INSTITUTO DE CINCIAS BIOMDICAS ABEL SALAZAR

UNIVERSIDADE DO PORTO / CENTRO HOSPITALAR DO PORTO

SNDROME DE
SJGREN
Artigo de Reviso Bibliogrfica
Ano letivo 2012-2013

Sara Lia da Cruz Torres

Mestrado Integrado em Medicina

Orientadora - Doutora Mariana Brando Marques Fernandes da Silva

SNDROME DE SJGREN
Porto, 2013

ARTIGO DE REVISO

Sndrome de Sjgren
Sjgren's Syndrome

Sara Lia da Cruz Torres ICBAS-UP

Contacto: +351 91 6548287
E-mail: sara.shaps@gmail.com
Morada: Rua Prof. Egas Moniz, n 237
Cave Esquerda Centro Frente
4430-497 Vila Nova de Gaia

SNDROME DE SJGREN

Abreviaturas

AECG Grupo Consenso Americano-Europeu

AINE's Anti-inflamatrios no-esterides
ANA Anticorpos Antinucleares
Anti-Ro/SSA Anticorpos contra antignio Ro ou SSA
Anti-La/SSB Anticorpos contra antignio La ou SSB
AR Artrite Reumatide
CMV Citomegalovrus
EBV Vrus Epstein-Barr
FR Fator Reumatide
GN Glomerulonefrite
HCQ Hidroxicloroquina
HCV Vrus Hepatite C
HLA Antignio Leucocitrio Humano
HTLV1 Vrus Linfotrpico Humano das Clulas T Tipo 1
IFN-I Interfero do Tipo I
KCS Queratoconjuntivite Seca
LDGCB Linfoma Difuso Grandes Clulas B
LES Lpus Eritematoso Sistmico
MALT Tecido Linfide Associado Mucosa
mRNA cido Ribonucleico Mitocondrial
NHL Linfoma No-Hodgkin
PFR Provas de Funo Respiratria
PINE Pneumonia Intersticial No-Especfica
SNC Sistema Nervoso Central
SNP Sistema Nervoso Perifrico
SS Sndrome de Sjgren
TC Tomografia Computadorizada
TNF Fator Necrose Tumoral

SNDROME DE SJGREN

ndice
Resumo ....................................................................................................................................... 5
Abstract ....................................................................................................................................... 6
Introduo ................................................................................................................................... 7
Patognese ................................................................................................................................. 9
Fatores genticos ........................................................................................................................ 9
Fatores ambientais .................................................................................................................... 10
Fatores hormonais .................................................................................................................... 11

Manifestaes Clnicas ................................................................................................... 12

Manifestaes oculares ............................................................................................................ 12
Manifestaes orais .................................................................................................................. 12
Manifestaes extraglandulares ............................................................................................... 13
Linfoma...................................................................................................................................... 15
Doenas associadas ................................................................................................................. 16

Diagnstico ..................................................................................................................... 18
1) Testes para confirmar a KCS ............................................................................................................. 18
2) Testes para quantificar a xerostomia ................................................................................................ 19
3) Bipsia da glndula salivar labial ....................................................................................................... 20
4) Teste sorolgico para anticorpos contra Ro/SSA e La/SSB .......................................................... 21
5) Ressonncia magntica ...................................................................................................................... 21
6) Critrios de classificao ..................................................................................................................... 21

Tratamento ....................................................................................................................................22
Tratamento tpico da xerostomia ...................................................................................................... 23
Tratamento tpico da xeroftalmia ...................................................................................................... 24
Tratamento sistmico........................................................................................................................... 25
Tratamento de manifestaes extraglandulares.............................................................................. 29

Concluso .....................................................................................................................................33
Bibliografia ....................................................................................................................................34
Agradecimentos ...........................................................................................................................37

SNDROME DE SJGREN

Resumo:

O Sndrome de Sjgren (SS) um distrbio auto-imune sistmico atingindo com maior

prevalncia o sexo feminino numa proporo de 9:1.
Nesta doena, as clulas epiteliais das glndulas excrinas (sobretudo as glndulas
lacrimais e salivares) do origem a um processo inflamatrio que produz os sintomas
caractersticos: xeroftalmia (olho seco) e xerostomia (boca seca), sendo por muitos designado
como Sndrome Seco.
Esta patologia particular na medida em que existem duas formas de apresentao bem
definidas: o SS Primrio (quando no existe outra doena auto-imune concomitante) e o SS
Secundrio (quando ocorre associado a outras doenas auto-imunes como Artrite Reumatide,
Lpus Eritematoso Sistmico, entre outras). Pensa-se que o SS poder ser a doena auto-imune
mais frequente considerando a forma primria e a secundria em conjunto.
Existem fatores hormonais e genticos bem estabelecidos dado o ntido predomnio no
sexo feminino e a maior probabilidade de familiares de doentes com SS apresentarem anomalias
auto-imunes ou de desenvolverem a doena.
O SS pode apresentar diversas manifestaes e ter vrias repercusses ao nvel dos
diferentes rgos envolvidos: manifestaes msculo-esquelticas, pulmonares, cardacas,
hematolgicas, neurolgicas, cutneas, psiquitricas, do aparelho gnito-urinrio, digestivo e,
ainda, sintomas constitucionais. Assim, deveras importante o diagnstico diferencial com outras
doenas. A pesquisa de auto-anticorpos, alguns dos quais so tpicos desta doena (anti-SSA e
anti-SSB) pode ajudar no diagnstico.
Os objetivos do tratamento visam o alvio da sintomatologia e a preveno de eventuais
complicaes. Os corticides, anti-malricos, imunossupressores e imunoglobulinas, no
esquecendo a correo das alteraes eletrolticas provocadas pelas leses renais quando
presentes, podem ser opo.
O SS tem sido alvo de intensa investigao e procura contnua de respostas para uma
melhor compreenso da sua fisiopatologia, o que o torna num tema pertinente para abordar nesta
dissertao.

Palavras-chave: Sndrome de Sjgren, Sndrome Seco, doenas auto-imunes, anti-SSA,

anti-SSB, xeroftalmia, xerostomia, SS Primrio, SS Secundrio.
5

SNDROME DE SJGREN

Abstract:

The Sjgrens Syndrome (SS) is a systemic autoimmune disorder affecting more prevalent
among females in a ratio of 9:1.
In this disease, the epithelial cells of the exocrine glands (especially the lacrimal and
salivary glands) give rise to an inflammatory process that produces the characteristic symptoms:
xerophthalmia (dry eyes) and xerostomia (dry mouth), being called by many as Sicca Syndrome.
This pathology is particular in that there are two forms of presentation well defined: Primary
SS (when no other concomitant autoimmune disease) and secondary SS (when SS is associated
with other autoimmune diseases like rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, among
others). It is believed that the SS can be the autoimmune disease more often considering the
primary and secondary together.
There are genetic and hormonal factors well established, given the clear predominance in
females and more likely to relatives of patients with SS presenting autoimmune abnormalities or
develop the disease.
The SS may have various manifestations and have several repercussions for the various
agencies involved: musculoskeletal, pulmonary, cardiac, hematological, neurological, cutaneous
manifestations, genitourinary tract and digestive disorders and also constitutional symptoms. Thus,
it is very important differential diagnosis with other diseases. The study of auto-antibodies, some of
which are typical of this disease (anti-SSA and anti-SSB) can aid in diagnosis.
The goals of treatment aimed at relieving symptoms and preventing possible complications.
The corticosteroids, antimalarials, immunosuppressives, immunoglobulins, and not forgetting the
correction of electrolyte abnormalities caused by renal lesions when present, may be an option.
The SS has been the subject of intensive research and continuous search for answers to a
better understanding of its physiopathology, which makes it a pertinent topic to address in this
dissertation.

Keywords: Sjgren's Syndrome, Sicca Syndrome, autoimmune disease, anti-SSA, antiSSB, xerophthalmia, xerostomia, Primary SS, Secundary SS.

SNDROME DE SJGREN

Introduo
O Sndrome de Sjgren (SS) uma
doena

auto-imune

existncia

de

um

caracterizada
processo

pela

inflamatrio

que revelaram extensos infiltrados crnicos

de

clulas

lacrimais,

inflamatrias

nas

partida,

presente nas clulas epiteliais das glndulas

submandibular.5

excrinas principalmente nas glndulas

Nas

duas

glndulas

sublingual

dcadas

subsequentes,

lacrimais e salivares que origina sintomas

muitas investigaes foram realizadas com o

caractersticos: xeroftalmia (olho seco) e

intuito de descobrir a fisiopatologia da

xerostomia (boca seca).1

doena. Sabe-se que o SS uma doena

Existem duas formas de apresentao

auto-imune

sistmica

que

resulta

da

bem definidas: o SS Primrio (quando no

interao de fatores ambientais e genticos.

existe outra doena auto-imune associada) e

Esta interao complexa leva a infiltrao

o SS Secundrio (quando est relacionado

local linfoctica das glndulas lacrimais e

com outras doenas auto-imunes como a

salivares e a produo sistmica de auto-

Artrite

-anticorpos

Reumatide

Eritematoso

(AR),

Sistmico

o
(LES),

Lpus
a

anticorpos

fator

antinucleares

Esclerodermia, entre outras).2 Hoje em dia,

antinucleoprotenas

os termos SS Primrio e SS Secundrio so

Ro/SS-A

amplamente

aceites

utilizados

para

classificar a doena.3

reumatide

(ANA)

(antignios

La/SS-B)

so

(FR),
e

nucleares

comummente

associados ao SS. Auto-anticorpos contra

os antignios Ro/SS-A e La/SS-B so

A xerostomia foi descrita pela primeira

geralmente detetados no diagnstico e esto

vez no final do sculo XIX como resultado de

associados a desenvolvimento precoce e

hipofuno da glndula salivar. Gougerot

durao mais longa da doena, aumento da

reconheceu a existncia de uma condio

glndula salivar, infiltrao linfoctica mais

generalizada que produzia secura dos olhos,

grave

boca, laringe, vulva e nariz em 1925. O

conceito moderno (e descrito de forma mais

das

glndulas

salivares

manifestaes extraglandulares.

A auto-imunidade e as infees virais

completa) foi estabelecido em 1933 por

parecem

Henrik Sjgren, oftalmologista sueco, que

sendo que os vrus tm sido propostos como

constatou a presena de xeroftalmia e

possveis

xerostomia em dezanove dos seus doentes,

desencadeantes.

70%

AR

muitos grupos de pesquisa tm destacado o

Foram realizadas bipsias

papel da infeo viral na etiopatogenia do

dos

concomitante.

quais
4

apresentavam

estar

intimamente

relacionadas

agentes
Nas

etiolgicos
ltimas

dcadas,

SNDROME DE SJGREN

SS. Os principais candidatos so vrus

40-50 anos de idade sendo comum em

Herpes (como o vrus de Epstein-Barr (EBV)

idades mais avanadas. Contudo, casos

e o Citomegalovrus (CMV)), que tm uma

documentados de crianas com SS tm sido

alta prevalncia na populao em geral, com

publicados. Pode afetar qualquer raa sendo

mais de 90% dos adultos a apresentarem

a prevalncia intensamente superior no sexo

IgG contra estes vrus. Estudos recentes tm

feminino (80-90%).17

sugerido que o vrus da hepatite C (HCV)

tambm deve ser considerado como um
potencial agente patognico no SS.

