Resumo Farmaco Completo 120625132441 Phpapp02

Frmaco 1
Farmacologia: o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por agentes qumicos

Conceitos Iniciais
Remdio: toda medida teraputica utilizada para combater um estado patolgico. Ex.:Aes Psquicas (terapia),
Aes Fsicas (massagem) e medicamentos.
Medicamento: toda substncia qumica que tem ao profiltica, teraputica e auxiliar de diagnstico.
Frmaco: toda substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no organismo
Droga: toda substncia capaz de alterar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou sem benefcios
para o organismo.

Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido etc.
Frmula farmacutica: o conjunto de substncias, em propores adequadas, que compem o medicamento.
Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa responsvel pela ao do medicamento.

Veculo: a substncia lquida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.
Excipiente: a substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.

Medicamento de marca ou referencia: um medicamento inovador que possui marca registrada, com qualidade,
eficcia teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos, registrado pelo rgo de vigilncia
sanitria no pas. Sua principal funo servir de parmetros para registros dos posteriores medicamentos similares
e genricos, quando sua patente expirar.
Medicamento genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma farmacutica e dosagem e com
a mesma indicao que o medicamento original, de marca. E principalmente, so intercambiveis em relao ao
medicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel. mais barato porque os fabricantes de
genricos, ao produzirem medicamentos aps ter terminado o perodo de proteo de patente dos originais, no
precisam investir em pesquisas e refazer os estudos clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so os
custos inerentes investigao e descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos j foram realizados
para a aprovao do medicamento pela indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender
medicamentos genricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preo mais baixo.
Medicamento similar: aquele medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos, apresenta a
mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao teraputica, preventiva ou
diagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria,
podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu
registro s liberado e publicado pela Anvisa mediante apresentao dos testes de equivalncia farmacutica e de
biodisponibilidade relativa exigidos pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realizado o teste
de bioequivalncia*. Este teste de bioequivalncia garante a intercambialidade dos genricos e devido a isto os
medicamentos similares no so intercambiveis.
Frmaco 2

*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento
de referncia (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da eficcia e segurana antes do
registro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A bioequivalncia, na grande maioria dos casos,
assegura que o medicamento genrico ou similar apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana em
relao ao produto de marca.
Biodisponibilidade - uma medida da extenso de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulao
sistmica e est disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro de um princpio ativo em
uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na circulao sistmica ou sua excreo na urina.
(Biodisponibilidade a concentrao do medicamento disponvel no sangue).
Biodisponibilidade Adequada: Refere-se frao de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso circulao
sistmica, ou seja, corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capaz para exercer efeito
teraputico.

Reao adversa: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no intencional, e que ocorra nas
doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas, ou para a
modificao de uma funo fisiolgica.

Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.: AAS um
analgsico, antitrmico (antipirtico), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados a diminuio da
agregao plaquetria.

O alcance do efeito teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas fisiolgicas do
paciente e do prprio PA do medicamento. Para observar o efeito teraputico, ideal que as [plasmticas]
ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima dessa faixa toxicidade. Abaixo
dessa faixa efeito subteraputico.

Obs.: Reao adversa e efeito colateral ocorrem na janela teraputica.
[plasmtica]
Tempo
Toxicidade
Janela
teraputica
[Subteraputica]
Biodisponibilidade
adequada
Eliminao
Para um medicamento
ser seguro a janela
teraputica deve ser
larga!
Frmaco 3

Vias de administrao
o modo pelo qual o medicamento introduzido no organismo
A DIFERENA NA ABSORO DO FRMACO ENTRE AS FORMAS FARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DA
VIA DE ADMINISTRAO.

Fatores que orientam a escolha da via de administrao
1)Propriedades fsicas e qumicas da droga (slida/lquida/gasosa;solubilidade;estabilidade;pH;irritao)
2)Local de ao desejado(tpica ou sistmica)
3)Velocidade e extenso de absoro da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a resposta
(rotina ou emergncia).
4)Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.
5)Exatido dados e necessria (as vias IV e inalatrias podem proporcionar um controle preciso).
6)Estado do paciente (inconsciente, com vmito).
Comprimido sublingual
Metabolismo de primeira passagem
nos pulmes (grau mnimo).
Spray intranasal
Injeo
intramuscula
Injeo
intravenosa
Emplastro transdrmico
Metabolismo de primeira
passagem no fgado.
Comprimido V.O.
Veia porta
Metabolismo de primeira
passagem na parede intestinal
~50% sujeitos a metabolismo de
primeira passagem.
Supositrio
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Via oral demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o P.A absorvido(C.S).
Deglutio -> esfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS
Figado* -> corao -> circulao sistmica
*Enzimas principal rgo relacionado com a biotransformao de medicamentos

O P.A sai da regio intestinal e cai na circulao
enteroheptica, o fgado o pricipal rgo
relacionado com a biotransformao (modificao
quimica) dos medicamentos. Na maioria das vezes, a
biotransformao inativa o PA. Do fgado o
medicamento vai para o corao e depois cai na
circulao sistmica.

Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S.

Limitaes da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar.

Via intravenosa Nesse caso, o medicamento depositado direto na C.S (sem absoro s distribuio).

Via retal ou sublingual so mto rpidas, por seram regies mto vascularizadas

Frmaco 5

Efeito de primeira passagem (biotransformao) - consiste na passagem do frmaco da luz intestinal p/ o
fgado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduzindo sua biodisponibilidade (aum
a hidrossolubilidade, ficando na faixa subterapeutica).
Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administrao

Ligao das Molculas das Drogas com as Clulas

MOLCULAS DE UMA DROGA

INFLUNCIA QUMICA EM UM OU MAIS CONSTITUINTES DAS CLULAS

As molculas de uma droga desempenham influencia qumica nos constituintes das cels. Uma droga no funciona a
no ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas proteicas.
Protenas alvo
- Enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores.

Classificao dos receptores
Agonistas: so substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias capazes de se ligar a um
receptor e disparar uma resposta*). O composto deve ter afinidade com o receptor. Quando for possvel
disparar uma resposta, dizemos que essa substancia tem eficcia intrnseca.
*Eficcia intrnseca=capacidade de uma droga em disparar uma resposta

Antagonistas: so substncias que apresentam efeito contrrio ao do agonista, a eficcia (capacidade de disparar
uma resposta) dos agonistas igual a zero.

Antagonismo entre Drogas:
Antagonismo qumico : duas substancias interagem em soluo e uma impede o efeito da outra, ou seja esse tipo
de antagonista inativa o agonista se combinando com ele em soluo.
Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista farmacologicamente
inativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais pesados e, assim, reduzem sua
toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo excretado na urina.
Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no dispara uma resposta (pd ser
Reversvel ou Irreversvel). *No apresenta eficcia intrnseca
Antagonismo competitivo reversvel um frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem ativa-
lo, mas impedindo a sua ativao (por um agonista). H uma similaridade entre a estrutura qumica
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do antagonista com o agonista, os dois frmacos competem entre si , uma vez que o receptor so
consegue ligar um frmaco por vez. Para reverter esse quadro necessrio aumentar a
concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por esse agonista. Por essa razo
diz-se que o antagonismo supervel .
As caractersticas importantes do antagonismo competitivo so:
a) Desvio da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem alterao da inclinao ou do valor
mximo.
b) Relao linear entre a razo de dose do agonista e a concentrao do antagonista.
c) Evidencias de competio a partir de estudos de ligao (binding).

A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).
Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes crescentes de antagonista
paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curva
para a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior de
agonista para alcan-lo. A atropina um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina.
Figura 2.4 Antagonista Reversvel
A: agonista isolado;
B: agonista em presena de antagonista reversvel;
C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel.

Antagonismo competitivo
irreversvel Se a ligao covalente (firme), a
combinao do antagonista com o receptor no desfeita
com facilidade e o antagonista denominado
competitivo de no equilbrio ou irreversvel. Nas
curvas dose-resposta, mesmo aumentando a
concentrao do agonista, doses crescentes deste
antagonista diminuem a resposta mxima. Chega-se,
ento, a uma concentrao de antagonista na qual no
existe quantidade de agonista capaz de desencadear
qualquer resposta. Inibidores da colinesterase so
exemplos desse tipo de antagonismo.

Ocorre qdo o antagonista se dissocia mto lentamente, ou msm no se dissocia dos receptores. Como consequncia,
no ocorre uma alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista qdo o agonista add.
Antagonismo competitivo irreversvel
Antagonismo competitivo reversvel

Antagonismo no competitivo:
resposta pelo agonista. Esta alterao ocorre
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta desencadeada pelo agonista. Dessa
forma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor,
desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para
se atingir metade da resposta mxima (potncia) mantm
Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do
exemplo clssico representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos em vrias funes
corporais. A acetilcolina desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A acetilcolina estimula os movimentos
intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc.

Antagonismo farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ao. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degrad
aumentada (ex.: a reduo do efeito anticoagulante da varfarina qdo se adm um agente que acelera seu
metabolismo heptico, como o fenobarbital
eliminao aumentada.

bloqueia algum ponto da cadeia de eventos que
ocorre em algum passo ps receptor.
forma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista
resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para
se atingir metade da resposta mxima (potncia) mantm-se a mesma.

Figura 2.6 Antagonista No

Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do
drenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc.
o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ao. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradao metablica do farmaco ativo pode ser
metabolismo heptico, como o fenobarbital). Ou a velocidade de absoro do TGI pd ser reduzida, ou a
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que leva a produo de
mas bloqueia o sinal que o agonista
resposta no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para
Antagonista No-Competitivo
Ou funcional, usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de
forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O
drenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina dilatao etc.
o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu sitio de
ao metablica do farmaco ativo pode ser
. Ou a velocidade de absoro do TGI pd ser reduzida, ou a
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FARMACOCINETICA: ABSORO E DISTRIBUIO
Farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e
excreo envolvem a passagem do frmaco atravs de
membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do
frmaco e as caractersticas fsico-qumicas das molculas e
membranas iro influenciar todos esses processos. A
membrana plasmtica representa a barreira comum entre
todos os tipos de difuso e transporte de frmacos.
Absoro - a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangunea. Mto relacionado com a
via de administrao e dependendo do medicamento no precisa sofrer absoro (ex.: como na inalao de um
broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no necessria para a ao do frmaco, pq ele j est no
seu tecido alvo).
Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar o seu local de ao. A
velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por exemplo, a
absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrer
absoro apenas parcial, o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao).
Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o tamanho do frmaco tb interfere (se o medicamento for
pequeno e lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas biolgicas). ons so sempre mto hidroflicos. A
forma molecular, qdo comparada a formula inica, sempre mais lipossolvel.

Fatores que modificam a absoro:
Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo
na forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma no-ionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o
que no acontece com a forma ionizada.

Ligados ao Frmaco:
Solubilidade (Para que um frmaco possa ser absorvido
com facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel.
Porm, com alguma hidrossolubilidade para que possa ser
dissolvido em solues aquosas).

Tipos de formulao do medicamento. O tamanho das
partculas e a forma farmacutica em que a droga
administrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto,
na velocidade de absoro.
Velocidade de dissoluo
Caractersticas fsico-qumicas

Ligados ao Local de Absoro:
pH
Circulao no local (O aumento do fluxo sangneo
potencializa a velocidade de absoro).

rea de superfcie de absoro
Pele:1,7m
2
/ Pulmo:70m
2
/ TGI:120m
2

Mecanismos de transporte
Presena de alimentos / Motilidad

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RECORDANDO:

MODALIDADES DE ABSORO

Nos processos passivos, no h interferncia ativa das
membranas e nem gasto de energia. So exemplos:

Difuso lipdica. o processo mais freqente de
absoro. As molculas do soluto se distribuem a partir
de qualquer regio em que estejam mais concentradas
para as regies em que estejam menos concentradas
segundo um gradiente de concentrao. As molculas
do soluto, para atravessarem as membranas biolgicas
por difuso simples, precisam apresentar as seguintes
caractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuir
peso molecular pequeno o suficiente para ser
compatvel com a membrana lipdica.

Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquosos
formados por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O
solvente, geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e certas
apolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso hidrosttica e a presso osmtica.

Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos:
Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena transportadora presente na membrana celular e move-se contra seu
gradiente de concentrao. Para isso, existe a necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo e
pode haver inibio seletiva.

Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So os processos de absoro nos quais a membrana celular se invagina e
evagina, respectivamente, em torno de uma ou mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida,
formam-se vesculas intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem partculas que
atingem os alvolos.

Movimentos de frmacos atravs das barreiras celulares
Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, tbulo renal, barreira
hematoenceflica, placenta), os frmacos devem atravessar membranas lipdicas.
Os frmacos atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva e
transferncia mediada por transportadores.
A lipossolubilidade de um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso
passiva atravs das membranas. O peso molecular menos importante.
Mtos frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ionizao varia com o pH, de
acordo com a equao de Henderson-Hasselbach.
Com cidos ou bases fracas, apenas a espcie apolar (a forma protonada de um acido fraco
ou a forma no protonada de uma base fraca) pode difundir-se atravs de membranas
lipdicas; isso acarreta a participao pelo pH.
A participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a acumular-se em
compartimentos com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto.
O transporte mediado por transportador (ex.: tbulo renal, barreira hematoenceflica,
epitlio gastrointestinal) importante para alguns frmacos que so quimicamente
semelhantes a substancias endgenas.

Os medicamentos tem natureza acida ou bsica, e podem ser encontrados na forma ionizada ou molecular,
dependendo do pH do meio.
Formula molecular mais absorvido
Formula Ionizada tem dificuldade de atravessar a bicamada lipdica

Equao de Handerson- Hasselbach

Exercicios
1)Levando em considerao apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situao:
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor ab
estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)?
Resp.:

= -1 -> 10
-1
=

No intestino (pH=6.0)
6

Resp.: levando em considerao apenas o pH do meio, o AAS ser absorvido de modo mais intenso pelo estomago.
____________________________________________________________
Meio com: [H+] = pH pH= caracterstica do meio
[H+] = pH pka= caract. do composto
meio substancia
dependendo do pH do meio.
mais absorvido
tem dificuldade de atravessar a bicamada lipdica

Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor ab
estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)?
Resp.: no estomago
2 = 3 + -> 2 3 =
-> = 1/10.
6 3 = -> = 3
______________________________________________________________________________________________
pH= caracterstica do meio
pka= caract. do composto
ion
molecular
Frmaco 10
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor absorvido, no
-> -1 =
= 3 -> = 10
3
ou
__________________________________

1000
1
Frmaco 11

Substncia acida pH forma ionizada/ pH f. molecular
Substncia bsica pH f. molecular/ pH - f. ionizada

___________________________________________________________________________
DISTRIBUIO

A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona reversivelmente a
corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou interior das clulas. Depende
do fluxo sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas
(polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau de ligao do frmaco a
protenas plasmticas e teciduais.
Transporte do frmaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regies do
organismo. Passagem do farmaco do sangue para os demais tecidos. Os farmacos so
transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas barreiras biolgicas
por transporte passivo.
Albumina -> drogas acidas
Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas bsicas

A ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuio
Principal funo:transporte
Pode ocorrer competio e eventual deslocamento
Passvel de saturao

Fatores que alteram a distribuio
Permeabilidade capilar
Taxa de perfuso tecidual
Ligao a protenas plasmticas
Distribuio no tecido adiposo
Desnutrio
Diferena de pH

Frmaco 12

RESERVATRIO

Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em
concentraes maiores que no fluido extracelular e em
outros tecidos, l elas esto ligadas a protenas,
fosfolipdeos, ons...
Quando esta ligao reversvel, o local pode ser
considerado como um reservatrio -> REDISTRIBUIO
Uma ao teraputica curta pode se torna longa devido ao
processo de redistribuio.
Obs.: Em indivduos obesos, a quantidade de farmaco q pd ir
para o tecido adiposo mto grande. Isso faz com que dim a
qtdade de farmaco q chega ao tecido alvo. O tec adiposo, pd
ser considerado um sequestrador de medicamento.

