Campos HS .

Diagnstico da tuberculose

Curso de tuberculose - aula 3

DIAGNSTICO DA TUBERCULOSE.
The diagnosis of tuberculosis.
Hisbello S. Campos1

Neste mdulo, ser abordado o diagnstico da tuberculose sob diferentes perspectivas: como passo inicial importante para a reduo do problema na comunidade e como uma das etapas para diminuir o sofrimento do doente. Sero apresentados os exames complementares habitualmente realizados e suas indicaes, bem

como os novos mtodos que vm sendo avaliados e seus rendimentos. Ser abordada tambm a importncia do diagnstico da resistncia bacteriana, para a denio teraputica com maior potencial de cura. O diagnstico radiolgico no ser comentado j que ele ser objeto de um mdulo prprio.

Qual a importncia do diagnstico na reduo do problema da tuberculose na comunidade? Diagnosticar um doente tuberculoso, particularmente um bacilfero (doente que, ao tossir, elimina bacilos no ar ambiente), e trat-lo corretamente, curando-o, eliminar uma fonte de infeco. Reduzir as fontes de infeco quebra a cadeia de transmisso da doena e diminui o problema da tuberculose na comunidade. A efetividade das aes de controle da tuberculose diretamente proporcional participao de todos, prossionais de sade, governos e comunidades. fundamental que os prossionais de sade tenham participao ativa, no apenas na busca ativa de doentes tuberculosos em suas Unidades de Sade, como capacitando membros das comunidades de forma a torn-los capazes de identicar os suspeitos e encaminh-los para exame. Deve-se lembrar que quanto mais precoce o diagnstico menor a chance de disseminao da doena. A maior parte dos doentes tuberculosos tem leso no pulmo e tosse. Denomina-se sintomtico respiratrio (SR) aquele indivduo que apresenta tosse produtiva por quatro semanas ou mais. Em regies com alta prevalncia da doena, o SR o principal alvo do sistema de busca de casos, j que grande a possibilidade de ele ser um bacilfero. Idealmente, todo SR identicado deve ser submetido ao exame direto do escarro, buscando identicar o bacilo lcool cido resistente. Pode-se aumentar o rendimento da busca de casos de tuberculose examinando, tambm, outros grupos nos quais a probabilidade de sucesso maior: contatos de doentes tuberculosos, pessoas HIV+, trabalhadores de sade, albergados e pessoas que vivem em instituies fechadas (presdios, por exemplo).

Quais os mtodos de diagnstico da tuberculose? Assim como em qualquer outra doena infectocontagiosa, a suspeita clnica da tuberculose comea na presena de um quadro clnico arrastado de febre baixa, geralmente vespertina, sudorese noturna, indisposio, adinamia e perda de peso. Dependendo da localizao da doena, podem surgir outros sinais e sintomas. Quando a leso pulmonar, pode haver tosse produtiva e sangramento respiratrio. Nas formas extrapulmonares, os sinais e os sintomas dependero do rgo afetado.
1. Mdico do Centro de Referncia Prof. Helio Fraga, MS. Trabalho realizado no Centro de Referncia Prof. Helio Fraga, MS. No h conito interesse. Endereo para correspondncia: Hisbello S. Campos. Rua do Catete, 311 / 708, CEP -22220-001, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. e-mail: hisbello@globo.com Recebido em 29/03/2006 e aceito em 17/05/2006, aps reviso.

Por ser uma doena infecciosa, a conrmao diagnstica dada pela identicao do BK em material da leso. At pouco tempo atrs, isso s era possvel por meio de exames bacteriolgicos, particularmente a cultura. Hoje, com o desenvolvimento de tcnicas imunolgicas e de mtodos de imagem, outros recursos podem ser usados para legitimar o diagnstico. Globalmente, os mtodos diagnsticos dividem-se em bacteriolgicos, histopatolgicos, imunolgicos