A doena pode estender-se a partir de

uma

exocrinopatia

auto-imune

manifestaes extraganglionares.

para

18

Postula-se que estes supostos agentes

O risco de linfoma est aumentado

etiolgicos poderiam provocar uma alterao

cerca de 40 vezes nos doentes com SS e

no sistema imunolgico de um indivduo

estima-se que metade dos doentes com SS

geneticamente suscetvel, o que resultaria no

apresentem tambm sinais cutneos como

desenvolvimento de SS. Esta hiptese foi

pele seca (xerodermia), prpura (palpvel e

apoiada por estudos que mostram que

no palpvel) e/ou urticria.19

antignios

de

histocompatibilidade

(HLA

O SS tem sido associado com a maior

HLA-DRw52)

parte das doenas do tecido conjuntivo e

ocorrem com maior frequncia em doentes

estima-se que esteja presente em 20% das

com SS.9,10

pessoas com outras doenas auto-imunes

particulares-B8,

HLA-DR3,

Em termos epidemiolgicos, o SS

sistmicas. Lazarus e Isenberg descobriram

Primrio est entre as mais comuns das

que outras 13 doenas auto-imunes se

doenas auto-imunes com uma taxa de

desenvolviam antes ou aps o diagnstico do

prevalncia que varia de 0,1-4,6%.11 Em

SS em 114 doentes com SS Primrio

relao ao SS Secundrio, a sua prevalncia

seguidos ao longo de uma mdia de 10,5

associada AR, ao LES ou Esclerodermia

anos. Estes distrbios incluam: acidose

foi estimada (cerca de 17.1%, 8-20% e 14%,

tubular

respectivamente).12-15 Assim, a AR a

pulmonar,

doena

idioptica, doena auto-imune da tireide,

do

tecido

conjuntivo

mais

renal,

glomerulonefrite,
miosite,

trombocitopenia

frequentemente encontrada em doentes com

doenas

SS Secundrio.16

esclerodermia, anemia perniciosa e lpus

real

incidncia

da

doena

hepticas,

fibrose

doena

celaca,

discide.20

desconhecida. Surge sobretudo entre os

SNDROME DE SJGREN

Patognese

Fig.1 - Eventos etiopatognicos propostos prvios ao diagnstico do SS.

O SS caracteriza-se por ser uma

exocrinopatia crnica e progressiva onde

um processo independente da inflamao na

patognese do SS.23

existe infiltrao e proliferao de linfcitos

nas glndulas afetadas.21

O SS Primrio tem sido associado a

uma maior frequncia de subtipos HLA-DR2

A resposta auto-imune dirigida contra

e HLA-DR3 e a uma frequncia reduzida de

as glndulas excrinas que apresentam

HLA-DR4, enquanto SS Secundrio tem uma

progressivos e persistentes infiltrados focais

frequncia de HLA-DR2, HLA-DR3 e HLA-

mononucleares.6 Para alm da infiltrao

-DR4 semelhante ao da populao em

linfoctica, a atrofia das clulas do epitlio

geral.22

acinar e posterior progresso para fibrose

podem ser observadas nas glndulas.18

Fatores Genticos

A patognese do SS pode incluir vrios

fatores genticos, eventos estocsticos e
ambientais (que envolvem a imunidade inata
e adaptativa) e mecanismos hormonais.22
(Fig.1) Alguns destes achados sugerem que
a disfuno das glndulas excrinas pode

predisposio

gentica

para

desenvolvimento de SS comprovada por

vrias associaes clnicas e moleculares.
Os familiares de doentes com SS tm
uma maior incidncia de SS e uma maior

preceder a auto-imunidade ou representar

SNDROME DE SJGREN

prevalncia de anormalidades serolgicas

maior

auto-imunes.10

diferentes estmulos, pode ser um evento

Foi demonstrada uma forte associao

de alelos especficos de MHC com SS.

resposta

chave

no

de

interfero

(IFN)

desencadeamento

ou

na

perpetuao da doena.

Estudos recentes revelaram que as variantes

Os dados atuais sugerem que o SS

genticas IRF5 e STAT4 podem estar

um distrbio complexo e provavelmente

associadas a um risco aumentado de SS.

polignico

Alm disso, o maior estudo de associao

genticos comuns relacionados com outras

realizado at data revelou tambm uma

doenas auto-imunes (como o LES e a

associao gentica com EBF1, FAM167A-

AR).28

que

partilha

determinantes

-BLK e TNFSF4 bem como com CHRM3. (6)

O SS est associado a frequncias

Fatores Ambientais

aumentadas de HLA-B8, HLA-DW3 e HLA-DR3.

imunogentica

molecular

tem

mostrado que a maioria dos doentes com SS

Primrio, independentemente de diferenas
raciais e tnicas, carregam o alelo DQA1 *
0501 sugerindo que pode ser um factor
determinante na predisposio de certos
indivduos doena.24

de

(particularmente os vrus) tm sido suspeitos

como fatores desencadeantes. A ativao
intrnseca do fentipo das clulas epiteliais
sugere

existncia

de

um

"intrnseco

activador".

Alm

portador

disso,

as

respostas imunes aberrantes nas glndulas

Um nmero limitado de estudos de

associao

Os fatores ambientais e as infees

genoma

revelaram

salivares, que se caracterizam por uma

super-expresso de Interfero de tipo I (IFN-

importantes associaes genticas com o SS

-I) genes indutveis (tais como o interferon-

-stimulated transcription factor 3 (ISGF3G) e

destacam-se

polimorfismos

as
do

associaes
gene

de

HLA

e,

particularmente, aqueles que influenciam a

resposta do interfero do tipo I (IFN-I).

25

IFN-induced

SS foi confirmada.26
Outro estudo encontrou uma correlao
entre polimorfismos IRF5 (CGGGG indel,
SNP rs10488631) e STAT4 (SNP rs7582694)
com SS.27 Estas descobertas indicam que a

proteins

(IFITM1)), apoiam ainda mais a implicao

da infeo viral na patognese do SS.29,30

este respeito, a associao gentica do alelo

rs2004640 IRF5 T com predisposio para o

transmembrane

As infees por certos vrus, tais como

HCV

ou

HIV,

esto

associadas

ao

desenvolvimento de sialadenite crnica que

imita o SS, mas no so caracterizadas pela
produo de respostas humorais contra auto-antignios Ro/SSA e La/SSB.31,32 Neste
aspecto, vrios vrus (tais como o CMV, o

susceptibilidade gentica, favorecendo uma

10

SNDROME DE SJGREN

EBV, elementos retrovirais, o Vrus de

cultivados e em clulas no neoplsicas

Herpes Humano Tipo 6 (HHV6) e Tipo 8

epiteliais das glndulas salivares.36 Estudos

(HHV8), Vrus Linfotrpico Humano das

em ratinhos normais mostraram que o

Clulas

estrognio suprime o desenvolvimento do SS

Tipo I (HTLV-1)

recentemente,

as

sequncias

e, mais
virais

de

enquanto que a ooforectomia conduz a uma

Coxsackie) tm sido encontrados nos tecidos

condio estimulante para SS.37 Alm disso,

das glndulas salivares de doentes com

provou-se que o estrognio pode melhorar o

SS.33-35 A persistncia do material gentico

recrutamento de clulas T nas glndulas

viral no interior da clula epitelial pode alterar

salivares e prevenir a morte de clulas nas

as suas propriedades biolgicas e iniciar uma

glndulas

resposta imune aberrante.

experimentais de ratinhos. A administrao

lacrimais

de

modelos

de doses normais de estrognios nos ratos

Fatores Hormonais

MRL/lpr (que servem como modelo de SS

Secundrio), impediu o desenvolvimento de

intensa

predominncia

feminina

observada em doentes com SS sugere a

existncia

de

fatores

predisponentes

especficos para o gnero. Deduz-se que a

falta de estrognios poder ser um fator
promotor da doena, uma vez que, na
maioria dos doentes, a doena expressa
durante a perimenopausa. Estudos tm
demonstrado que o recetor de estrognio e o
mRNA do recetor de estrognio tm sido

sialadenite. Finalmente, os ratos sem o gene

da aromatase (que codifica a enzima que
catalisa

desenvolvem

produo

de

exocrinopatia

estrognios)
linfoctica

assemelhando-se ao SS.38 Estes resultados

indicam que a longo prazo a deficincia de
estrognio pode provocar exocrinopatia auto-imune mas sero necessrios mais estudos
para se obter uma viso mais precisa da
doena em humanos.

detectados em tecidos salivares humanos

11

SNDROME DE SJGREN

Manifestaes Clnicas

As caractersticas clnicas do SS so

glndulas

lacrimais

(por

exemplo,

Queratoconjuntivite seca (KCS) e xerostomia

sarcoidose) e do fluxo lacrimal diminudo (por

(ou complexo seco). O termo KCS deriva

exemplo alguns frmacos, envelhecimento e

do Latim e traduz-se por ressecamento da

deficincia de estrognio) podem diminuir o

crnea e conjuntiva. Xerostomia refere-se

fluxo lacrimal aquoso.40 A camada lipdica

aos sintomas subjetivos de boca seca.2

deriva das glndulas meibomianas e a sua

disfuno produz olhos secos por rpida

Manifestaes Oculares

evaporao das lgrimas.

A inflamao crnica das glndulas

Manifestaes Orais

lacrimais diminui a secreo de lgrimas

aquosas que, se grave, pode destruir o

A principal queixa oral de doentes com

epitlio da conjuntiva bulbar. A deficincia de

SS a xerostomia. As alteraes na

lgrimas aquosas produz, em cerca de 80%

quantidade

dos

responsveis

doentes

com

SS,

um

olho

seco

qualidade
pelos

da

sinais

saliva
e

so

sintomas.

causando sintomas de ardor, sensao de

Embora os sintomas de boca seca sejam

corpo estranho, prurido ocular, dor, acuidade

relativamente comuns na populao em

geral, so mais graves no SS e causam

As lentes de contacto, ar condicionado e

dificuldades na mastigao e deglutio de

climas secos so pouco tolerados.

alimentos e alteraes do paladar. Contudo,

visual diminuda, fotofobia ou fadiga ocular.

O exame ocular geralmente revela uma

muitos doentes apresentam um exame oral

reduo do fluxo lacrimal, como medido pelo

normal devido ao fluxo de saliva residual.

Teste

uma

Outros, com hipofuno mais grave, vo

biomicroscopia permite a visualizao mais

manifestar uma mucosa seca, pegajosa ou

pormenorizada da superfcie da crnea e da

eritematosa.

de

conjuntiva.

39

Schirmer,

porm

A secura grave pode resultar

em abraso ou ulcerao da crnea.1

Existem

duas

complicaes

da

xerostomia muito importantes especialmente

A pelcula lacrimal composta por trs

nos doentes com dfices graves no fluxo

externa

salivar: dentes com excesso de cries e a

lipdica, a camada intermdia aquosa e a

candidase oral. Esta ltima geralmente

camada de mucina interna. Alm do SS,

manifesta-se como a variante atrfica que

condies associadas infiltrao das

caracterizada por

camadas

principais:

camada

eritema e atrofia da

12

SNDROME DE SJGREN

mucosa oral e papilas filiformes no dorso da

soro,

lngua, com queilite angular.1

crioglobulinemia e hipocomplementemia.

Cerca de dos doentes com SS

bem

como

hipergamaglobulinemia,

A astenia um fenmeno complexo e

Primrio apresenta aumento das glndulas

multifacetado

partidas ou submandibulares durante o

aproximadamente 70% dos doentes com SS

curso

Primrio.40 O fenmeno de Raynaud tem sido

da

doena.

Tumefao

crnica

que

geralmente indolor, difusa mas firme

relatado

palpao e pode ser uni ou bilateral.

frequentemente

Raramente, as infees bacterianas podem

em

ocorre

13-33%

dos

precede

em

doentes

anos)

(em

aparecimento dos sintomas de secura.

causar edema agudo das glndulas salivares

Entre

maiores e devem ser consideradas como

dermatolgicas,

possvel etiologia se o doente tiver febre ou

xerodermia, dermatite da plpebra e queilite

outras queixas constitucionais. Um aumento

angular.

assimtrico da glndula com ndulos duros

desenvolvem

palpveis que vm aumentando de tamanho

manifestaes

pode

anular, prpura ou vasculite urticariforme.44

indicar

uma

neoplasia

como

linfoma.41

as

43

as

Alm

manifestaes
mais

disso,

uma

comuns

muitos

variedade

cutneas

doentes

de

como

so

outras
eritema

A poliartralgia ocorre com frequncia.

