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Alteraes em determinados genes mutaes causam o cncer, mas falhas na interao que cada clula do organismo mantm com as demais clulas e com molculas presentes na chamada matriz extracelular tambm esto envolvidas na origem e evoluo dos tumores. Os cientistas vm desvendando detalhes desses mecanismos (os genticos e os interativos), o que poder levar a novas drogas que previnam ou combatam a doena e talvez a terapias capazes de reverter o processo que resulta no cncer.

Jos Ernesto Belizrio Departamento de Farmacologia, Instituto de Cincias Biomdicas, Universidade de So Paulo
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O PRXIMO DESAFIO

REVERTER O CNCER
A luta contra o cncer est longe de ser vencida. Nos laboratrios,
os cientistas avanam nos estudos para a identificao de trincheiras biolgicas, camuflagens e armas qumicas usadas durante a invaso e a expanso dos clones de clulas tumorais nos rgos e tecidos do corpo. O que chama mais a ateno nessa guerra biolgica que as munies e os mecanismos de contra-ataque observados nas frentes de luta so compartilhados por clulas normais e clulas malignas, em uma estratgia complexa que os cientistas s agora comearam a entender. O cncer considerado uma doena gentica. Isso significa que pode ser transmitido a uma clula normal atravs da transferncia de genes tumorais (cpias de genes normais que sofreram mutaes). Quando tais genes so transcritos, provocam a sntese de protenas que mostram perda ou ganho de sua funo biolgica. As mutaes podem ser causadas por agentes fsicos e qumicos do meio ambiente ou por produtos txicos da prpria clula (radicais livres, por exemplo). A carcinognese o processo de formao de um cncer pode demorar de um a 30 anos. Os estudos sobre a carcinognese mostraram que, durante os seus trs estgios (iniciao, promoo e progresso), ocorre um acmulo de mutaes no DNA celular, em especial em genes que garantem a ordem dos eventos do ciclo de diviso celular, nos

O conhecimento dos processos genticos e bioqumicos que induzem a formao de clulas cancerosas vem permitindo desenvolver novas estratgias de tratamento

"

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que consertam eventuais erros na replicao do material gentico ou nos que promovem e mantm o estado de diferenciao celular. Mas quantas mutaes so necessrias para gerar um cncer? Os cientistas, usando as mais avanadas tcnicas de seqenciamento do DNA, concluram que preciso haver 11 mil mutaes para que uma clula normal do revestimento interno do clon intestinal se torne cancerosa. Genes mutados que causam cnceres so chamados de oncogenes. Eles so claramente responsveis pela converso de clulas normais em clulas malignas, como demonstrado no laboratrio em testes com clulas cultivadas sobre uma placa de plstico. No organismo, porm, as clulas integram tecidos organizados, que tm uma funo e uma arquitetura, mantidas atravs da interao harmoniosa entre os diferentes tipos de clulas e a matriz extracelular (mistura de substncias qumicas insolveis depositadas entre as clulas). Esse mecanismo de regulao extranuclear das clulas, chamado de epigentico, pode ser decisivo em uma srie de processos biolgicos. As evidncias mostram que as interaes clulaclula e clula-matriz extracelular podem atuar diretamente na formao e disseminao de tumores. De fato, no ambiente extracelular ocorrem os eventos bioqumicos que levam clulas tumorais a se desprender e invadir o tecido vizinho, causando a metstase, responsvel pela morte de mais de 80% dos pacientes de cncer. Mas, afinal, como o cncer surge e progride? Este artigo apresenta e discute alguns estudos que indicam o papel crucial do microambiente extracelular nos mecanismos de proliferao e diferenciao celular e no compor-

tamento migratrio de tumores malignos. Com base nesses estudos, novos mtodos de preveno e tratamento do cncer j esto em desenvolvimento.