92

Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

e radiolgicos. Os bacteriolgicos compreendem, classicamente, exame direto e cultura. No primeiro, o material da leso corado com uma tcnica especca (colorao de Ziehl-Neelsen), que permite identicar o BK como uma micobactria. um mtodo simples, rpido e de baixo custo, que prescinde de laboratrio sosticado. No entanto, s positivo quando h grande nmero de bactrias no material examinado; pelo menos 5.000 bacilos por mililitro. Assim, apenas cerca de 50 a 70% dos doentes com leso pulmonar so positivos baciloscopia. A cultura, por sua vez, permite identicar o bacilo como o Mycobacterium tuberculosis e requer menor nmero de bacilos no material examinado para ser positiva. Alm de identicar a espcie da micobactria, permite, tambm, testar sua sensibilidade aos quimioterpicos, mas requer maior sosticao laboratorial que a baciloscopia e, pelo menos, 40 dias para o resultado. No entanto, dispomos atualmente de alternativas que permitem reduzir o tempo para o resultado. Por exemplo, o BACTEC 460TB, que detecta CO2 radiomarcado liberado no meio pela replicao bacteriana (j utilizado de rotina em parte dos laboratrios), o Tubo indicador de crescimento bacteriano (MGIT) e a Reao em cadeia da polimerase (PCR). Considerando a complexidade e o custo, a PCR , dentre os novos mtodos diagnsticos, o mais promissor. Ele envolve a amplicao do DNA do BK e suas sensibilidade e especicidade superam os 90%. Estudo realizado em doentes com tuberculose pulmonar negativa ao exame direto, com ou sem tosse produtiva, revelou que o uso combinado de lavado broncoalveolar e PCR aumenta a segurana diagnstica. Para a pesquisa do BK em material no-pulmonar (lquido pleural, asctico, pericrdico ou crebro-espinhal; urina e exudato de linfonodo), a especificidade do PCR atinge 100% e a sensibilidade gira em torno de 93-94%, superiores a dos mtodos convencionais (exame direto e cultura), alm de ser mais rpido que a cultura e permitir a identificao da espcie. Apesar de estudos sobre o emprego da PCR nas aes de controle da tuberculose demonstrarem que ela no custo-efetivo em regies de baixa prevalncia da doena, sua aplicao em escarros positivos ao exame direto torna as decises teraputicas mais baratas e efetivas. Como inconvenientes para seu uso isolado, h a impossibilidade de fazer teste de sensibilidade

aos quimioterpicos e a alta taxa de falso-positivos. No entanto, est demonstrado que, se utilizado o BACTEC associado, possvel reduzir o tempo necessrio para o resultado do teste de sensibilidade. Indiscutivelmente, o desenvolvimento de tcnicas de amplificao do cido nuclico (NAA) representou melhora significativa no diagnstico da tuberculose. Atualmente, h dois mtodos comerciais disponveis aprovados para a pesquisa direta do BK, que usam a tcnica NAA: o teste amplificado direto (AMTD) e o Amplicor. O primeiro utiliza uma sonda de DNA e o segundo uma reao colorimtrica. Comparados com a cultura, ambos tm altas sensibilidade e especificidade em material positivo, mas baixos valores quando empregados em escarros negativos e em material extrapulmonar; justamente as situaes nas quais eles seriam mais necessrios. Outras tecnologias recentes incluem a PCR em tempo real, baseada na hibridizao dos cidos nuclicos amplificados com sondas fluorescentes, que tm como alvo regies especficas de interesse do DNA, monitorada em cicladores trmicos. A fluorescncia aumenta na razo direta da quantidade do produto amplificado. Sua sensibilidade e sua especificidade so prximas a 100% e os resultados so conhecidos em 1,5 a 2 horas aps a extrao do DNA. Uma outra tecnologia, o BDProbe Tec MTB, um sistema semi-automatizado para a deteco rpida do M. tuberculosis em material respiratrio, baseado na replicao enzimtica de seqncias alvo do DNA. O produto amplificado detectado por um medidor de luminosidade. Embora sua sensibilidade e sua especificidade sejam prximas a 100%, e o tempo para o resultado gire em torno de 2 horas, as taxas de falso-positivos so significativas e dependentes da experincia do pessoal que faz o teste. Um outro conjunto de tcnicas moleculares que vem sendo empregado em alguns centros envolve a impresso digital do DNA (restriction fragment length polymorphism - RFLP). Ela baseada na seqncia de insero IS6110 presente no M. tuberculosis e usada para diferenciar cepas da micobactria, permitindo monitorar a transmisso, denir clusters de cepas em determinados grupamentos populacionais, diferenciar a reinfeco endgena da exgena, avaliar recidiva, identicar contaminao cruzada em laboratrios, estudar a evoluo molecular das espcies e compreender melhor a patognese da doena.

possvel fazer diagnstico baseado na resposta do hospedeiro? Uma outra perspectiva que vem sendo buscada o diagnstico sorolgico da tuberculose. Inicialmente, tentou-se usar antgenos parcialmente puricados que permitissem a deteco de anticorpos anti-micobacteriano em suspeitos da doena. Entretanto, a especicidade era baixa. Quando se passou a usar antgenos altamente puricados ou recombinantes, a especicidade aumentou, mas a sensibilidade diminuiu. Observou-se, tambm, que o grau da resposta humoral tuberculose heterogneo, fazendo com que passasse a ser proposto o emprego de misturas de mltiplos antgenos do M. tuberculosis. De qualquer modo, at o
Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

93

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

momento nenhum dos testes sorolgicos mostrou-se preditivo o suciente para ser usado rotineiramente. O exame histopatolgico permite identicar a leso granulomatosa, a necrose de caseicao e outras apresentaes da leso tecidual causada pelo BK. No entanto, nenhuma das apresentaes histopatolgicas patognomnica da tuberculose, j que podem ser observadas em outras etiologias, como, por exemplo, outras granulomatoses, sarcoidose e micose. Para assegurar que determinada leso granulomatosa tuberculosa, necessrio identicar o BK em seu interior. Em algumas formas paucibalares (como a pleura) tem sido aceito como critrio denidor da doena.