Doentes

com

xerostomia

tambm

Num

estudo

retrospetivo,

os

sintomas

podem apresentar sensaes de formigueiro

articulares no SS Primrio tiveram uma taxa

ou queimadura. Sendo a saliva fundamental

de prevalncia de 45%.45 Embora a maioria

para a adeso e reteno de dentaduras,

dos

doentes com SS tm incapacidade de as

poliartralgia,

usar.

doentes

apresentem
um

apenas

subconjunto

pode

desenvolver sinais objetivos de sinovite (no-erosiva, simtrica e poliarticular). Sintomas

Manifestaes Extraglandulares

articulares podem preceder o diagnstico de

SS Primrio, at dos casos.46

Em cerca de 20% dos doentes, as

Alguns estudos sugerem que 75% dos

caractersticas sistmicas extraglandulares,

doentes com SS Primrio podem apresentar

mais ou menos graves, dominam o quadro

clnico. As mais frequentes so o fenmeno
de Raynaud, artrite, vasculite leucopnica e
neuropatia perifrica.42

de

ocorrer

respiratrias.

doena

pulmonar pode ser a apresentao inicial em

alguns doentes. A patologia pulmonar tpica
encontrada em doentes com SS reflecte a

O envolvimento extraglandular mais

provvel

manifestaes

em

doentes

com

anticorpos anti-Ro/SS-A e anti-La/SS-B no

natureza inflamatria linfoctica da doena

podendo incluir secura das vias areas,
hiperreactividade

das

vias

respiratrias,
13

SNDROME DE SJGREN

doena intersticial pulmonar (nomeadamente

com

comprovada por bipsia e encontraram

PINE

(Pneumonia

Especfica)),

Intersticial

doenas

No-

linfoproliferativas,

hipertenso pulmonar e amiloidose. Deve ser

uma prtica de rotina para estes doentes

SS

Primrio

doena

pulmonar

evidncias de PINE em 61% , linfoma no-Hodgkin

em

12%,

bronquiolite

tambm em 12% e amilide em 6%.

difusa

49

realizarem radiografias regulares e provas de

A doena renal rara. A nefrite

funo respiratria (PFR) especialmente se

intersticial tubular, acidose tubular renal tipo

apresentarem C4 baixo, prpura palpvel,

I, glomerulonefrite e diabetes nefrognica

IgM

glandular

inspida tm sido associadas ao SS Primrio.

recorrente ou tenham anticorpos Ro e

A nefrite intersticial tubular, (caracterizada

manifestaes extraglandulares (incluindo o

histologicamente por um infiltrado linfoctico e

elevada

tumefao

fenmeno de Raynaud).

47

fibrose peritubular), raramente progride para

O diagnstico pode ser feito com base

a fase terminal de doena renal.50 A doena

na histria clnica e exame fsico, PFR e TC

glomerular

torcica.

contexto.

PFR

nos

doentes

com

PINE

mostram um padro restritivo com reduzida

capacidade

de

difuso

pulmonar

de

monxido de carbono.48
Vrios

extremamente

sugerem

frequncia

aumentada
em

de

sintomas

comparao

com

os

populao em geral. Disfagia e pirose so

doentes que se apresentam com doena

queixas particularmente comuns que podem

idioptica

ser

resultar da diminuio ou do fluxo salivar ou

doena do tecido

da motilidade esofgica ou de ambos. Cerca

muito provvel

de dos doentes apresenta diferentes graus

que a patologia pulmonar ocorra mais

de disfuno esofgica, embora muitos

comummente do que documentada uma

estudos

vez

ou

correlacionar os sintomas de disfagia com

apresentar queixas leves, como tosse no

uma anormalidade funcional.51 Os resultados

produtiva. Nos doentes sintomticos, a PINE

de um estudo sugerem que os doentes com

o tipo predominante de envolvimento

SS Primrio no tm uma perturbao

pulmonar.47

primria da motilidade esofgica mas sim um

pulmonar

difusa

avaliados para uma

conjuntivo subjacente.

que

pode

bipsia

47

ser

que

neste

Os doentes com SS Primrio tm uma

gastrintestinais

estudos

rara

devem

assintomtica

pulmonar

pode

revelar

tenham

sido

incapazes

de

defeito na depurao do cido esofgico que

evidncias no s de doena intersticial

expe

pulmonar mas tambm de outros processos

quantidades excessivas de cido, os quais

patolgicos como linfoma de baixo grau ou

produzem

amiloidose. Ito et al avaliaram 33 doentes

revestimento

alteraes

dismotilidade secundria.

do

esfago

morfolgicas
52

Outros resultados
14

SNDROME DE SJGREN

sugerem que a disfuno parassimptica

manifestaes sistmicas bem reconhecidas

pode estar na raz das alteraes do

de vrias doenas do tecido conjuntivo.55

esfago.51 Alm disso, a gastrite atrfica

Pensa-se que os doentes com SS e LES

crnica (que pode causar os sintomas

possam ser o subgrupo com a maior

disppticos) tem sido relatada num pequeno

prevalncia de envolvimento neurolgico.

nmero de casos de SS Primrio.53

Os

Os doentes com SS Primrio podem

desenvolver

alteraes

com

SS

neurolgicos
Primrio

na
esto

enzimas

associados a uma reduo substancial na

hepticas por vrias razes: infeo pelo

qualidade de vida.55 Enquanto as terapias

vrus da hepatite C, hepatite auto-imune,

biolgicas parecem promissoras e

cirrose biliar primria ou uma hepatite

regimes imunossupressores convencionais

no-especfica.

54

nas

populao

distrbios

os

Sintomas intestinais como

so teis numa pequena proporo de

dor abdominal e obstipao ocorrem mais

doentes com manifestaes neurolgicas

comummente em doentes com SS Primrio

graves, novas abordagens destinadas a

do que em pessoas saudveis mas a sua

reduzir o dano neuronal e da dor neuroptica

etiologia ainda desconhecida.

so necessrios.

Numa minoria de doentes com SS

Primrio,

os

sintomas

iniciais

so

Linfoma

neurolgicos. O incio de um transtorno

neurolgico pode preceder o diagnstico em

Ao longo dos anos, vrios estudos tm

associado certas condies inflamatrias

40-80% dos doentes.55

podem

crnicas e auto-imunes (incluindo AR, LES,

incluir padres variados de envolvimento do

SS, doena celaca e tiroidite crnica) a um

sistema nervoso central (SNC) e perifrico

aumento na ocorrncia de linfoma. Kassan et

(SNP). A prevalncia de envolvimento do

al relataram que os doentes com SS

SNC que pode ser diretamente atribuda ao

apresentam 44 vezes maior risco relativo de

SS

desenvolvimento

As

alteraes

Primrio

neurolgicas

estima-se

ser

de

1-2%.

de

linfoma

Raramente os doentes com SS Primrio

comparativamente populao em geral.56

desenvolvem disfuno cognitiva grave. O

Estudos posteriores apoiaram a associao

espectro

de linfoma com SS e o linfoma no-Hodgkin

de

associadas

desordens

ao

SS

neurolgicas

Primrio

amplo:

(NHL)

foi

reconhecido

como

uma

das

complicaes neurolgicas a partir de leses

principais complicaes da progresso da

cerebrais sintomticas, meningite, mielopatia,

doena.57

neuronopatia craniana, polineuropatia senso-motora

mononeurite

mltipla

so

O NHL tem uma prevalncia de 4,3%

em doentes com SS. Nestes doentes, a
15

SNDROME DE SJGREN

idade mdia de diagnstico de linfoma de

O envolvimento pulmonar por linfoma

58 anos e o tempo mdio de diagnstico de

ocorre em aproximadamente dos doentes

linfoma aps o diagnstico de SS de 7,5

com linfoma associado ao SS.48

anos.56 O NHL no contexto de SS Primrio

tem um significado prognstico importante.

Doenas Associadas

Uma meta-anlise recente estimou o

risco de desenvolvimento de linfoma em

O SS Primrio tem sido associado a

doenas auto-imunes como SS, LES e AR.58

um maior risco para o desenvolvimento de

Verificou-se

outras

um

risco

elevado

de

doenas

auto-imunes

incluindo

desenvolvimento de NHL no SS (18.9%), um

doena da tireide, hepatite auto-imune,

risco moderado para LES (7,5%) e um menor

cirrose biliar primria e doena celaca.

risco para a AR (3,3%).

Embora

nos

primeiros

existido

uma

frequncia

No SS Primrio, um risco cinco vezes

estudos

tivesse

aumentada

de

maior de linfoma conferido pela presena

doenas da tireide em doentes com SS

de:

partida,

Primrio, um estudo recente no mostra uma

esplenomegalia, neutropenia, linfadenopatia,

diferena estatisticamente significativa na

aumento

crioglobulinemia

da

ou

glndula

baixo

C4.57

Estes

taxa de doena da tireide entre o grupo

doentes parecem ter uma forte predisposio

controlo e o grupo com SS.59 Hepatite auto-

para o desenvolvimento de linfoproliferao

-imune e cirrose biliar primria ocorrem em

especialmente para linfomas extranodais de

menos de 5% dos doentes com SS Primrio

baixo grau MALT (linfoma do tecido linfide

mas as estimativas mais precisas da sua

mucosa).58

prevalncia no esto disponveis, devido

acompanhamento clnico dos doentes com

ausncia de estudos bem controlados que

SS deve incluir a determinao rotineira do

abordam essa questo. Um estudo hngaro

complemento e imunoeletroforese do soro

mostrou uma taxa 10 vezes superior de

para detectar o possvel surgimento de uma

doena

associado

populao

de

clulas

Portanto,

monoclonais

suscetveis ao desenvolvimento de linfoma.

A transformao de linfoma MALT para
linfoma difuso de grandes clulas B (LDGCB)

Primrio.
As

celaca

em

doentes

com

SS

60

Tabelas

e 2

resumem

as

principais manifestaes clnicas provocadas

pelo SS.

caracterizada por um pior prognstico.56

16

SNDROME DE SJGREN

Manifestaes Clnicas
Oculares

Orais

Xeroftalmia

Xerostomia

ardor

sensao corpo estranho

prurido ocular

dor

diminuio da acuidade visual

fotofobia

fadiga ocular

dificuldades na mastigao e
deglutio

alteraes do paladar

dentes com excesso de cries e

que racham facilmente

candidase oral

Tabela 1 Resumo das possveis manifestaes clnicas oculares e orais provocadas pelo SS.

Manifestaes Extraglandulares
Mais frequentes: fenmeno de Raynaud, artrite

Dermatolgicas

Xerose, dermatite da plpebra, queilite angular, eritema

anular, prpura e vasculite urticariforme
Secura das vias areas, hiperreatividade das vias

Respiratrias

respiratrias, doena intersticial pulmonar (PINE), doenas

linfoproliferativas, hipertenso pulmonar e amiloidose

Neurolgicas

Renais

Gastrenterolgicas
Linfoma

Doenas Associadas

Neuropatia perifrica, meningite, mielopatia, Sndrome de

Guillain-Barr e polineuropatia senso-motora
Nefrite intersticial tubular, acidose tubular renal tipo I,
glomerulonefrite e diabetes nefrognica inspida
Disfagia, pirose, gastrite atrfica, dor abdominal e
obstipao
Linfoma no-Hodgkin, linfoma de MALT
Doena da tireide, hepatite auto-imune, cirrose biliar
primria e doena celaca

Tabela 2 Resumo das possveis manifestaes clnicas extraglandulares provocadas pelo SS.

40-60

17

SNDROME DE SJGREN

Diagnstico
Da mesma forma que muitas das
doenas

reumticas

sistmicas,

1)

Testes para confirmar a KCS

diagnstico do SS no pode ser facilmente

Existem

trs

testes

comummente

realizado com base num nico exame ou

usados para confirmar a KCS: o teste de

sintoma.6

Schirmer, o teste de Rosa-Bengala e o

diagnstico

primariamente

baseia-se numa detalhada histria clnica e

tempo de Rutura da Lgrima.

Teste de Schirmer a produo de

num aprimorado exame fsico.