Clulas normais e clulas neoplsicas

A palavra neoplasia nome cientfico do cncer ou tumor maligno significa novo crescimento. A diferena mais significativa entre uma clula normal e uma neoplsica que o crescimento ou proliferao dessa ltima persiste mesmo na ausncia de fatores de crescimento. No entanto, para que as clulas se tornem malignas no basta que elas se multipliquem em excesso. Elas precisam ignorar as restries de crescimento impostas pelas diferentes partes do organismo, em especial por clulas vizinhas normais. O que realmente distingue um cncer benigno de um maligno a capacidade deste de invadir outros tecidos e formar novos tumores. Por isso, considerase neoplsica uma clula que adquire as seguintes vantagens metablicas e capacidades biolgicas: 1. perda do controle da proliferao e da diviso celular; 2. imortalizao celular, devida ativao da enzima telomerase; 3. presena de alteraes (de forma e nmero) nos cromossomos; 4. perda das propriedades adesivas da membrana plasmtica, que permite o reconhecimento clula-clula e a inibio por contato do movimento e crescimento celular; 5. perda de funo e da capacidade de diferenciao ou especializao; 6. capacidade para invadir o tecido vizinho e formar metstases; e 7. capacidade de induzir a formao de novos vasos sangneos (angiognese). Evidncias experimentais demonstram como certos fatores e mecanismos atuam na carcinognese, possibilitando a uma clula adquirir essas capacidades e vantagens e se tornar maligna. Vamos apresentar e discutir alguns desses fatores e mecanismos.
Membrana basal
ADAPTADO DE SCIENTIFIC AMERICAN, VOL. 275, N. 3

Tumor primrio Vaso sangneo Clula epitelial normal

Clula tumoral metastsica

Figura 1. A proliferao descontrolada de clulas epiteliais leva formao de um tumor, e quando essas clulas se tornam malignas podem invadir tecidos prximos, alcanando vasos sangneos e se espalhando para outras partes do organismo

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Ponto de checagem 2

Fatores de crescimento Hormnios esterides e Citocinas

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G2

Mitose

Ciclo celular

G1

Ponto de checagem 1

Como genes normais se tornam oncogenes

Analisando as diferenas na expresso de genes em clulas normais e em clulas tumorais de pacientes e de animais de laboratrio, os cientistas j identificaram dezenas de oncogenes, e acredita-se que existam mais de 100. Na maioria dos casos, foram mutados genes que codificam fatores de crescimento, receptores da membrana, fatores de transcrio e enzimas quinases. Mais importante ainda, descobriu-se que todos esto envolvidos nas vias de transmisso de sinais biolgicos e no controle positivo e negativo do ciclo celular e da apoptose (morte celular programada). O ciclo celular compreende os processos de duplicao do DNA e diviso nuclear (mitose), e resulta na produo de nova clula. Para iniciar um ciclo, a clula em repouso (fase G0) precisa ser estimulada por fatores de crescimento (como o fator de crescimento derivado de plaquetas, ou PDG., e o fator de crescimento epidermal, ou EG.), hormnios esterides e citocinas (protenas que atuam como hormnios), todos produzidos por elas mesmas ou por clulas ao seu redor. Esses fatores ligam-se aos seus receptores de membrana, deflagrando uma srie de reaes qumicas e eventos morfolgicos, que devem ocorrer de modo sucessivo e ordenado dentro de cada fase do ciclo de diviso celular (G1, S, G2 e mitose). Essas reaes e eventos so interrompidos durante a transio das fases G1/S e G2/mitose. Nesses momentos crticos do ciclo celular os pontos de checagem , a clula decide se avana para a fase seguinte, continuando o processo de diviso, ou sai