Eliminao: remoo do PA o medicamento no vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros tecidos tbm e
pd causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa prejuzos).

Biotransformao
Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins. Entretanto, os
frmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia, ligados a
protenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo
alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos,
como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua converso metablica em compostos
hidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas.

A biotransformao quimica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o corpo.
Aum a biotransf: dim o tempo de efeito
Dim a biotransf.: aum o tempo de efeito

*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformao heptica para ser um metabolito ativo. A modificao
aum a hidrossolubilidade (excretado mais rapido), aum a polaridade das substancias.
Para ser absorvido, qto mais lipossolvel (frmula molecular) melhor
Para ser eliminado qto mais hidrossolvel melhor

Frmaco 13

As biotransformaes dos frmacos constituem processos complexos de interao entre frmaco e organismo
que ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de
metabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido no metabolismo. Outros tecidos que apresentam
atividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e plasma sangneo.
O metabolismo envolve, basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas como reaes de fase I e fase II.
Essas reaes ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.) agranular
heptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de sistemas de
transporte especficos o metabolismo heptico mais importante para frmacos lipossolveis. At porque, como
dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s
se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a homogeneizao, formam-se vesculas
chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais importante no metabolismo de frmacos faz parte
do sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um grupamento heme (como os citocromos da
cadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao.
O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos exgenos e esterides.
Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por exemplo, o
enalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.

Reaes de fase I. (oxidao produtos + reativos farmacologicamente ativos envolve o sistema monooxigenase
citocromo P450 que introduz uma molcula de oxignio no medicamento).
Consistem em oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito mais polar. Os
produtos destas reaes so, freqentemente, mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os
metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o frmaco original. So reaes, por assim dizer,
preparatrias para as snteses de fase II.
As reaes de fase I mais freqentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450.
Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ou
solveis no citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de compostos. O etanol, por
exemplo, metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a lcool desidrogenase. Outras excees so a
tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante no
metabolismo das aminas simpaticomimticas.
As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do metabolismo,
sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco metabolizado por reduo
microssomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral.
O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo,
temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a acetilcolina (ver Cap. 11).
obs.: eliminao pr-sistema significa que o farmaco sofre metabolismo de primeira fase.
Reaes de fase II. (conjugao glicuronidao add um acido glicuronico ao medicamento)
Envolvem a conjugao (glicuronidao add um c glicurnico a mol do medicamento), resultando, geralmente,
em compostos inativos. Com freqncia, as reaes de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como uma
hidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao fixar um
substrato endgeno como, por exemplo, glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de substncias
endgenas, temos metila, cido actico, cido sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a
lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficar
indefinidamente no organismo.
Frmaco 14

Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitos
metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqente
com um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral, mais hidrossolveis e
terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais comum e mais importante de conjugao. Os recm-
nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos como
o cloranfenicol. Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao
metabolismo de fase II. Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins.
A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por uma
reao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico.

Obs.:
- Se o medicamento mto hidrossolvel ele excretado sem biotransformao
- existem compostos que msm sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na regio do intestino e so
eliminado pelas fezes.
- Se as bactrias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pd ser reabsorvida.
- tolerncia ao farmaco aum a biotransformao

INTERAO FARMACOLGICA
Alguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o nmero de molculas de
enzimas presentes. Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que apresenta este efeito o
etanol.
H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento da
velocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como de outros frmacos biotransformados pelo sistema
P450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e, assim, potencializar as aes de outros
frmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO
1. Genticos;
2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e idosos);
3. Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no metabolismo de uma droga);
4. Fatores ambientais (p. ex., fumo);
5. Propriedades qumicas dos frmacos;
6. Via de administrao;
7. Dosagem;
8. Sexo;
9. Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer heptico);
10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo (barbitricos podem ocasionar a necessidade de doses
maiores de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).

FATORES QUE INFLUENCIAM A BIOTRANSFORMAO
- indutores enzimticos
- doenas hepticas
- idade
-grave desnutrio

Frmaco 15

MEIA-VIDA
o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t
) um
parmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em funo deles
O tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentrao desse medicamento, a meia vida esta relacionada
com a cintica de excreo e de acordo com as propriedades fsico qumicas das drogas.
Dose de ataque adm de uma dose mto alta qdo o paciente esta debilitado

Excreo
(livro)

INTRODUO
Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios (com exceo dos
pulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade.
A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os
pulmes, o leite etc.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS (s para saber)

Filtrao glomerular. Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar
glomerular. Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman como
parte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos com peso
molecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos, como a heparina, so retidos.
Como a albumina no atravessa livremente a barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albumina
plasmtica, sua concentrao no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-se
em 98% albumina e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduzida.

Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo que, pelo
menos 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os frmacos so
transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas transportadores independentes e relativamente no seletivos.
Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a concentrao plasmtica do
frmaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco que chega ao
rim apresentado ao transportador, a secreo tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao de
frmacos pelos rins.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua eliminao.

Difuso pelo filtrado. medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volume
que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos,
99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto,
elevada permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por
atravessarem mais facilmente as membranas das clulas tubulares.
Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar cerca
de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos, por
serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito
de aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o
pH baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos
cidos so mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao da urina, por exemplo, usada para
acelerar a excreo da aspirina em casos de superdosa
Frmaco 16

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Excreo (caderno)
A excreo a remoo do composto de dentro do nosso organismo
Excreo renal a excreo das drogas est relacionada com as propriedades fsico qumicas.
A excreo renal a mais importante, e corresponde as substancias hidrossolveis. Qdo uma substancia vai ser excretada pelo
filtrado glomerular, esta no pd estar ligada a protenas plasmticas.
O frmaco deve permanecer no tbulo para ser excretado. No pd ser reabsorvido. Prefere-se que ele fique na forma
ionizada para no atravessar barreiras biolgicas (ex.: se o medicamento for acido, qto maior o pH o farmaco estar
na forma ionizada melhor ser sua excreo)
Excreo pulmonar: Gases ou volteis
Excreo fecal: sem absoro ou lipossolveis
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Farmacodinmica: mecanismo de ao dos frmacos (livro)
INTRODUO
A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus mecanismos de
ao. Como mencionado, so, grosso modo, as aes da droga sobre o organismo, trataremos dos receptores, das interaes das
drogas com os receptores e da interpretao dessa interao por meio das curvas dose-resposta.

RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia que, para se iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos combina-se
com alguma estrutura molecular na superfcie ou no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada receptor. A
combinao do frmaco com o receptor resulta em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam uma srie de eventos
que levam a uma resposta. Isso tambm vlido para substncias endgenas como hormnios e neurotransmissores. Assume-se
que todos os receptores aos quais as drogas se combinam existam para atuar como receptores para substncias endgenas. por
isso que a descoberta de um receptor para determinado frmaco leva busca da substncia endgena que utiliza estes receptores.
Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa descoberta levou busca
da substncia endgena, cuja funo fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em 1975, identificaram-se peptdeos
Frmaco 17

endgenos com atividade semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de peptdeos que so denominados encefalinas ou
endorfinas. A morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias.

FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL
Receptores so macromolculas (protenas, em sua maioria) presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com os
frmacos de maneira relativamente especfica. Isto , frmacos interagem apenas com alguns receptores e vice-versa. A placa
terminal de uma fibra muscular esqueltica, por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores com afinidade para o
neurotransmissor acetilcolina.
Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos, parte de um canal na membrana ps-sinptica que controla o
movimento intracelular de ons Na
+
. Em repouso, esta membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na
+
. Contudo,
quando o nervo estimulado, ele libera, na placa terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores nicotnicos e modifica-os
de tal forma que os canais se abrem e o Na
+
flui para o interior da clula muscular. Quanto mais acetilcolina existir na regio da
placa terminal, mais receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o nmero de canais abertos atinge um nvel crtico
e o Na
+
entra com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio inico da membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa
despolarizao localizada dispara a ativao de grande nmero de canais de Na
+
dependentes de voltagem e gera a despolarizao
conduzida, conhecida como potencial de ao. O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de Ca
+2
a partir de seus
locais de ligao intracelular (particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias). Este Ca
+2
interage com protenas
contrteis, gerando um encurtamento da clula muscular.

Figura 2.1 Receptor Nicotnico
O receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5 subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam uma depresso
central, que corresponde ao canal transmembranoso de Na
+
. Quando a acetilcolina se liga ao receptor (na subunidades ), o canal
central aberto, permitindo a passagem de Na
+
.
Outros receptores que no so canais inicos desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de segundos mensageiros. Os
fatores chave em muitos desses sistemas de segundos mensageiros so as protenas G (h vrios tipos). Essas protenas hidrolizam o
trifosfato de guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a uma
etapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios hormnios,
frmacos etc. estimulam ou inibem a adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das protenas G diversas (inibitria ou
estimulatria). A adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc.
O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular como abertura de
canais Ca
+2
e ativao de outras enzimas. As protenas G podem, tambm, ativar outras enzimas ou agir diretamente em canais
inicos. Os receptores para adrenalina e noradrenalina so acoplados protena G.

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VARIVEIS DA FARMACODINMICA

Afinidade. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas. Reflete a
tendncia de um frmaco se ligar ao receptor.
Eficcia. Ou efeito mximo, a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmaco-receptor so
formados e da eficincia com que o receptor ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de um
frmaco se ligar ao receptor, a eficcia a tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do receptor
desencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um ponto alm do qual no ocorre mais
nenhum incremento na resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito mximo.
Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma determinada resposta. Quanto
menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50%
da resposta mxima (EC
50
[effective concentration 50%] ou DE
50
). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta afinidade
pelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas concentraes.
Frmaco 18

AGONISMO
Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que ocorre quando
todos os receptores esto ocupados, os agonistas podem ser divididos em
trs classes:
Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os agonistas clssicos
que, quando em concentraes suficientes, provocam a resposta mxima
desencadeada pelo receptor.

Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos receptores,
produzem uma resposta menor do que os agonistas integrais. Alm disso, por
competirem com os agonistas integrais, desviam a curva para a direita.

Agonistas inversos. A princpio paradoxalmente, h exemplos em que pode-se verificar um nvel de ativao de receptores mesmo
na ausncia de ligantes (p. ex., receptores canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que mutaes podem ocorrer
espontaneamente ou em processos patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos, uma ativao constitutiva. Os
agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para diferenci-los dos agonistas (eficcia positiva) e
dos antagonistas (eficcia nula).

Figura 2.3 Agonista Inverso

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Farmacodinmica (caderno)
Para ter boa atividade na clula, precisamos que o medicamento esteja ligado a estruturas de natureza proteica. Ex.:
receptores, enzimas...
Os receptores podem ser divididos em 2 grupos:
1) Receptores intracelulares: o frmaco deve entrar na clula (precisa ser lipossolvel), os receptores so
nucleares e citoplasmticos.

2) Receptores membrana plasmtica receptores acoplados a canais inicos (inotrpicos), receptores acoplados a
protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimtica.

Frmaco 19

Ex.: 1) receptores intracelulares

2) Receptor de membrana plasmatica
Receptores Inotrpicos
Note que qdo h influxo de substancias negativas h hiperpolarizao (efeito inibitrio); qdo de substancias positivas h
despolarizao (efeito excitatrio).

Frmaco 20

Receptores metabotropicos (acoplados a protena G)
Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos de protenas que ligam funcionalmente o
exterior com o interior da clula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular atravs de enzimas. Quando um
receptor metabotrpico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativao coletiva de enzimas associadas
membrana, incluindo molculas de sinalizao como as protenas G. A ligao de um transmissor a um local de
reconhecimento do tipo metabotrpico pode ser comparada ao iniciada por uma chave de ignio do automvel.
No abre a porta a ies, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrpicos, mas induz a rpida formao de
segundos mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos bioqumicos (consultar a Figura).
Em musc liso teremos
efeito excitatrio contrao
A contrao observada em
cardiomiocitos e em neurnios.
Frmaco 21

Receptor com atividade enzimtica

Uma regio quer
fosforilar a outra
transfoforilao
Frmaco 22

Stio de ligao
As drogas produzem, em sua maioria, efeitos atravs de sua LIGAO a molculas proticas:
Enzimas;
Molculas transportadoras;
Canais inicos;
Receptores de membrana ou nucleares

Frmaco 23

(algumas informaes)
A maquinaria metablica do neurnio inicia o trabalho e rapidamente desligada. Os efeitos da neuromodulao
incluem modificaes em canais inicos, receptores, transportadores e at na expresso de genes. Estas modificaes
ocorrem mais lentamente e so mais duradouras do que as modificaes desencadeadas pelos transmissores
excitatrios e inibitrios e, alm disso, as modificaes produzidas tm impacto em locais distantes da sinapse. Apesar
de no iniciarem potenciais de ao, os receptores metabotrpicos tm efeitos profundos no trfego do impulso
atravs de redes neuronais. Identificando os mensageiros Entre os diversos mensageiros que atuam em receptores
associados a protenas G encontram-se a acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Os neurnios que libertam estes
neurotransmissores exercem diversos efeitos nas clulas alvo, e tm, alm disso, uma organizao anatmica
admirvel, j que, sendo em pequeno nmero, os seus axnios distribuem-se largamente por todo o crebro. Existem
somente cerca de 1600 neurnios noradrenrgicos no crebro humano, mas enviam axnios para todas as partes do
crebro e da medula espinhal. Estes transmissores com propriedades neuromoduladoras no enviam informao
sensorial fina, mas ajustam o funcionamento de conjuntos neuronais otimizando a sua atividade e funo.
A noradrenalina libertada em resposta a modificaes no meio e em resposta a estresse, e ajuda o indivduo a
organizar respostas complexas a estes desafios. A resposta do organismo ao estresse envolve, por vezes, conjuntos
diversos de redes neuronais. A dopamina est associada a diversas condies interpretadas de modo gratificante para o
organismo. Em contraste, a acetilcolina desempenha um papel duplo, atuando em receptores ionotrpicos e
metabotrpicos. A acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor a ser descoberto. Usa mecanismos inicos na sinalizao
da juno de neurnios motores com fibras de msculo estriado. No entanto, tambm pode funcionar como
neuromodulador: isto acontece, por exemplo, quando nos concentramos em algo afinando a atividade de neurnios
no crebro de modo a concentrar toda a energia na informao relevante.
Frmaco 24

Aspectos quantitativos da interao entre frmacos e receptores
Alvo para ao das drogas
- uma droga uma substancia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especifico.
- As drogas em sua maioria, so eficazes, pq se ligam a protenas alvo particulares, que consistem em enzimas,
transportadores, canais inicos e receptores.
- A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e alvos individuais
reconhecem apenas determinadas classes de drogas.
- Nenhuma droga totalmente especifica nas suas aes. Em mtos casos, o aumento da dose afeta outros alvos
diferentes do principal e provoca efeitos colaterais.

Distino entre ligao de frmacos e ativao dos receptores
Os receptores podem ser encontrados de
duas formas ativados ou inativados.
O agonista aumenta a afinidade e eficcia
para promover resposta celular.
A eficcia descreve a tendncia do
complexo frmaco-receptor a adotar o
estado ativo (AR*), em vez do estado de
repouso (AR).
Um frmaco com eficcia zero no
apresenta nenhuma tendncia a
desencadear a ativao dos receptores e
no leva a uma resposta tecidual. Um
frmaco com eficcia mxima (igual a 1) um agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no intervalo
0 e 1.
Agonista total ou pleno so aqueles que se ligam ao receptor e so capazes de disparar o Maximo de resposta
daquela clula (faz com que a preparao tenha o Maximo de resposta).
Agonista parcial capaz de dar resposta submxima, msm qdo ocupar cem por cento dos receptores, possui nveis
intermedirios de eficcia.

