Conceitos essenciais no estudo dos factores de risco de um/a outcome/doena

Mariana Marques 27/01/2011

Instituto de Psicologia Mdica Faculdade de Medicina de Coimbra

Sumrio
Breve definio de Epidemiologia e sua evoluo Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

Outros conceitos
A relao entre os factores de risco - variveis mediadoras - a abordagem de Baron e Kenny mediao - a abordagem de Hayes e Preacher: procedimento de bootstrapping - breve definio e forma de interpretao dos resultados - variveis moderadoras

A Epidemiologia: definio e evoluo

Quando desejamos estudar factores de risco importa atender aos conceitos essenciais da Epidemiologia.
estudo da distribuio e dos determinantes dos estados ou eventos relacionados com a sade em populaes especficas e aplicao desse estudo no controlo dos problemas de sade (Last, 2001) A evoluo desta cincia caracterizada por trs Eras fundamentais, desde o incio do sculo XIX at ao final do sculo XX.

Deu-se uma viragem essencial na forma como as causas das doenas passaram a ser consideradas, da 2 para a 3 Era. (ver Susser & Morabia, 2006)

A Epidemiologia: definio e evoluo

Na Era das doenas infecciosas as causas eram vistas como especficas e nicas doena: - uma causa estava relacionada a uma doena e uma doena estava relacionada a uma causa (Evans 1993 cit. por Susser & Morabia, 2006; Susser 1973) - importava identificar a causa necessria e, de preferncia, suficiente da doena; A Era das doenas crnicas trouxe outras complexidades (Susser & Morabia, 2006): depois da 2 Guerra Mundial as doenas infecciosas comearam a declinar e as taxas das doenas crnicas (e.g. doena cardiovascular, cancro, depresso major) comearam a ser alarmantes:

VIRAGEM

A Epidemiologia: definio e evoluo

A Epidemiologia Psiquitrica (ramo da Epidemiologia que se foca nas perturbaes mentais) contribuiu para o reconhecimento das perturbaes mentais como um importante problema de sade pblica (Susser & Morabia, 2006). Com as doenas crnicas, a noo de causas necessrias e suficientes da Era anterior foi substituda pelo conceito factores de risco (ou de proteco): reconhecimento de que so doenas complexas/multifactoriais. Uma combinao de factores causa a doena, com cada um deles a aumentar a probabilidade da mesma ocorrer. Deixou de se pensar na causa da doena. As mesmas so produzidas por mltiplas causas que interagem; a mesma doena pode desenvolver-se por diferentes caminhos (Susser & Morabia, 2006).

A Epidemiologia: definio e evoluo

sobretudo por esta viragem no entendimento do conceito de causa, que Susser & Morabia (2006) consideram que teria sido mais apropriado definir a 3 Era (das doenas crnicas) como Era dos Factores de Risco que entendem ser ainda a vigente. Reflectem que apesar de alguns estudos promissores terem recorrido aos mtodos/designs existentes na Epidemiologia (e.g. estudos de Coorte e de Caso-Controlo) para estudar os FRs no mbito das perturbaes mentais, ainda h muito a fazer a este nvel.

A depresso major/a DPP uma doena complexa/multifactorial (Macedo & Azevedo, 2001): procurar as suas causas/FRs uma tarefa bem mais difcil/complexa do que procurar um agente infeccioso causal.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

Com o reconhecimento da complexidade das doenas crnicas (complexas/ multifactoriais) surgiu a noo de factores de risco. Passou a acreditar-se que so mltiplos os factores (de risco) (FRs) que causam/previnem as doenas e que estes no so nem necessrios, nem suficientes (Schwartz & Susser, 2006c).

As doenas multifactoriais no derivam de uma causa/factor nica/o mas sim de uma/mltiplas cadeia/s causal/is (que podem envolver factores genticos, ambientais, sociais e biolgicos) (Kraemer et al., 2001).
A noo de etiologia mltipla (Susser, 1985, cit. por Krieger, 1994) central na epidemiologia moderna (Krieger, 1994).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

Aceitar a multicausalidade implica entender os conceitos de risco e de factor de risco (FR).
Os epidemiologistas recorrem ao termo FR, em vez de causa, para se referir a uma varivel que est relacionada com a probabilidade da pessoa desenvolver a doena, visto ser impossvel provar em absoluto causalidade em epidemiologia (Kleinbaum, 1982, cit. por Beck, 1998c).