do ciclo, iniciando o processo de morte celular por apoptose. Esse mecanismo de controle de falhas e erros na linha de montagem de uma nova clula essencial. Portanto, qualquer defeito em um dos componentes ou operadores desse mecanismo provocar a proliferao contnua das clulas. De fato, provou-se que o crescimento descontrolado que se verifica nas neoplasias decorre da ativao de proto-oncogenes (como c-Myc, c-.os e c-Ras) envolvidos no controle positivo do ciclo celular. A ativao pode ser causada por mutaes, delees (eliminao de trechos) e translocaes cromossmicas. Se uma clula normal receber cpias extras dos oncogenes ativados, haver estimulao constante dos eventos bioqumicos da proliferao celular e da transformao celular (o que configura o cncer). Por outro lado, ficou tambm provado que, em certos tipos de clulas neoplsicas, o crescimento descontrolado devia-se ao aumento no nmero de cpias, mutao ou deleo de proto-oncogenes (como p53, RB, p19, p21, p27, BAX e BCL-2) envolvidos no controle negativo do ciclo celular e na regulao da apoptose. Nesses casos, o que faz as clulas crescerem de forma autnoma a inativao de genes supressores de tumor: com isso, a clula deixa de checar os erros e falhas que provocariam o bloqueio no ciclo celular ou a morte por apoptose. Devemos lembrar que a presena de alteraes genticas que provocam a ativao e a inativao de fatores que regulam o ciclo celular e apoptose nem sempre produz o cncer, mas aumenta a probabilidade de que outros defeitos possam acontecer. "
DIVISO NORMAL Clulas-filhas

Figura 2. No ciclo celular normal, a diviso da clula pode ser interrompida nos chamados pontos de checagem do processo

Fatores de controle positivo do ciclo celular

APOPTOSE Fatores de controle negativo do ciclo celular

Apoptose (morte programada)

FORMAO DE TUMOR
Mutao de genes responsveis por fatores de controle positivo e negativo

Clulas tumorais

Figura 3. Durante o ciclo celular, uma clula pode seguir trs caminhos: diviso normal, apoptose ou desenvolvimento de clulas tumorais

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Telomerase e imortalizao celular

Ao contrrio das clulas normais, as tumorais mostram fcil adaptao s condies de cultivo em garrafas de plstico, mantendo um ritmo de diviso celular constante e por tempo indefinido. Recentemente obteve-se uma explicao para esse fenmeno, baseada nos telmeros, grupos de nucleotdeos (unidades bsicas do DNA) que estabilizam as extremidades dos cromossomos e tm sua sntese coordenada pela enzima telomerase. Em clulas embrionrias e clulas-tronco pluripotentes (stem cells), a telomerase est sempre ativa, mas inativada quando a clula se diferencia. Assim, todas as clulas somticas (diferenciadas), aps um nmero limitado de divises celulares (de 50 a 70, nas clulas de fibroblasto), deixam de se dividir e entram em um estado de repouso ou senescncia. Essa interrupo deve-se ao encurtamento dos telmeros. Estudos evidenciaram que a grande maioria das clulas neoplsicas apresenta a telomerase na forma ativa, o que resulta na diviso celular infinita (imortalizao). De fato, clulas normais que receberam cpias extras do gene da telomerase aumentaram de modo substancial o nmero de divises celulares ao serem cultivadas in vitro. Entretanto, apenas a presena dessa enzima no levou imediatamente ao aparecimento de outros defeitos genticos, isto , no produziu o cncer.

mittico estrutura responsvel, durante a diviso celular, pela separao das duas cpias dos cromossomos. No organismo adulto, durante a renovao constante de clulas envelhecidas por novas, ocorrem erros e defeitos no DNA (um a cada 20 milhes de divises celulares). As falhas so identificadas e corrigidas por genes de reparo (MSH1, MLH, PMS1 e outros), chamados em conjunto de NMR. As enzimas e fatores que eles codificam garantem a fidelidade do DNA. Outros genes de reparo (como BRCA, APC e ATM) foram identificados em pacientes com predisposio hereditria ao cncer de mama e de clon intestinal. No entanto, mutaes nesses genes nem sempre levam a tumores, o que indica que outros fatores e eventos so necessrios para a completa transformao da clula.

O microambiente celular e a malignidade

As clulas epiteliais (as que revestem a superfcie externa e as cavidades do corpo) constituem a maioria das clulas do organismo por isso, em torno de 90% dos tumores tm origem epitelial. Elas esto dispostas em camadas contguas no tecido epitelial. Na superfcie desse tecido voltada para o exterior ou para as cavidades do corpo, tais clulas exibem prolongamentos denominados microvilosidades. J na superfcie do tecido voltada para o interior do corpo, a membrana plasmtica das clulas apresenta protuberncias que invadem a chamada membrana basal. Essa membrana, uma estrutura densa de fibras reticulares e glicoprotenas, separa a camada de clulas epiteliais do estroma tecido de sustentao de rgos, formado por diversos tipos de clulas, como fibroblastos, miofibroblastos, adipcitos, clulas dendrticas, clulas endoteliais dos vasos sangneos e clulas do sistema imunolgico (mas-