A avaliao do SS pode consistir nos

lgrimas pode ser medida utilizando este

seguintes tipos de testes de diagnstico:

teste. Um pequeno pedao de papel de filtro

(Tabela 3)

estril colocado no tero lateral da plpebra

inferior. O grau de humedecimento num
determinado tempo medido. Humedecer o

Testes de diagnstico

papel de filtro menos de 5 mm em cinco

minutos

1)

considerado

anormal.39

Os

Testes para confirmar a

resultados so geralmente semelhante em

Queratoconjuntivite Seca (KCS);

ambos os olhos.
Teste de Rosa-Bengala danos nos

2)

Testes para quantificar a xerostomia;

rgos terminais conjuntivais e nas clulas

epiteliais da crnea podem ser avaliados
pelo teste de Rosa-Bengala que mancha

3)

Bipsia da glndula salivar labial;

reas de tecidos desvitalizados.41

Tempo de Rutura da Lgrima fornece

4)

Teste serolgico para anticorpos contra

uma avaliao global da funo lacrimal e da

Ro/SSA e La/SSB;

troca da lgrima na superfcie ocular. O

ensaio realizado atravs da medio do

5)

tempo de rutura e da osmolalidade da

Ressonncia magntica;

lgrima aps a instilao de Fluorescena.61

6)

Embora o tempo de rutura lacrimal seja uma

Critrios de classificao.

medida indirecta da KCS associada

inflamao da superfcie ocular, a sua
Tabela 3 Testes de diagnstico para o SS.

39,41,61-72

correlao com a gravidade dos sintomas

oculares e doenas do epitlio da crnea

18

SNDROME DE SJGREN

melhor do que a do teste de Schirmer. A

condutas das glndulas salivares, seguida de

depurao retardada da lgrima pode provar

instilao de um material de contraste base

ser a melhor medida para a identificao de

de leo. Embora este mtodo nos d uma

doentes com desordens do filme lacrimal que

excelente

respondem terapia anti-inflamatria.

61

visualizao

das condutas,

limitado pelo risco de rutura do tubo e no

deve ser realizado durante um episdio de

2) Testes para quantificar a xerostomia

parotidite aguda. Uma comparao entre a

cintigrafia e a sialografia sugere que a

Quatro testes podem ser utilizados

cintigrafia se correlaciona melhor com a

para quantificar a xerostomia: Cintigrafia das

funo da partida e a interpretao da

glndulas salivares, Sialografia da Partida,

sialografia requer treino e experincia.62

Produo de saliva no estimulada (tambm

Sialometria Completa sialometria a

conhecido como sialometria completa) e o

medio da taxa de produo de saliva. A

teste de Saxon.

taxa total de fluxo salivar no estimulado

Cintigrafia das glndulas salivares d

um teste relativamente simples que avalia a

uma imagem dinmica da funo de todas as

produo de saliva a partir de mais do que

glndulas salivares maiores. A descoberta de

apenas uma nica glndula partida e evita a

uma absoro muito baixa do radionuclido

necessidade de equipamento especial ou

relativamente

altamente

agentes de imagem. Ao doente solicitado

especfica para SS. Aproximadamente dos

para expectorar uma vez sendo depois

insensvel

mas

doentes com SS tm testes positivos.

62

coletada

toda

saliva

num

recipiente

maioria dos doentes que tm xerostomia,

graduado. Aps 15 minutos, o volume de

primeiramente perdem o fluxo salivar no

saliva medido. Uma colecta 1,5 ml

estimulado (na maioria das vezes o das

durante este tempo considerado como

glndulas submandibulares) por causa de

teste positivo.64 Alteraes detalhadas nas

perturbaes

parassimpticas

protenas salivares e no seu processamento

autonmicas. Se as taxas do fluxo em

ps-traduo foram relatadas em estudos.

repouso ou sob estimulao so diminudos,

Estes estudos, indicam que cerca de 30%

fundamental investigar a natureza do

das protenas salivares e mucinas esto

desarranjo

pela

alteradas em doentes com SS, o que indica

disfuno salivar uma vez que a gravidade,

que o volume de saliva no a nica

abrangncia, distribuio e tipo de anomalia

alterao em doentes com sintomas de

das

vias

fisiolgico

responsvel

pode ser til na prtica clnica.

63

secura.65

Sialografia da Partida realizada

Teste de Saxon neste teste, o doente

por canulao retrgrada das principais

mastiga uma esponja de gaze durante dois

19

SNDROME DE SJGREN

minutos sem a engolir. A diferena no peso

centralmente dentro do lbulo. O sistema de

da esponja antes e depois de a mastigar

classificao mais aceite regista o nmero de

representa

saliva

focos de tecido linfide definido como

mede

colees de 50 ou mais linfcitos por 4 mm2

predominantemente a produo de saliva

para um diagnstico definitivo de SS.67 A

submandibular. Os dados de indivduos

imunocitologia mostra que a maioria dos

normais sugerem que uma acumulao

linfcitos so clulas T CD4+.68 A experincia

2,75 g de saliva na esponja ao longo de um

com a leitura das bipsias da glndula salivar

perodo de dois minutos, constitui um teste

crtica para uma correcta interpretao.

produzida.

66

quantidade
Este

de

teste

positivo.66 Desvantagens do teste Saxon

algum

desacordo

sobre

incluem situao inadvertida de engolir um

sensibilidade e especificidade da bipsia da

pouco de saliva, a variabilidade da secreo

glndula salivar labial para o SS. Erros de

de saliva com a hora do dia e com as

amostragem podem ocorrer mesmo em

refeies e a falha do teste para medir o

doentes com doena clssica. Por outro lado,

fluxo de saliva no estimulada.

vrios resultados de SS positivos foram

reportados

noutras

doenas

do

tecido

conjuntivo e em indivduos idosos normais.

3) Bipsia da Glndula Salivar Labial

Uma abordagem para melhorar a preciso da

A bipsia uma importante ferramenta

bipsia de glndula salivar labial calcular a

de diagnstico nos doentes com suspeita de

pontuao cumulativa dos focos examinando

SS. Indicaes para a bipsia incluem:

67

vrias seces separadas por, pelo menos,

Confirmao de uma suspeita de SS.

200 microns;68 esta abordagem melhorou a

Excluso de outras condies que

especificidade da bipsia da glndula salivar

podem

causar

xerostomia

aumento

bilateral da glndula.

em 85-94% porm, a sensibilidade do teste

no foi alterada (94%). Certas caractersticas

A bipsia deve ser feita a partir de uma

patolgicas (como atrofia parenquimatosa,

poro no traumatizada do lbio inferior que

fibrose e clulas linfides dispersas) so

seja macroscopicamente normal. A fim de

quase universais em idosos e so excludas

ser aceite para avaliao, a bipsia deve

a partir de critrios de diagnstico para o SS.

conter pelo menos quatro lbulos de tecido

A maioria dos especialistas acredita que a

glandular salivar. A principal caracterstica

bipsia da glndula salivar o mtodo mais

histolgica uma coleo focal (ou colees)

especfico para confirmar o diagnstico de

de

SS.67,68

linfcitos,

muitas

vezes

iniciada

20

SNDROME DE SJGREN

sialadenite crnica so bem delineados por

4) Teste serolgico para anticorpos contra

Ro/SSA e La/SSB

RM, assim como sialolitase com clculos

obstruindo o canal. Sendo a RM uma tcnica

Os

doentes

com

SS

Primrio

geralmente possuem anticorpos contra os

antignios Ro/SSA ou La/SSB. Muitos deles
possuem os dois tipos de anticorpos. A
frequncia
variado

destes

em

auto-anticorpos

diferentes

estudos

tem

mas

positividade de 50% de um ou de ambos

no-invasiva,

as

contra-indicaes

so

apenas aquelas aplicveis, em particular,

administrao de gadolnio que, tendo como
objetivo uma significativa diminuio da
funo renal, tem sido associada com o
desenvolvimento de uma doena grave
chamada fibrose sistmica nefrognica.71

compatvel com a maioria dos relatrios de

doentes com SS Primrio.69

6) Critrios de Classificao

Ao considerar o diagnstico de SS,

importante

reconhecer

que

LES

composto por vrios subconjuntos clnicos de

doena e que, cada subconjunto de LES tem
o seu prprio padro caracterstico de auto-anticorpos e genes HLA-DR associados.

Os critrios de classificao mais

conhecidos para o diagnstico do SS so
recomendados

pelo

Grupo

Consenso

Americano-Europeu (AECG)72 (Tabela 4). Os

70

Um dos subgrupos do LES caracterizado

por anticorpo anti-Ro/SSA e rotulado como

doentes que tm sinais e sintomas que

satisfazem quatro ou mais dos critrios do
AECG provavelmente tm SS.

"Sndrome de Sjgren associado" (SS-A) o

que pode levar a confuso, sugerindo que
este anticorpo especfico para o SS, o que
no corresponde verdade.

Existem, no entanto, novos critrios

para o diagnstico do SS critrios de
classificao preliminares da ACR (American
College of Rheumatology)72 (Tabela 5).
Os critrios recentemente propostos

5) Ressonncia magntica

so

A ressonncia magntica (RM) fornece

uma tcnica no-invasiva para a realizao
de sialografia das glndulas salivares, sendo
superior

ecografia

tomografia

computadorizada.71 O ducto de Stenon pode

ser visualizado de forma fivel com esta
tcnica. Dilataes intra e extraglandulares e
ainda restries do ducto nos doentes com

baseados

em

evidncias

recomendaes objetivas para o diagnstico

da doena. Alm disso, pretendem eliminar a
confuso

entre

secundria.

72

as

formas

primria

Estes critrios tm uma ampla

aceitao e so cada vez mais utilizados

como orientao para o diagnstico clnico
do SS, embora ainda necessitem de mais
testes de validao.

21

SNDROME DE SJGREN

Classificao AECG
I. Sintomas oculares, resposta positiva para pelo menos uma das seguintes questes:
1. Tem apresentado diariamente olhos secos por mais de 3 meses?
2. Tem uma sensao recorrente de areia nos olhos?
3. Usa substitutos de lgrima mais de 3 vezes por dia?

II. Sintomas orais, resposta positiva para pelo menos uma das seguintes questes:
1. Tem apresentado diariamente sensao de boca seca por mais de 3 meses?
2. Tem apresentado aumento das glndulas salivares recorrente ou persistente quando adulto?
3. Frequentemente bebe lquidos para ajudar a engolir alimentos secos?

III. Sinais de comprometimento ocular, resultado positivo para um dos dois testes seguintes:
- Teste de Schirmer I ( 5mm em 5 min);
- Teste de Rosa Bengala ou outro corante (4).

IV. Histopatologia: presena de 1 ou mais focos (aglomerados de 50 ou mais clulas inflamatrias) por 4mm 2 de
tecido glandular em biopsia de glndula salivar labial.

V. Envolvimento de glndula salivar, resultado positivo para um dos seguintes testes diagnsticos:
. Sialometria com fluxo salivar total no-estimulado 1,5ml em 15 min;
. Sialografia da partida mostrando sialectasias difusas, sem evidncia de obstruo dos ductos maiores;
. Cintigrafia salivar com atraso na captao, reduo na concentrao e/ou atraso na secreo do traador.

VI. Auto-anticorpos, presena de um ou ambos:

Anticorpos anti-Ro/SSA ou anti-La/SSB.

72

Tabela 4 Critrios de classificao AECG.

Classificao ACR

Anti-SSA/Ro e/ou anti-SSB/La positivos ou FR positivo e ttulo de ANA 1:320;

Bipsia da glndula salivar labial exibindo sialadenite linfoctica focal com uma pontuao
1 foco/4 mm2;

Queratoconjuntivite seca com o score de colorao ocular 3 (assumindo que o doente no

usa colrios dirios para glaucoma e no foi submetido a cirurgia oftalmolgica nos ltimos 5 anos).

Tabela 5 Critrios de classificao ACR.

72

22

SNDROME DE SJGREN

Tratamento

Atualmente, no existe cura para o SS

Primrio

nenhuma

terapia

impede

progresso da doena. A teraputica pode ser

73

dividida em quatro reas-chave (Tabela 6):

abordagem

baseia-se

no

teraputica

tratamento

clssica

sintomtico

de

manifestaes glandulares e na supresso

imunolgica de largo espectro dirigida contra
doena extraglandular rgo-especfica.