Aspectos quantitativos das interaes droga-receptor
A primeira etapa na ao de uma droga sobre receptores especficos consiste na formao de um complexo droga-
receptor reversvel, sendo as reaes governadas pela lei de ao das massas (que determina q a velocidade de uma
reao qumica proporcional a concentrao de seus reagentes, formando seus produtos).
Ex.: suponhamos um pedao de tecido muscular cardaco, ele contem um numero de receptores N, para um agonista
como a adrenalina. Qdo o tecido exposto a adrenalina numa concentrao X e atinge o equilbrio, um certo numero de
receptores (N) ficara ocupado pela adrenalina, e o numero de receptores vagos ser reduzido.
Frmaco 25

Normalmente, o numero de molecs de adrenalina aplicadas ao tecido excede o numero de receptores (N), de modo q a
reao de ligao (NX) no reduz a concentrao de adrenalina. A resposta produzida pela adrenalina ser relacionada
com o numero de receptores ocupados.
A (droga) + R (receptor) = AR (complexo)

AFINIDADE E EFICCIA
Afinidade - Capacidade de se associar, Avaliada pela EC50
Eficcia - Capacidade de disparar uma resposta, Avaliada pelo Efeito mximo.

RELAO TERICA ENTRE A OCUPAO E A CONCENTRAO DE LIGANTE

A constante de equilbrio KA, uma caracterstica da droga e do
receptor; possui numericamente concentraes iguais da droga
para ocupar 50% dos stios em equilbrio.

Quanto maior a afinidade da droga pelos receptores, menor o
valor de KA.

A equao descreve a relao entre ocupao e concentrao da
droga e produz uma curva caracterstica conhecida como
hiprbole retangular (A), no trabalho farmacolgico comum
utilizarmos uma escala logartmica de concentrao, que
converte a hiprbole numa curva sigmoide (B).

CURVA DE CONCENTRAO DO AGONISTA DE EFEITO
A ligao das drogas a seus receptores nos tecidos pd ser medida diretamente. Entretanto, trata-se de uma resposta
biolgica normal (como elevao da PA, relaxamento ou contrao de um msculo e etc).
Essa ligao (droga-receptor) medida e plotada como curva de concentrao e efeito ou dose resposta.
Essa curva no pode ser utilizada para medir afinidade de drogas agonitas pelos seus receptores, visto que a resposta
produzida no proporcional ocupao dos receptores.
Todos os efeitos finais observados por drogas so um conjunto de alteraes fisiolgicas, a outra dificuldade em se
analisar a afinidade de uma droga pelo seu receptor que a [droga] nos receptores desconhecida, uma vez que os
agonistas podem ser sujeitos a degradao enzimtica e etc.
Frmaco 26

Curva de concentrao dose efeito observadas
experimentalmente.
Tais curvas permite-nos estimar a resposta mxima que o
frmaco capaz de produzir (E. mx) e a concentrao ou
dose necessaria para produzir 50% da resposta mxima
(CE50), parmetros uteis para comparar as potencias de
diferentes frmacos que causam efeitos qualitativamente
similares.
Embora as linhas traadas de acordo com a equao de
ligao se adaptem bem as pontos, essas curvas no
fornecem estimativas corretas da afinidade das drogas
pelos receptores. Isto ocorre pq a relao entre ocupao
do receptor e resposta geralmente no linear.

ANTAGONISMO COMPETITIVO
Uma substancia se liga ao receptor sem ativa-lo e impede a ligao de um agonista. Em determinada concentrao do
agonista a ocupao do receptor pd ser reduzida na presena de antagonistas. Entretanto, a elevao da concentrao
do agonista pd ressultar na sua ocupao revertendo o quadro. E ento o antagonismo dito como supervel.

Isoprenalina agonista beta
adrenrgico (acoplado a
protena G).
Propanolol antagonista beta
adrenrgico.

Na presena de antagonistas competitivos quanto maior sua concentrao, maior a quantidade necessria do agonista
para se ligar ao receptor.
As caractersticas de um antagonismo competitivo so: desvio da curva de concentrao para a direita sem alterao de
inclinao e do E.mx, relao linear entre dose e concentrao do antagonista.

AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICCIA
Agonistas ativam o receptor ao ocupa-lo, antagonistas no provocam ativao.
Alguns compostos podem produzir resposta mxima, enquanto outros agonistas parciais s podem produzir uma
resposta submxima.
A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupao e resposta.
Frmaco 27

A figura abaixo mostra de modo esquemtico a relao entre a ocupao e a concentrao relativas a dois frmacos que
tem a msm afinidade pelos receptores e que produzem uma ocupao de 50% na concentrao de 1,0umol/L. O
frmaco (a) um agonista pleno, que produz uma resposta mxima ao redor de 0,2umol/L, e cuja relao entre
resposta e ocupao mostrada pela curva bem ngreme apresentada em 1. Graficos semelhantes relativos a um
agonista parcial (b) so mostrados em 1 e 2 como curvas pouco acentuadas; a diferena essencial esta no fato de que a
resposta, para qlq porcentagem de ocupao, muito menor para o agonista parcial, que incapaz de produzir uma
resposta mxima, msm qdo a ocupao dos receptores de 100%.

MODELO DE DOIS ESTADOS
O modelo considera que o receptor pd existir em dois estados em repouso (R) e ativado (R*), cada um dos quais pd se
ligar a uma droga, sendo constantes de equilbrio k e k* respectivamente.
A ocorrncia do desvio do equilbrio entre esses dois estados a favor de R* inicia a resposta. Normalmente na ausncia
de ligante o equilbrio favorece o estado de repouso.
Para que uma droga produza desvio a favor do R* (agonista), a condio necessria que a droga tenha uma afinidade
maior para R* do que para R (k > k*). Qto maior a relao K/K*, maior ser a eficacia da droga. Se K=K*, a ligao no ira
afetar o equilbrio conformacional, e a droga ser um antagonista competitivo puro.
A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em equilbrio.
Normalmente, qdo no h nenhum ligante , o equilibrio
esta bastante deslocada para o estado R (para a
esquerda), havendo poucos receptores no estado R*.
Qto aos receptores constitutivamente ativos, uma
proporo aprecivel adota a conformao R* na
ausncia de qlq ligante. Os agonistas tem uma afinidade
mais alta por R* do que R, e assim deslocam o equilibrio
para a direita, na direo R*. Qto maior a afinidade
relativa por R* em relao R, maior a eficacia do
agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R
do que por R* e desse modo desloca o equilibrio para a
esquerda. Um antagonista neutro tem afinidade igual por R e R*, por isso ele por siso no consegue afetar o equilibrio
conformacional, mas capaz de reduzir, por meio de competio, a ligao de outros ligantes.
2 1
Resposta
Frmaco 28

Para ficar mais claro o conceito de agonista total, parcial e antagonista temos essa representao.

ATIVAO CONSTITUTIVA DE RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOS
Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores so ativados apenas qdo um agonista se liga a eles, h
exemplos nos quais pd ocorrer um nvel aprecivel de ativao msm na ausncia de ligantes. Esses exemplos incluem os
receptores para benzodiazepnicos, canabinides, serotonina e alguns outros mediadores. Alem disso, ocorrem
mutaes nos receptores tanto espontneas, em algumas condies patolgicas, quanto induzidas
experimentalmente que resultam em substancial ativao na ausncia de qlq ligante (ativao constitutiva). A
atividade em repouso pd ser baixa demais para ter qlq efeito sob condies normais, mas pd se tornar evidente qdo h
receptores expressos em demasia, um fenmeno claramente demonstrado para beta-adrenoceptores e que pode
chagar a ter implicaes fisiopatolgicas importantes. Assim, se, digamos, 1% dos receptores esto ativos na ausncia
de qlq agonista, em uma clula normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100 estaro ativos. Um aumento de 10
vezes no nvel de expresso resultar em 1.000 receptores ativos, produzindo um efeito significativo. Nessas condies,
pd ser possvel para um ligante reduzir o nvel de ativao constitutiva; tais frmacos recebem a denominao de
agonistas inversos, para distingui-los dos agonistas competitivos simples, q por si ss no afetam o nvel de ativao.
Frmaco 29

Os agonistas inversos podem ser considerados frmacos com eficcia negativa, oq os diferencia dos agonistas (eficcia
positiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia zero).

Antagonismo entre drogas (resumo)
O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vrios mecanismos:
- Antagonismo qumico (interao em soluo)
- Antagonismo farmacocintico (uma droga q afeta a absoro, metabolismo ou excreo da outra).
- Antagonismo competitivo (ambas as drogas ligam-se aos msm receptores), o antagonismo pd ser reversvel ou
irreversvel.
- Antagonismo no competitivo (antagonista interrompe a ligao receptor-efetor)
- Antagonismo fisiolgico (dois agentes produzem efeitos fisiolgicos opostos).

DESSENBILIZAO OU TAQUIFILAXIA
Com frequncia, o efeito de um frmaco diminui gradualmente qdo ele administrado de maneira continua ou
repetida. Dessenbilizao e taquifilaxia so sinnimos utilizados para descrever esse fenmeno, que muitas vezes se
desenvolve em poucos minutos. J o termo tolerncia convencionalmente, empregado para descrever uma
diminuio mais gradual da responsividade a um frmaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porem a
distino entre esses termos no muito precisa. Mtos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de
fenmeno. Eles englobam:
- alterao nos receptores, perda de receptores, depleo de mediadores, aumento da degradao metablica do
frmaco, adaptao fisiolgica e et
Frmaco 30

Clula
Expressa diversos receptores
Exposio simultnea a vrios estmulos
Super estimulao Mecanismos de defesa
Danos celulares DESSENSIBILIO
Perda de resposta
Exposio persistente a um agonista Exposio previa
Ao agonista j utilizado
Ou a outro agonista
DESSENSIBILIZAO
HOMOLOGA
DESSENSIBILIZAO
HETERLOGA
NO h aumento na
degradao metablica
Tolerncia
Perda de resposta
Exposio sucessiva a um msm agonista
Aumento na degradao
metablica
Frmaco 31

2 parte
Alguns conceitos sobre Ca
2+

Contrao muscular

A contrao muscular ocorre em resposta a um aumento do [ca
2+
]i
No msculo esqueltico, a despolarizao causa rpida liberao de ca
2+
do reticulo sarcoplasmtico (RS); no
msculo cardaco, o ca
2+
entra atravs de canais controlados por voltagem, e essa entrada inicial desencadeia a
liberao adicional do RS; no msculo liso, o sinal de ca
2+
se deve parcialmente a entrada de ca
2+
e parcialmente
a liberao do RS mediada pelo IP3.
No msculo liso, a contrao pd ocorrer sem potenciais de ao, por exemplo qdo um agonista nos receptores
acoplados a protena G leva a formao de IP3.
A ativao do mecanismo contrtil do msculo liso envolve a fosforizao da cadeia leve da miosina, um
mecanismo regulado por uma variedade de sistemas de segundos mensageiros.

Corao
Hiperpolarizao
Despolarizao
Efeito inibitrio
Efeito excitatrio
Influxo de anions (-) Cl-
Efluxo de ctions (+)k+, k+ , k+
Influxo de ctions (+)
Na+,Na+, Na+
Neurnio
Musc. liso
Frmaco 32

Liberao de mediadores

A maioria dos mediadores qumicos armazenada em vesculas e liberada por exocitose. Alguns so
sintetizados em funo da demanda e so liberados por difuso ou atravs de carregadores presentes
na membrana plasmtica.
A exocitose ocorre em respostas a um aumento no [ca
2+
]i resultante da interao mediada pelo ca
2+
entre protenas da vescula sinptica e da membrana plasmtica, fazendo com que as membranas se
fundam.
Aps liberar seu contedo, as vesculas so recicladas e novamente preenchidas com transmissor.
Muitas cels secretoras contem mais de um tipo de vescula, preenchidas com diferentes mediadores e
secretadas independentemente.
Os mediadores armazenados (por ex.: neurotransmissores) podem se liberados diretamente no citosol,
independentemente do ca
2+
e da exocitose, por frmacos que interagem com os mecanismos de
transporte da membrana.
Os mediadores que no so armazenados, como os prostanides e o oxido ntrico, so liberados atravs
do aumento de [ca
2+
]i, que ativa as enzimas responsveis pela sua sntese.

Frmaco 33

Neurotransmissores:
Tanto o SNSimptico quanto o SNParassimptico utilizam, como neurotransmissor principal pr-ganglionar, a
Acetilcolina (atravs de receptores nicotnicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceo da adrenal
(inervao simptica pr-ganglionar longa). As diferenas so encontradas nas terminaes ps-ganglionares: enquanto
o Simptico utiliza, principalmente (com exceo das gls. sudorparas), o neurotransmissor Noradrenalina (precursor da
adrenalina ou epinefrina), enquanto o Parassimptico utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Frmaco 34

Transmisso noradrenrgica ( Rang & Dale / captulo11)
As catecolaminas so compostos que contm um catecol (anel benznico com dois grupos hidroxila adjacentes) e uma
cadeia lateral amina. Do ponto de vista farmacolgico, as catecolaminas mais importantes so:
1- Noradrenalina um transmissor liberado pelas terminaes nervosas simpticas
2- Adrenalina um hormnio secretado pela medula da supra-renal
3- Dopamina o precursor metablico da noradrenalina e adrenalina, e tambm um transmissor/ neuromodulador do
sistema nervoso central
4- Isoprenalina um derivado sintco da noradrenalina, ausente no organismo

H dois tipos de receptores noradrenrgicos: e , definidos em termos de potncia:
noradrenalina > adrenalina > Isoprenalina
Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
Todos os receptores noradrenrgicos so receptores acoplados protena G tpicos. Cada uma das classes de receptores
(1, 2, 1, 2, 3) est associada a um sistema especfico de segundos-mensageiros. Assim, os receptores 1 esto
acoplados fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente pela liberao de Ca++ intracelular; os receptores 2
esto negativamente acoplados adenilato-ciclase e reduzem a formao de AMPc, assim como inibem canais de Ca++;
e todos os trs tipos de receptores agem por estimulao da adenilato-ciclase.
A distino entre receptores 1 e 2-adrenrgicos importante , importante, pois os receptores 1 so encontrados
principalmente no corao, onde so responsveis pelos efeitos cronotrpicos e inotrpicos das catecolaminas. Por
outro lado, os receptores 2 so responsveis pelo relaxamento do msculo liso em vrios rgos. Estes ltimos efeitos
so, com freqncia, teis terapeuticamente, enquanto os primeiros so mais freqentemente prejudiciais; em
conseqncia, foram realizados esforos considerveis para produzir agonistas 2-seletivos, capazes de relaxar o
msculo liso sem afetar o corao, e antagonistas 1 seletivos, que pudessem exercer um efeito bloqueador til sobre o
corao, sem ao mesmo tempo bloquear os receptores 2 no msculo liso brnquico. importante lembrar que a
seletividade desses frmacos mais relativa do que absoluta. Assim, compostos usados como antagonistas 1 seletivos
invariavelmente tm tambm alguma ao sobre os receptores 2 de modo que podem causar efeitos adversos, tais
como broncoconstrio.
Os neurnios noradrenrgicos na periferia consistem em neurnios ps-ganglionares simpticos cujos corpos celulares
encontram-se nos gnglios simpticos. Eles geralmente tm axnios longos que terminam em uma srie de
varicosidades inseridas ao longo da rede de ramos terminais. exceo da medula supra-renal, as terminaes
simpticas so responsveis por todo o contedo de noradrenalina dos tecidos perifricos. rgos tais como corao,
bao, ductos deferentes e alguns vasos sanguneos so particularmente ricos em noradrenalina
Sntese de noradrenalina. O precursor metablico da noradrenalina a L-tirosina, um aminocido aromtico que est
presente nos fludos corporais e captado pelos neurnios adrenrgicos. A tirosina hidroxilase, uma enzima citoslica
que catalisa a converso da tirosina em DOPA, encontrada apenas em clulas que contm catecolaminas. Trata-se de
uma enzima bastante seletiva; diferentemente das outras enzimas envolvidas no metabolismo das catecolaminas. Esta
primeira etapa da hidroxilao o principal ponto de controle para a sntese de noradrenalina. A tirosina hidroxilase
inibida pelo produto final da via de biossntese, a noradrenalina.
Frmaco 35

A prxima etapa da converso de DOPA em dopamina, catalisada pela DOPA descarboxilase, uma enzima citoslica
que no est confinada exclusivamente em clulas que sintetizam catecolaminas. Ela uma enzima relativamente
inespecfica. A atividade da dopa descarboxilase no fator limitante da velocidade da sntese de noradrenalina.
A dopamina -hidroxilase (DBH) tambm uma enzima relativamente inespecfica, mas est restrita s clulas que
sintetizam catecolaminas. Essa enzima est localizada em vesculas sinpticas.