Aberraes cromossmicas e aneuploidias

Uma caracterstica marcante das clulas neoplsicas a presena de ncleos de formatos aberrantes e irregulares. Alm disso, na anlise do conjunto de cromossomos (caritipo) de clulas neoplsicas, so comuns as translocaes, quebras e cpias extras de braos de cromossomos. Hoje so grandes as evidncias de que a origem de clulas-filhas com nmero de cromossomos inferior ou superior ao da clulame (isto , clula com aneuploidia) deve-se a uma mitose irregular. Inmeros estudos revelaram que clulas normais, transformadas com os oncogenes Myc, .os ou Ras, sofrem alteraes na mitose, levando a uma separao anormal das cpias dos cromossomos. Apresentam, portanto, instabilidade gentica. Mas ainda no se sabe como os oncogenes e seus produtos afetam a funo dos microtbulos e filamentos do fuso

Figura 4. Imagem, obtida em microscpio eletrnico, de um corte de endomtrio (revestimento interno do tero) de rata, com invaginaes (setas verdes) da membrana de uma clula epitelial invadindo o estroma, ao limitada pela lmina basal (setas pretas) e por componentes da matriz extracelular

Clula epitelial

Matriz extracelular

Estroma

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tcitos, macrfagos e linfcitos). As clulas da camada epitelial e do estroma esto embebidas na chamada matriz extracelular, onde esto presentes nutrientes, fatores de crescimento, citocinas e compostos qumicos insolveis, como colgeno, vitronectina, fibronectina, glicosaminoglicanos e outros. Para que o tecido epitelial mantenha sua arquitetura e exera sua funo, necessria uma interao complexa entre as clulas epiteliais, as clulas do estroma, as terminaes nervosas e os componentes da matriz extracelular. Um grande nmero de molculas produzidas no local ou distncia e capazes de atuar sobre clulas do estroma ou do epitlio interfere no fentipo (aparncia fsica) ou na funcionalidade da clula. A deciso celular sobre crescimento, morte ou diferenciao depende da integrao dos sinais enviados ao ncleo atravs dos diferentes receptores de membrana ativados por esses componentes insolveis e fatores circulantes. Dentro dos tecidos, o reconhecimento e a associao de uma clula com outras e com a matriz extracelular determinada pelas caractersticas adesivas de sua membrana. Os mecanismos que controlam o posicionamento da clula, sua aderncia s vizinhas e at sua migrao aos tecidos distantes vm sendo amplamente estudados nos ltimos anos. Durante o desenvolvimento embrionrio, a diferenciao faz cada tipo celular adquirir sua estrutura especfica, em funo do conjunto de protenas e receptores expressos na superfcie externa de sua membrana. As integrinas e as caderinas so duas famlias distintas de glicoprotenas que atuam como receptores na membrana. Elas so responsveis pela interao entre as clulas ou da clula com os componentes qumicos da matriz extracelular (colgeno, vitronectina, fibronectina etc.). Quando h interao qumica com esses compostos, a poro interna dessas protenas associa-se ao citoesqueleto (conjunto de filamentos que mantm a forma da clula) e promove a motilidade e a proliferao celular. Na ausncia desse estmulo, a clula pode entrar em um processo de morte denominado anoikis. Ensaios in vitro e in vivo, com clulas epiteliais isoladas, verificaram a influncia, no crescimento de tumores, da retirada de componentes do microambiente e de clulas do estroma. No tecido mamrio normal, as integrinas-> so expressas de preferncia nas superfcies de contato entre as clulas epiteliais (e no naquela voltada para as cavidades de coleta do leite). J as clulas isoladas e cultivadas em placas de plstico passaram a expressar essas integrinas de forma difusa. No entanto, quando componentes da membrana basal eram adicionados

Mobilizao de fatores angiognicos, fatores de crescimento, metaloproteinases e nutrientes