Tratamento

Tratamento tpico da secura

Tratamento tpico da Xerostomia

Tem como objetivo aliviar os sintomas e

Olhos e boca, bem como pele e outras

superfcies mucosas; implica a cooperao
interativa de oftalmologistas, especialistas

prevenir complicaes como cries dentrias,

doena periodontal, halitose, clculos nas
glndulas salivares, disfagia e candidase

em medicina oral, entre outros.

oral. Vrias estratgias so utilizadas para

Tratamento das manifestaes

compensar a perda da funo salivar normal:

sistmicas decorrentes de

lubrificao da mucosa, tamponamento de

manifestaes de vasculite

cidos (que favorecem a desmineralizao

Doentes com SS apresentam caractersticas

dos dentes) e a propiciao dos efeitos

em comum com LES e vasculopatias

antimicrobianos.74 Assim, a estimulao do

ANCA-associadas.

fluxo salivar existente juntamente com os

cuidados

Tratamento das manifestaes

de

higiene

dentrios,

so

os

principais aspectos do tratamento.

linfocticas agressivas

A gesto optimizada do componente

Incluindo o linfoma; gesto intimamente

oral no SS pode contribuir para a qualidade

partilhada com hematologistas.

de vida do doente.74

Tratamento das manifestaes

"sistmicas" inespecficas

1. Substitutos da saliva

Como o sndrome da fadiga crnica,

So

alteraes cognitivas vagas e dores da

fibromialgia.

utilizados

na

prtica clnica devido ausncia completa ou

quase

Tabela 6 reas-chave no tratamento do SS.

frequentemente

completa

de

efeitos

adversos

73

apreciveis.

23

SNDROME DE SJGREN

Sugere-se a utilizao de saliva artificial

randomizados que mostraram alvio dos

em doentes que no apresentem benefcio

sintomas e melhoria dos danos ao epitlio da

sintomtico com estimulantes tpicos de fluxo

crnea.76

salivar ou que tenham ingesto excessiva de

Doena moderada geralmente so

gua. Um certo nmero de preparaes de

utilizadas medidas adicionais e algumas

saliva artificial que fornecem mais viscosidade

mudanas nas terapias tpicas mantendo as

esto

medidas preventivas iniciais. Doentes com

disponveis, geralmente sem prescrio, e so

doena moderada podem no apresentar

usados

quaisquer

lubrificao

do

como

que

gua

pulverizadores,

lavagens

lquidas, gis e pastilhas.75

sinais

oculares

mas,

quando

presentes, estes podem incluir a colorao

varivel da crnea, detritos leves ou um teste

Tratamento tpico da Xeroftalmia

de Schirmer anormal. O tratamento destes

doentes inclui:

Os objetivos do tratamento para a

- utilizao mais frequente de lgrimas

xeroftalmia so dois:76 proporcionar alvio dos

artificiais;

sintomas e da presso existente na zona

- utilizao de uma ciclosporina tpica e/ou

posterior do olho de forma a evitar leses tais

glucocorticides tpicos. Ciclosporina tpica

como

da

pode levar at trs meses a ter efeito e

glucocorticides tpicos s devem ser usados

queratite,

superfcie

ocular,

eroses,

cicatrizes

neovascularizao

ulcerao da crnea. A escolha do tratamento

por perodos curtos.77

Doena grave doentes com sintomas

deve-se basear na gravidade da doena e na

resposta terapia.76
Doena leve o tratamento deve focar-

frequentes

ou

constantes

devem

ser

orientados inicialmente utilizando as medidas

-se na conservao da lgrima e no alvio dos

descritas para a doena leve e moderada,

sintomas de desconforto ocular fazendo-se

mas

para isso uso de lgrimas artificiais.

adequadamente a essas abordagens. Assim,

podem

1. Lgrimas artificiais

no

conseguem

necessitar

de

responder

intensificao

das

terapias j empregues ou de intervenes

adicionais. Os sinais de doena grave podem

Est recomendado o uso regular de

incluir

graves

ou

marcadas

eroses

lgrimas artificiais na maioria dos doentes

puntiformes da crnea, queratite filamentar e

com SS, incluindo doentes com todos os

menos de 5 mm de humedecimento no teste

nveis de gravidade da doena.

de Schirmer. Para estes doentes, as medidas

O uso de lgrimas artificiais em doentes

adicionais que podem ser utilizadas incluem:78

com SS apoiado por vrios estudos

- utilizao de ciclosporina tpica, a qual

24

SNDROME DE SJGREN

pode ser aumentada para trs ou quatro

que no atinjam a excreo salivar suficiente

vezes ao dia;

nem

- utilizao de glucocorticides endovenosos

estimulantes tpicos e com o uso de um

durante duas semanas sob a orientao de

substituto da saliva (Fig.2).

um

apresentem

alvio

sintomtico

com

oftalmologista;

- utilizao de culos de humidade ou outras

barreiras fsicas para a conservao da
lgrima (nos doentes que preferiram no usar
estas medidas

para sintomas leves

ou

moderados);
- ocluso permanente do canal lacrimal por
cautrio;
- utilizao de terapias anti-inflamatrias e
imunossupressoras sistmicas;
- utilizao de outras terapias (certos tipos
de lentes de contacto, preparaes autlogas
de lgrimas e tpicos anti-inflamatrios no-hormonais) podem ser benficas em doentes
selecionados.

Tratamento sistmico

1. Secretagogos
Os frmacos mais populares para o SS
pertencem

muscarnicos.

classe
Eles

dos

podem

agonistas

estimular

os

recetores muscarnicos para a produo de

secreo

de

Atualmente,

fludo
existem

lacrimal
dois

ou

salivar.

agonistas

muscarnicos no uso clnico: Pilocarpina e

Cevimelina.79
Estes

agentes

so

utilizados

em

doentes com disfuno salivar e xerostomia

Fig. 2 Algoritmo proposto para o tratamento de

109

caractersticas de secura no SS.

25

SNDROME DE SJGREN

Candidase oral deve ser excluda como

3. Agentes Anti-malricos

causa de agravamento dos sintomas antes de

O tratamento inicial para as artralgias,

iniciar o tratamento com estes agentes.

Estes frmacos so muito teis no incio

mialgias, linfadenopatias e manifestaes

do curso do SS enquanto o doente ainda tem

cutneas consiste no uso de anti-malricos

de saliva de base. Nesta fase, espera-se que

(Hidroxicloroquina (HCQ) at 8 mg/kg/dia). No

a estimulao do fluxo salivar com um

entanto, o uso de HCQ no inclui grandes

secretagogo possa ajudar na preveno de

estudos randomizados a sua utilizao no

complicaes orais a longo prazo.80

SS largamente emprica porm baseada

Cevimelina

Pilocarpina

foram

associadas a melhorias significativas da

xerostomia

bem

como

foram

tambm

relacionadas com melhorias em xeroftalmia.81

na eficcia que produz no LES.85

Em doentes que no tiveram uma
resposta adequada HCQ, o Metotrexato oral
(geralmente 7,5-15 mg por semana) usado.
Mais uma vez, o tratamento emprico e no
suportado por grandes ensaios clnicos

2. Glucocorticides

randomizados. Porm, tem sido descrita a

reduo dos sintomas de artrite com o uso de

Embora

os

corticosterides

sejam

usados extensivamente no tratamento de

Metotrexato

em

doentes

responsivos HCQ.

com

SS

no

78

doenas auto-imunes e reumticas, existe

pouca evidncia para apoiar a sua utilizao

4. Terapia Imunossupressora

no tratamento da disfuno glandular do SS.82

Um estudo prospetivo de 60 doentes

No h evidncias suficientes para

com SS Primrio descobriu que o uso de

recomendar

corticosterides no influencia a progresso

sistmica em monoterapia com o objetivo de

da doena associada reduo das taxas de

tratar os sintomas de KCS, embora essa

fluxo salivar.

83

O uso de corticosterides

sistmicos em doentes com SS tem sido

associado

eventos

terapia

uso

possa

ser

de

imunossupresso

necessria

para

manifestaes extraglandulares severas.

adversos

O uso de agentes imunossupressores

nomeadamente aumento do apetite e ganho

baseia-se no mesmo nvel de evidncia dos

de peso e a uma frequncia duas vezes maior

glucocorticoides. A utilizao da Ciclosporina,

de diabetes mellitus em comparao com

Azatioprina,

indivduos sem doenas auto-imunes.84

micofenlico foi estudada em cinco pequenas

Leflunomida

ou

cido

26

SNDROME DE SJGREN

sries de doentes com SS.86-90 Nenhum

subjetivas de secura, outros foram associados

estudo encontrou melhorias estatisticamente

com

significativas

adversas

em

testes

objetivos.

Os

resultados destes estudos forneceram trs

uma

taxa
ou

inaceitvel

de

marginais

reaes
benefcios

teraputicos.

mensagens-chave: estes agentes oferecem

benefcios limitados para as caratersticas da
secura, a anlise especfica dos seus efeitos
sobre

os

recursos

extraglandulares

7.

inadequada e esto ainda associados a taxas

inaceitveis de eventos adversos (frequncia
de 41-100%).86-90

Agentes Biolgicos
Doentes com manifestaes sistmicas

graves, especialmente se o tratamento tiver

sido refratrio terapia convencional, so
candidatos terapia biolgica. Estes incluem
doentes

5.

com

vasculite

grave,

crioglobulinemia, citopenias, manifestaes

Agentes Imunomodeladores

neurolgicas e doena pulmonar intersticial

Vrios
foram

agentes

testados:

um

imunomoduladores
benefcios

O surgimento de terapias biolgicas

marginais (D-penicilamina) e outro com uma

aumentou o arsenal teraputico disponvel

taxa

para o tratamento do SS mas a utilizao

inaceitvel

(Talidomida).

de

obtendo

ativa ou doena renal.92

reaes

Mizoribina,

um

adversas

nucleosdeo

destes agentes ainda limitada.

Imidazol, foi avaliada tendo sido descritas

Vrios estudos analisaram o potencial

melhorias na xeroftalmia e no fluxo salivar. No

teraputico de cinco agentes biolgicos no SS

entanto,

Primrio: IFN-, dois agentes anti fator

29

reaes

adversas

foram

relatadas.91

necrose tumoral (anti-TNF) Infliximab e

Etanercept e duas terapias de clulas B-alvo
Rituximab e Epratuzumab.

6.

Outras Terapias
Uma

grande

variedade

de

outros

IFN-
Em estudos clnicos randomizados, o

frmacos tem sido testada em doentes com

SS Primrio incluindo hormonas esterides,
frmacos

anti-ulcerosos,

agentes

anti-

-microbianos e cidos gordos. Alguns destes

frmacos

no

apresentaram

qualquer

alterao nas caractersticas objetivas e

IFN- apenas melhorou o fluxo salivar no

estimulado tendo sido porm associado com
uma

maior

percentagem

de

eventos

gastrintestinais adversos em comparao com

o placebo.93

27

SNDROME DE SJGREN

Infliximab e Etanercept

Seror et al relataram uma diminuio da

Os resultados iniciais da terapia com o

dose diria de corticosterides usados por

anti-TNF- pareciam promissores no entanto,

doentes com envolvimento sistmico do SS

resultados subsequentes no apoiaram a

Primrio aps o tratamento com Rituximab, o

eficcia do Infliximab ou Etanercept para o

que pode ter implicaes para a reduo do

SS.

risco de efeitos adversos associados aos

esterides.95

Rituximab e Epratuzumab

Todos

os

estudos

que

investigaram os efeitos de Rituximab em

Durante a ltima dcada, a pesquisa foi

doentes

com

SS,

relataram

redues

centrada no desenvolvimento destas terapias

estatisticamente significativas nos parmetros

que fornecem esperana para uma melhor

analticos

gesto da doena em doentes com SS.