Armazenamento de noradrenalina. A maior parte da adrenalina nas terminaes nervosas ou clulas cromafins est
contida em vesculas; e em condies normais, apenas uma pequena quantidade encontra-se na forma livre no
citoplasma.
Liberao da noradrenalina. A despolarizao da membrana da terminao nervosa abre canais de clcio na
membrana, e a conseqente entrada de Ca++ promove a fuso e o esvaziamento das vesculas sinpticas.
Regulao da liberao de noradrenalina. A liberao de noradrenalina afetada por uma variedade de substncias
que agem em receptores pr-sinpticos. A noradrenalina, atuando em receptores pr-sinpticos, pode regular sua
prpria liberao. Acredita-se que isso ocorra fisiologicamente, de tal modo que a noradrenalina liberada exerce um
efeito inibitrio local sobre as terminaes das quais ela se origina o chamado mecanismo de retroalimentao auto-
inibitria.
Captura e degradao das catecolaminas. A ao da noradrenalina liberada termina principalmente pela captura do
transmissor nas terminaes nervosas noradrenrgicas. A adrenalina e a noradrenalina circulantes so degradadas
enzimaticamente, porm muito mais lentamente do que a acetilcolina, onde a acetilcolinesterase localizada na sinapse
inativa o neurotransmissor em milissegundos. As duas enzimas principais que metabolizam as catecolaminas esto
localizadas intracelularmente, por isso a captao pelas clulas necessariamente precede a degradao metablica.
As catecolaminas endgenas e exgenas so metabolizadas principalmente por duas enzimas : a monoaminooxidase
(MAO) e a catecol-O-metil transferase (COMT). A MAO ocorre no interior das clulas, ligada membrana externa das
mitocndrias. A COMT est ausente nos neurnios noradrenrgicos, mas encontrada na medula da supra-renal e em
muitas outras clulas e tecidos.
Frmaco 36

Frmacos que agem sobre os receptores adrenrgicos. A atividade geral desses frmacos ditada por sua afinidade,
eficcia e seletividade, com respeito aos diferentes tipos de receptores adrenrgicos. De modo geral, os agonistas de
receptores -adrenrgicos so teis como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas de receptores e -
adrenrgicos so usados principalmente em indicaes cardiovasculares, em virtude de seus efeitos cardiodepressivos e
vasodilatadores.

Agonistas de receptores adrenrgicos Aes:
1- Musculatura lisa. Todos os tipos de musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta
estimulao dos receptores 1-adrenrgicos. Grandes artrias e veia, assim como as arterolas, so tambm contradas,
resultando em diminuio da complacncia vascular, aumento da presso venosa central e aumento da resistncia
perifrica, tudo contribuindo para um aumento da presso arterial sistlica e diastlica e aumento do trabalho cardaco.
Alguns leitos vasculares (cerebral, coronariano e pulmonar) so relativamente pouco afetados. No animal inteiro, os
reflexos barorreceptores so ativados pelo aumento na presso arterial produzido por agonistas -adrenrgicos,
causando bradicardia reflexa e inibio da respirao.
A estimulao dos receptores -adrenrgicos causa o relaxamento da maioria dos tipos de msculo liso atravs do
aumento da formao de AMPc.
A1- vasoconstrio
Frmaco 37

No sistema vascular, a vasodilatao mediada por receptores 2 principalmente endotlio-dependente e mediada
pela liberao de xido ntrico. Ocorre em muitos leitos vasculares e especialmente acentuada no msculo
esqueltico.
O poderoso efeito inibitrio do sistema simptico sobre o msculo liso gastrintestinal produzido por ambos
receptores e -adrenrgicos.
A musculatura lisa brnquica fortemente dilatada pela ativao dos receptores 2 adrenrgicos, e agonistas seletivos
dos receptores 2 so importantes no tratamento da asma. O msculo liso uterino responde de modo semelhante, e
esses frmacos so usados para retardar o trabalho de parto prematuro.
2- Terminaes nervosas. Receptores adrenrgicos pr-sinpticos esto presentes nas terminaes nervosas
colinrgicas e noradrenrgicas. O efeito principal (mediado por 2) inibitrio.
3- Corao. As catecolaminas, atravs de sua ao nos receptores 1 adrenrgicos, exercem um poderoso efeito
estimulante sobre o corao. Tanto a freqncia cardaca (efeito cronotrpico) quanto a fora de contrao (efeito
inotrpico) so aumentadas, resultando no aumento expressivo do dbito cardaco e do consumo de oxignio pelo
corao. Em coraes normais, a dose necessria para causar arritmia expressiva maior do que aquela que produz
efeitos inotrpicos e cronotrpicos, mas em condies isqumicas as arritmias so produzidas muito mais facilmente.
4- Metabolismo. As catecolaminas favorecem a converso dos estoques de energia (glicognio e gordura) em
combustveis facilmente disponveis e causam aumento na concentrao plasmtica dessas substncias.
Em seres humanos a adrenalina e outros agonistas 2-adrenrgicos causam um tremor intenso.

Frmacos que agem na transmisso noradrenrgica
Substancias simpaticomimtica (podem ser de ao direta, indireta ou mista) emitam a ao SNAs.
Direta atua como agonista de receptor adrenrgico ps sinptico. Imitam a NE por ex.
Indireta aumenta a concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: cocana inibe a captao 1, antidepressivos
inibem a MAO.
Mistas podem ser agonistas de receptor, como aum da concentrao de NE na fenda sinptica. Ex.: tiramina e
anfetamina.
Os frmacos q atuam sobre os receptores adrenrgicos (metabotropicos acoplados a PTN G) possuem eficcia e
afinidade sobre eles. Interao com o sistema de captura neuronal, interao com a MAO e a COMT.

Frmacos que afetam os neurnios adrenrgicos (mecanismo que afeta a liberao de NE)
Bloqueio da liberao de NE (direto)
Induo da liberao na ausncia P.A. (ao indireta)
Interao com receptores pr sinpticos inibindo ou potencializando a liberao de NE
Pode aumentar ou diminuir as reservas de NE
Aminas simpatomimticas de ao indireta. Os frmacos mais importantes na categoria de aminas simpatomimticas
de ao indireta so tiramina, anfetamina e efedrina, que so estruturalmente relacionadas noradrenalina.
Estes frmacos, especialmente a anfetamina tm importantes efeitos no sistema nervoso central que dependem de sua
capacidade de liberar no apenas a noradrenalina, mas tambm 5-HT e dopamina das terminaes nervosas no crebro.
Frmaco 38

Uma importante caracterstica das aminas simpatomimticas de ao indireta consiste no desenvolvimento de
acentuada tolerncia. Doses repetidas de anfetamina ou tiramina, por exemplo, produzem respostas pressoras
progressivamente menores. Isso provavelmente causado por uma depleo das reservas liberveis de noradrenalina.
Verifica-se tambm desenvolvimento de tolerncia similar aos efeitos centrais com a administrao repetida
explicando, em parte, a tendncia das anfetaminas e frmacos relacionados a causar dependncia.
Aes. As aes perifricas das aminas simpatomimticas de ao indireta incluem broncodilatao, presso arterial
aumentada, vasoconstrio perifrica, aumento da freqncia cardaca e da fora de contrao do miocrdio, e inibio
da motilidade intestinal. exceo da efedrina, que ainda algumas vezes utilizada como descongestionante nasal, em
virtude de sua ao central bem menos, esses frmacos no so mais usados por causa dos seus efeitos
simpatomimticos perifricos.
Farmacodinmica das aminas de ao indireta
Guanetidina no tem uso na clinica. Inibe a liberao NE, ela entra pela captao 1, se acumula nas vesculas
liberando NE para o citoplasma e a MAO degrada-o. A diminuio de NE na fenda sinptica, causa
comprometimento do impulso nervoso.
Anfetamina entra pela captao 1 (pr-sinaptica), entra na vescula de NE pelo carreador
monoaminovesicular. Entra anfetamina sai NE da vescula e sofre endocitose, j que parte da MAO esta
ocupada degradando anfetamina. Com isso h o aumento da [NE] na fenda.
Efedrina e tiramina passa pelo mesmo processo da anfetamina (substrato para a MAO). A tiramina
encontrada nos alimentos como qjo, embutidos, cervejas e etc. Nos enterocitos e hepatocitos h uma
quantidade alta de MAO por isso no temos uma crise hipertensiva.

Locais de ao dos frmacos (MeNa metilnoradrenalina; NA - noradrenalina).

Frmaco 39

Acetilcolina (Ach)

Tabela de frmacos agonistas e antagonistas adrenrgicos (livro s pra saber):

Agonistas Adrenrgicos: (quadro da pg. 177)
- Noradrenalina e adrenalina: no seletivos.
- Felilefrina e oximetazolina so agonistas 1-seletivos, mimetizam a ao dos receptores 1
contrao da musculatura lisa, contrao da musculatura radial da ris e estimulao do SNC.

- Clonidina e -metilnoradrenalina so agonistas 2-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 2

diminuio da sntese e da liberao de neurotransmissores adrenrgicos.

- Dobutamina um dos agonistas 1-seletivos, mimetizando a ao dos receptores 1 aumento da
frequncia e da fora de contrao cardacas.
Obs: todas as drogas dessa classe so arritmognicas.

- Salbutamol, terbutalina e salmeterol so agonistas 2 -seletivos, mimetizando a ao dos
receptores 2 vasodilatao e forte broncodilatao. So, pelo ltimo motivo, utilizados
principalmente na asma.

- No se conhecem agonistas 3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, j
que os receptores 3 esto envolvidos na ativao da liplise.

Antagonistas Adrenrgicos no-seletivos:

- Labetalol e carvedilol so exemplos de frmacos antagonistas tanto de receptores quanto de
receptores -adrenrgicos. So utilizados para o tratamento de hipertenso durante a gravidez e
hipertenso/insuficincia cardaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores) -Adrenrgicos: (quadro pg. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina so frmacos antagonistas -adrenrgicos no-seletivos e j foram
usados para produzir vasodilatao no tratamento de doenas vasculares perifricas, mas esse uso
est obsoleto (a tendncia o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados).

- Prazosina, doxazosina e terazosina so antagonistas 1-seletivos, usados no tratamento da
hipertenso por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores 1.

- A iombina um antagonista 2-seletivo no utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento
da liberao de NA por inibir a modulao pr-sinptica (pode-se pensar que o motivo de no ser
utilizado que essa modulao pr-sinptica no especfica para a NA e pode influenciar na
liberao de diversos neurotransmissores, causando algum desbalano nervoso).
Frmaco 40

Transmisso Colinrgica (parassimptico - Ach)
A acetilcolina o neurotransmissor liberado por neurnios colinrgicos responsvel pela contrao de msculos (um
dos principais) e pela aprendizagem e memria. No caso da contrao dos msculos, a transmisso nervosa (nesse caso
chamada de transmisso neuromuscular) ocorre em um local chamado de juno neuromuscular, onde o axnio se
divide em diversas terminaes e se liga fibra do msculo esqueltico .
Ela produto da reao entre colina (componente da lecitina) e acetil-CoA na presena da enzima colina
acetiltransferase. A colina pode ser obtida atravs da ingesto de alimentos como o fgado, gema de ovo, queijo, aveia,
soja e feijo e o acetil-CoA, pela reao de descarboxilao oxidativa do piruvato (produto da gliclise).
Esse neurotransmissor apresenta dois tipos principais de receptores (canais de ction controlados por ligantes de
acetilcolina, nicotina e muscarina): o muscarnico (age nas sinapses neuronais) e o nicotnico ( age nas sinapses
neuronais e neuromusculares). Cada um deles apresenta subunidades que auxiliam na captao de acetilcolina.
A liberao e captao de acetilcolina ocorre da seguinte maneira:
1) O impulso nervoso alcana a terminao do neurnio pr-sinptico, causando a abertura de um canal de clcio;
2) Entram ons de clcio e saem vesculas com acetilcolina do neurnio pr-sinptico (despolarizao);
3) A captao das vesculas pelo neurnio ps-sinptico feita e as molculas no captadas pelos receptores so
degradadas pela enzima acetilcolinesterase em colina e acetato e levadas de volta ao neurnio pr- sinptico para
produo de novas molculas de acetilcolina;
4) Na recepo da acetilcolina, h a entrada de ons de sdio e sada de ons de potssio no neurnio ps-sinptico.
Frmaco 41

__________________________________________________________________________________________________
(caderno)
Muscarinicos
Aes muscarinicas -> corao, vasos sanguneos, msculo liso, glndulas, olho
Agonistas Ach, Cch (carbacol) e oxotreorina
Antagonistas Atropina, dicloverina

Nicotnicos
Agonista Antagonista
Muscular Ach, Cch e suxametonio Tubocurarina, hexametnio
Ganglionar Ach, Cch e nicotina Mecamilamina
SNC Ach, Cch e epihatadina Mecamilamina
Aes nicotnicas -> gnglios autnomos: simpticos e parassimpticos so estimulados. Msculo esqueltico intra-
arterial (espasmos), intravenoso (hidrolise).
(algumas informaes resumidas, detalhadas mais abaixo)
Algumas substncias podem potencializar ou atrapalhar a ao de neurnios colinrgicos no organismo. Elas so
chamadas, respectivamente, de agonistas e antagonistas colinrgicos.
Como exemplo de agonistas tem-se a nicotina e a muscarina, que ativam os receptores de acetilcolina dos respectivos
tipos (alm disso, a nicotina faz com que o canal de liberao pr-sinptico permanea aberto - um dos efeitos causados
pelo fumo).
Como antagonistas, tem-se a atropina que bloqueia a ao de acetilcolina nos receptores muscarnicos; a toxina
botulnica que inibe a liberao de acetilcolina (pode matar em pequenas concentraes); a a-
bungarotocina (encontrada em veneno de algumas cobras causando paralisia muscular e parada respiratria) que
impede a abertura dos canais inicos receptores; e a d-tubocuraina, que impede a abertura dos canais, mas apenas na
juno neuromuscular ( usada juntamente com anestesia geral para relaxamento muscular profundo ou prolongado).
Frmaco 42

Frmacos que atuam no SNP
- Principais mecanismos de bloqueio farmacolgico
A- Inibio da captao de colina (hemicolnio)
B- Inibio da liberao de Ach (toxina butolinica)
C Bloqueio dos receptores ps sinpticos ou dos canais inicos
D- despolarizao ps sinptica persistente
E- Inibio do carredor de Ach (Vesamicol)