Autoridades no mbito da literatura dos FRs referem como limitao a impreciso/inconsistncia na utilizao de conceitos (Kraemer et al., 1997; Kraemer et al., 2001; Offord & Kraemer, 2000).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de risco Na linguagem coloquial, o termo utilizado com o sentido de probabilidade (Rothman et al., 2008a). A definio epidemiolgica no se afasta muito desta viso. Uma das definies mais comuns refere-se probabilidade de um acontecimento/outcome ocorrer (Burt, 2001; Kraemer et al., 2001). Burt (2001) acrescenta a seguir a uma dada exposio. Rothman et al. (2008a) acrescentam durante um perodo especificado de tempo Kraemer et al. (1997) numa dada populao de sujeitos.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de risco Segundo Last (2001) refere-se probabilidade de um outcome particular ocorrer a seguir a uma dada exposio. Quando nos referimos a risco focamo-nos tendencialmente em outcomes/efeitos negativos (e.g. incio de uma doena, recada, morte, incapacidade) (Kazdin et al., 1997). Porm, o conceito vlido para outcomes desejados (preveno, remisso, recuperao) (Kapur, 2000; Kraemer et al., 1997; Kazdin et al., 1997). Mais do que o conceito ser vlido para outcomes desejados, os mtodos utilizados em epidemiologia para estudar outcomes indesejados e desejados so os mesmos (Kraemer et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de risco

Quanto a um outcome indesejado: o risco refere-se probabilidade de desenvolver uma doena ou os seus precursores Bhopal (2002b)
O risco tende a ser expresso em termos binrios sendo frequente os estudos referirem que uma pessoa apresenta baixo ou alto risco para sofrer de uma doena (Kapur, 2000). Alguns autores consideram que as classificaes em grupos de alto e baixo risco podem ser arbitrrias, porque a maioria dos riscos se distribuem continuamente ao longo das populaes (Rose, 1992, cit. por Kapur, 2000).

Outros autores referem que as abordagens dimensionais no so clinicamente teis, embora encorajem a avaliao de FRs em qualquer nvel de dimensionalidade (Kraemer et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de risco Kapur (2000) acrescenta que o risco no esttico, variando entre populaes e faixas etrias.

No mesmo indivduo os riscos podem aumentar/diminuir ao longo do tempo, assim como a sua natureza (Snowden, 1997), o que implica avaliar o risco mais do que uma vez.

O risco tambm varia conforme o estadio da doena: os FRs para um primeiro episdio de doena diferem dos envolvidos numa recada/remisso/recuperao (Kapur, 2000).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco
Definir factor de risco: tarefa complexa devido existncia de diferentes definies na literatura; Um factor de risco (FR) uma caracterstica, experincia ou acontecimento que, se presente, est associado a um aumento na probabilidade (risco) de um dado outcome, acima da taxa base do outcome na populao (no exposta) geral (Kraemer et al., 1997; Mrazek & Haggerty, 1994, cit. por Kraemer et al., 1997). um aspecto do comportamento ou estilo de vida pessoal, uma exposio ambiental ou uma caracterstica com que se nasceu ou herdada que, na base de evidncia epidemiolgica, se sabe estar associada com uma condio/es relacionada/s com a sade considerada/s importantes de prevenir (Last, 2001; p.160).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco
Last (2001): o termo utilizado com designaes diferentes (e.g. determinante; marcador de risco) mas sempre com o sentido de um atributo aumentar a probabilidade da doena/outcome ocorrer. Nenhuma das designaes se refere presena de causalidade (Last, 2001).

Beck (1998c) refere que alguns autores recorrem a critrios de causalidade para defender precisamente uma interpretao de causalidade associada a um dado FR, o que pode ser problemtico.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Kleinbaum (1982, cit. por Beck, 1998c) refere trs critrios para considerar uma varivel um FR: a) tem que covariar com a doena (associao estatstica); b) o FR deve preceder a doena; c) a associao observada no pode ser explicada por fontes de erro (e.g. acaso ou erro de amostragem, envolvimento de outros FRs) ou outros problemas com o estudo ou a anlise de dados.

O segundo critrio remete para o critrio de causalidade temporalidade (Hill, 1965) como uma das condies sine qua non para estudar FRs

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Temporalidade Critrio que acentua a necessidade de, para estudar FRs, se conduzirem estudos de natureza longitudinal, para se poder comprovar antecedncia de uma varivel face a um outcome (Beck, 1998c) e estabelecer que a mesma, identificada num momento, na ausncia do outcome, est associada ao seu desenvolvimento posteriormente (Kazdin et al., 1997). Por este motivo Beck (1998c) utiliza o termo indicador de risco para se referir a factores identificados em estudos transversais (so s FRs provveis/putativos) que ainda no foram confirmados como FRs em estudos longitudinais.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco A designao indicador de risco de Beck (1998c) correcta mas acompanhamos a terminologia/tipologia utilizada por outros autores (Kraemer et al., 1997; Offord & Kraemer, 2000): correlato. Correlato: varivel que est associada positiva ou negativamente a um outcome.