O mtodo radiolgico passou a ter ainda mais valor com o advento da tomograa computadorizada de alta resoluo (TCAR). Determinadas apresentaes radiogrcas na TCAR podem ser consideradas diagnsticas de tuberculose. Finalmente, a dosagem da adenosina deaminase (ADA) uma tcnica diagnstica no-microbiolgica, que auxilia no diagnstico da tuberculose. um mtodo barato, simples e rpido, que tem particular importncia na investigao do derrame pleural. No entanto, no parece ser adequado para o diagnstico da meningoencefalite tuberculosa ou em teste sorolgico.

Qual o valor diagnstico da prova tuberculnica? A prova tuberculnica (PPD) indica se o organismo foi infectado pelo BK. Embora no permita distinguir entre infeco e doena tuberculosa, em algumas situaes, como na criana, ajuda na definio diagnstica. Em reas onde a vacinao BCG feita rotineiramente, sua interpretao pode ser prejudicada. Seu valor diagnstico maior em pessoas no vacinadas com BCG ou naquelas vacinadas h longa data, j que a memria linfcitria diminui com o tempo. A tuberculina utilizada no Brasil (PPD-Rt23) aplicada segundo tcnica e material preconizados pela Organizao Mundial de Sade, por via intradrmica, na parte anterior do antebrao esquerdo, na dose de 0,1ml equivalente a 2UT (unidade tuberculnica). A leitura da prova tuberculnica realizada de 72 a 96 horas aps a aplicao, devendose medir o dimetro transverso da rea endurecida no local da aplicao em milmetros, desprezandose o eritema circundante. Com base nessa medida, o indivduo classificado como no-reator, se o tamanho da rea endurecida estiver entre 0 e 4mm; reator fraco, se estiver entre 5 e 9mm e em reator forte se o dimetro for igual ou superior a 10mm. Ser no-reator pode ser interpretado como no infectado pelo BK, anrgico ou infectado h longo perodo de tempo, quando j teria sido perdida a memria imunolgica. A reao fraca pode representar infeco pelo BK ou por micobactrias no tuberculosas, ou vacinao com BCG. A reao forte tanto pode espelhar infeco tuberculosa ou vacinao com BCG recentes, como doena em atividade. Nos infectados pelo HIV, uma medida >5mm considerado reatora. Diversos fatores, como neoplasias (principalmente linfoma de Hodgkin), tuberculose disseminada, derrame pleural tuberculoso, meningoencefalite tuberculosa, sarcoidose, viroses (sarampo, febre amarela), amiloidose, hipotiroidismo, lepra lepromatosa, aids, desnutrio, uso de corticosterides, citostticos e vacinas virais (sarampo, plio, febre amarela), uso de contraceptivos orais, entre outros, podem ser causa de diminuio da reao ao PPD. Como a vacinao BCG, realizada em massa no Brasil h muitas dcadas, interfere na resposta ao PPD, outros mtodos imunes vm sendo refinados e seu rendimento vem sendo aprimorado; porm a complexidade e o custo elevado so os maiores obstculos para sua implementao, na investigao rotineira, na maior parte do mundo. Ainda h muito que desenvolver nessa rea, certamente, com papel de destaque no futuro prximo.

O diagnstico da infeco latente importante? Em determinadas situaes, identificar o indivduo infectado pelo BK importante. Para isso, usa-se o teste tuberculnico (PPD) rotineiramente. No entanto, devido vacinao em massa com BCG, o PPD tem sensibilidade e especificidade limitadas. Por isso, h investigaes buscando identificar um novo mtodo que possa substituir a prova tuberculnica. O conhecimento sobre o papel do linfcito T e do interferon-gama (IFN-) na patogenia da tuberculose levou ao desenvolvimento de um teste in vitro para detectar a infeco tuberculosa, o ELISPOT. Como ele se baseia no uso de antgenos do BK no pre94
Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

sentes no BCG, nem na maior parte das outras micobactrias, no afetado pela vacinao BCG, o que o torna mais acurado que o PPD. Outros mtodos para a deteco da infeco tuberculosa que vm sendo desenvolvidos baseiam-se no fato de que clulas T sensibilizadas por antgenos tuberculosos produziro IFN-, quando forem novamente expostas aos antgenos. Os kits de IFN- usados atualmente usam antgenos especficos do BK, tais como o ESAT6 e o CFP10, mais especficos que o PPD, j que esses antgenos no existem no BCG e na maior parte das demais micobactrias.