Viso geral da ao dos frmacos na SNAp

Frmaco 43

4.Frmacos que atuam no SNP
Frmacos que aumentam a atividade parassimptica so denominados colinrgicos e aqueles que a diminuem,
anticolinrgicos.
4.1 Colinrgicos:
4.2- Agonistas muscarnicos so frmacos capazes de ativar receptores muscarnicos. Podem ser
divididos em dois grupos:
Derivados sintticos de acetilcolina:
Carbacol, metacolina e betanecol so frmacos derivados sintticos da acetilcolina, diferenciando-se quanto
s especificidades por receptores colinrgicos muscarnicos ou nicotnicos e quanto susceptibilidade de
degradao pela enzima acetilcolinesterase.
Dentre os efeitos produzidos por este grupo de frmacos, destacam-se:
Sistema cardiovascular reduo da freqncia e fora de contrao cardaca e vasodilatao;
Sistema digestivo aumento do tnus, do peristaltismo e das secrees;
Sistema urinrio contrao da musculatura lisa da bexiga, com relaxamento do esfncter e;
Glndulas aumento da secreo glndula.
Derivados da acetilcolina podem ser utilizados para aumento do peristaltismo gastrintestinal/vesical, aumento
na produo de saliva e na teraputica do glaucoma, devido ao efeito mitico destes compostos.
Os efeitos colaterais mais freqentes resultam da depresso cardiovascular e da broncoconstrio, que podem
ser tratados com agentes antimuscarnicos ou com drogas adrenrgicas. Alm disto, o uso destes frmacos
contra indicado em pacientes que apresentam os seguintes distrbios: obstrues urinrias ou intestinais;
doenas relacionadas com hipersecreo de cido clordrico; asma; hipertireoidismo e; insuficincia cardaca.
Deve-se evitar o uso destes medicamentos tambm em mulheres grvidas.
Alcalides colinomimticos naturais:
Alcalides colinomimticos naturais so frmacos obtidos de plantas incluindo a muscarina, arecolina e,
notadamente, a pilocarpina, frmaco de uso teraputico.
Os efeitos farmacolgicos destas drogas decorrem da ativao de receptores muscarnicos sendo
proeminentes os aumentos das secrees de glndulas sudorparas e salivares. Podem ocorrer, tambm,
contraes de msculos lisas do sistema digestrio, urinrio e do esfncter da pupila, entre outros. Quanto ao
sistema cardiovascular, h reduo da freqncia cardaca e da presso arterial.
A pilocarpina empregada no tratamento do glaucoma. Pode ser utilizada para evitar aderncias entre a ris
e cristalino (intercalada com midriticos) e para antagonizar a midrase atropinica. Formulaes contendo
pilocarpina so indicadas para estimular a produo de saliva e lgrimas, tendo uso teraputico em pacientes
com xerostomia decorrente, por exemplo, da radioterapia e com Sndrome de Sjgren.
Indivduos intoxicados por este medicamento apresentam exacerbao de efeitos colinrgicos e em seu
atendimento devem receber suporte cardiorespiratrio e medicao antimuscarnica.
4.3 Anticolinestersicos:
Agentes inibidores da acetilcolinesterase anticolinestersicos podem ser classificados em inibidores
reversveis (ex. fisostigmina, edrofnio) e irreversveis (ex. paration, ecotiopato) em funo da intensidade de
inibio da referida enzima.
Frmaco 44

Em funo do mecanismo de ao citado, estes compostos podem produzir efeitos colinrgicos muscarnicos
(ex. aumento do peristaltismo do trato gastrintestinal, bradicardia) e nicotnicos (ex. contraes musculares).
No caso de intoxicaes por organofosforados, podem ser empregadas drogas antimuscarnicas (ex. atropina)
associada a reativadores da enzima acetilcolinesterase (ex. pralidoxima).
Quanto aos usos teraputicos, podem ser empregados como antiparasitrios, como agente
antiglaucomatosos, como estimuladores da motilidade do trato gastrintestinal e urinrio e como medicao
para Miasthenia gravis e para a doena de Alzheimer.
4.4 Estimulantes ganglionares:
So frmacos que atuam em receptores nicotnicos, estimulando gnglios autonmicos. Deste grupo, a
nicotina o frmaco de importncia mdica, pela possibilidade de causar intoxicaes ou tambm
dependncia em indivduos fumantes.

5.0 - Anticolinrgicos:
5.1 Antagonistas muscarnicos:
So frmacos que antagonizam as aes da acetilcolina sobre receptores colinrgicos muscarnicos.
Os antagonistas dos receptores muscarnicos frmacos antimuscarnicos podem ser divididos em dois
grupos, com base na fonte de obteno:
Sustncias de ocorrncia natural (ex. atropina e escopolamina);
Derivados sintticos (ex. homatropina, pirenzepina e diciclomida).
Aps administrao destes frmacos podem ser observados os seguintes efeitos: inibio de secrees
salivares, lacrimares, brnquicas, sudorpara; reduo da freqncia cardaca; midrase e cicloplegia;
relaxamento do msculo liso brnquico e; efeitos centrais com excitao, desorientao.
So vrios os usos teraputicos destas drogas:
Na medicao pr-anestsica (reduzem secrees brnquicas e salivares, inibem a broncoconstrio
reflexa, reduzem a possvel bradicardia da anestesia geral);
Situaes de colapso do sistema cardiovascular;
Intoxicaes por anticolinestersicos;
Clicas intestinais e renais;
Distrbios gastrintestinais relacionados com aumento de secreo de cido clordrico (ex. ulceras
pptica);
Emprego como midriticos para exame oftalmolgico e tambm nas inflamaes oculares;
Doena de Parkinson;
Cinetose.
5.2 Bloqueadores ganglionares:
So frmacos que bloqueiam receptores nicotnicos de gnglios autonmicos. Podem ser utilizados para
controle da presso arterial em situaes especificas, como nos casos de aneurisma da aorta. A droga
empregada timetafan, por via endovenosa.
5.3 Bloqueadores neuromusculares:
So frmacos que atuam na juno neuromuscular, em nvel de receptores nicotnicos, podem se classificados
em:
Frmaco 45

Competitivos: como exemplo a tubocurarina, que se comporta como antagonista competitivo de
receptores nicotnicos da membrana ps sinptica;
Despolarizantes: neste caso, agentes como succinilcolina e o decametnio atuam despolarizando a
membrana ps juncional, de maneira semelhante a acetilcolina, porm de forma mais persistente.
Desencadeiam, assim uma excitao repetitiva que resulta em fasciculaes e conseqente bloqueio
da transmisso neuromuscular.
Agentes bloqueadores neuromusculares podem ser utilizados como adjuvantes da anestesia cirrgica e em
procedimentos ortopdicos, entre outros.

(ps sinpticos)
Bloqueador no despolarizante Bloqueiam os receptores de Ach e/ou canal inico.
Antagonista de receptor nicotnico (revertido por um inibidor da Ach esterase IAchE (anticolinestersicos) ).
-Frmacos bloqueadores no despolarizantes: Tubocurarina, atracrio, vecurnio, pancurnio
-Diferem na durao da ao
-Adjuvantes na anestesia cirrgica
-Bloqueio inicia por msculos pequenos
-Todos so injetados E.V.
- Os no-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a
contrao mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junes
neuromusculares sempre grande). Alm da ao de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores
no-despolarizantes tambm se ligam em auto-receptores colinrgicos pr-sinpticos (modulao pr-sinptica),
inibindo a liberao de ACh na placa muscular durante a estimulao muscular repetitiva. Os efeitos so em srie:
primeiramente, os msculos faciais (oculares extrnsecos, pequenos msculos faciais) so afetados; depois, as
extremidades e a faringe (dificuldade de deglutio); por ltimo, os msculos respiratrios que so tambm os
primeiros a serem recuperados
Bloqueio despolarizante agonista de receptor nicotnico (promove desativao do canal de sdio por intensa
ativao, dim a abertura do Vocs de Ca++ e dim a liberao de Ach, qdo matido a inativao causa espasmos).
- So agonistas nos receptores de Ach
Agentes despolarizantes- Suxametnio, Succinilcolina
Agem como a Ach despolarizando a juno
1 abertura canal sdio -despolariza(FaseI) Fasciculaes
2 Receptor incapaz de transmitir impulsos -> repolariza, resistindo a despolarizao (Fase II) Paralisia Flcida

Utilizao:
Succinilcolina: Intubao endotraqueal rpida durante a induo da anestesia
Eletroconvulsoterapia-ECT
O bloqueio despolarizante produz fasciculaes iniciais e, com freqncia, dor muscular ps operatria
Administrao E.V. -> rpida hidrlise pela AchE
Succinilcolina Hipertermia maligna, Apnia
Suxametnio- bradicardia, disritmias cardacas (liberao de K+ particularmente em queimados ou traumatizados),
elevao da presso intra-ocular e hipertermia maligna (rara).
Frmaco 46

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Alguns frmacos importantes (resumo)
1- Adrenalina: hormnio simpaticomimtico de ao sobre os receptores alfa-adrenrgicos (gerando
vasoconstrio) e beta-adrenrgicos (gerando aumento da fora e da frequncia cardacas. arritmognico.
2- Bretlio: agente anti-arrtmico, anti-adrenrgico, alm de bloquear canais de potssio. Pode gerar hipertenso
seguida de hipotenso e extrassstoles. Usado em taquicardia e fibrilao ventricular, mas recomendado apenas
em UTIs, pelo grande potencial hipotensivo.
3- Atropina: como vimos, antagonista colinrgico muscarnico. Usado como hipertensivo, em casos de
bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinaes e
delrio por ao no SNC, se administrado em altas doses. A estimulao cardaca pode ser seguida por
depresso reflexa: colapso circulatrio e insuficincia respiratria.
4- Lidocana: antiarrtmico e anestsico por ser bloqueador dos canais rpidos de sdio de micitos e nervos
perifricos.
5- Potssio: induo de hipercalemia, que leva a acentuada despolarizao pode gerar parada cardaca, fraqueza
muscular, etc.
6- Clcio: induo de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarizao pode gerar parada cardaca em
sstole, tetania muscular, etc.
O potssio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o clcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia,
por possurem caractersticas contrrias.

Curiosidades
Cocana: age bloqueando os receptores pr-sinpticos de dopamina, em especial na rea de controle dos
movimentos voluntrios (iniciativa) e na rea septal (recompensa, vcio).
LSD: age como agonista serotoninrgico, em especial no locus cerleos, que faz sinapses com regies diversas
do crtex, criando sensaes variadas e alucingenas.
lcool: auxilia a inibio GABArgica e antagonista glutamatrgico (impede a excitao pelo glutamato), age
especialmente na rea pr-frontal do crtex, impedindo a formao de memrias e inibindo o comportamento
socivel (o bbado perde a noo do que deve ou no deve fazer).
Maconha: mimetiza a ao e mais durvel que o canabinide natural do SNC ( a anandamida, liberada como
inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentido e remoo de memria recente.
Herona: ao mimtica do opiide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da
dopamina), age nas reas responsveis pelo processamento da dor, pela resposta ao estresse e pelas respostas
com carter emocional. da mesma famlia da morfina.
Metanfetamina: mmico da dopamina, expulsa a dopamina das vesculas (por captura 1). Age na rea pr-septal,
como estimulante.
Ecstasy: mmico pr-sinptico da serotonina, capturado pelos transportadores de serotonina e leva extruso
da serotonina das vesculas (similar metanfetamina). Age na rea pr-septal e em diversas reas responsveis
pelo humor, pelo sono, pela percepo e pelo apetite.
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Frmaco 47

Hipertenso arterial
introduo
A hipertenso arterial (HTA), hipertenso arterial sistmica (HAS) conhecida popularmente como presso alta uma das
doenas com maior prevalncia no mundo moderno e caracterizada pelo aumento da presso arterial, aferida
com esfigmomanmetro (aparelho de presso) ou tensimetro, tendo como causas a hereditariedade, a obesidade, o
sedentarismo, o alcoolismo, o estresse, o fumo e outras causas. Ela ocorre a ativao excessiva de uma protena
chamada de RAC1. Pessoas negras possuem mais risco de serem hipertensas. A sua incidncia aumenta com a idade,
mas tambm pode ocorrer na juventude.
Considera-se hipertenso o indivduo que mantm uma presso arterial acima de 140 por 90 mmHg ou 14x9, durante
seguidos exames, de acordo com o protocolo mdico. Ou seja, uma nica medida de presso no suficiente para
determinar a patologia. A situao 14x9 inspira cuidados e ateno mdica pelo risco cardiovascular.
Presses arteriais elevadas provocam alteraes nos vasos sanguneos e na musculatura do corao. Pode ocorrer
hipertrofia do ventrculo esquerdo, acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocrdio, morte sbita, insuficincias
renal e cardacas, etc.
O tratamento pode ser medicamentoso e/ou associado com um estilo de vida mais saudvel. De forma estratgica,
pacientes com ndices na faixa 85-94 mmHg (presso diastlica) inicialmente no recebem tratamento farmacolgico.
Fatores de risco
A hipertenso arterial pode ou no surgir em qualquer indivduo, em qualquer poca de sua vida, mas algumas
situaes aumentam o risco. Dentro dos grupos de pessoas que apresentam estas situaes, um maior nmero de
indivduos ser hipertenso. Como nem todos tero hipertenso, mas o risco maior, estas situaes so chamadas de
fatores de risco para hipertenso. So fatores de risco conhecidos para hipertenso:
Idade: Aumenta o risco com o aumento da idade.
Sexo: At os cinquenta anos, mais homens que mulheres desenvolvem hipertenso. Aps os cinquenta anos,
mais mulheres que homens desenvolvem a doena.
Etnia: Mulheres afrodescendentes tm risco maior de hipertenso que mulheres caucasianas.
Nvel socioeconmico: Classes de menor nvel scio-econmico tm maior chance de desenvolver hipertenso.
Consumo de sal: Quanto maior o consumo de sal (sdio), maior o risco da doena.
Consumo de lcool: O consumo elevado est associado a aumento de risco. O consumo moderado e leve tem
efeito controverso, no homogneo para todas as pessoas.
Obesidade: A presena de obesidade aumenta o risco de hipertenso.
Sedentarismo: O baixo nvel de atividade fsica aumenta o risco da doena.
Tabagismo : O consumo de cigarro.

Classificao
Estagio I leve, presso 140 -159mmHg
Estagio II moderada, presso 160 -179mmHg
Estagio grave > 180mmHg
Complicaes da PA acidente vascular hemorrgico (AVH), Acid vasc isqumico (AVI), doena cardaca, insuficincia
renal...
Presso normal 13/85 mmHg
Alterada 14/90 mmHg
Monoterapia
Associao de frmacos
Frmaco 48

Classificao da hipertenso
Primaria desconhecida (95%)
Hereditariedade, idade, rea, peso, bebida alcoolica, sedentarismo, tabagismo, muito sal, estresse...
Secundaria causa identificvel
Doena renal, drogas, aum da secreo de aldosterona, aum da secreo de catecolamidas, gravidez...
Consequncia da PA aum da massa muscular do corao, risco de infarto, angina, arritmia, ICC, aterosclerose,
insuficincia renal, derrame, comprometimento da viso.

Controle fisiolgico da PA
Curto prazo: baroceptores (variao da PA -> aum da presso -> estimulao vagal -> Ach -> bradicardia)
Longo prazo: hormnio renina angiotensina aldosterona, inicio lento durao longa.