Pode ser avaliado ao mesmo tempo que o outcome e, portanto, ser-lhe concomitante (como um indicador de risco) ou aps o outcome (a poder ser potencialmente uma consequncia/resultado do mesmo) (Kraemer et al., 1997; Offord & Kraemer, 2000).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Um correlato no um FR confirmado por no se demonstrar a precedncia em relao doena. Offord e Kraemer (2000) confirmam a importncia da temporalidade referindo um FR pode ser considerado um tipo de correlato () que est associado a uma probabilidade aumentada de um outcome, habitualmente um outcome negativo () mas que apresenta uma caracterstica major distintiva dos outros correlatos, que a de ocorrer antes do outcome (p.70). A avaliao de um FR feita antes do desenvolvimento do outcome/doena: principal caracterstica definidora do mesmo.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco A segunda implica que um FR possa ser usado para dividir a populao em subgrupos de baixo e alto risco, devendo provar-se que a probabilidade do outcome maior no grupo de alto risco do que no de baixo risco (Kraemer et al., 1997; Offord & Kraemer, 2000). Para Kraemer et al. (1997) a distino entre correlatos e FRs importante visto que concomitantes ou consequncias de certos outcomes apresentam maior probabilidade de se correlacionarem com estes ltimos do que FRs.

Ainda assim, a identificao de correlatos relevante para nos questionarmos acerca do porqu de dadas variveis estarem associadas e para gerar hipteses de investigao (Kazdin et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Por vezes, em estudos transversais, atravs de recolha retrospectiva, procura-se delinear a antecedncia de um factor face a um certo outcome, pedindo-se aos sujeitos que recordem acontecimentos ocorridos previamente.

Devemos utilizar a informao recuperada com cautela porque esta pode mostrar-se selectiva/enviesada (at porque o estado mental em que pessoa se encontra no momento pode influenciar a sua recordao dos acontecimentos).
Pode, tambm, no existir forma de comprovar que o outcome no aconteceu antes do factor. Portanto, avaliaes retrospectivas tendem correlatos (Kazdin et al., 1997). a permitir identificar

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Qualquer caracterstica do sujeito pode ser um FR ou protector (aumenta a probabilidade de outcomes desejados). No existe limitao no nvel de medio [pode ser binrio (e.g. sexo), categorial (e.g. pas de origem) ou ordinal (e.g. nvel educacional)], nem no nmero de itens que o avaliam (Kraemer et al., 1997).

Os FRs podem referir-se a domnios distintos: biolgico, psicolgico e sociolgico e a nveis distintos dentro do mesmo domnio (e.g. gentico, bioqumico, processos cognitivos, personalidade) (Kazdin et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco
Kraemer e colaboradores (1997) e Offord e Kraemer (2000) referem outros aspectos vitais para se afirmar que uma caracterstica um FR: a) necessrio obter a sua avaliao numa amostra livre do outcome/doena; b) necessrio rejeitar a hiptese nula (o factor e o outcome so independentes), demonstrando-se uma associao estatisticamente significativa entre os dois; c) para alm da significncia estatstica, importa especificar uma definio de alto e baixo risco e indicar a potncia do factor (o mximo de discrepncia atingvel por um FR para dicotomizar a populao em dois grupos, de baixo e alto risco).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Kraemer et al. (1997) e Offord e Kraemer (2000) acentuam a facilidade da associao entre um FR e um outcome ser atenuada pela baixa fidedignidade do instrumento. Quando estamos a estudar uma doena crnica/recorrente importa distinguir FRs (ou de proteco) para o incio, remisso e recada da doena, como referido sobre o conceito de risco (Dobson & Dozois, 2008; Kraemer et al., 1997; Offord & Kraemer, 2000). Offord & Kraemer (2000) referem a necessidade da populao estudada no ser demasiado homognea em termos do outcome (todos terem ou no terem a doena) e do FR (dificulta a distino nos grupos de expostos e no-expostos).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco

Um FR numa populao para um dado outcome pode no o ser noutra populao (ou ter o mesmo peso): cautela ao referimo-nos a FRs de uma doena.
Kraemer et al. (1997) e Kapur (2000) expressam, ainda, a importncia de definir claramente o outcome de interesse e populao a estudar. O grupo de Kraemer (Kazdin et al., 1997) designa outcome como uma caracterstica que queremos predizer, importando avali-lo fidedignamente. Frequentemente os outcomes so binrios (e.g. ter ou no ter a doena) mas alguns so dimensionais. Uma variao no outcome (se o mesmo for avaliado em momentos distintos) pode mudar o perfil de variveis que emerge como FRs (Kazdin et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Como os outcomes so probabilsticos, os FRs influenciam a probabilidade de um outcome, no o determinam (Kazdin et al., 1997). Os autores, na sua tipologia diferenciam ainda tipos de FRs.

