrgico
• Radioterapia se necessário: recidiva ou falta de resposta.