Tratamento
Embora no exista cura para a Hipertenso Arterial, possvel um controle eficaz, baseado quer na reformulao de
hbitos de vida, quer em medicao, permitindo ao paciente uma melhor qualidade de vida.
Medidas no farmacolgicas
Certas medidas no relacionadas a medicamentos so teis no manejo da Hipertenso Arterial, tais como:
Moderao da ingesto de sal (Cloreto de sdio) e lcool (Etanol).
Aumento na ingesto de alimentos ricos em potssio.
Prtica regular de atividade fsica.
Sistema renal
Depurao de
substncias
Filtrado glomerular (estimula a liberao de renina)
Angiotensinognio Angio. I
ECA
Angio. II
Atua
R. metabotropicos
Gq/11 arterolas
Vasoconstrio da
arterola eferente
PA = DC x RPT
Filtrado glomerular
Angiotensina II
(+)
Aldosterona
Reabsoro de Na+
Excreo de K+
Osmoticamente ativo
volemia DC PA
Frmaco 49

Fomentar prticas de gesto do estresse;
Manuteno do peso ideal (IMC entre 20 e 25 kg/m).
Minimizar o uso de medicamentos que possam elevar a presso arterial, como Anticoncepcionais orais e Anti-
inflamatrios.

Medidas farmacolgicas
Nos casos que necessitam de medicamentos, so utilizadas vrias classes de frmacos, isolados ou associados. Entre
outras possibilidades disposio dos pacientes sob prescrio mdica, encontram-se:
Diurticos dim a volemia e DC excelente eficcia teraputica

I) Diurticos de ao direta no nefron
a) Diurticos de ala inibe o co-transporte de Na+/K+/ Cl-. Faz com que o individuo tenha
mta natriurese (eliminao de Na+). Obs.: Reao adversa da natriurese hipocalemia
b) Diurticos tiazidas menos potentes, inibio do co-transporte de Na+/Cl-, causa natriurese
(discreta hipocalemia). Atuam no tbulo distal.
c) Diurticos conservadores de K+ - atuam nos tbulos coletores e so mto fracos.
Antagonizam as aes da aldosterona. Os canais de Na+ modulados pela aldosterona so
bloqueados. Ento excreta mto Na+ e reabsorve K+
II) Diurticos modificadores do filtrado glomerular (NO tem uso terapeutico)

Depressores do SNAs
a) Ao central
Alfa metildopa (falso mediador)
Clonoquina e guanabenzeno agonista de receptores alfa 2, diminui a liberao de NE.

b) Bloqueador de neurnios adrenrgicos (inibem a liberao fisiolgica NE nos neurnios ps ganglionares
simpticos).
Guanetidina bloqueia a recaptao e armazenamento de NE.
Reserpina bloqueia o armazenamento de NE e o desloca da vescula

c) Antagonista de receptor adrenrgico
Bloqueio de receptores alfa adrenrgicos bloqueia alfa 1, baixa RPT
Ex.: Prazosin, terazosina, doxozocina.
Bloqueio de receptores beta adrenrgicos propanolol (beta inespecifico), atenolol (B1, dim DC),
metaprolol (B1 especifico)
Bloqueadores alfa 1 e beta adrenrgicos simultneos carredilol e labetolol.

Vasodilatadores de ao direta
Minoxidil (hiperpolarizao influxo de Ca++)
Hidralazina (aum GMPc)
Nitroprussiato de Na+ (aum de GMPc)
Obs.: frmacos de ao direta ativam mecanismos compensatrios, devem ser usados em associaes.

Bloqueadores dos canais de Ca++ - bloqueia Ca++ por voltagem. Ex.: nifedipina, diltiazen, verapamil.

Dilatao arteriolar
Dilatao arterial e venosa
Frmaco 50

Inibidores da ECA dim angiotensina II e aum bradicinina
Ex.: captopril, enalapril, lisinopril
Mecanismo de ao: no permite a converso de angio I em angio II, e no deixa que a bradicinina se torne um
metabolito inativo.
No deixa aum RP e nem DC (angio II)
causa vasodilatao (aum da bradicinina)
Efeitos colaterais: tosse seca, efeitos teratognicos.

Antagonista de receptor AT1 da angiotensina II losartan
O frmaco se liga ao AT1 no lugar da angio II, causando vasodilatao, aum a excreo de Na+ e dim a excreo
de K+.
Pr-farmaco: no impede que a bradicinina seja degradada, como os I ECA no causa tosse seca.

Associao de diurticos
- Bloqueador adrenrgico + diurtico
- IECA + diurticos
- Antagonista AT1 + diurticos
- Bloqueadores de canais de Clcio + beta bloqueadores

Dislipidemias
Designam-se dislipidemias as alteraes metablicas lipdicas decorrentes de distrbios em qualquer fase do
metabolismo lipdico, que ocasionem repercusso nos nveis sricos das lipoprotenas. Aum do colesterol total, aum de
Tg srico, aum de LDL, acompanhada de reduo de HDL.
A dislipidemia um dos problemas mais freqentes, sendo tambm um dos fatores mais importantes no
desenvolvimento da doena aterosclertica, a qual considerada a principal causa de morbidade e mortalidade em
muitos pases. Atualmente sabe-se que esta doena pode ser tratada, sendo que o controle das dislipidemias leva a uma
reduo comprovada na incidncia da doena arterial coronariana, da doena cerebrovascular e da doena vascular
perifrica.

Metabolismo das lipoprotenas e dislipidemia
Os lipdeos, incluindo o colesterol e triglicerdeos (TG), so transportadores no plasma como lipoproteinas, que
possuem quatro classes.

Quilomicrons transportam TG e colesterol do TGI aos tecidos, onde o TG partido pela lpase de lipoproteinas,
liberando cidos graxos livres e glicerol. Estes so captados no msculo e no tecido adiposo. Os remanescentes
Dim a PA
Frmaco 51

de quilomicrons so captados pelo fgado, onde o colesterol armazenado, secretado na bile, oxidado a cidos
biliares ou convertido em:
Lipoproteinas de densidade mto baixa (VLDL), que transportam colesterol e TG recm sintetizados aos tecidos,
onde os TG so removidos, deixando:
Partculas de lipoprotena de baixa densidade (LDL) com um grande componente de colesterol; um pouco de
LDL-colesterol captado pelos tecidos e um pouco pelo fgado, por endocitose atravs de receptores LDL
especficos.
As partculas de lipoproteinas de alta densidade (HDL) adsorvem o colesterol derivado da degradao celular
em tecidos (inclusive artrias) e o transferem para particulas VLDL e LDL.

As hiperlipidemias podem ser primarias ou secundarias a uma doena (ex.: hipotireoidismo). So classificadas,
de acordo com qual partcula de lipoprotena esta elevada, em seis fentipos (classificao de frederickson).
Quanto mais alto o LDL-colesterol, e quanto mais baixo o HDL-colesterol, mais alto o risco de cardiopatia
isqumica.

Tratamento medicamentoso das dislipidemias
Quando no se consegue atingir as metas lipdicas com as medidas de mudana no estilo de vida, est indicado o
tratamento medicamentoso. Dentre os medicamentos mais utilizados esto as estatinas, as resinas de troca, os fibratos,
o cido nicotnico e os inibidores seletivos da absoro do colesterol.

Estatinas: so os medicamentos de escolha para reduzir o LDL-C. Sua estrutura qumica semelhante a da
hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), um precursor do colesterol. As estatinas inibem a ao da HMG-
CoA redutase, enzima importante na sntese do colesterol, levando no s a menor formao de colesterol no
fgado como tambm um aumento dos receptores de LDL na superfcie heptica. As estatinas elevam tambm o
HDL-C em 5% a 15% e reduzem os triglicrides em 7% a 30%, podendo portanto, serem utilizadas nas
hipertrigliceridemias leves a moderadas. Estudos recentes mostram uma reduo de 25% a 60% na incidncia
de doena arterial coronariana com uso das estatinas, reduzindo tambm o risco de angina pectoris, de
acidente vascular cerebral e da necessidade de revascularizao miocrdica.
Mecanismo de ao: inibem a sntese de colesterol no fgado, desemcadeando reaes compensatrias que
aumentam a depurao plasmtica de LDL. Ex.: sinvastatina, lovastatina (pr-farmacos).

Resinas de ligao de cidos biliares: so frmacos no absorvveis (colestiramina e colestipol), que diminuem a
absoro de sais biliares, e, portanto do colesterol. Tem indicao especfica para tratamento das
hipercolesterolemias. Podem ser utilizadas isoladamente ou em associao com as estatinas. medicao de
escolha em crianas.
Obs.: interferem na absoro de vitaminas lipossolveis, clorotiazidas, digoxina, varfarina.

Fibratos: os fibratos esto indicados para o tratamento da hipertrigliceridemia endgena. Sua utilizao
recomendada quando os nveis ideais de triglicrides no forem atingidos com a mudana adequada no estilo
de vida. Quando a trigliceridemia endgena for muito elevada (>500mg/dl) est indicado o incio do tratamento
medicamentoso juntamente com a dieta adequada. Os fibratos tambm aumentam o HDL-C e diminuem o LDL-
C. frmacos Clofibratos, bezafibratos.

Outros frmacos:
Frmaco 52

cido nicotnico: O cido nicotnico aumenta a degradao heptica das lipoprotenas LDL e VLDL, levando
portanto a uma diminuio dos nveis plasmticos do LDL-C, VLDL-C e dos triglicrides. O cido nicotnico pode
reduzir o LDL-C em 5%-25%, os triglicrides em 20%-50% e aumentar o HDL-C em 15%-35%.

Inibidores seletivos da absoro do colesterol (ezetimibe): Esse medicamento reduz a absoro de colesterol
pelo intestino, levando a uma reduo do colesterol heptico, aumentando, portanto o nmero de receptores
de LDL-C no fgado. O ezetimibe no absorvido, no havendo, portanto, risco de toxicidade sistmica. Deve ser
utilizado juntamente com uma estatina.
Mecanismo de ao: age nas bordas em escova impedindo a absoro do colesterol.

TG marinhos (Omega 3) reduzem TG plasmticos, VLDL e aumentam colesterol total.

Frmaco 53

Angina (cardiopatia isqumica)
Ocorre angina qdo a oferta de O
2
ao miocrdio insuficiente para suas necessidades. A dor tem distribuio
caracterstica no peito, membro superior e pescoo e ocasionada por esforo fsico, frio ou agitao.
A angina pd ser de trs tipos:
- Angina estvel causada pelo esforo fsico, produzida por um aumento da demanda sobre o corao causada por
um estreitamento fixo dos vasos coronarianos, quase sempre por ateroma. A terapia sintomtica direcionada para
alterar o trabalho cardaco usando nitratos orgnicos, antagonistas dos receptores beta adrenrgicos (no seletivos
entre b1 e b2) e/ou antagonistas de clcio. Juntamente com o tratamento da doena ateromatosa subjacente,
geralmente incluindo uma estatina e profilaxia contra trombose com um antiplaquetrio, geralmente aspirina.
-Angina instvel esta se caracteriza por dor que ocorre com, cada vez menos, esforo fsico, culminando em dor de
repouso. A patologia semelhante ao infarto do miocrdio, se tem aterosclerose sem ocluso completa do vaso o
intuito da terapia reduzir o risco de infarto. A aspirina faz cair pela metade o risco de infarto, a heparina e os
antagonistas dos receptores de glicoproteinas plaquetarios fazem um acrscimo a esse beneficio.
- Angina variantes esta incomum, ocorre em repouso e causada por espasmo coronariano, novamente, em geral,
associado a doena ateromatosa. A terapia com vasodilatadores coronarianos (ex.: nitratos orgnicos, antagonistas de
clcio).

Frmacos antianginosos

Nitratos orgnicos relaxam is msculos lisos vasculares e alguns outros (ex.: esofgico e biliares). Causam
acentuado relaxamento venoso, com uma consequente reduo da presso venosa central (reduo da pr
carga).
Em resumo, a ao antianginosa dos nitratos envolve:
Reduo do consumo cardaco de oxignio, secundariamente reduo da pr-carga e da ps-carga cardaca.
Redistribuio do fluxo coronariano em direo a reas isqumicas atravs de colaterais.
Alivio do espasmo coronariano
Mecanismo de ao : os nitratos organicos so metabolizados com a liberao de oxido ntrico. Em concentraes
atingidas durante o uso teraputico, isto envolve uma etapa enzimtica e, possivelmente, uma reao com grupos
sulfidrila dos tecidos. O oxido ntrico ativa a guanilato ciclase solvel, aumentando a formao de GMPc, que ativa a
protena quinase G e leva a uma cascata de efeito no msculo liso, culminando em desfosforilao das cadeias leve da
miosina e sequestro de calcio intracelular, com consequente relaxamento.

Caderno
Mecanismo de ao -> doadores de NO, penetra na cel do musc liso vasc, aum GMPc estimulando PTN PKC, diminuindo
[Ca++]i, causando vasodilatao (melhora a irrigao) dim PA e DC, dim a demanda de Oxig pelo corao.
Reao adversa cefaleia vascular

Frmaco 54

Ativadores dos canais de potssio (k+)- O nicorandil combina a ativao do canal de K com aes
nitrovasodilatadoras. um dilatador arterial e venoso, causa os efeitos indesejveis esperados como cefaleia,
rubor e tonturas. usado em pacientes que continuam sintomticos apesar de uma tima conduta com outros
frmacos, mtas vezes enquanto aguardam cirurgia ou angioplastia.

Caderno
agem nos vasos, nas cels do musc liso vasc. Causa efluxo de K+, essa sobrecarga positiva esta relacionada com a
hiperpolarizao, inibindo Vocs de Ca++. Dim [Ca++] -> vasodilatao. Ex.: nicorandil

Antagonistas dos receptores beta adrenergicos (no seletivos) so importantes na profilaxia da angina e no
tratamento de pacientes com angina instvel. Funcionam para estas indicaes, reduz o consumo cardaco de
oxignio. Ademais , reduz o risco de morte aps infarto do miocardio, atravs de sua ao antiarritmica.
Caderno
Presente no miocrdio, dim o consumo de oxignio pelo corao, dim DC, inibe a secreo de renina nos rins,
dim o tnus. Ex.: Propanolol, metropolol

Bloqueadores do canais de clcio (ou antagonistas de clcio) bloqueiam a entrada de clcio, impedindo a
abertura dos canais de clcio controlados por voltagem. Impedem espasmos e a vasoconstrio. Ex.: verapamil,
diltiazem.
Efeitos sobre a musculatura lisa dilatao arteriolar generalizada
Efeito cardaco proteo isqumica, vasodilatao e a dim do trabalho cardaco reduzem a demanda
metablica cardaca.
Reao adversa- constipao, hipotenso postural, cefaleia.

__________________________________________________________________________________________________
Cardiotnicos

Cardiotnicos: Aumentam a fora de contrao e o DC, indicados no tratamento de Insuficincia Cardaca.
.
Tratamento de ICC e aritimias cardacas
Fisiologia da Insuficincia Cardaca
Insuficincia Cardaca: falha do corao em bombear sangue suficiente para suprir as necessidades de O2 e nutrientes
do organismo. Causando dim do DC, e excesso de trabalho para o corao.

Frmaco 55

Insuficincia cardaca aguda:
DC

Baroreceptores

Taquicardia RVP Sistema RAA

Insuficincia Cardaca (resposta tardia):
DC

Compensao renal (reteno de gua e sdio)

Edema

Sinais e Sintomas: Taquicardia, tolerncia exerccio, dispnia, edema perifrico e pulmonar, cardiomegalia.