o conhecimento cientfico possudo sobre um FR que deve guiar um investigador na sua designao e a sua distino relevante quando se consideram estudos de preveno (Kraemer et al., 1997).
Um marcador fixo um FR que no pode mudar espontaneamente no sujeito (e.g. gnero, naturalidade, ano de nascimento, gentipo). Um FR varivel um factor que pode mudar espontaneamente no sujeito (e.g. idade; peso) ou por interveno (e.g. medicao; terapia).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco
Kraemer et al. (1997) e Offord & Kraemer (2000) decompem o termo FR varivel em duas categorias: - Se o FR, quando manipulado, no muda o risco do outcome : um marcador varivel; - Se se mostrar que o FR pode ser manipulado e que, quando manipulado muda a probabilidade do outcome, ento, designa-se de FR causal. Se no for possvel manipular/analisar a efectividade da manipulao de um FR varivel, deve usar-se o termo FR varivel e no FR causal. As designaes incluindo marcador tm estatuto intermdio (so FRs mas no so FRs causais). Um marcador til para gerar hipteses sobre outros factores que podem lig-lo ao outcome e ajuda a pensar em mecanismos para que o outcome ocorra (Kazdin et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Usar s o termo FR um erro. Os autores defendem as diferenciaes, mas a sua tipologia apenas uma das que se podem utilizar. Os seus termos tendem a no acarretar conotaes para alm do que justificado para a sua aplicao. Existindo informao sobre os correlatos e marcadores fixos para o incio das doenas psiquitricas importa realizar mais estudos longitudinais para se identificarem mais FRs variveis e mais estudos preventivos e clnicos aleatorizados para se distinguir marcadores variveis de FRs causais. No se devem realizar avaliaes isoladas dos FRs (num s momento) porque os autores julgam que se vir a provar que os FRs variveis (podem mudar com o tempo) so os verdadeiros FRs causais (Kraemer et al., 1997).

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Explicam que recorrem ao termo causal e no causa: so contra o uso do termo causa pelo que implicitamente expressa; O FR de interesse/que estamos a estudar no tem de ser, como vimos, a nica causa do outcome, pode ser um FR causal, entre outros FRs causais. O termo causal acentua que se desejarmos que uma interveno preventiva reduza a incidncia de um outcome, em FRs causais que devemos actuar (manipular uma varivel que mostrou reduzir a incidncia do outcome), sobretudo os que revelam riscos atribuveis elevados, para que ao eliminar-se os mesmos, se reduza significativamente o outcome.

Conceitos de risco e factor de risco: as suas particularidades

O conceito de factor de risco Alterar um marcador varivel pode acarretar benefcios, mas no reduzir a incidncia (no ter influncia preventiva), o que sucede tambm com correlatos e marcadores fixos (por definio no podem ser alterados, embora possam ajudar a identificar populaes de alto risco para estudos preventivos) (Offord & Kraemer, 2000).

Outros conceitos
Na literatura epidemiolgica existem outras designaes para os factores que podem conduzir ao desenvolvimento da doena: a) factores predisponentes (e.g. idade, gnero, presena prvia de doena, nvel scio-econmico): factores que preparam/sensibilizam, que aumentam a susceptibilidade doena e que podem ser necessrios mas raramente suficientes para desencadear a doena b) factores promotores facilitam o desenvolvimento da doena/sua recuperao (e.g. baixo rendimento vs. acesso a cuidados mdicos); podem ser necessrios mas raramente suficientes para a desencadear c) factores precipitantes: exposio que est associada ao incio da doena, podendo existir um factor em particular que visto como necessrio para que tal acontea; d) factores reforadores/de manuteno, tendem a agravar/manter a doena (podendo ser os mesmos ou no que os factores j referidos
(Beaglehole et al., 1993; Last, 2001; Timmreck, 1994b; Last, 2001).

Outros conceitos
Factores proximais e distais

Outros autores classificam os FRs pela sua distncia temporal face ao outcome: proximais/imediatos, intermedirios ou distais (Gomes Pereira, 1995c). Dobson & Dozois (2008) referem ser distinto estudar factores que fornecem as condies distais (precoces) a partir das quais a doena se desenvolver e factores proximais que precedem imediatamente o incio da doena.
Abordam a viso desenvolvimental dos FRs: a doena pode ocorrer em diferentes momentos da vida e os FRs/proteco envolvidos podem variar tambm.

Outros conceitos
Factor de vulnerabilidade

Segundo Dobson & Dozois (2008) embora os termos risco e vulnerabilidade no sejam sinnimos, tal como discutido por Ingram e Price (2001) um FR que se revele causalmente relacionado com a doena (FR causal) (Kraemer et al., 2001) pode ser considerado tambm um factor de vulnerabilidade.
Ingram & Price (2001) descrevem um factor de vulnerabilidade como: 1) estvel (i.e., um trao, ainda que no necessariamente no modificvel); 2) latente (i.e., presente em sujeitos que revelam poucos ou nenhuns sinais da doena); 3) endgeno (a vulnerabilidade reside no sujeito: origina-se nele ou a partir de experincias/aprendizagens).