sedimentao, os nveis de Protena C

Rituximab, um anticorpo monoclonal

quimrico anti-CD20 (que expresso em

tais

como

velocidade

de

Reativa, crioglobulinemia e/ou nos ttulos de

FR.95
Contudo, um estudo terminado em

clulas B precursoras), parece ser uma

potencial opo teraputica em doentes com

Fevereiro

de

2013

manifestaes extraglandulares de SS.94 Ele

Rituximab apenas tem um benefcio modesto

conduz depleo de clulas B do sangue

no

perifrico por um perodo de 6-12 meses ou

apresentou

mais, em alguns doentes.94

nmero ou percentagem de clulas T e NK ou

tratamento

do

demonstrou

SS

alteraes

que

Primrio
substanciais

(no
no

cego,

moncitos, ou mesmo nos nveis sricos de

randomizado, Meijer et al19 encontraram, com

anticorpos anti-Ro/SSA, anti-La/SSB ou anti-

-MR3).96

Num

uso

estudo

do

duplamente

Rituximab,

uma

funo

significativamente melhorada do fluxo salivar

Epratuzumab, um anticorpo monoclonal

e da glndula lacrimal. Este frmaco tem um

anti-CD22, pode ser benfico em doentes

efeito promissor no tratamento de doentes

com SS. O CD22 uma sialoglicoprotena

com manifestaes extraglandulares severas

transmembranar

do SS tais como vasculite, crioglobulinemia e

imunoglobulinas e aparece durante o estadio

neuropatia perifrica. Embora alguns dados

tardio de pr-B da ontogenia, apresentando-

suportem a sua eficcia para o envolvimento

-se em altos nveis na zona folicular, no manto

glandular, no atualmente utilizado para o

e nas clulas B da zona marginal. A molcula

tratamento

CD22 pode atuar como um recetor para a

de

monoterapia.

sintomas

de

secura

em

da

superfamlia

das

recirculao das clulas B este tipo de

molcula adesiva pode desempenhar um

28

SNDROME DE SJGREN

papel na entrada das clulas B na glndula

avaliao do Rituximab e do Belimumab, mas

lacrimal ou salivar de doentes com SS.97

a eficcia da HCQ, Anakinra e surfactantes

Este frmaco apenas foi testado num

bucais tambm est a ser investigada. No

estudo prospetivo que incluiu 16 doentes com

futuro, a gesto teraputica de caractersticas

SS que demonstrou melhorias significativas

de secura vai provavelmente ser baseada em

na fadiga subjetiva sentida pelos doentes.98

agentes de recetores muscarnicos

Foi tambm demonstrado neste estudo

que os nveis de clulas B apresentaram

seletividade
sobre

a
99

aumentada

electroestimulao

com

eventualmente
da

glndula

redues mdias de 54% e 39% mas os

salivar.

nveis de clulas T, imunoglobulinas e testes

(especialmente terapias de clulas B-alvo)

laboratoriais de rotina no se alteraram

tero um papel fundamental no tratamento de

significativamente.

98

Investigaes adicionais

continuam a ser realizadas.

Tendo

em

mecanismos

de

conta
ao,

casos

Novos agentes imunossupressores

complicados

de

SS

Primrio,

especialmente aqueles com envolvimento

os
as

diferentes

extraglandular.

abordagens

teraputicas combinadas utilizando ambos os

Tratamento de Manifestaes
Extraglandulares

1.

Manifestaes Articulares

anticorpos (anti-CD20 e anti-CD22) podem

ser exequveis.

8.

Artralgias e mialgias so comuns no SS

Direes Futuras

mesmo no relacionadas com outra doena

Avanos
mecanismos

na

compreenso

moleculares

subjacentes

dos

do tecido conjuntivo. Analgsicos simples so

utilizados em primeiro lugar, seguidos dos

etiopatogenia do SS Primrio podem levar ao

AINE's

desenvolvimento

(Fig.3). HCQ geralmente bem tolerada e

de

novas

terapias.

Presentemente, os agentes biolgicos com as

(anti-inflamatrios

no-esterides)

apresenta discreta melhoria dos sintomas.100

terapias de clulas B-alvo parecem ser os

mais

promissores,

especialmente

2.

Manifestaes Pulmonares

Rituximab. Outras clulas com potencial

teraputico incluem aquelas contra as clulas

Os

doentes

sintomticos

com

SS

CD22+ (Epratuzumab) e, em particular, os

associado a PINE e que tm agravamento

inibidores

estimulador

dos sintomas, anormalidades nas PFR e nos

(Belimumab). Os estudos em curso em

exames radiogrficos, geralmente iniciam o

doentes com SS esto concentrados na

tratamento com Prednisona por via oral, na

do

linfcito

29

SNDROME DE SJGREN

dose de 1 mg/kg de peso corporal ideal por

doentes com SS e com suspeita de GN, a

dia.101 Numa srie de cinco doentes com

amiloidose e a crioglobulinemia mista devem

diagnstico

ser

confirmado de

PINE,

quatro

melhoraram com Prednisona nesta dosagem.

Para os doentes que no melhoram

consideradas.102

As

intervenes

teraputicas geralmente incluem a utilizao

de

Glucocorticides,

Ciclofosfamida,

com Glucocorticides sistmicos ou que,

Micofenolato

apesar de melhorarem, desenvolvem efeitos

imunossupressores (Fig.3) e dependem dos

colaterais

terapia

resultados da bipsia renal. O tratamento

imunossupressora pode ser benfica (Fig.3).

para a GN no SS o mesmo que o da nefrite

Azatioprina tem sido usada com sucesso

lpica.

limitado

da

no

teraputica,

SS

Ciclofosfamida

associado

ou

outros

PINE.101

Ciclosporina

Mofetil

tm

sido

4.

Manifestaes Neurolgicas

empregues num nmero limitado de doentes

com doena pulmonar intersticial devido ao

As manifestaes neurolgicas podem

SS, resistente aos Glucocorticides.101 Estes

ser separadas em neuropatias perifricas,

agentes

autonmicas e manifestaes do SNC.

acarretam

toxicidade

substancial

Se

sendo por isso frmacos de 3 linha.

assimtrica,
3.

neuropatia
justifica-se

perifrica

considerar

mononeurite mltipla e se esta for uma

Manifestaes Renais

manifestao de vasculite sistmica, ento a

O envolvimento renal no SS pode
assumir vrias formas. A mais frequente a
nefrite intersticial que produz acidose tubular

terapia agressiva com Glucocorticides e

agentes

imunossupressores

necessria.

poder

ser

103

As neuropatias perifricas podem ser

frequentemente assintomtica mas a doena

sensitivas ou motoras. Neuropatias perifricas

renal subclnica pode ser exacerbada pela

simtricas

utilizao

predominantemente sensoriais e ocorrem com

renal.

doena

de

renal

no

determinados

SS

frmacos

geralmente

(incluindo AINEs). O envolvimento renal pode

frequncia

apresentar hipercalmia fatal mas geralmente

Hiperglobulinmica.

refletido por baixos nveis de eletrlitos de

antidepressivos

bicarbonato. A acidose tubular renal pode ser

Amitriptilina e Nortriptilina) geralmente

corrigida com bicarbonato de sdio por via

evitado, pois apresentam efeitos secundrios

oral (Fig.3).

anticolinrgicos

Os doentes tambm podem desenvolver

glomerulonefrite

(GN).

No

entanto,

no

ambiente

so

uso

tricclicos

que

podem

de
de
(tais

Prpura
agentes
como

impedir

efetivao do efeito teraputico. Assim, a

em
30

SNDROME DE SJGREN

terapia

geralmente

comea

com

5.

Gesto de Situaes de Risco de Vida

Gabapentina.
Neuropatias perifricas motoras so

Manifestaes de doenas graves, com

mais difceis de controlar e a teraputica

risco de vida, raramente tm sido relatados.

geralmente

Em estudos de doentes com SS Primrio, em

inclui

imunoglobulina

intravenosa e/ou imunossupressores (Fig.3).

que as taxas de mortalidade e causas de

Neuropatia autonmica desenvolve-se

morte foram detalhadas, apenas 17 mortes

num subgrupo de doentes com SS e as

foram atribudas ao envolvimento sistmico

opes de tratamento incluem o acetato de

relacionado com a doena (o que representa

Fludrocortisona ou Midodrine.104

menos de 8% das mortes registadas).107

Manifestaes do SNC podem ocorrer

Vasculite

crioglobulinmica

envolvendo

mas h controvrsia sobre a sua prevalncia.

rgos vitais como rins, pulmes e trato

Elas podem imitar a Esclerose Mltipla,

gastrintestinal, foi a principal apresentao de

incluindo a mielite transversa e a neurite tica.

situaes com risco de vida acrescido.107

A patologia subjacente pode ser vasculite,

Outras

trombose ou desmielinizao. Um estudo

105

complicaes

severas

incluem

envolvimento do SNC, neuropatia atxica

sobre o tratamento destas manifestaes

progressiva, hipertenso arterial pulmonar e

indicou que Glucocorticides intravenosos e a

citopenia

Ciclofosfamida podem ser benficos em

pequenos (<10 doentes) e relatos de casos

alguns

isolados, juntamente com o parecer de

doentes

(Fig.3).

Outros

agentes

grave.108

imunossupressores podem ser valiosos para

especialistas,

manuteno da doena.

Metilprednisolona

O envolvimento do SNC devido a

Estudos

retrospetivos

sugerem

que

endovenosa

a
e

Ciclofosfamida devem ser usadas em doentes

Vasculite (que confirmado por bipsia ou

com

angiografia) tratado com Glucocorticides e

envolvimento do SNC, combinadas com troca

Ciclofosfamida

das

de plasma nos casos mais graves (Fig.3).108

complicaes trombticas vasculares centrais

O Rituximab cada vez mais avaliado como

associadas com anticorpos anti-cardiolipina,

uma terapia promissora, no apenas em

provvel que doentes com SS partilhem o

doentes com SS em risco de vida mas

risco aumentado de aterosclerose observado

tambm em doentes com linfoma de clulas B

(Fig.3).

em doentes com LES e AR.

Alm

106

vasculite

sistmica

grave

ou

associado.108

31

SNDROME DE SJGREN

Fig. 3 Algoritmo teraputico proposto para o tratamento das principais manifestaes extraglandulares do
109

SS.

32

SNDROME DE SJGREN

Concluso

O Sndrome de Sjgren uma doena auto-imune comum, onde as clulas epiteliais das
glndulas excrinas originam processos inflamatrios que produzem xeroftalmia e xerostomia.
Deduz-se que possa ser desencadeado por uma resposta anormal de antignios virais ou
antignios hospedeiros viralmente alterados. Paramixovrus, Citomegalovrus, vrus Epstein-Barr e
Vrus da Hepatite C tm recebido grande ateno como possveis agentes etiolgicos. Alm do
gnero feminino, parentes de primeiro grau com uma doena auto-imune foram identificados como
fatores de risco epidemiolgicos para o seu desenvolvimento.
O risco de linfoma est aumentado em cerca de 40 vezes entre os doentes com SS.
Estudos recentes sugeriram uma complexa interao entre fatores genticos, eventos
estocsticos e ambientais que envolvem a imunidade inata e adaptativa e mecanismos hormonais
na etiopatogenia da doena.
uma doena que apresenta uma grande variedade de manifestaes clnicas, umas
locais (xerostomia, xeroftalmia) outras sistmicas ou extraglandulares (articulares, neurolgicas,
renais, pulmonares) e a gravidade da doena e suas manifestaes diferem de doente para
doente.
O diagnstico baseado em testes confirmatrios da queratoconjuntivite seca e
xerostomia, na bipsia da glndula salivar labial, nos testes sorolgicos e na ressonncia
magntica sendo importante o diagnstico diferencial com outras doenas uma vez que o SS
uma doena multifatorial.
O tratamento visa o alvio sintomtico e a preveno de eventuais complicaes. No
existe cura para a doena no entanto, muitas investigaes continuam a ser desenvolvidas.
Esta reviso demonstra como essencial um diagnstico correto e uma teraputica
adequada a cada doente. O acompanhamento do doente (nomeadamente, inserido numa gesto
multidisciplinar) proveitoso para o mesmo e deveria ser sempre institudo.