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

Quais as indicaes e rendimento dos novos mtodos diagnsticos de tuberculose? Os avanos na compreenso dos mecanismos envolvidos na biologia molecular e nas bases da resistncia bacteriana tm contribudo para o desenvolvimento de tcnicas diagnsticas que permitam a deteco e/ou a identicao do M. tuberculosis de modo mais rpido. Entretanto, o custo elevado dessas tcnicas, aliado necessidade de equipamentos sosticados e de pessoal capacitado, vem representando obstculo signicativo sua aplicao na rotina, especialmente em pases menos desenvolvidos. Para a deteco de bacilo no escarro, uma alternativa que vem sendo avaliada para a baciloscopia o tratamento do material com auramina, que torna a micobactria uorescente, facilitando a sua visualizao. Segundo a maior parte dos autores, o exame direto do escarro precisa de 5 a 10 mil bacilos por mililitro de amostra, para ser positivo ao exame direto. O mtodo uorescente para detectar bacilos no escarro permite maior grau de deteco, ou seja, necessita de menor quantidade de bacilos para ser positivo, mas exige um microscpio uorescente, que mais caro que o ptico convencional. A cultura permite o diagnstico em material com menor quantidade de bacilos (100/ml), mas leva de 3 a 8 semanas para dar o resultado. O BACTEC, mtodo radiomtrico, permite a deteco do BK em poucos dias. Entretanto, o custo do equipamento e o uso de radioistopos praticamente probem seu uso rotineiro, a no ser em laboratrios de referncia, de regies desenvolvidas. O MGIT, outra alternativa para a cultura tradicional, um sistema baseado na uorescncia e na medida do consumo de oxignio pelo BK durante sua replicao, cujo resultado pode ser conhecido em 20 dias. Recentemente, foi lanado um sistema totalmente automatizado, que conjuga o BACTEC ao MGIT - BACTEC MGIT 960, que permite a identicao do BK em 12,7 dias, em mdia. Um outro mtodo, o MB/BacT, baseado na deteco colorimtrica do CO2 produzido pelo crescimento da micobactria. O sistema de cultura ESP II baseado na deteco de mudanas de presso que ocorre num meio de cultura selado durante o crescimento bacteriano. Ambos (MB/BacT e ESP II) no zeram muito sucesso e so usados, apenas, em alguns laboratrios especializados. Aparentemente, um outro kit (FASTPlaque TB) tem sensibilidade e especicidade superiores s do mtodo da auramina e da cultura tradicional. No entanto, os resultados dos estudos que procuraram denir seu valor so contraditrios. Em alguns, o FASTPlaque TB teve positividade superior a 65% em material negativo ao exame direto; em outros, no superou o exame direto e tinha taxas mais elevadas de contaminao. O tempo mostrar seu real valor. Testes que permitam detectar e identicar o M. tuberculosis tambm vm sendo desenvolvidos. Tradicionalmente, os mtodos de identificao da micobactria baseiam-se em diversos testes bioqumicos e em caractersticas fenotpicas, tais como velocidade de crescimento e pigmentao. Embora sejam simples de fazer e possam prescindir de equipamento sofisticado, do trabalho e demoram a fornecer o resultado. A definio do perfil do cido miclico da micobactria uma boa alternativa de identificao rpida. Consiste num mtodo de cromatografia barato, que pode ser feito em poucas horas e permite a identificao de ampla faixa de espcies de micobactrias. Tem como principal inconveniente o investimento inicial para a compra do equipamento. Mtodos moleculares vm sendo desenvolvidos para a identificao da micobactria. O primeiro deles foi o AccuProbe, baseado em sondas de DNA que hibridizam com o RNA e identificam tanto o complexo M. tuberculosis, como o M. avium, o M. intracellulare, o complexo M. avium, o M. kansaii e o M. gordonae. Sua sensibilidade e sua especificidade so altas e possibilita resultados em cerca de 2 horas, a partir de culturas positivas. O INNO-Lipa Mycobacteria e o GenoType Mycobacterium so mtodos baseados na amplificao de uma determinada regio do DNA do BK, que permitem a deteco e a identificao simultneas da micobactria. Diversas tcnicas de PCR, baseadas na amplificao e na seqncia e comparao com padres de partes do DNA, vm sendo testadas. De modo geral, os mtodos moleculares oferecem diversas vantagens, quando comparados aos convencionais: maior velocidade de resultados, confiabilidade, reprodutibilidade e possibilidade de melhorar o manejo do doente. Entretanto, eles tornam obrigatrios o uso de equipamentos adicionais e de pessoal treinado, o que vem dificultando seu emprego rotineiro nas reas menos desenvolvidas, justamente onde o problema da tuberculose maior. Como vimos, diversos testes diagnsticos vm sendo pesquisados, desenvolvidos e testados. Certamente, outros surgiro em breve. Para que possam ser integrados rotina, especialmente onde eles so mais necessrios, ou seja, nas regies onde o problema da tuberculose maior, esses exames tm que ser iguais ou melhores que os atualmente utilizados e adequados aos recursos e estruturas existentes. No entanto, o custo elevado e a necessidade de equipamentos sofisticados e caros, aliados necessidade de tcnicos altamente capacitados, fazem com que eles fiquem restritos aos pases mais desenvolvidos ou a instituies acadmicas ou de pesquisa, fora dos domnios dos programas de controle da tuberculose em pases endmicos.
Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