Outros conceitos
Consideramos que a definio previamente apresentada de FR causal (em que se demonstrou existir uma relao causal com a doena), abrange um nmero maior de factores, do que os que encaixam na definio de factor de vulnerabilidade.
Ingram & Prince (2001) referem que um FR apenas fornece informao descritiva acerca das relaes com a doena, enquanto que um factor de vulnerabilidade (FR causal) fornece informao acerca dos mecanismos pelos quais um factor contribui para o incio/remisso/recorrncia da doena. Esta viso est parcialmente correcta mas ignora as respostas que podem ser obtidas sobre os mecanismos referidos quando focamos as relaes potenciais entre os FRs para a doena.

Outros conceitos
Factores de risco independentes Na determinao de uma doena, temos que nos lembrar que para alm da/s exposio/es que nos interessa/m estudar, existem outros factores que causam a doena por outros caminhos e que no esto associados /s exposio/es que nos interessa/m.

Estes so designados por Schwartz e Susser (2006b) como FRs independentes: como no explicam a associao entre a exposio/es de interesse e a doena, podemos no pensar neles no estudo mas no os podemos ignorar quando pensamos na etiologia da doena (Schwartz & Susser, 2006b).
Um factor A e um factor B podem ser FRs independentes para uma doena (C) se no existe qualquer precedncia temporal de A em relao a B e A e B no esto correlacionados/associados (Kraemer et al., 2001).

Outros conceitos
Factores de confundimento

Para alm dos FRs independentes, existem os factores de confundimento que tambm so FRs que causam a doena por diferentes caminhos causais que no a exposio/es de interesse. So terceiras variveis que contribuem para a no comparabilidade entre os expostos e no-expostos (Susser & Schwartz, 2006e).
Diferem dos FRs independentes, por estarem associados /s exposio/es de interesse, assim como doena*. Se atendermos a potenciais factores de confundimento, porque o nosso estudo pode ser alvo de um ou vrios destes factores, podemos elaborar ideias causais mais especficas (Schwartz & Susser, 2006b).

A associao entre o factor de confundimento potencial e a doena no deve derivar apenas secundariamente da sua associao com o FR de interesse.

Outros conceitos
Factores de confundimento
O factor de confundimento deve ser um FR mesmo entre pessoas que no apresentem o FR de interesse. A associao entre o factor de confundimento e o FR no deve derivar secundariamente da associao com a doena e no pode ser um passo intermdio no caminho causal entre um FR e a doena (seria, antes, um factor mediador) (Rothman, 1986). Os factores de confundimento distorcem a estimativa do efeito do/s FR/s de interesse. O seu efeito fica misturado com o efeito que nos interessa, dada a associao entre os dois. O grau de distoro/enviesamento introduzido no estudo depende da magnitude do efeito do factor de confundimento e da fora da sua associao com o FR de interesse.

Outros conceitos
Factores de confundimento Pode conduzir sobreestimao/subestimao de um efeito dependendo da direco das associaes que tiver com o FR e com a doena, podendo at mudar a direco do efeito (Rothman, 1986). Assim, introduzem enviesamento nos estudos.

Alguns autores designam-nos como vis de confuso (Ramalheira & Cardoso, 1995a) ao exercerem um efeito de confuso sobre a associao sobre avaliao, importando controlar a sua influncia (Gomes Pereira, 1995a; Rothman, 1986).
Para evitarmos que afectem o nosso estudo temos de provar que existe uma associao entre o factor de interesse e a doena, independentemente do factor de confundimento (i.e., o FR est associado doena em pessoas com nveis similares no factor de confundimento) (Rothman, 1986).

Outros conceitos
Factores de confundimento

Existem vrios mtodos estatsticos para controlar potenciais factores de confundimento e quando muito factores so considerados simultaneamente as anlises multivariadas (e.g. modelos de regresso) so essenciais (Ramalheira & Cardoso, 1995a).
Certos programas estatsticos (e.g. Statistical Package for Social Sicences, SPSS) tornam o procedimento simples de ser empregue. Uma regresso logstica gera uma estimativa (e.g. odds ratio) entre o/s factor/es e a doena na qual foi neutralizado o efeito dos factores de confundimento que entraram no modelo (Gomes Pereira, 1995a).

Por isso que se designa o modelo logstico considerando vrios covariates (factor de interesse e um ou mais factores de confundimento) de ajustado (Begg & Bresnahan, 2006).

Outros conceitos
Factores de confundimento
Os factores de confundimento naturais co-ocorrem com o FR de interesse devido a caractersticas dos indivduos e dos ambientes em que residem (relao que existe naturalmente nas populaes). Podem, ento, ser de natureza demogrfica, comportamental, ambiental, scio-econmica (Pfeiffer & Kenner, 1986). Os factores de confundimento artificiais associam-se ao FR de interesse no contexto de um estudo em particular (e.g. por erros no processo de seleco dos sujeitos) (Schwartz & Susser, 2006b).