Clula cancerosa Mobilizao das citocinas

Estroma

Membrana basal

Epitlio

Clulas imunolgicas

Clulas endoteliais
Citocinas

Fibroblastos
Metaloproteinases

Inibidores de metaloproteinases Fatores de crescimento e angiognicos

Componentes da matriz extracelular

s placas de plstico, as clulas formavam novamente uma estrutura acinar (que cerca uma cavidade) e a expresso das integrinas voltava ao normal. Ao contrrio, quando no experimento foram usadas clulas de tumores de mama, a reorganizao da estrutura acinar tpica desse tecido no ocorreu. Isso se deveu ausncia da integrina->1 na clula mamria neoplsica. Outro exemplo interessante de como a interao clula-clula atua no controle do comportamento celular foi obtido em ensaios biolgicos com queratincitos e melancitos, as clulas residentes da pele. Se as duas clulas so cultivadas juntas, os queratincitos inibem o crescimento dos melancitos, mas essa inibio no existe quando os primeiros so cultivados junto com melancitos malignos (melanomas). Ao se tornarem malignos, os melancitos passam a expressar molculas de caderinas N na membrana externa, no lugar da caderina E de clulas normais. A troca na expresso de caderinas aumenta a capacidade de evaso e motilidade das clulas malignas, permitindo sua entrada e fixao no estroma, onde podem interagir amigavelmente com fibroblastos e clulas endoteliais. Influenciadas por clulas malignas, as clulas normais do estroma podem produzir fatores que favorecem o crescimento e a disseminao das invasoras, mesmo em condies desfavorveis de nutrientes e fluxo de oxignio. Alm do mais, esses fatores podem evitar a resposta imunolgica mediada por clulas-T citotxicas e macrfagos. O fator de transformao e crescimento >1 (TG.>1) um hormnio polipeptdeo capaz de atuar sobre vrias clulas e tecidos, ora promovendo, ora

Figura 5. As interaes entre uma clula epitelial cancerosa, as clulas do estroma e os componentes da matriz extracelular so complexas, e seu estudo pode levar a novas formas de inibir ou eliminar o cncer

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Radiao ionizante LTGF-b 1 (inativado) Ativao Tumor Epitlio TGF-b 1

Figura 6. As interaes com o microambiente so essenciais na formao de clulas malignas, como ocorre com clulas epiteliais expostas radiao ionizante o processo mediado, em parte, pelo fator de transformao e crescimento >1 (TGF->1)

inibindo a proliferao celular. Grandes quantidades de TG.->1 latente (no ativado) acumulam-se nos tecidos nos processos de isquemia (falta de oxignio), cicatrizao ps-trauma e inflamao, ou aps irradiao. Uma vez ativado, o TG.->1 estimula a produo dos componentes da matriz extracelular por clulas do estroma (como fibroblastos), afetando a adeso, a migrao e a interao entre clulas malignas e normais. Estudos indicam que a alterao das clulas do estroma pelo TG.->1 auxilia o desenvolvimento de tumores induzidos pela radiao ionizante (a nuclear, por exemplo). Mais importante ainda, os tumores epiteliais tornam-se insensveis aos efeitos inibitrios do TG.->1 e este, ao atuar sobre as clulas do estroma (fibroblastos, clulas imunolgicas, clulas endoteliais e outras), promove a angiognese (formao de novos vasos) e inibe a inflamao e a resposta imunolgica.