95

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

Como fazer o diagnstico das formas pulmonares da tuberculose? Considerando os recursos rotineiros da maior parte das Unidades de Sade do pas, o exame direto e a cultura para BK no escarro so os mtodos de escolha. Todo sintomtico respiratrio (indivduo com tosse produtiva h 4 semanas ou mais) identicado deve fazer baciloscopia do escarro. Na maior parte das vezes, naquelas pessoas com sinais/sintomas compatveis com tuberculose, que nunca foram tratadas e que no tm histria de contato com doentes com formas resistentes, o exame direto positivo para BAAR suciente para selar o diagnstico e iniciar o tratamento. No entanto, deve-se sempre ter em mente a possibilidade de o agente etiolgico no ser o M. tuberculosis e sim uma outra micobactria. Se o doente no evolui favoravelmente com o uso correto da quimioterapia, essa uma possibilidade a ser considerada. Outra, que o agente etiolgico seja o BK, porm resistente a um ou mais dos quimioterpicos empregados. Na presena de sintomas sugestivos da doena, mas com baciloscopia negativa, h indicao de cultura e exame radiolgico do trax.

O que fazer quando h suspeita clnica e radiolgica de tuberculose pulmonar e o indivduo no consegue fornecer escarro para exame bacteriolgico? Essa uma situao freqente, na qual pode-se lanar mo do escarro induzido ou da broncoscopia. O rendimento de ambos os mtodos equivalente, tornando desnecessria a realizao da broncoscopia na maior parte dos casos. Outro exame til, particularmente nessa situao, a tomograa computadorizada do trax. Determinadas caractersticas das imagens so muito sugestivas de tuberculose. Em outro captulo desse curso ser apresentado o emprego da radiologia no diagnstico da tuberculose.

Como fazer o diagnstico das formas extrapulmonares da tuberculose? Habitualmente, as formas extrapulmonares da tuberculose costumam ser paucibacilares e a coleta de material das leses extrapulmonares pode exigir recursos cirrgicos, o que cria obstculos para o diagnstico. Assim, freqente que o exame direto do material da leso no possibilite o diagnstico, fazendo com que a cultura e os exames histopatolgico e radiogrco tenham papel de destaque. O aspecto histopatolgico clssico o granuloma que, na tuberculose, tem a caracterstica da necrose de caseicao. Nos indivduos infectados pelo HIV pode no haver a formao do granuloma, em funo do comprometimento imune. Na investigao etiolgica do derrame pleural, aps o estudo radiolgico do trax, deve-se fazer, sempre que possvel, a toracocentese com bipsia pleural. Na tuberculose pleuropulmonar, geralmente o derrame unilateral e seu volume vai de pequeno a grande. O estudo do fragmento pleural revela a presena de granuloma na maior parte (>80%) dos casos. Caracteristicamente, o lquido pleural um exsudato amarelo citrino, mas pode ter aspecto sero-hemorrgico. No exame citolgico observa-se pleocitose, com predomnio de mononucleares e raras clulas mesoteliais histiocitrias. A no ser que haja leso avanada pulmonar justa pleural, e na ausncia de empiema tuberculoso, a baciloscopia do lquido pleural , geralmente, negativa e a cultura para BK no lquido pleural costuma ser positiva em apenas cerca de 15% dos casos. A determinao da atividade da ADA um excelente mtodo auxiliar do diagnstico; valores acima de 30U/l tm sensibilidade e especicidade em torno de 90%. Se associada idade do doente (menos que 45 anos), concentrao de protenas (maior que 4mg/ml) e ao 96
Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

predomnio de linfcitos no lquido pleural, aumenta signicativamente a probabilidade diagnstica da etiologia tuberculosa. A tuberculose ganglionar a segunda forma mais comum de tuberculose extrapulmonar e compromete, principalmente, a cadeia cervical. Deve-se obter material do gnglio afetado para o exame bacteriolgico e histopatolgico, seja por bipsia ou por puno aspirativa. Este ltimo mtodo, que tem rendimento semelhante ao da bipsia, menos invasivo e pode ser realizado em ambulatrio. O achado do granuloma especco ou do BK sela o diagnstico. Disria e polaciria so os achados clnicos mais freqentes na tuberculose do aparelho urinrio. Nas formas mais avanadas, pode haver dor lombar. O exame da urina pode mostrar desde poucos leuccitos at piria macia em urina cida, com cultura negativa para germes inespeccos, e hematria. A baciloscopia da urina raramente positiva, exceto quando h leses extensas com grandes populaes bacilares, e pode ocorrer resultado falso positivo. A cultura de urina no meio de Lowenstein Jensen o exame mais importante para o diagnstico. Sua positividade depende do tamanho da populao de germes. A tomograa computadorizada e a citoscopia podem ser teis no diagnstico. Dor e aumento do volume articular so os achados mais freqentes na tuberculose ssea. A dor progride lentamente e o derrame articular no apresenta caractersticas de processo agudo, podendo evoluir para impotncia funcional. O exame radiolgico fornece informaes teis para o diagnstico. Nas formas iniciais, podem ser vistos sinais de osteoporose, distenso capsular e aumento de partes moles. Quando