Medicamentos Cardiotnicos:
Digitlicos (inibio de na+/K+/ Atpase) inibe a sada de [Na+]i despolarizando a fibra abrindo Vocs de Ca++, que
estimula a sada de calcio do reticulo.
Ex.: digoxina, oubaina, digitoxina (deve-se evitar o uso desses medicamentos com cafena pois potencializa seu efeito).
Efeitos: aum [Ca++] dentro do miocito, aum FC = ionotropismo positivo
Dim FC = cronotropismo negativo. Levam tbm a uma inibio da atividade simptica adrenrgica.

No digitlicos aum [Ca++]i sobre dois mecanismo:
- agonistas B1 (dopamina, dobutamina) aum a sntese de AMPc e produo de Ca++
- inibidores da fosfodiesterase (PDE) reduzem a degradao de AMPc. Ex.: milrirona

Efeitos aum [AMPc]= aum o inotropismo, vasodilatao.

Dilatao corao
Edema pulmonar
Desoxigenao
Edema perifrico
Frmaco 56

Frmaco 57

Secreo gstrica
As principais secrees do estmago so: cido Clordrico (HCl), Pepsinas, Fator Intrnseco, Muco, Bicarbonato,
Gastrina, Histamina.
Glndulas gstricas
Glndulas mucosas do colo: recobrem a superfcie da mucosa gstrica
Glndulas gstricas (ou oxnticas):
cido clordrico
pepsinognio
histamina
fator intrnseco

Glndulas pilricas:
gastrina

Secreo cida Gstrica
O lquido secretado e lanado no estmago denominado suco gstrico, sendo uma mistura de secrees das clulas
epiteliais superficiais e das secrees das glndulas gstricas. Os componentes do suco gstrico: gua, HCl, Pepsina,
Fator Intrnseco, Muco, Bicarbonato

cido Clordrico
Produzido pelas clulas parietais.
Trs agonistas fisiolgicos da secreo de HCl por parte das clulas parietais:
1. Histamina (parcrino) (inibio da cimetidina)
2. Acetilcolina (neurcrino)
3. Gastrina (endcrino)
Destri a maioria dos microorganismos digeridos. Catalisa a clivagem dos Pepsinognios inativos em Pepsinas ativas.
Proporciona um ambiente com pH baixo que necessrio ao das Pepsinas na digesto de protenas e peptdeos.
Mecanismo de secreo do HCl
O on H+ bombeado para o estmago contra um gradiente de concentrao (pH de 7 para pH de 1). Bomba de H+-K+-
ATPase (inibio do omeprazol).
Gastrina
Liberada pelas clulas G, no antro gstrico, promove a secreo de HCl e dos Pepsinognios. Estimula a produo de
histamina, que ir estimular as clulas parietais a produzirem HCl. A secretina e o peptdeo inibitrio gstrico,
produzidos no intestino delgado inibem a produo de gastrina. Quando o pH do suco gstrico cai abaixo de 3,0
secreo de gastrina inibida. Estmulos nervosos vagais liberam o Peptdeo liberador de gastrina - GRP (ou
bombesina).

Frmaco 58

Pepsinas
Grupo de proteases secretadas pelas clulas principais das glndulas gstricas. So secretadas como pr-enzimas
inativas, denominadas pepsinognios. Os pepsinognios so transformados em pepsinas ativas pela clivagem das
ligaes cido-lbeis, quanto mais baixo o pH mais rpido a converso. As pepsinas podem digerir at 20% das
protenas existentes em uma refeio tpica. Quando o contedo duodenal neutralizado, as pepsinas so inativadas
irreversivelmente pelo pH neutro.
Fator Intrnseco
Glicoprotena secretada pelas clulas parietais do estmago, necessrio a absoro normal de Vitamina B12 (fixa a
Vitamina B12 e permite que seja absorvida no leo). liberado em resposta aos mesmos estmulos que induzem a
secreo de HCl pelas clulas parietais. A secreo do fator intrnseco nica funo gstrica essencial para a vida
humana.
Secreo de Muco
As mucinas so secretadas pelas clulas mucosas, localizadas nos colos das glndulas gstricas, e pelas clulas epiteliais
superficiais. A manuteno da camada mucosa protetora requer a sntese contnua de novas mucinas que devero
substituir aquelas que so clivadas pelas pepsinas. A secreo do muco estimulada por alguns dos mesmos estmulos
que aceleram a secreo do cido e dos pepsinognios, especialmente pela acetilcolina.
Secreo de Bicarbonato
As clulas epiteliais superficiais secretam tambm um lquido aquoso que contm Bicarbonato (HCO3-). O Bicarbonato
aprisionado pelo muco viscoso, tornando alcalina a camada mucosa. O gel mucoso protetor, que se forma sobre a
superfcie luminal do estmago, e as secrees alcalinas nele contidas constituem uma barreira mucosa gstrica que
previne o ataque da mucosa pelo contedo gstrico. O muco permite que o pH das clulas epiteliais (pH=7) seja
mantido nas vizinhanas de um valor neutro, apesar de pH luminal baixo (pH=2).
Barreira Mucosa Gstrica
A proteo do epitlio gstrico depende da secreo de muco e Bicarbonato, isolados nenhum dos dois consegue
manter prximo dos valores neutros o pH da superfcie das clulas epiteliais.
Mecanismo protetor da mucosa prostaglandinas E2 e I2 (aum a produo de muco e de bicarbonato -> dim a secreo
acida, aum a vasodilatao).

Secreo gstrica
Plexo submucoso relacionado com secreo
Plexo mioentrico relacionado com contrao

Secreo gstrica
Reduzir: terapia antissecretria (inibe H+/K+/ATPase)
Neutralizar: terapia por antagonismo qumico.
Obs.: a cafena e o clcio estimulam as cels ppticas e parietais. A elevao do pH na regio gstrica estimula a secreo
de mais acido = REBOTE CIDO.
Estimulado pela Ach
Frmaco 59

1) Terapia antissecretria (reduz a secreo de intrnseco, importante para absoro da vitamina B12 na regio
intestinal)
Antagonista de receptor H2 (um grupo de frmacos, que so usados no tratamento e lceras gastrointestinais)-
Cimetidina, ranitidina, loxatidina
Mecanismo de ao - So antagonistas competitivos (bloqueadores) do receptor da histamina das clulas parietais e
nos mastcitos do estmago.

Inibidores da bomba de prtons (grupo de frmacos, que so usados no tratamento de lceras
gastrointestinais) - omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol
Mecanismo de ao - Inibem irreversivelmente a bomba (canal) de protons, ou H+/K+ ATPase, na membrana das clulas
parietais (oxinticas) gstricas. A diminuio da atividade dessa protena diminui a concentrao de on hidrognio H+
ou prtons no lmen gstrico, e portanto aumenta o pH, tornando-o menos cido. A acidez gstrica altamente
agressiva, e uma vez formada uma lcera ela s curvel se a secreo cida for diminuida.
Frmaco 60

Anticolinrgicos (podem ser substncias extradas de plantas ou ser sinteticamente produzidas. Sua
caracterstica inibir a produo de acetilcolina. Os anticolinrgicos so classificados como diretos e indiretos.
Os anticolinrgicos diretos tambm chamados de anti-muscarnicos, que so drogas que antagonizam, nos
receptores muscarnicos e anti-nicotnicos por antagonizar a ao da acetilcolina nos receptores nicotnicos. Os
anticolinrgicos indiretos agem interferindo na sntese, armazenagem e liberao da acetilcolina, a exemplo
da toxina botulnica) Pirensepina

Anlogos das PG ( so molculas que so sintetizadas para se ligar a um receptor de prostaglandina. Uma maior
utilizao dos anlogos de prostaglandina limitada pelos efeitos colaterais indesejveis e seu potencial
efeito abortivo)- misoprostol, emprostil

2) Terapia por antagonismo quimico ou por neutralizao
Anticidos ( qualquer substncias, normalmente uma base, cuja funo neutralizar a acidez estomacal.
comum a utilizao do bicarbonato de sdio (NaHCO3), que ao reagir com o cido clordrico(HCl) presente no
estmago resulta em cloreto de sdio (substncia neutra), gua e gs carbnico.)
Sistmicos NaHCo3- , aum NaCl
No sistmicos: hidrxido de magnsio (caracterstica bsica) e de alumnio.
Obs.: Os sistmicos podem produzir alteraes do equilbrio cido-base por absoro de ctions. Os anticidos no-
sistmicos do origem, no intestino, a compostos bsicos insolveis, no absorvveis.

Motilidade do TGI
Os frmacos que alteram a motilidade do TGI incluem:
Constipao : laxantes ao leve fezes semi-solidas
Purgativos ao intensa fezes liquida

Obs.: So substancias pr cinticas aumentam a velocidade do TGI

Emse nusea e vomito causado por estimulo emetognico (no administrar medicamento V.O).
Estimulo da emese pd ser: estresse emocional, odor, sabor, enxaqueca, excesso de lcool no estomago (irrita a mucosa
gastrica), cinetose alcolica. Alem disso algumas substancias como digoxina (utilizado para tratamento cardaco
glicosdeo digitlico) e opiides (dor).

Ambas com o msm PA s que
com concentraes diferentes
Frmaco 61

Frmacos anti emticos
Anti-histaminicos (classe de medicamentos utilizados para alergias, mas como so antagonistas de receptor H
tem varias classes H1 inflamao, H2secreo gstrica, H3 SNC) mepiremina, dimendrinato
Anti-muscarinicos buscopan simples
Antagonista de receptor D2 bromoprida, domperidona
Antagonista de receptor D2 e 5HT3 metoclopramida
Antagonista de receptor 5HT3 propiceterona, androceteroma
Anti-inflamatorios esteroidais
Benzodiazepnicos (BZP) tem efeito ansioltico

Coagulao sangunea
A coagulao sangunea a converso de sangue fluido em um gel solido ou coagulo. O evento principal a converso
de fibrinognio solvel em fibras insolveis de fibrina por ao da trombina, o ultimo passo de uma complexa cascata
enzimtica. Os componentes (chamados fatores) esto presentes no sangue como precursores inativos (zimognios) de
enzimas proteoliticas e co-fatores. Estes so ativados por protelise, sendo as formas ativas designadas pelo sufixo a.
os fatores XIIa, XIa, Xa, IXa e trombina (IIa) so todos serina-preoteases. A ativao de pequenas quantidades de cada
fator catalisa a formao de quantidades maiores do fator seguinte, que catalisa a formao de quantidades maiores do
prximo, e assim sucessivamente; por conseguinte, a cascata funciona como um mecanismo de amplificao.
Como de se esperar, esta cascata enzimtica em acelerao precisa ser controlada por inibidores, pq seno todo o
sangue no corpo se solidificaria dentro de minutos aps o inicio do processo hemosttico. Um dos fatores mais
importantes a antitrombina III, que neutraliza todas as serina-proteases da cascata. O endotlio vascular tbm limita a
extenso do trombo ativamente.
Existem duas vias principais de formao da fibrina (figura 21.1), uma delas chamada intrnseca (pq todos os
componentes esto presentes no sangue) e a outra de extrnseca (pq alguns componentes vem de fora do sangue). A
via extrnseca especialmente importante no controle da coagulao sangunea e pode ser denominado de via in vivo.
A via intrnseca (cuja melhor designao via de contato) ativada qdo o sangue extravasado entra em contato com
uma superfcie artificial como o vidro.

Leso tecidual
Lib fosfolipdios, Ca++ que ativa
Fator Xa (cascata de coagulao)
age
Fator IIa (pro-trombina)
Favorece a agregao plaquetria
Fator XIIa
Fibrinognio e fibrina
Via Extrnseca Via Intrnseca
Fatores presentes no sangue (in vitro).
A superficie inerte do vidro ativa o fator XII -> XI etc.
Frmaco 62

Homeostase relaciona-se com a suspenso da perda de sangue de um vaso lesado -> agregao plaquetaria ->
coagulao -> rede de fibrinas.

A trade de Virchow uma teoria elaborada pelo patologista alemo Rudolf Virchow (1821-1902). A trade composta
por trs categorias de fatores que contribuem para a trombose venosa ou arterial:
1. Leso ao endotlio vascular
2. Alteraes no fluxo sanguineo (estase, turbulncia)
3. Alteraes na constituio do sangue (hipercoagulabilidade) ou coagulao anormal do sangue

Terapia farmacolgica
1) Promove a homostasia (raramente usado)
2) Tratamento ou preveno da trombose (mto usado)
Mecanismo: funo plaquetaria, coagulao sangunea, remoo da rede de fibrina.

Frmaco 63

Anticoagulantes
Os anticoagulantes so os frmacos usados para prevenir a formao de trombos sanguneos.
Injetveis (ao imediata):
o Heparina Injetada V.I. ativa antitrobina III que inibe a formao de uma serie de fatores da cascata de
coagulao
o LMWH (heparina de baixo peso molecular) admistrao subcutanea
o Trudina inibidor direto da trombina

Uso oral (ao em dias)

o Varfarina apresenta similaridade com a vitamina K, um inibidor competitivo da vitamina K redutase ( denominado
antagonista competitivo da vitamina K, pq impede a ao da vitamina K, substncia indispensvel para a
sntese heptica de vrios fatores de coagulao (II, VII, IX e X). Deste modo, diminui-se a atividade biolgica
da pro-trombina, com atraso da formao da trombina e diminuio da coagulao sangunea).
Obs.: A varfarina transportada ligada a PTN plasmticas (98%) e 2% livre (efeito teraputico). A digoxina compete com a varfarina
pela msm PTN transportadora
(digoxina promove o
deslocamento da varfarina).

Frmaco 64

Frmacos antiinflamatrios
Os mediadores qumicos da inflamao so produzidos a partir de substancias de natureza lipdica e nem sempre esto envolvidas
com o processo de inflamao.

EX.: Prostagladinas (PG)
Tromboquixanos (TX)
Leucotrienos (LT)

Obs.: PG, TX e LT so produzidos pelo acido araquidnico (composto presente na membrana plasmtica) pela ao das enzimas COX
e LIPOX.

Mecanismo de ao : membrana plasmtica um dos componentes Acido araquidnico (AA) que liberado pela ao da fosfolipase
A2 (PLA2), libera AA no citoplasma deixando-o livre para ao de duas enzimas COX e a LIPOX.
COX -> forma PG* e TX
LIPOX -> forma LT ( hipersensibilidade e vasoconstrio).
* (dor, importante para as cels do estomago para proteo gstrica e para perfuso renal)

Isoformas da Cox
o COX 1 reao fisiolgicas (encontrada em plaquetas libera TXA2)
Seu bloqueio leva a dim de PG, prostaciclinas e TX

o COX 2 processos inflamatrios, presentes em tecido lesado (encontrada endotelio vascular produo de PGI2 ->
vasodilatao)
Seu bloqueio evita os efeitos indesejveis da inflamao, mas aum [LT] promovendo broncoespasmo (indivduos
asmticos tem uma precipitao da crise asmatica).

o COX 3 Encontrada em macrfagos

Eicosanoides
Eicosanides so mediadores inflamatrios (que modulam a resposta inflamatria) de origem lipdica, sintetizados a
partir dos cidos graxos mega-6, como o cido araquidnico (AA).Frente a um estmulo antignico, AA, so
mobilizados da membrana de clulas imunes pela enzima fosfolipase A2. Esses cidos graxos competem entre si pelas
mesmas vias enzimticas (cicloxigenase e lipoxigenase) para a formao dos eicosanides.
PGA2- formada a partir de PGH2, efeito vasodilatador e antiagregante.