Relao entre factores de risco

Reconhecer a multicausalidade das doenas implica aceitar que um nico FR no permite compreender a etiologia de uma doena. Vrios factores numa rede de causalidade influenciam-se mutuamente num processo dinmico (Schwartz & Susser, 2006b). Quais podem, ento, ser as relaes existentes entre os factores numa rede de causalidade, i.e., em relao a um FR, quais os papis que outras variveis podem assumir? O papel de mediador e moderador/modificador do efeito tm sido muito debatidos em Psicologia e Epidemiologia (Baron & Kenny, 1986; Hayes, 2009; Kraemer et al., 2001; Rothman et al., 2008a).

Relao entre factores de risco

Em termos conceptuais, e de acordo com Baron & Kenny (1986) um factor mediador (B) aquele que explica como e porqu outra varivel (A) afecta o outcome (C). Segundo Schwartz & Susser (2006b) podem ser designados de factores intervenientes/intermedirios e so FRs que ligam o FR de interesse doena. No fornecem uma explicao alternativa (no so FRs independentes) para a associao encontrada entre o factor e a doena. Antes, esto situados na cadeia causal entre exposio e o outcome, fazendo parte da explicao sobre a associao encontrada. Kazdin et al. (1997): processos e mecanismos atravs dos quais um FR/vrios FRs podem operar para influenciar o outcome.

Relao entre factores de risco

Operacionalmente, quando nos referimos a um mediador (B) h que atender a trs aspectos: A precede B, A e B correlacionam-se e quando consideramos A e B conjuntamente, B domina totalmente A (mediao total) ou existe co-dominncia (mediao parcial) (Kraemer et al., 2001). Mediador: ocorre depois daquilo que medeia e antes do outcome. Como a maioria dos estudos so transversais, estes padres temporais no se podem documentar. Mesmo em estudos longitudinais se os dois factores forem avaliados ao mesmo tempo, a tarefa fica dificultada (Kraemer et al., 2001). Para alm da questo da precedncia, para existir uma relao de mediao, A correlaciona-se com B e com C e B correlaciona-se com A e com C.

Relao entre factores de risco

Mais ainda, a correlao entre A e C enfraquece ou desaparece quando B considerado (Baron & Kenny, 1986; Kraemer et al., 2001). Segundo Baron & Kenny (1986) diagramas podem ajudar a compreender melhor o papel de um mediador VI (X) c
Modelo no mediado: associao entre uma varivel independente e uma varivel dependente

VD (Y)

Se apenas considerarmos o efeito de um FR (varivel independente, VI) num outcome/varivel dependente (VD) ento esse impacto toma o nome de caminho c (designado de efeito total). Se este no for significativo j no importar testar sequer alguma potencial mediao.

Relao entre factores de risco

Caso o mesmo seja significativo e se pondere a hiptese de mediao existem dois caminhos causais a alimentar a VD (i.e. o efeito total da VI na VD composto por dois efeitos): - efeito directo do/da FR de interesse/VI (caminho c) - efeito indirecto (ab) que o efeito da VI na VD atravs da varivel mediadora (VMed).
VMed
a VI (X) c Modelo de mediao b VD (Y)

O efeito a representa o efeito da VI na VMed, enquanto que o efeito b o efeito da VMed na VD, controlando o efeito da VI. O efeito total (c) , ento, igual a c (efeito directo) + ab (efeito indirecto).

Relao entre factores de risco

Uma mediao potencial no definida estatisticamente, i.e. uma anlise de mediao s faz sentido se a assumpo causal for vlida. Aquilo que possumos so mtodos estatsticos que exploram o papel de potenciais VMeds. Assim, estatisticamente, quando a e b so controlados, se a relao entre a VI e a VD deixa de ser significativa, ento, demonstra-se mediao completa. Explicando de outra forma, para comprovar o papel de mediador de um factor B, ao consider-lo estatisticamente: - a associao entre o FR de interesse (VI) e doena (VD) deve diminuir/desaparecer (c` deve ser menor que c, de uma forma estatisticamente significativa) (Preacher & Hayes, 2008; Schwartz & Susser, 2006b).

Relao entre factores de risco

Baron & Kenny referiram 4 passos estatsticos para provar mediao: 1) a VI (X) est correlacionada com a VD (Y): atesta que h um efeito que pode ser mediado (testa-se o caminho c); 2) a VI (X) afecta a VMed (M): provamo-lo com uma regresso em que a VMed a VD (tratamo-la nesta anlise como se fosse a VD) e X a VI/preditor (testa-se o caminho a); 3) a VMed relaciona-se com a VD: a VMed e a VI so preditores e Y a VD (regresso) - no suficiente correlacionar a VMed com a VD; a VMed e a VD tm de estar correlacionados porque so ambos causados pela VI. A VI tem de ser controlada ao estabelecer-se o efeito da VMed na VD. 4) para estabelecer que a VMed medeia totalmente a relao entre X e Y, controlando a VMed, c deve ser igual a 0. Se o decrscimo de c para c for significativo existe, na mesma, mediao (apenas parcial). Os efeitos do passo 3) e 4) so estimados na mesma equao de regresso.