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

o comprometimento articular, pode-se notar perda da sombra da cortical na superfcie de sustentao de peso e posterior diminuio dos espaos articulares. Com a progresso da doena, surgem imagens lticas nas superfcies articulares, destruio ssea subcondral e da articulao, sobrevindo a fuso ssea. Deve-se sempre buscar examinar o lquido sinovial, para auxiliar o diagnstico das formas articulares. Habitualmente, a concentrao de protenas alta e a de glicose baixa (em mdia 40mg abaixo da concentrao srica). A baciloscopia costuma ser positiva em 20% das vezes e a cultura, em 90%. Quando a coluna vertebral acometida, as vrtebras dorsais baixas e lombares altas so as mais freqentemente lesadas. Caracteristicamente, a vrte-

bra tende a forma de uma cunha, sendo acompanhada pelo restante da coluna, com formao da cifose, caracterstica do mal de Pott. A dor um sintoma importante, aparecendo sobretudo nos momentos de relaxamento da musculatura paravertebral. Assim, caracterstico, na espondilite tuberculosa, o grito noturno, que acontece durante o sono. Para o diagnstico, a leso deve ser biopsiada e o material colhido levado para exames bacteriolgico e histopatolgico. Na tuberculose oftlmica, o diagnstico presuntivo e leva em considerao o aspecto granulomatoso, observado ao fundo de olho, e o PPD, que reator forte. O diagnstico diferencial deve ser feito com toxoplasmose, lues, sarcoidose, brucelose e toxocarase.

Como fazer o diagnstico da forma meningoenceflica da tuberculose? Esta a forma mais grave de TB extrapulmonar. Os sinais e sintomas da meningoencefalite so resultado do processo inamatrio que se desenvolve na crtex ou nas meninges. O incio dos sintomas insidioso, exceto em crianas pequenas, quando a doena parece assumir caracterstica aguda. Em geral, incluem febre, anorexia, adinamia, cefalia, alteraes de comportamento, diminuio do nvel de conscincia e confuso mental. Nas formas mais graves, podem surgir convulses, vmitos, alteraes visuais e da fala. O exame fsico depende do estgio da doena e da regio mais comprometida. Sinais de irritao menngea, comprometimento de pares cranianos, principalmente 4o, 2o, 3o, 6o e 8o pares, alm de evidncias de alteraes cerebelares, so os achados mais comuns. A pesquisa dos tubrculos corides na retina importante, por tratarse de sinal sugestivo da doena e presente em at 80% dos casos de meningoencefalite tuberculose. O comprometimento progressivo e difuso do SNC pode levar hipertenso intracraniana, decorticao e descerebrao. O exame do lquido cefaloraquidiano (LCR) fundamental. Na meningoencefalite tuberculosa comum observar-se pleocitose, predomnio de linfomononucleares, embora possa haver neutrlos em maior nmero no incio da doena, protena alta e glicose baixa. A bacterioscopia geralmente negativa e a cultura, embora mais sensvel, no costuma ser positiva em mais do que 15% dos casos. Alm disso, o longo tempo necessrio para saber seu resultado faz com que ela no seja usada para o incio do esquema teraputico. Tcnicas de lise centrifugao do material, realizadas previamente cultura, permitem rendimento maior do mtodo. A determinao da atividade da ADA, embora tenha acurcia menor do que na tuberculose pleural, um exame importante no diagnstico diferencial com as outras etiologias da menigoencefalite linfomonocitria. Outras testes, como a pesquisa de antgenos do bacilo e de anticorpos, mostram resultados ainda pouco promissores. A tomograa computadorizada pode mostrar sinais de pequenos infartos, devidos a tromboses vasculares pelo processo inamatrio.