Autacoides no possuem lugar de sntese e degradao
AINE
Frmaco 65

AINES antiinflamatorios no esteroidais
Anti-inflamatrios no-hormonais promovem inibio da ciclooxigenase, enzima envolvida na produo de
prostaglandinas. No interferem com a gerao de leucotrienos, mantendo parte do processo inflamatrio inalterado e
ativo. Seu principal uso na reduo dos sintomas da inflamao como a dor e o edema no local.
Principais grupos de AINES:
a) Salicilatos AAS e diflunisal
Fenilbutazona, diclofenaco, ibuprofeno, fenoprofeno, piroxican, nimesulida.
Reao adversa dos AINES
- gastrointestinais gastrite, ulcera etc
- Renal dim PG causa isquemia renal
- Cardiovasculares hipernatremia
- Hematologicas hemorragia
- respiratria broncoespasmo
- dermatolgica urticaria e erupes cutneas
- SNC pd aum a excitabilidade do tecido nervoso

AIES antiinflamatorios esteroidais
Anti-inflamatrios ditos hormonais (esteroides), tambm conhecidos como glicocorticoides, corticoides ou
corticosteroides, so agentes inibidores da produo de prostaglandinas e leucotrienos pela ao inibitria sobre a
enzima fosfolipase A2, por meio da liberao de lipomodulina (mediador proteico anti-inflamatrio). O resultado final
da ao destes anti-inflamatrios a parcial ou total reduo da liberao dos prostaglandinas e tambm dos
leucotrienos. A lipomodulina atua por inibir diretamente a enzima PLA2.
Qualquer um desses mecanismos poderia contribuir para a reduo na produo tanto do fator ativador de
plaquetas quanto dos eicosanoides, observada na presena de corticoides. Os glicocortocoides reduzem a transcrio
de vrias protenas inflamatrias, como algumas citocinas, xido-ntrico sintetase induzida e ciclooxigenase 2. Tal efeito
explica grande parte de suas aes farmacolgicas.

Reao adversa-

Frmaco 66

MP
AA
PLA2
AA
Citoplasma
COX LIPOX
LT TG e TX
AINES
(-)
[LT] os AINES
(-)
AIES*
*AIES ncleo esteroidal.
Glicorticoides (cortisol) aum a
glicemia
Mineralocorticoides aum [Na+]
(aldosterona)
Frmaco 67

Analgsicos opiides (A.O)
Utilizados qdo os AINES e AIES no produzem analgesia, podem causar toxicidade.
Os receptores opiides so encontrados na supraespinal, TGI, regio perifrica (nesses receptores efeitos analgsicos)
Mecanismo de ao: Os A.O inibem a propagao do impulso nervoso da regiao dos receptores ate o centro da dor. Para isso
aumenta a condutncia da clula ao potssio, que leva a uma hiperpolarizao fazendo com que a propagao do impulso fique
prejudicada.

O Opiaceo uma droga derivada da morfina, tem ao idntica a morfina.
- narcticos drogas que induzem o sono
- hipnoanalgesicos deprimem seletivamente o SNC

Morfina
Atua em receptores: Um, kappa e delta -> acoplados a protena Gi, que inibe a AC, dim AMPc, causando dim da
excitabilidade.
Efeitos da morfina analgesia, dim da dor, sedao, sono.
Farmacocinetica sofre metabolismo de primeira passagem entra na BHE. Tolerncia induo enzimtica (mta
exposio a morfina).
Superdosagem suporte respiratrio, monitoramento da PA, lavagem gstrica, ou aplicar NALOXONA
antagonista do receptor opioide.
Morfina para ser retirada do corpo adm METADONA (agonista parcial do receptor opioide)
Sindrome de abstinncia- sudorese, tremor, aum PA, palpitao rapida, colicas, diarreia.

Frmaco 68

Diabetes melitos (DM)
DMT2 resistente a insulina (geralmente indivduos obesos)
Ou as cels beta no esto secretando insulina
Ou o tecido perifrico no esta respondendo a insulina
Tratamento exerccios fisicos, hipoglicemiantes orais ou antihiperglicemiantes, insulina e dieta rigorosa.
Sintomas (em casos descompensados) glicosuria, poliria, polidipsia.

DMT1 hormnio que atua o glucagon, estimula a liplise que libera cidos graxos para a CS que qdo esto no fgado h
produo de corpos cetonicos = ACIDOSE.
Diagnostico urina (presena de cetonas e glicose), sangue (dosagem da glicemia, HB glicada e TO TG).

Controle da glicemia
Celulas beta pancreticas formam pr-pro insulina -> complexo de golgi -> pro insulina -> insulina + peptidio C. cels beta presena
do GLUT 2 que capta glicose para sofrer glicolise liberando ATP.
A exocitose de Insulina + peptdeo C, essa insulina entra novamente na clula para estimular a produo de mais insulina
(sinalizao autocrina).

Caso o paciente se apresente
hipoglicemia
Para saber se ele
hiperglicmico ou se DMT1
que faz utilizao de insulina
e no se alimentou, faz-se a
pesquisa de peptdeo C se
estiver presente na CS quer
dizer que a insulina que
causou hipoglicemia de
origem endgena.

Frmaco 69

Frmacos para o controle da glicemia

Hipoglicemiantes orais exigem a presena das clulas beta pancreticas. Ex.: Sulfoniureias
Mecanismo de ao: aumenta a secreo de insulina pelo pncreas, bloqueando o ATP.
Agentes antihiperglicemiantes biguanidas ( mecanismo no bem esclarecido) relacionado com alterao da
expresso gnica dos receptores.

Inibidores da alfa glicosidade lentificam o processo de digesto, dim a hidrolise ligaes glicosdicas.
Tiazoxidinodionas aum transcrio de genes da insulina, dim a gliconeognese.

Frmaco 70

Sedativos
Diminuem a excitao, efeito calmante, sem induzir o sono, tem ao prolongada.
Sedativo nome que se d aos medicamentos capazes de reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante, com pouco
ou nenhum efeito sobre as funes motoras ou mentais. O termo sedativo sinnimo de calmante ou sedante.
Um medicamento hipntico ou sonfero deve produzir sonolncia e estimular o incio e a manuteno de um estado de
sono que se assemelhe o mais possvel ao estado do sono natural.
Os efeitos hipnticos envolvem uma depresso mais profunda do sistema nervoso central (SNC) do que a sedao, o
que pode ser obtido com a maioria dos medicamentos sedativos, aumentando-se simplesmente a dose. A depresso
gradativa dose-dependente da funo do SNC constitui uma caracterstica dos agentes sedativos-hipnticos, na seguinte
ordem: sedao, hipnose, anestesia, efeitos sobre a respirao/funo cardiovascular e coma. Cada medicamento difere
na relao entre a dose e o grau de depresso do SNC.

Barbituricos - So usados como antiepilpticos, sedativos e hipnticos.
o Podem ser de ao longa, curta ou ultra curta. Ex.: fenobarbital (antiepiletico)
o Janela teraputica estreita, deprimem tds as cels excitveis
o Barbiturios so depressores do SNC no seletivos, qdo se associam ao canal de Cl- promove sua abertura (influxo
de carga neg dim a excitao) potecializando a ao do GABA.

Mecanismo de Ao: Todos os barbitricos deprimem o sistema nervoso central (SNC) com efeito semelhante
aos anestsicos inalatrios como o halotano. De maneira semelhante aos benzodiazepnicos, aumentam a ao
do GABA, via de regra, um neurotransmissor inibitrico do SNC; esse aumento feito por uma ligao em stio
especfico do receptor de GABA tipo A (GABA), porm em local diferente dos benzodiazepnicos, com ao
menos especfica. Na verdade, esses receptores nada mais so que canais inicos de cloreto.
Farmacocinetica absoro varia com a solubilidade, se liga a PTN plasmticas. Pd se acumular no tecido
adiposo (redistribuio). So biotransformadas pela CYP3A4, excretados na urina.
Efeitos adversos depresso do sistema respiratrio, dim PA, discreto relaxamento msculo esqueltico.

Benzodiazepnicos
Funes dos Benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos produzem cinco efeitos principais no organismo:
sedativos, hipnticos, ansiolticos,relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Os efeitos descritos so
diferentes conforme o benzodiazepnico, entretanto, as respostas citadas esto presentes em todos os eles. Por
exemplo, o Midazolam (Dormonid), Flurazepam (Dalmadorm) e Flunitrazepam (Rohypnol) so
benzodiazepnicos com propriedades eminentemente sedativo-hipnticas; Eles so usados, tambm no preparo
de pequenas cirurgias e exames laboratoriais. Por outro lado, o Alprazolam (Frontal) tem uma ao mais
ansioltica e menos sedativa.
As propriedades descritas acima tornam os benzodiazepnicos teis no tratamento da ansiedade, insnia, agitao,
apreenses, espasmos musculares, abstinncia do lcool e como pr-medicao nos procedimentos mdicos ou
odontolgicos.
Alguns benzodiazepnicos (entre eles o Rivotril) so tambm usados nas crises mioclnicas (contraes musculares
sbitas e involuntrias), ausncias (perda transitria de conscincia), crises convulsivas tnico-clnicas e ainda, no
tratamento da Doena do Pnico.
Frmaco 71

Na maioria das vezes o benzodiazepnico administrado por via oral, no entanto, ele tambm pode ser dado por via
intravenosa, intramuscular ou retal. Ateno: o pico do efeito (ponto mximo da concentrao sangunea) do
alcanada mais rapidamente quando a via de administrao for oral e no intramuscular. Assim sendo, havendo
necessidade de rapidez, a via oral ou endovenosa prefervel intramuscular.
Durao das aes dos Benzodiazepnicos : Os diferentes benzodiazepnicos
existentes, Clordiazepxido (Librium, Psicossedin); Diazepan (Valium, etc.); Clonazepam (Rivotril,
etc.); Bromazepam (Lexotam, etc.); Alprazolan (Frontal e etc.); Lorazepam(Lorax, etc.); Cloxazolan, (Olcadil) e
outros, so classificados como sendo de curto, mdio e longo prazo quanto ao tempo que permanecem fazendo
efeito (agindo) no organismo. Apoiados na durao do tempo de ao, pode-se deduzir que os
benzodiazepnicos de tempo mdio so os mais indicados para tratar a insnia. J os benzodiazepnicos de
durao maior so recomendados para o tratamento da Ansiedade Generalizada.

Efeitos colaterais: O novo grupo de drogas, inicialmente recebida com otimismo pela profisso mdica, aos
poucos produziu preocupaes, em particular, o risco de dependncia que se tornou evidente na dcada de
1980. Embora os antidepressivos com propriedades ansiolticas foram introduzidos, e existe uma crescente
conscincia dos efeitos adversos dos benzodiazepnicos, eles continuam a ser usados de forma exagerada e
trivial para aliviar qualquer ansiedade.
Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepnicos esto relacionados sua ao sedativa erelaxante
muscular, variando de indivduo para indivduo. A sedao produz a depresso, sonolncia,tonturas, diminuio da
ateno e concentrao. A falta de coordenao muscular pode resultar em quedas e leses, especialmente entre
os idosos, alm da dificuldade para andar. A diminuio da libido edificuldade em ter ereo um efeito colateral
comum. A desinibio pode surgir levando a pessoa a ter uma conduta social inconveniente. A hipotenso e
a respirao reprimida podem ser encontrada aps o uso intravenoso. Efeitos colaterais menos comuns
incluem nuseas e alteraes do apetite, viso borrada,confuso, euforia, despersonalizao e pesadelos. Casos
de toxicidade heptica tm sido descritos, mas so raros.
Efeitos a longo prazo: Efeitos adversos tardios produzidos pelos benzodiazepnicos incluem uma deteriorao
geral da sade mental e fsica que tendem a aumentar com o tempo. Nem todos, porm, enfrentam problemas
com o uso a longo prazo. Os efeitos adversos podem incluir tambm o comprometimento cognitivo, bem como
osproblemas afetivos e comportamentais: agitao, dificuldade em pensar de forma construtiva, perda do
desejo sexual, agorafobia e fobia social, ansiedade, depresso maior, perda de interesse em atividades de
lazer e incapacidade de sentir ou de expressar as emoes. Alm disso, pode ocorrer uma percepo alterada
de si, do ambiente e nas relaes sociais.

Uso e abuso dos benzodiazepnicos: Os benzodiazepnicos so comumente utilizados abusivamente e tomado
em combinao com outras drogas de abuso. Em geral, os benzodiazepnicos so seguros e eficazes durante
poucos dias, apesar dos prejuzos cognitivos e comportamentais, tais como a agresso e desinibio que podem
ocorrer ocasionalmente.
Os benzodiazepnicos tomados em overdoses podem causar inconscincia perigosa e profunda. No entanto, eles
so muito menos txicos que seus antecessores, os barbitricos (Gardenal, etc.). A morte raramente resulta quando
um benzodiazepnico a nica droga tomada. Ele, junto a outros depressores do sistema nervoso central (lcool e
opiceos), gera um aumento da toxicidade.
Curiosidade : Os benzodiazepnicos provocaram uma histria original. Eles foram os responsveis pelo maior nmero de
aes contra os fabricantes de medicamentos no Reino Unido, A disputa envolveu cerca de 14.000 pacientes e 1.800
escritrios de advocacia. A alegao bsica foi a de que os fabricantes sabiam do potencial de dependncia, mas,
intencionalmente, no forneceram essa informao aos mdicos. Enquanto isto, 117 mdicos de clnica geral e 50
autoridades de sade foram processados pelos pacientes supostamente atingidos pelo efeito indesejado dos
Frmaco 72

benzodiazepnicos, isto , a dependncia e a difcil retirada do ansioltico. Alastrou-se o sistema: alguns mdicos
passaram a exigir um formulrio de consentimento assinado pelos clientes. Alm disso, os mdicos decidiram, antes de
iniciar o tratamento, advertir seus pacientes dos possveis riscos de dependncia e da complicada retirada. Entretanto o
processo judicial contra os fabricantes do remdio deu em nada.

(caderno)
BZD janela teraputica larga, depressores no seletivos, potencializa a ao do GABA.
o Flumazenil antagonista competitivo do receptor usado em casos de superdosagem.
o Diaxepan distribudo ligado a PTN plasmticas (99%), qdo biotransformado ainda tem eficcia
teraputica e pd sofrer redistribuio. Excreo renal.
- farmacodinmica : potencializa a ao do GABA abrindo os canais de Cl-, Absoro varivel por causa da
lipossolubilidade.
- Efeitos adversos: comprometimento das atividade psicomotoras, vertigem.

Antidepressivos
o Aumentam a excitabilidade, interferem na concentrao das aminas biolgicas.
o Alguns tem tempo de tolerncia
o Buscam aumentar a concentrao de NE e 5HT na fenda sinptica, a elevao ocorre por inibio da
degradao.
Tratamento
1) Inibidores da MAO (inibio reversvel ou irreversivel)
MAOa maior ao nessa
MAOb degrada dopamina
2) Antidepressivos tricclicos
3) Inibidores seletivos da recaptao de 5HT. Ex.: fluoxetina
4) Derivados heterociclicos de segunda gerao

Mecanismo de ao: A serotonina um um neurotransmissor, uma substncia envolvida na comunio dos neurnios,
associada a regulao do humor, emoes, sono e apetite. Os inibidores seletivos da recaptao de serotonina agem
impedindo a retirada da serotonina da fenda sinptica, local onde este neurotransmissor exerce suas aes. Deste
modo, a serotonina permanece disponvel por mais tempo, causando melhora no humor dos pacientes.

Como qualquer droga antidepressiva, os inibidores seletivos da recaptao de serotonina demoram pelo menos 2
semanas para comearem a fazer efeito e at 8 semanas para atingirem seu potencial mximo.

O principal efeito adverso desta classe so as disfunes sexuais, nomeadamente diminuio da libido e dificuldades em
se atingir o orgasmo, motivo pelo qual estas drogas podem ser usadas no tratamento da ejaculao precoce. Outros
efeitos colaterais comuns incluem nuseas e insnia.

Frmaco 73

BZD (animao disponvel em http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/corpo-humano-sistema-
nervoso/imagens/sistema-nervoso2.swf)

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