Relao entre factores de risco

Os autores reflectem sobre uma questo relevante em termos estatsticos: se se assume que a VI causa a VMed, ento, as duas variveis tm de estar correlacionadas, o que resultar em multicolinearidade entre as duas (quando dois preditores se correlacionam). Isto implica diminuio do poder dos coeficientes obtidos na regresso do passo 3 mas trata-se de um facto esperado numa anlise de mediao e no pode ser evitado. A considerao de VMeds proximais (muito prximos no tempo e processo da VI) tambm pode criar multicolinearidade (Baron & Kenny, 1986).

Relao entre factores de risco

Recentemente a abordagem de Baron & Kenny foi questionada por autores com Hayes (2009) e Preacher & Hayes (2008). Referem-se ao efeito da VI na VD como sendo o efeito total c) e ao produto de a) e b) (ab) como quantificando o efeito indirecto da VI na VD atravs da VMed. Segundo Hayes (2009) a abordagem desses autores criticvel porque: 1) Se para se demonstrar mediao, o efeito da VI na VD garantido em parte indirectamente pela VMed, os passos causais recomendados, no so a melhor forma de detectar esse efeito. 2) A abordagem no baseada na quantificao daquilo que realmente est a tentar testar o efeito mediador. Antes, a existncia de um efeito indirecto inferido a partir do resultado da testagem de hipteses e quanto mais hipteses se tm que testar, maior a probabilidade de no obter respostas, sendo melhor reduzir o nmero de testes.

Relao entre factores de risco

Preacher & Hayes (2008) referem ainda que vrios autores entendem que no necessrio existir um efeito total da VI na VD para que uma mediao ocorra (neste caso, no se recorre ao termo mediador mas, sim, a efeito indirecto).

Hayes (2009) refere, ento, abordagens modernas para se analisarem efeitos mediadores, como o teste de Sobel e a abordagem bootstrapping que, em termos estatsticos, so bastante complexos (Hayes, 2009).

Bootstrapping
Hayes (2009): existem novas oportunidades analticas de quantificar efeitos
indirectos que no passam por inferir a sua existncia com base num conjunto de testes e seus caminhos constituintes.

Existe o teste de Sobel (sobel, 1982, 1983) que requer o clculo do erro padro de ab. Este teste habitualmente no usado como alternativa abordagem de Baron e Kenny mas antes como um complemento: primeiro verifica-se se a anlise cumpre os critrios dos autores e depois testa-se a validade das concluses com o teste de Sobel. Apresenta uma falha essencial: assume que a distribuio amostral do efeito indirecto normal. Porm, a distribuio amostral de ab tende a ser assimtrica.
No devemos utilizar testes que assumem a normalidade da distribuio amostral se existem testes que no partem dessa assumpo e que se sabe serem mais poderosos que o teste de Sobel.

Bootstrapping
Uma das alternativas o bootstrapping. Outra o M-test.

Investigao mostra que estes mtodos tendem a apresentar o melhor poder e melhor controlo do erro de Tipo I.

O M-test difcil de realizar sem o recurso a tabelas e requer assumpes adicionais no requeridas pelo bootstrapping.

O bootstrapping j est implementado em alguns programas (e.g. AMOS) e existem macros/funcionalidades em programas como o SPSS para poder calcular/bootstrap os efeitos indirectos. Estudos mostram que um dos mtodos mais poderosos para testar o efeito de variveis intervenientes/mediadoras.

Bootstrapping
O bootstrapping gera uma representao emprica da distribuio amostral do efeito indirecto, ao tratar o tamanho da amostra obtido (n) como uma representao da populao em miniatura, populao essa que repetidamente re-sampled durante a anlise como forma de mimetizar o processo de amostragem inicial.
a e b so estimados nestes dados re-sampled e o produto dos coeficientes destes caminhos so calculados. Este processo repetido um nmero de vezes K nmero grande 1000, embora 5000 seja o recomendado no mnimo.

No fim teremos estimativas k do efeito indirecto a sua distribuio funciona como uma aproximao emprica da distribuio de amostragem do efeito indirecto quando considerando uma amostra de tamanho da populao original.

Bootstrapping
realizada uma inferncia acerca do tamanho do efeito indirecto na populao que foi sampled, ao usarem-se as estimativas k para gerar um intervalo de confiana (IC). Isto conseguido ao realinhar os valores de k de ab desde o mais pequeno at ao maior, para calcular os limites superior e inferior do IC.

Estes limites podem ser ajustados para termos um bias corrected ou um bias accelarated IC.
Independentemente de qual usarmos, se 0 no estiver entre o limite inferior e superior do IC ento afirmamos a presena de um efeito indirecto (o efeito indirecto no 0, com um IC de x). Isto corresponde a rejeitar a hiptese nula (no existe efeito indirecto).