hormnios e fatores de crescimento. A diferenciao pode ser irreversvel, em alguns estgios, como na diferenciao terminal de hemcias. Em certas situaes fisiolgicas, porm, o cncer pode ser reversvel. Isso foi observado em alguns tipos de leucemia: as clulas sangneas neoplsicas voltaram a ser normais em doentes tratados com cido retinico (vitamina A) e interferon-=, que estimulam o retorno da capacidade de diferenciao celular. .icou demonstrado ainda que pacientes com leucemia mielide crnica tratados com interferon-a voltaram a expressar a integrina->1. Essa molcula aumenta a afinidade de ligao das clulas neoplsicas matriz extracelular no estroma da medula ssea. O contato das clulas leucmicas com a matriz faz com que os genes de diferenciao celular passem a ser expressos, e elas voltam a se comportar como clulas normais. Uma reao bioqumica complexa com papel determinante na ativao ou inibio de grande nmero de genes a metilao de DNA. Sua ocorrncia de forma correta crucial, por exemplo, para que o embrio de um organismo se desenvolva normalmente: tal reao ativa as funes que determinaro no s a forma do organismo, mas tambm a formao de rgos e tecidos, alm de outros aspectos da herana gentica. A metilao do DNA pode ainda inativar os chamados genes supressores de tumor, o que tambm pode induzir o cncer. O tratamento com azadeoxicitidina evita essa reao e desperta os genes supressores de tumor silenciados. Em muitos pases, essa droga usada em estudos de preveno do cncer em pacientes com predisposio hereditria.

ADAPTADO DE MOLECULAR MEDICINE TODAY

Diferenciao celular e reprogramao gnica

A diferenciao um estado biolgico da clula em que so ativados certos genes da especializao ou funo celular, enquanto os demais permanecem em repouso ou reprimidos. Clulas neoplsicas, embora anormais, so consideradas tipos diferentes de clulas diferenciadas. possvel que, em clulas tumorais, haja uma programao errada da atividade gnica, por mecanismos genticos ou no-genticos, para produzir esse tipo de diferenciao. Os teratomas, neoplasias originadas em clulas-tronco pluripotentes, no desenvolvimento do embrio, so tipos especiais de aberrao na programao gnica. A extraordinria especificidade observada na diferenciao celular depende no s da atividade de genes, mas da interao das clulas com outras e com as substncias do seu microambiente, como
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Metstase e angiognese
A metstase um processo dinmico em que genes so alternadamente ativados e desativados. Para entrar nos tecidos, a clula cancerosa que viaja no sangue precisa expressar genes que aumentem a capacidade de aderncia parede dos vasos, depois genes que promovam a degradao da matriz extracelular e a seguir genes que acelerem o crescimento e a diviso celular, para formar clones. As novas clulas tumorais precisam ento produzir em maior quantidade fatores angiognicos, para estimular a formao de novos vasos sangneos, por onde chegaro nutrientes e oxignio. J foram identificados vrios fatores e condies que favorecem a adeso e entrada das clulas tumorais na parede dos vasos sangneos e seu alojamento nos tecidos. H mais de um sculo demonstrou-se que, para crescer e se dividir, os tumores

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metastticos tm especial preferncia por tecidos em cicatrizao. Nesses locais de leso ou infeco, a presena de enzimas proteolticas (que quebram protenas) e de fatores de crescimento estimula que fibroblastos e clulas endoteliais (da parede interna dos vasos sangneos) migrem e se proliferem, levando formao das novas artrias e veias. Hoje sabemos que os eventos biolgicos que levam as clulas tumorais a romper a membrana basal e invadir tecidos so muito similares aos observados na cicatrizao e recomposio de tecidos. Clulas tumorais e em especial clulas normais (fibroblastos, miofibroblastos, clulas endoteliais e macrfagos) produzem enzimas proteolticas (como plasmina, uroquinase, trombina, metaloproteinases teciduais e metaloproteinases de matriz, ou MMP) para degradar a matriz extracelular. Por outro lado, a ao de fatores angiognicos (como fator de crescimento de fibroblastos, ou .G., e fator de crescimento de endotlio vascular, ou VEG.), tambm produzidos por ambas as clulas (tumorais e normais), reativa o ciclo das clulas endoteliais, que migram e se diferenciam de novo para formar mais vasos. As protenas angiostatina e endostatina, derivadas do plasminognio (protena do plasma) e do colgeno tipo IV (protena da matriz extracelular), respectivamente, inibem o crescimento de clulas endoteliais, o que dificulta a formao de novos vasos. Sua funo mais importante induzir clulas endoteliais apoptose. Por isso, tais substncias j vm sendo usadas em pacientes com cncer, em uma tentativa promissora de impedir o surgimento de novos vasos e a disseminao de clulas neoplsicas. O papel crucial da matriz extracelular como barreira biolgica ao desenvolvimento e migrao de tumores foi provado em camundongos transgnicos, nos quais a expresso de enzimas que degradam a matriz extracelular foi aumentada ou anulada. Os filhotes do primeiro grupo tm cpias extras de uma dessas enzimas: metaloproteinase, estromelisina, gelatinase B ou matrilisina. No segundo grupo (camundongos nocaute), os genes de cada uma das enzimas acima foram mutados e eliminados de todas as clulas, o que impediu sua atuao durante o desenvolvimento dos filhotes. A anlise do tecido mamrio de filhotes com cpias extras (para cada enzima MMP foi feito um experimento com um grupo de animais) revelou que a atividade enzimtica havia aumentado, como se esperava. Tambm foi observado que a matriz extracelular entre as clulas epiteliais e as do estroma era gradativamente reduzida com o tempo de vida dos animais. Quando eles ficaram adultos, as clulas do tecido epitelial passaram a exibir crescimento alterado, constatando-se que algumas tinham alte-