Quais as particularidades do diagnstico de tuberculose na criana? A suspeita diagnstica na criana passa pela histria de contgio (que to mais presente quanto mais jovem a criana, j que o crculo de contatos cresce junto com a idade) e pela sintomatologia. Quando a doena acomete o pulmo, as manifestaes clnicas podem ser variadas, mas o sinal que mais chama a ateno a febre, habitualmente moderada, persistente por mais de 15 dias e, freqentemente, vespertina. Pode haver, tambm, irritabilidade, tosse, perda de peso e sudorese noturna. Ainda hoje, os mtodos bacteriolgicos e radiolgicos so os habitualmente empregados na rotina das Unidades de Sade. No entanto, mais difcil obter material da leso para estudo bacteriolgico entre as crianas menores. O exame de escarro para realizao de baciloscopia e cultura, em geral, s possvel a partir dos 5 ou 6 anos. Dependendo da situao, podem ser tentados outros mtodos de coleta de material para diagnstico, tais como lavado gstrico, broncoscopia e bipsia pulmonar por toracotomia. Por isso, quando o exame bacteriolgico no possvel ou negativo, um sistema de score habitualmente usado para o diagnstico da tuberculose pulmonar em crianas (quadro 1). A radiograa do trax deve ser feita sempre que houver suspeita clnica de tuberculose. Os achados radiogrcos mais sugestivos da tuberculose pulmonar so: adenomegalias hilares e/ou paratraqueais (gnglios mediastnicos aumentados de volume); pneumonias com qualquer aspecto radiolgico, de evoluo lenta, s vezes associadas a adenomegalias mediastnicas, ou que cavitam durante a evoluo; inltrado micro noduPulmo RJ 2006;15(2):92-99

97

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

lar difuso (padro miliar). Sempre deve ser feito o diagnstico diferencial com tuberculose, em crianas com pneumonia de evoluo lenta, isto , quando o paciente vem sendo tratado com antibiticos para germes co-

muns, sem apresentar melhora aps duas semanas. Em adolescentes, na maioria das vezes, os achados so semelhantes aos dos adultos: inltrados pulmonares nos teros superiores, cavidades e disseminao brnquica.

Quadro1 - Diagnstico de tuberculose pulmonar em crianas e adolescentes negativos baciloscopia

Fontes: Stegen G., Jones K., Kaplan P. (1969) Pediatr 42:260-3; Tijidani O et al (1986 Tubercle 67:269-81; Crofton J et al (1992), Londres. Macmillan p; 29., adaptado por SantAnna C. C.

O valor do teste tuberculnico ainda motivo de debate na literatura especializada, mas na criana seu valor , certamente, maior que no adulto. Quando superior a 10 mm, em crianas no vacinadas com BCG ou vacinadas h mais de 2 anos, ou se for superior a 15 mm, em crianas vacinadas com BCG h menos de 2 anos, pode ser interpretado como sugestivo de infeco pelo M. tuberculosis ou at mesmo de doena. As localizaes extrapulmonares da tuberculose mais freqentes na infncia so a ganglionar, pleural, ssea e meningoenceflica. A tuberculose ganglionar perifrica acomete, com maior freqncia, as cadeias cervicais e geralmente unilateral, com adenomegalias de evoluo lenta, superior a trs semanas. Os gnglios tm consistncia endurecida e podem stulizar

(escrfula ou escrofuloderma). Quando a tuberculose compromete a pleura, surge a dor pleurtica e, dependendo do volume do derrame, dispnia. A meningoencefalite tuberculosa costuma cursar com fase prodrmica de uma a oito semanas, quase sempre com febre, irritabilidade, paralisia de pares cranianos, podendo evoluir com sinais clnicos de hipertenso intracraniana, como vmitos, letargia e rigidez de nuca. O lquor claro, com glicose baixa e predomnio de mononucleares. O teste tuberculnico pode ser no reator. A forma osteoarticular mais encontrada compromete a coluna vertebral (mal de Pott). Em geral, h dor no segmento atingido e posio antlgica nas leses cervicais e torcicas, paraplegias e gibosidade. Outras localizaes sseas podem ocorrer, em menor freqncia.

Como fazer o diagnstico da resistncia bacteriana? Estamos presenciando o aumento das taxas de resistncia do BK aos quimioterpicos, em diversas regies. No Brasil, um inqurito nacional, realizado no perodo 1995-1997 nas Unidades de Sade ambulatoriais das capitais, avaliando a resistncia rifampicina 98
Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

(RMP), isoniazida (INH) e estreptomicina (SM), revelou que a resistncia primria a todas as drogas era de 8,5%. A resistncia foi maior INH (4,5%) do que RMP (1,3%) ou SM (0,2). A resistncia primria associada de INH com RMP (multidroga-resistncia - MDR) foi