Bootstrapping

Basicamente, bootstrapping envolve repetida e aleatoriamente sampling os nossos dados e chegar estatstica de interesse (efeito indirecto) em cada re-amostra. Depois de muitas re-amostras bootstrapped, uma aproximao emprica da distribuio amostral da estatstica pode ser gerada e usada para testar hipteses.

Dependent, Independent, and Proposed Mediator Variables: DV = GRUPOSON IV = TERDPP_N MEDS = POMST0NA Sample size 194 Coding of Binary DV for analysis: GRUPOSON Analysis 1,00 ,00 2,00 1,00 IV to Mediators (a paths) Coeff se t p POMST0NA 6,6196 1,3774 4,8058 ,0000 Direct Effects of Mediators on DV (b paths) Coeff se Z p Wald POMST0NA ,1178 ,0281 4,1970 ,0000 17,6152 Total Effect of IV on DV (c path) Coeff se Z p Wald TERDPP_N 1,5217 ,3618 4,2054 ,0000 17,6856 Direct Effect of IV on DV (c-prime path) Coeff se Z p Wald TERDPP_N 1,1398 ,3885 2,9343 ,0033 8,6101 Logistic Regression Summary For DV Model -2LL Model LL McFadden CoxSnell Nagelkrk n 187,7156 41,7432 ,1819 ,1936 ,2791 194,0000

BOOTSTRAP RESULTS FOR INDIRECT EFFECTS Indirect Effects of IV on DV through Proposed Mediators (ab paths) Data boot Bias SE TOTAL ,7795 ,7933 ,0138 ,3456 POMST0NA ,7795 ,7933 ,0138 ,3456 Bias Corrected and Accelerated Confidence Intervals Lower Upper TOTAL ,2831 1,7012 POMST0NA ,2831 1,7012 ********************************************************* Level of Confidence for Confidence Intervals: 95 Number of Bootstrap Resamples: 5000

Relao entre factores de risco

No que diz respeito aos moderadores/modificadores do efeito, Baron e Kenny (1986) expressam que, conceptualmente, um moderador (VMod/A) especifica em que condies um outro factor (B) opera para produzir o outcome (C). Portanto, enquanto que um mediador influenciado por uma varivel prvia, um moderador (VMod/A) afecta a relao entre o factor de risco (B) e o outcome (C). Um moderador uma varivel qualitativa (e.g. sexo, raa) ou quantitativa (nvel scio-econmico) que afecta a direco e a fora da relao entre uma VI (B) e a VD/outcome (C).[5] Preacher et al. (2007) acrescentam quando a fora da relao entre duas variveis est dependente de uma terceira varivel, falamos em moderao.

Relao entre factores de risco

Existem diferentes abordagens para testar moderao mas um aspecto consensual o da necessidade de se avaliar a relao entre B e C, para valores distintos de A.

Baron & Kenny (1986) expressam a moderao implica que a relao causal entre duas variveis muda em funo da VMod e a anlise estatstica deve medir e testar o efeito diferencial da VI na VD, em funo da VMod.

Baron & Kenny (1986) apresentam outro diagrama (Figura 3) para explicar a moderao e a forma de a analisar.

Relao entre factores de risco

Existem trs caminhos que alimentam a VD: o impacto da VI (a), o impacto da VMod (b) e a interaco destas duas (c). A hiptese de moderao suportada pelo facto da interaco (c) ser significativa. Os autores consideram importante que a VMod no se correlacione com a VI e com a VD para se poder interpretar melhor a interaco.
VI a b VMod VI VM VD/outcome

Figura 3. Modelo de moderao

Relao entre factores de risco

O aspecto da interaco quando nos referimos a VMods reforado por vrios autores. Hayes (2009) expressa um efeito de moderao frequentemente demonstrado estatisticamente por uma interaco entre a VI e a VM, frequentemente quantificada como o produto da VI e da VMod.
Kleinbaum et al., 1982 (cit. por Pfeifer & Kenner, 1986) refere os moderadores so FRs que trabalham em conjunto (em sinergia/interaco) com o/s FR/s que nos interessa/m. Quanto aos procedimentos estatsticos para testar a moderao, as anlises estatsticas devem medir e testar o efeito diferencial da VI na VD, em funo da VMod. A forma de testar os efeitos diferenciais depende do nvel de medida da VI e da VMod (se so variveis categoriais ou contnuas) (Baron & Kenny, 1986), mas os mtodos estatsticos passam pelo recurso a correlaes e anlises de regresso (Pfeiffer & Kenner, 1986).

Relao entre factores de risco

Desde o incio do estudo que o investigador deve ponderar sobre potenciais factores de confundimento, VMods e VMeds.

Uma mesma varivel pode assumir vrios papis, complicando as nossas predies. Na epidemiologia dos FRs frequente negligenciar factores mediadores.

Porm, a considerao das VMods e VMeds essencial para entender a associao entre um FR e a doena que, de outra forma, s estariam conectados por uma caixa negra (Schwartz & Susser, 2006b; Susser & Susser, 1996; Weed, 2000).