33

SNDROME DE SJGREN

Bibliografia

1. Fox,
R.;
Creamer,
P.
Clinical
manifestations of Sjgrens syndrome:
Exocrine gland disease. Wolters Kluwer
Healt. 2012; 7:210-235.
2. Strand, V.; Talal, N. Advances in the
diagnosis and concept of Sjgrens
syndrome (autoimmune exocrinopathy).
Bulletin on the rheumatic diseases. 1980;
30:1046-1052.
3. Moutsopoulos, HM. Sjgrens syndrome:
autoimmune
epithelitis.
Clinical
Immunology and Immunopathology.
1994; 72:162-165.
4. Sjgren,
H.
Zur
kenntnis
der
keratoconjunctivitis
sicca.
Acta
Ophthalmologica, (Suppl 2). 1938;
16(1):1-151.
5. Morgan, WS.; Castleman, B. A
clinicopathologic study of Mikuliczs
disease. The American Journal of
Pathology. 1953; 9:471-503.
6. Jonsson, R.; Vogelsang, P.; et al. The
complexity of Sjgrens syndrome: Novel
aspects on pathogenesis. Immunology
Letters. 2011; 141:1-9.
7. Longo, D.; Fauci, A.; Kasper, D.; et al.
Harrison's
Principles
of
Internal
Medicine. 18th ed.: McGraw-Hill; 2012.
8. Ramos-Casals, M.; Muoz, S.; Zern, P.
Hepatitis C Virus and Sjgren's
Syndrome: Trigger or Mimic? Rheumatic
Disease Clinics of North America. 2008;
34(4):869-884.
9. Fye, KH.; Terasaki, PI.; et al.
Relationship of HLA-Dw3 and HLA-B8 to
Sjogrens
syndrome.
Arthritis
&
Rheumatism. 1978; 21:337e42.

10. Mann, DL.; Moutsopoulos, HM. HLA DR

alloantigens in different subsets of
patients with Sjogrens syndrome and in
family members. Annals of
the
Rheumatic Diseases. 1983; 42:533e6.
11. Gabriel,
SE.;
Michaud,
K.
Epidemiological studies in incidence,
prevalence, mortality, and comorbidity of
the
rheumatic
diseases.
Arthritis
Research & Therapy's. 2009; 11:229
12. Turesson, C.; OFallon, WM.; et al.
Occurrence of extraarticular disease
manifestations is associated with excess
mortality in a community based cohort of
patients with rheumatoid arthritis. The
Journal of Rheumatology. 2002; 29:6267.
13. Andonopoulos, AP.; Skopouli, FN.; et al.
Sjgrens syndrome in systemic lupus
erythematosus.
The
Journal
of
Rheumatology. 1990; 17:201-204.
14. Nossent, JC.; Swaak, AJ. Systemic lupus
erythematosus VII: frequency and impact
of secondary Sjgrens syndrome.
Lupus. 1998; 7:231-234.
15. Baer, NA.; Maynard, JW.; et al.
Secondary Sjgrens syndrome in
systemic lupus erythematosus defines a
distinct disease subset. The Journal of
Rheumatology. 2010; 37:1143-1149.
16. Avouac, J.; Sordet, C.; et al. Systemic
sclerosis-associated Sjgrens syndrome
and relationship to the limited cutaneous
subtype: results of a prospective study of
sicca syndrome in 133 consecutive
patients. Arthritis & Rheumatism. 2006;
54:2243-2249.
17. Aguirre, A. Recognizing and Managing
the Oral Clues That Point to Sjgrens

34

SNDROME DE SJGREN

Syndrome. Medscape Women's Health

eJournal. 1997; 2(9):2.
18. Delaleu, N.; Jonsson, M.; et al. New
Concepts in the Pathogenesis of
Sjgrens Syndrome. Rheumatic Disease
Clinics of North America. 2008;
34(4):833-845.
19. Miller, A.; Ranatunga, S.; et al. Sjogren
Syndrome. MedScape Reference. 2011;
28:35-54.
20. Theander, E.; Jacobsson, L. Relationship
of Sjgren's Syndrome to Other
Connective Tissue and Autoimmune
Disorders. Rheumatic Disease Clinics of
North America. 2008; 34(4):935-947.
21. Fox, R.; Creamer, P. Pathogenesis of
Sjgrens syndrome. Wolters Kluwer
Healt. 2012; 65:103-120.
22. Kokosi, M.; Riemer, E.; Highland, K.
Pulmonary Involvement in Sjgren
Syndrome. Clinics In Chest Medicine.
2010; 31(3):489-500.
23. Nikolov, N; Illei, G. Pathogenesis of
Sjgren's syndrome. Current Opinion in
Rheumatology. 2009; 21(5):465-470.
24. Reveille, JD.; Macleod, MJ.; et al.
Specific amino acid residues in the
second hypervariable region of HLADQA1 and DQB1 chain genes promote
the Ro (SS-A)/La (SS-B) autoantibody
responses. The Journal of Immunology.
1991; 146:3871e6.
25. Scofield, R. Genetics of systemic lupus
erythematosus and Sjogrens syndrome.
Current Opinion in Rheumatology. 2009;
21:448e53.
26. Miceli-Richard, C.; Comets, E.; et al.
Association of an IRF5 gene functional
polymorphism with Sjogrens syndrome.
Arthritis
&
Rheumatism.
2007;
56:3989e94.

27. Nordmark, G.; Kristjansdottir, G.; et al.

Additive effects of the major risk alleles
of IRF5 and STAT4 in primary Sjogrens
syndrome. Genes and Immunity. 2009;
10:68e76.
28. Cobb, B.; Lessard, C.; et al. Genes and
Sjgrens Syndrome. Rheumatic Disease
Clinics of North America. 2008;
34(4):847-868.
29. Hjelmervik, T.; Petersen, K.; et al. Gene
expression profiling of minor salivary
glands clearly distinguishes primary
Sjogrens syndrome patients from
healthy control subjects. Arthritis &
Rheumatism. 2005; 52:1534e44.
30. Gottenberg, J.; Cagnard, N.; et al.
Activation of IFN pathways and
plasmacytoid dendritic cell recruitment in
target organs of primary Sjogrens
syndrome. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United
States of America. 2006; 103:2770e5.
31. Mariette, X.; Zerbib, M.; et al. Hepatitis C
virus and Sjogrens syndrome. Arthritis &
Rheumatism. 1993; 36:280e1.
32. Kordossis, T.; Paikos, S.; et al.
Prevalence of Sjogrens-like syndrome in
a cohort of HIV-1-positive patients:
descriptive
pathology
and
immunopathology. British Journal of
Rheumatology.1998; 37:691e5.
33. Fox, R.; Pearson, G.; et al. Detection of
Epstein-Barr virus-associated antigens
and DNA in salivary gland biopsies from
patients with Sjogrens syndrome. The
Journal
of
Immunology.
1986;
137:3162e8.
34. Saito, I.; Servenius, B.; et al. Detection of
Epstein-Barr virus DNA by polymerase
chain reaction in blood and tissue
biopsies from patients with Sjogrens
syndrome. Journal of Experimental
Medicine. 1989; 169:2191e8.

35

SNDROME DE SJGREN

35. Talal, N.; Dauphinee, M.; et al. Detection

of serum antibodies to retroviral proteins
in patients with primary Sjogrens
syndrome (autoimmune exocrinopathy).
Arthritis & Rheumatism.1990; 33:774e81.
36. Kassi, E.; Moutsatsou, P.; et al.
Oestrogen receptors in cultured epithelial
cells from salivary glands of Sjogrens
syndrome
patients.
Rheumatology
(Oxford). 2003; 42:1120e2.
37. Ishimaru, N.; Arakaki, R.; et al.
Development
of
autoimmune
exocrinopathy
resembling
Sjogrens
syndrome in estrogen-deficient mice of
healthy background. The American
Journal of Pathology. 2003; 163:
1481e90.
38. Shim,
G.; Warner,
M.;
et
al.
Aromatasedeficient mice spontaneously
develop
a
lymphoproliferative
autoimmune
disease
resembling
Sjogrens syndrome. Proceedings of the
National Academy of Sciences of the
United States of America. 2004; 101:
12628e33.
39. Afonso, A.; Monroy, D.; et al. Correlation
of tear fluorescein clearance and
Schirmer test scores with ocular irritation
symptoms.
Ophtalmology.
1999;
106:803.
40. Bowman, S.; et al. Primary Sjgrens
syndrome.
Rheumatology
(Oxford).
2010; 49:844-853.
41. Kassan, S.; Moutsopoulos, H. Clinical
manifestations and early diagnosis of
Sjogrens syndrome. Archives of Internal
Medicine. 2004; 164:1275.
42. Vitali, C. Measurement of Disease
Activity and Damage in Sjgren's
Syndrome. Rheumatic Disease Clinics of
North America. 2008; 34(4):963-971.
43. Garca-Carrasco, M.; Sis, A.; et al:
Raynauds phenomenon in primary
Sjgrens syndrome: prevalence and

clinical characteristics in a series of 320

patients. The Journal of Rheumatolog.
2002; 29:726-730.
44. Katayama, I.; Kotobuki, Y.; et al. Annular
erythema associated with Sjgrens
syndrome: review of the literature on the
management and clinical analysis of skin
lesions. Modern Rheumatology. 2010.
20:123-129.
45. Fauchais, A.; Ouattara, B.; et al: Articular
manifestations in primary Sjgrens
syndrome: clinical significance and
prognosis of 188 patients, Rheumatology
(Oxford). 2010; 49:1164-1172.
46. Pease, C.; Shattles, W.; et al. The
arthropathy of Sjgrens syndrome.
British Journal of Rheumatology. 1993;
32:609-613.
47. Parke, A. Pulmonary Manifestations of
Primary Sjgren's Syndrome. Rheumatic
Disease Clinics of North America. 2008;
34(4):907-920.
48. de Carvalho, C.; Deheinzelin D.; et al.
Interstitial lung disease associated with
Sjgrens
syndrome:
Clinical
manifestations,
evaluation,
and
diagnosis. Wolters Kluwer Healt. 2012;
70(03):354-361
49. Ito, I.; Nagai, S.; et al: Pulmonary
manfestations of primary Sjgrens
syndrome: a clinical, radiologic, and
pathologic study. American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine.
2005; 171:632-638.
50. Maripuri, S.; Grande, J.; et al: Renal
involvement
in
primary
Sjgrens
syndrome: a clinicopathologic study.
Clinical Journal of the American Society
of Nephrology. 2009; 4:1423-1431.
51. Mandl, T.; Ekberg, O.; et al: Dysphagia
and dysmotility of the pharynx and
oesophagus in patients with primary
Sjgrens syndrome. Scandinavian

36

SNDROME DE SJGREN

Journal of Rheumatology. 2007; 36:394401.

160 patients, Medicine (Baltimore). 2000;

79:103-108.

52. Volter, F.; Fain, O.; et al. Esophageal

function and Sjgrens syndrome.
Digestive Diseases and Sciences. 2004;
49:248-253.

60. Szodoray, P.; Barta, Z.; et al. Coeliac

disease in Sjgrens syndrome - a study
of
111
Hungarian
patients.
Rheumatology
International.
2004;
24:278-282.

53. Collin, P.; Karvonen, A.; et al: Gastritis

classified in accordance with the Sydney
system in patients with primary Sjgrens
syndrome. Scandinavian Journal of
Gastroenterology. 1997; 32:108-111.

61. De Paiva, C.; Pflugfelder, S. Tear

clearance
implications
for
ocular
surfasse health. Experimental Eye
Research. 2004; 78:395.

54. Matsumoto, T.; Morizane, T.; et al.

Autoimmune
hepatitis
in
primary
Sjgrens syndrome: pathological study
of the livers and labial salivary glands in
17 patients with primary Sjgrens
syndrome. Pathology International. 2005;
55:70-76.

62. Aung, W.; Yamada, I.; et al. Sjgrens

syndrome: comparison of assessments
with
quantitative
salivary
gland
scintigraphy and contrast sialography.
Journal of Nuclear Medicine. 2000;
41:257.

55. Segal, B.; Carpenter, A.; Walk, D.

Involvement
of
Nervous
System
Pathways
in
Primary
Sjgrens
Syndrome. Rheumatic Disease Clinics of
North America. 2008; 34(4):885-906.