raes tpicas do cncer, como hiperplasia, displasia e tumor primrio (sem metstase). J os filhotes nocautes, deficientes de enzimas MMP, mostraram (tambm foi feito um experimento para cada enzima) maior resistncia ao desenvolvimento de tumores induzidos por agentes carcinognicos, em comparao com camundongos normais. A indstria farmacutica logo percebeu as implicaes teraputicas desses achados, e hoje vrios inibidores de enzimas metaloproteinases (MMP) so utilizados como uma nova estratgia de ataque aos tumores malignos.

O desafio de reverter a malignidade

Todas as evidncias experimentais aqui discutidas apiam a teoria de que a origem e a progresso do cncer dependem de mltiplos e interdependentes eventos celulares e moleculares, que ocorrem dentro e fora da clula. Apesar do enorme progresso, ainda no entendemos por completo os fundamentos e a lgica da biologia da clula tumoral. Os modelos biolgicos (animais transgnicos) e as tecnologias (microarray de protenas e genes tumorais) disponveis hoje criaram novas oportunidades para testar hipteses e gerar conhecimentos essenciais para a definio de aspectos estruturais e funcionais dos mais de 100 oncogenes envolvidos na origem e progresso das neoplasias. Mas quando, e usando que sondas moleculares e drogas, ser possvel detectar e eliminar totalmente um tumor maligno do nosso organismo, como fazemos com alguns tipos de parasitas e bactrias? Em relao ao diagnstico de tumores, acredita-se que, com o auxlio de computadores e programas de bioinformtica, os cientistas conseguiro enumerar e ordenar todos os genes e eventos qumicos e biolgicos envolvidos em uma massa tumoral. Tais dados permitiro elaborar modelos matemticos que estimem graus de malignidade e padres de comportamento de tumores em diferentes estgios, o que levar escolha de mtodos profilticos e teraputicos especficos para cada paciente. Quanto ao tratamento, pode-se imaginar uma terapia com a combinao de vrias drogas. Elas teriam que atuar em diferentes alvos (enzimas quinases, receptores, fatores de transcrio), bloqueando e restabelecendo dezenas de vias bioqumicas das clulas neoplsicas e das clulas do estroma. A ao desses medicamentos reverteria o fentipo maligno do tecido, restabelecendo funes celulares e mecanismos de reconhecimento e eliminao de clulas alteradas. Esse o desafio que pode ser vencido antes do fim do sculo. At l, porm, evite o sol do meio-dia. n

Sugestes para leitura

HANAHAN, D. & WEINBERG, R. A. The hallmarks of cancer, in Cell, v. 100, p. 57, 2000. LIOTTA, L. A. & KOHN, E. C. The microenvironment of the tumourhost interface, in Nature, v. 411, p. 375, 2001. PARK, C. C.; BISSEL, M. J. & BARCELLOSHOFF, M. H. The influence of the microenvironment on the malignant phenotype, in Molecular Medicine Today, v. 61, p. 324, 2000. TLSTY, T. D. & HEIN, P. W. Know thy neighbor: stromal cells can contribute oncogenic signals, in Current Opinon in Genetics & Development, v. 11, p. 54, 2001.

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