Campos HS . Diagnstico da tuberculose

de 1,1%. A resistncia adquirida foi de 21% para todas as drogas e de 7,9% para a MDR. Possivelmente, esses percentuais baixos reetem uma seleo de doentes, uma vez que a maior parte dos doentes resistentes podem estar sendo tratada em hospitais ou em servios que no entraram na amostra estudada. O diagnstico da resistncia fundamental para a denio e o sucesso do esquema medicamentoso. Os exames para testar a susceptibilidade incluem o mtodo das propores, o da concentrao absoluta e o da taxa de resistncia. Esse conjunto constitui o padro ouro, na maior parte das regies. Recentemente, o BACTEC foi adaptado para testar a sensibilidade. No entanto, todos so trabalhosos e demorados, o que vem incentivando a busca por outras tcnicas. Dessa forma, surgiram os mtodos genotpicos, que buscam os determinantes genticos da resistncia, em vez do fentipo resistente. Eles tm duas etapas bsicas: a amplicao do cido nuclico, para aumentar sees do genoma do BK conhecidas por estarem alteradas em cepas resistentes, e a busca, no material amplicado, das mutaes especcas correlacionadas com resistncia conhecidas. Dentre as vantagens desse mtodo, pode-se citar a velocidade para saber o resultado (dias em vez de semanas), o fato de no precisar do crescimento do bacilo, a possibilidade de aplicao direta no material clnico, a maior biossegurana e a possibilidade de automao. Como desvantagem, h problemas com os inibidores usados no material examinado. AtuLEITURA RECOMENDADA
1. Van Pinxteren LA, Ravn P, Agger EM, Pollock J, Andersen P. Diagnosis of tuberculosis based on the two specic antigens ESAT-6 and CFP10. Clin Diagn Lab Immunol 2000,7:155-60. Diraa O, Fdany K, Boudouma M, Elmdaghri N, Benbachir M. Assessment of the Mycobacteria Growth Indicator Tube for the bacteriological diagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2003,7:1010-2. Garg SK, Tiwari RP, Tiwari D, Singh R, Malhotra D, Ramnani VK, et al. Diagnosis of tuberculosis: available technologies, limitations, and possibilities. J Clin Lab Anal 2003,17:155-63. Huggett JF, McHugh TD, Zumla A. Tuberculosis: amplicationbased clinical diagnostic techniques. Int J Biochem Cell Biol 2003,35:1407-12. Kivihya-Ndugga L, van Clee M, Juma E, Kimwomi J, Githui W, Oskam L, et al. Comparison of PCR with the routine procedure for diagnosis of tuberculosis in a population with high prevalences of tuberculosis and human immunodeciency virus. J Clin Microbiol 2004,42:1012-5. Noordhoek G, Mulder S, Wallace P, van Loon A. Multicenter

almente, diversas tcnicas que vm sendo desenvolvidas, seja tomando por base o DNA amplicado pela PCR ou sistemas como o MGIT, o E-test, o MB/BacT e o ESP II, vm mostrando bons resultados na pesquisa da resistncia do BK e esto se tornando o padroouro, nas regies mais desenvolvidas. H trs outros grupos de mtodos de pesquisa de resistncia sendo avaliados: 1) kits baseados em fagos; 2) mtodos colorimtricos e 3) kit de reduo do nitrato. O primeiro, usado para detectar a resistncia do BK rifampicina, tanto diretamente do escarro como da cultura, permite o resultado em dois dias, em mdia. Os mtodos colorimtricos so baseados na reduo de um indicador colorido, adicionado ao meio de cultura aps a exposio do BK a diferentes antibiticos. A resistncia detectada pela mudana na cor do indicador, a qual diretamente proporcional ao nmero de micobactrias viveis no meio. O kit de reduo do nitrato uma tcnica simples, baseada na capacidade do BK de reduzir o nitrato a nitrito, o qual detectado pela adio de um reagente qumico ao meio de cultura. Nesse mtodo, o BK cultivado na presena do quimioterpico e sua capacidade de reduzir o nitrato medida, aps 10 dias de incubao. As cepas resistentes reduziro o nitrato, o que revelado pela cor rosa avermelhado no meio de cultura, enquanto as sensveis perdero essa capacidade, por serem inibidas pelo antibitico, deixando o meio incolor. Como vantagem agregada, pode-se citar o fato de usar o mesmo meio de cultura convencional.
quality control study for detection of Mycobacterium tuberculosis in clinical samples by nucleic amplication methods. Clin Microbiol Infect 2004,10:295-301. 7. Walsh A, McNerney R. Guidelines for establishing trials of new tests to diagnose tuberculosis in endemic countries. Int J Tuberc Lung Dis 2004,8:609-13. 8. Rajalahti I, Ruokonen E-L, Kotomki T, Sintonen H, Nieminen MM. Economic evaluation of the use of PCR assay in diagnosing pulmonary TB in a low-incidence area Eur Respir J 2004;23:44651 9. Portillo-Gomez L, Morris SL, Panduro A. Rapid and Ecient Detection of Extra-pulmonary Mycobacterium tuberculosis by PCR Analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2000;4: 361-70 10. Ginesu F, Pirina P, Sechi LA, et al Microbiological Diagnosis of Tuberculosis: A Comparison of Old and New Methods. J Chemother. 1998;10:295-300 11. Palomino JC. Nonconventional and new methods in the diagnosis of tuberculosis: feasibility and applicability in the eld. Eur Respir J 2005;26:339-50.

2.

3.

4.

5.

6.

Pulmo RJ 2006;15(2):92-99

99