63. Vivino, F.; Hermann, G. Role of Nuclear

Scintigraphy in the Characterization and
Management of the Salivary Component
of Sjgren's Syndrome. Rheumatic
Disease Clinics of North America. 2008;
34(4):973-986.

56. Voulgarelis, M.; Dafni, U.; et al.

Malignant
lymphoma
in
primary
Sjgrens syndrome: a multicenter,
retrospective clinical study by the
European Concerted Action on Sjgrens
Syndrome. Arthritis & Rheumatism.
1999; 42:1765-1772.
57. Sutcliffe, N.; Inanc, M.; et al. Predictors
of lymphoma development of primary
Sjogrens syndrome. Seminars in
Arthritis and Rheumatism. 1998; 28:80-7.
58. Zintzaras, E.; Voulgarelis, M.; et al. The
risk of lymphoma development in
autoimmune diseases: a meta-analysis.
Archives of internal medicine. 2005;
165:2337-2344.
59. Ramos-Casals, M.; Garca-Carrasco, M.;
et al. Thyroid disease in primary
Sjgrens syndrome. Study in a series of

64. Hu, S.; Wang, J.; et al. Salivary

proteomic and genomic biomarkers for
primary Sjgrens syndrome. Arthritis &
Rheumatism. 2007; 56:3588.
65. Haldorsen, K.; Moen, K.; et al. Exocrine
function in primary Sjgren syndrome:
natural course and prognostic factors.
Annals of the Rheumatic Diseases.
2008; 67:949.
66. Vinagre, F.; Santos, M.; et al.
Assessment of salivary gland function in
Sjgrens syndrome: the role of salivary
gland
scintigraphy.
Autoimmunity
Reviews. 2009; 8:672-676.
67. Morbini, P.; Manzo, A.; et al. Multilevel
examination of minor salivary gland
biopsy
for
Sjgrens
syndrome
significantly
improves
diagnostic
performance of AECG classification
37

SNDROME DE SJGREN

criteria. Arthritis Research & Therapy's.

2005; 7:R343.
68. Vivino, F.; Gala, I.; et al. Change in final
diagnosis on second evaluation of labial
minor salivary gland biopsies. The
Journal of Rheumatology. 2002; 29:938.
69. Ramos-Casals, M.; Solans, R.; et al.
Primary Sjgrens syndrome in Spain.
Clinical and immunologic expression in
1010 patients. Medicine (Baltimore).
2008; 87:210-219.
70. Arnett, F. Histocompatibility typing in the
rheumatic diseases: diagnostic and
prognostic
implications.
Rheumatic
Disease Clinics of North America. 1994;
20:371.
71. Niemela, R.; Takalo, R.; el al.
Ultrasonography of salivar glands in
primary
Sjgrens
syndrome:
a
comparison with magnetic resonance
imaging and magnetic resonance
sialography
of
parotid
glands.
Rheumatology (Oxford). 2004; 43:875.
72. Shiboski, S; Shiboski, C; Criswell, L.; et
al. American College of Rheumatology
Classification Criteria for Sjgren's
Syndrome: A Data-Driven, Expert
Consensus Approach in the Sjgren's
International
Collaborative
Clinical
Alliance Cohort. Arthritis Care &
Research. 2012; 64:475-487.
73. Fox, R. Sjogren's Syndrome: An Update
on Diagnosis and Management. Current
Opinion
in
Rheumatology.
2012;
24(3):342-349.
74. Wu, A. Optimizing Dry Mouth Treatment
for Individuals with Sjgren's Syndrome.
Rheumatic Disease Clinics of North
America. 2008; 34(4):1001-1010.

oral moisturizer in relieving signs and

symptoms
of
xerostomia
in
postirradiation head and neck cancer
patients and patients with Sjgrens
syndrome.
American
Journal
of
Otolaryngology. 2000; 29:28-34.
76. Behrens, A.; Doyle, J.; et al.
Dysfunctional tear syndrome: a Delphi
approach to treatment recommendations.
Cornea. 2006; 25:900.
77. Sall, K.; Stevenson, O.; et al. Two
multicentre, randomized studies of the
efficacy and safety of cyclosporine
ophtalmic emulsion in moderate to
severe dry eye disease. CsA Phase 3
Study Group. Ophtalmology 2000;
107:631.
78. Thanou-Staraki, A.; James, J. Primary
Sjgrens
syndrome:
current
and
prospective therapies. Seminars in
Arthritis and Rheumatism. 2008; 37:273.
79. Chung-Tei, C. Recent Developments in
the Diagnosis and Management of
Sjgren's
syndrome.
International
Journal of Clinical Rheumatology. 2011;
6(4):445-452.
80. Bryne, A. Muscarinic agonists in the
treatment of Sjgren's syndrome: a
literature review of pilocarpine and
cevimeline. 2008; 25:65-83.
81. Barclay, L. Treatment of Primary
Sjgren's Syndrome Reviewed. Journal
of the American Medical Association.
2010; 76:64-92.
82. Carsons, S. Issues Related to Clinical
Trials of Oral and Biologic DiseaseModifying
Agents
for
Sjgrens
Syndrome. Rheumatic Disease Clinics
of North America. 2008; 34(4):10111023.

75. Rhodus, N.; Bereuter, J. Clinical

evaluation of a commercially available
38

SNDROME DE SJGREN

83. Pjipe, J.; et al. Progression of salivary

gland dysfunction in patients with
Sjogrens syndrome. Annals of the
Rheumatic Diseases. 2007; 66:107-112.
84. Ramos-Casals,
M.;
et
al.
High
prevalence
of
serum
metabolic
alterations
in
primary
Sjgrens
syndrome: influence on clinical and
immunological expression. The Journal
of Rheumatology. 2007; 34:754-761.

91. Nakayamada, S. et al. Efficacy and

safety of mizoribine for the treatment of
Sjgrens syndrome: a multicenter openlabel clinical trial. Modern Rheumatology.
2007; 17:464-469.
92. Bowman, S.; el al. Biological therapies in
primary Sjgrens syndrome. Expert
Opinion on Biological Therapy. 2011;
11:921.

85. Ruiz-Irastorza, G.; Ramos-Casals, M.; et

al. Clinical efficacy and side effects of
antimalarials
in
systemic
lupus
erythematosus: a systematic review.
Annals of the Rheumatic Diseases.
2010; 69:20.

93. Cummins, M.; Papas, A.; et al.

Treatment
of
primary
Sjgrens
syndrome
with
low-dose
human
interferon administered by the
oromucosal route: combined phase III
results. Arthritis & Rheumatism. 2003;
49:585-593.

86. Drosos, A.; Skopouli, F.; et al.

Cyclosporin: a therapy in patients with
primary Sjgrens syndrome - results at
one year. Scandinavian Journal of
Rheumatology - Supplement. 1986;
61:246-249.

94. Cohen, P.; Traisak, P. Biological

treatment for Sjgrens syndrome. In:
Sjgrens syndrome: Practical Guidelines
to Diagnosis and Therapy. Fox RI, Fox
CM. (Eds), Springer, New York 2012;
459.

87. Skopouli, F.; Jagiello, P.; et al.

Methotrexate in primary Sjgrens
syndrome. Clinical and Experimental
Rheumatology. 1996; 14:555-558.

95. Seror, R.; et al. Tolerance and efficacy of

rituximab and changes in serum B cell
biomarkers in patients with systemic
complications of primary Sjgrens
syndrome. Annals of the Rheumatic
Diseases. 2007; 66:351-357.

88. van Woerkom, J.; et al. Safety and

efficacy of leflunomide in primary
Sjgrens syndrome: a phase II pilot
study. Annals of the Rheumatic
Diseases. 2007; 66:1026-1032.
89. Willeke, P.; et al. Mycophenolate sodium
treatment in patients with primary
Sjgren syndrome: a pilot trial. Arthritis
Research & Therapy's. 2007; 9:R115.
90. Price, E.; Rigby, S.; et al. A double blind
placebo controlled trial of azathioprine in
the treatment of primary Sjgrens
syndrome.
The
Journal
of
Rheumatology. 1998; 25:896-899.

96. Reuters Health Information. Rituximab

Only Modestly Beneficial in Primary
Sjgren's Syndrome. 2013; 15:26-30.
97. Leonard, J.; Coleman, M.; et al.
Epratuzumab, a humanized anti-CD22
antibody, in aggresive non-Hodgkins
lymphoma: phase I/II clinical trial results.
Clinical
Cancer
Research.
2004;
10:5327.
98. Steinfeld, S.; et al. Epratuzumab
(humanised anti-CD22 antibody) in
Sjgrens syndrome: an open-label
phase I/II study. Arthritis Research &
Therapy. 2006; 8:R129.
39

SNDROME DE SJGREN

99. Strietzel, F.; et al. Efficacy and safety of

an intraoral electrostimulation device for
xerostomia
relief:
a
multicenter,
randomized trial. Arthritis & Rheumatism.
2011; 63:180-190.
100. Mavragani, C.; Moutsopoulos, H.
Conventional therapy of Sjgrens
syndrome. Clinical Reviews in Allergy &
Immunology. 2007; 32:284.
101. Ribeiro de Carvalho, C.; Deheinzelin
D.; Kairalla, R. Interstitial lung disease
associated with Sjgrens syndrome:
Management and prognosis. Wolters
Kluwer Healt. 2012.

107. Brito-Zern, P.; Ramos-Casals, M.

Prognosis of patients with primary
Sjgrens syndrome [Spanish]. Medicina
Clnica - Barcelona. 2008; 130:109-115.
108. Ramos-Casals, M.; Brito-Zern, P.; et
al. Autoimmune Diseases: Acute and
Complex Situations. Springer-Verlag,
London. 2011; 306(23):45-66.
109. Ramos-Casals, M.; Tzioufas, A.; et al.
Treatment of primary Sjgren syndrome:
a systematic review. Journal of the
American Medical Association. 2010;
304:452.

102. Sheikh, S.; Shaw-Stiffel, T. The

gastrointestinal
manifestations
of
Sjgrens syndrome. The American
Journal of Gastroenterology. 1995; 90:9.
103. Mori, K.; Iijima, M.; et al. The wide
spectrum of clinical manifestations in
Sjgrens
syndrome:
associated
neuropathy. Brain. 2005; 128:2518.
104. de Seze, J.; Delalande, S.; et al.
Myelopathies secondary to Sjgrens
syndrome: treatment with monthly
intravenous
cyclophosphamide
associated with corticosteroids. The
Journal of Rheumatology. 2006; 33:709.
105. Vaudo, G.; Bocci, E.; et al. Precocious
intima-media thickening in patients with
primary Sjgrens syndrome. Arthritis &
Rheumatism. 2005; 52:3890.
106. Tensing, E.; Solovieva, S.; et al.
Fatigue and health profile in sicca
syndrome of Sjgrens and nonSjgrens syndrome origin. Clinical and
Experimental
Rheumatology.
2001;
19:313.

40

SNDROME DE SJGREN

Agradecimentos

Muito pessoalmente, gostaria de agradecer minha orientadora, a Dra. Mariana Brando, por
todo o conhecimento cientfico, apoio, partilha do saber, esforo, pacincia, profissionalismo e
dedicao na elaborao desta monografia...muito obrigada!
minha famlia e de uma forma especial aos meus avs e me por todo o apoio sempre
prestado e inquestionvel compreenso nos momentos de maior desgaste, pois sem eles tudo seria
deveras mais complicado.
Ao meu pai que, embora ausente fisicamente, sempre lutou pelo meu sucesso e bem-estar
acompanhando-me permanentemente em cada passo deste caminho que a vida.
Aos meus irmos, sempre a contribuir para o crescimento desta irm caula com
ensinamentos e vontades de quem me quer ver voar.
Ao meu namorado por todos os momentos de apoio, compreenso, incentivo e
encorajamento durante todo este perodo.
Aos meus colegas de mestrado pelos momentos de entusiasmo partilhados em conjunto.
Ao Dr. Antnio Marinho por toda a honestidade e veracidade com que me brindou na
recusa de vir a ser o meu orientador por questes profissionais.
Ao Marlon Correia, meu amigo, por todos os momentos de alegria, contentamento e
diverso partilhados em conjunto... Obrigada e at sempre!

41