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Medresumos2016 - Imuno Completo PDF
Medresumos2016 - Imuno Completo PDF
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www.medresumos.com.br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II
HISTÓRICO
Século XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade através da variolação.
1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pádua, diz "O contágio é uma infecção que passa de um para outro...a
infecção se origina de partículas muito pequenas - imperceptíveis"
1798: Sir Edward Jenner, vacinação, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraíram varíola
bovina ficavam protegidas da varíola humana. Inoculou então um menino de 8 anos com a varíola bovina e
obteve resultados satisfatórios. A técnica foi denominada de “vacinação” (de vaca).
1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactéria que causa a cólera, cultivando-a e
injetando em galinhas. Ao voltar de férias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do
experimento anterior sobreviveram e as não inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal, e aplicou este
conhecimento para proteger outras doenças. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur
então produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva.
Elie Metchnikoff, teoria dos fagócitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou a
ideia de que a imunidade era devido às células brancas do sangue. Partiu daí a definição de imunidade celular.
1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes à difteria
pode transferir a proteção. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e
lisar bactérias. Partiu daí a definição de imunidade humoral.
1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por
células T (restrição das células T).
1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de células Th1/Th2, através do perfil de
citocinas que produzem.
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Os sistemas imune, nervoso e endócrino são considerados os três principais sistemas de contato entre o
indivíduo e seu meio ambiente.
Sistema Nervoso origem embrionária: ectoderma; células: neurônios; substâncias: neurotransmissores.
Sistema Endócrino origem embrionária: endoderma; substâncias: hormônios.
Sistema Imunológico origem embrionária: mesoderma; células: leucócitos; substâncias: citocinas.
As células do sistema imune, diferentemente das células desses outros dois sistemas, exercem suas funções
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de moléculas próprias. Essas células utilizam
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguíneos e linfáticos, que seriam como estradas de
acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação
dos linfócitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno específico.
Isso induz a ativação do linfócito que reconhece o antígeno e culmina na instalação de mecanismo efetores que
medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do antígeno. Depois de eliminado o antígeno, a reação
imune é atenuada e a homeostase é restaurada.
Reconhecimento dos Antígenos: todo indivíduo possui numerosos linfócitos derivados a partir de clones. Cada
clone origina-se de um precursor único e é capaz de reconhecer e responder a um determinante antigênico
distinto e, quando o antígeno entra, seleciona um clone específico pré-existente, ativando-o. Em um primeiro
momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de células
apresentadoras de antígenos (macrófagos), que fagocitam e “digerem” o antígeno patogênico, degradando-o em
nível de peptídeo (epítopo). Esse mesmo macrófago apresenta o epítopo aos linfócitos por meio do seu MHC.
Ativação dos Linfócitos: a ativação dos linfócitos requer dois sinais distintos: o primeiro é o antígeno e o
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A
exigência do antígeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja específica. A exigência de um
estímulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reações imunes inatas (sinal 2), assegura que
as respostas imunes sejam induzidas quando necessárias (isto é, contra micro-organismos e outras substâncias
nocivas), e não contra substâncias inócuas, incluindo os antígenos próprios. As respostas dos linfócitos aos
antígenos e aos segundos sinais constituem da síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação
em células efetoras e de memória.
o Síntese de Novas proteínas: os linfócitos começam a transcrever os genes que anteriormente estavam
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas proteínas (citocinas secretadas que estimulam o
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crescimento e a diferenciação dos próprios linfócitos e de outras células efetoras; receptores de citocinas; e
outras proteínas envolvidas na transcrição dos genes e na divisão das células).
o Proliferação celular: em resposta ao antígeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfócitos
estimulados pelos antígenos e por outras células, os linfócitos antígeno-específico sofrem divisão mitótica.
Isso resulta em proliferação e aumento de tamanho do clone antígeno-específico, a chamada expansão
clonal.
o Diferenciação em células efetoras: parte da progênie de linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se
em células efetoras, cuja função é a de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam
citocinas que ativam outras células.
o Homeostase – declínio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da progênie de linfócitos estimulados por antígenos
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiológica e regulada). Uma grande fração dos linfócitos estimulados
por antígenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivência desses linfócitos é dependente do
antígeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antígeno e, como a resposta imune elimina o antígeno
que a iniciou, o linfócito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivência.
o Diferenciação em células de memória: parte da progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígenos não se
diferenciam em células efetoras. Em vez disso, tornam-se linfócitos de memória funcionalmente
quiescentes, que são capazes de viver por longos períodos, aparentemente na ausência de antígenos.
Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminação de antígenos: Durante a fase efetora das respostas
imunes, os linfócitos que foram ativados especificamente por antígenos executam as funções efetoras que
induzem a eliminação dos antígenos. Os anticorpos e os linfócitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funções dos anticorpos e das células T exigem, muitas
vezes, a participação de outras células não-efetoras e de mecanismos de defesa que também operam na
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De
fato, como mencionado anteriormente, uma função geral importante das respostas imunes adquiridas é a de
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos
e células que contenham antígenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participação de vários
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagócitos, que também atuam na imunidade
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
BARREIRAS FÍSICAS
A pele é a principal barreira física. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina,
uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas
das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de
bactérias.
O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.
A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das
bactérias.
No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patogénios por comida e locais
de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma
doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna
normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição,
causando, posteriomente, diversas doenças.
O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo
a sua composição hostil para muitos micro-organismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções
celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou micro-organismo estranho. Este
microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e
ácidos, que digerem a particula ou organismo.
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Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda
que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de
defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na
limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos.
No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em
proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso, estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio,
que danificam as bactérias e outros invasores, além dos tecidos a sua volta.
Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a
chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem,
matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.
Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É
mais eficaz na destruição dos micro-organismos, tem vida longa ao contrário do neutrófilo.
São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos
especializados incluem: células de Kupffer (fígado), células de Langerhans (pele) e micróglias
(Sistema Nervoso Central).
Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa
contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.
Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas
também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade.
Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos
ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC,
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da
célula).
Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a
algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos
mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos.
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e
tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrófilos que chegam primeiro
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas
produzidas, as principais são InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
(produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são
quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em
maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
+
Os Linfócitos T CD8 são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de
receptor específico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que
apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os
+
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8 , esta última
desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citolíticas chamadas de perfurinas e
granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.
+
Todos os linfócitos T CD8 que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o
+
seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8 reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula
MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando
(rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose
+
(morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8 em circulação no organismo, cada um com receptores
+
aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8 só destroi as células se for
+ +
estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 (reguladores). Se um linfócito T CD8 com determinado receptor for
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de
longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos).
Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e
+
independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4 , após reconhecimento do péptido para o
qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também
são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos
são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além
disso, são atraídos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4,
os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região
localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas
específicas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o
exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos
próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os
linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de
bactéria endocelular").
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Vale lembrar também que as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta
do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a
sequestrar o invasor.
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As células que estão envolvidas nas respostas imunes adquiridas são os linfócitos antígeno-específicos, células
acessórias especializadas que participam na ativação dos linfócitos, e células efetoras que atuam na eliminação de
antígenos.
As células do sistema imune estão, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como coleções definidas
anatomicamente nos órgãos linfoides e como células dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organização
anatômica dessas células e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos têm importância
essencial para a geração das respostas imunes.
HEMATOPOIESE
Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos,
plaquetas e leucócitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética
pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As células-tronco que
no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que
circulam no sangue.
A hematopoiese é função do tecido hematopoiético, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessários para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoiético forma parte da medula
óssea e ali é onde ocorre a hematopoiese normal. A medula óssea é o órgão mais importante da gênese das mais
diversas células sanguíneas pois lá estão as células-tronco que dão origem a células progenitoras de linhagens
mielocíticas, linfocítica, megacariócitos e eritroblastos.
As células-tronco são as células menos diferenciadas responsáveis pela formação dos elementos figurados do
sangue; as células-tronco dão origem às células progenitoras cuja progênie são as células precursoras.
Todas as células do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passará a sofrer sucessivas mitoses e que participará de um processo de diferenciação para dar origem
as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide.
Depois de sucessivas divisões celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colônias do baço (CFU-S) – antecessoras
das linhagens de células mieloides (hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas) – e a unidade formadora
de colônia-linfócito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfoides (linfócitos T e linfócitos B).
Estas unidades formarão as células progenitoras.
As células progenitoras são unipotentes (estão comprometidas a formação de uma única linhagem celular) e
têm uma capacidade limitada de auto-renovação.
As células precursoras originam-se das células progenitoras e não tem capacidade de auto-renovação. Com o
avanço da maturação e diferenciação celular, passando por estágios intermediários em que células
sucessivamente tornam-se menores, os nucléolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
características citoplasmáticas aproximam-se mais de células maduras (induzidos por citocinas). Estas células
passam por uma série de divisões e diferenciações até se transformarem em uma célula madura. Todas as
células amadurecem na medula e são lançadas na corrente, com exceção dos linfócitos T, que se originam na
medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para só depois cair na circulação.
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CITOCINAS
As citocinas são mediadores celulares do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com
outras de outros orgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas
citocinas mais importantes:
IL-1: produzidas e liberadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febres,
tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua ação é responsável por
estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o
centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia
a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais.
IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfócitos.
IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina.
IL-4: Estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.
IL-5: Estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.
IL-6: Estimula a secreção de anticorpos.
IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras.
IL-8: Quimiocina;induz a adesão ao endotélio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
IFN-alfa: Interferon. Ativa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuida de proteínas, aumento de
enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA tipica dos virus) e aumentam também a
apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.
IFN-gama: Ativa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação
crônica.
TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas
e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para
corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da
injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de
Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina,
apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam
diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP);
Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função
principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos
(ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser
de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células
para exercer suas funções:
Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;
Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
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3. Células Natural Killers (NK Cells): As células assassinas naturas (NK – de, natural killer), são semelhantes
aos linfócitos, mas não apresentam TCR. São de natureza linfoide mas não tem a especificidade dos linfócitos T
e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise
de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa
citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há
a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas
por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao
anticorpo.
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MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente
conhecida como "tutano", é um tecido
gelatinoso que preenche a cavidade
interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico
como: hemácias, leucócitos e plaquetas.
A medula óssea é constituída por um
tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o
organismo produz praticamente todas as
células do sangue: glóbulos vermelhos
(Eritrócitos), glóbulos brancos
(Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos).
Estes componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade evidenciada
pelo grande número de multiplicações
celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o processo
de geração das células do sangue passa
a ser função do baço e fígado, para só
depois, assumir a medula óssea repleta
de steam cells. Ao nascer, a
hematopoise acontece principalmente
em nível da medula óssea.
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TIMO
O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção
anterossuperior da cavidade torácica. Limita-se, superiormente pela traqueia,
a veia jugular interna e a artéria carótida comum, lateralmente pelos pulmões
e inferior e posteriormente pelo coração.
Os lobos timicos são revestidos por uma cápsula de colágeno frouxo,
que invade o interior do órgão, delimitando estruturas denominadas lóbulos.
Esses lóbulos são formados por duas regiões distintas: a cortical e a
medular. Na intersecção entre essas duas regiões, delimita-se a junção
corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico,
macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T
oriundos da medula óssea (denominados timócitos) são submetidos aos
processos de maturação, seleção e diferenciação.
Durante o processo de maturação, os timocitos passam a expressar
receptores específicos de antígenos (TCR, do inglês, T cell receptor) e outras
moléculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes
nos mecanismos de ativação dessas células.
O timo, que apresenta como função principal a maturação do LT,
possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado que dele
partem septos que dividem os lobos em lóbulos. Cada lóbulo do timo é
constituído por córtex e medula.
Córtex: é composto por um grande numero de linfócitos T (timócitos) que migram da medula óssea para a
periferia do córtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Além disso, o córtex possui
macrófagos e células reticulares epiteliais.
Medula: caracteriza-se pela presença dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de
células dendríticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timócitos da medula são células T
imunocompetentes. A função dos corpúsculos tímicos pode ser associada ao local de morte dos linfócitos T da
medula. Encontra-se também, nessa região, vasos linfáticos e sanguíneos.
A partir do momento em que os timócitos expressam os receptores de antígenos na membrana, esses são
selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de moléculas que reconhecem. Durante o processo de seleção, os
timócitos passam pelo processo de diferenciação e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotóxico (LTc).
1
OBS : O linfócito T imaturo é marcado com CD44+. É por meio desse marcador que o mesmo é reconhecido para entrar
no timo. Vale ressaltar também que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele é citotóxico,
apresenta CD3 e CD8, e quando ele é auxiliar, CD3 e CD4.
MECANISMO DE MATURAÇÃO DO LT
Os precursores dos linfócitos T (células CD44+), provenientes da medula óssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotáticos derivados do epitélio tímico, instalam-se na região logo abaixo da cápsula (região
subcapsular) e à medida que se tornam maduros, migram do córtex para a medula. A transição através dos vasos ocorre
provavelmente pela associação da molécula CD44, presente nos precursores de LT, a moléculas de hialuronato.
Durante a migração no timo, as células são submetidas aos efeitos de hormônios tímicos (timopoetina, tomisina-
α1 e timosina-β4, timulina e fator tímico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por células epiteliais
tímicas e passam a proliferar e expressar moléculas de membrana.
Quando chegam da medula óssea, essas células precursoras não apresentam moléculas de membrana típicas
de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferação
dessa população de timócitos imaturos, que dão origem a células CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o
progresso de maturação, as células CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as
leva a proliferar sob estímulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Além disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfático.
As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo,
podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de LT que reconhece moléculas do
complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o
TCR-2 reconhece o MHC-peptídeo, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros
antígenos não proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos
MHC-peptídeos, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
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Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam
moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos
corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que
apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou
seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não
ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o
complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um
sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos
(CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à
molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos
T auxiliares (CD3+CD4+).
Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo
de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timócitos com peptídeos apresentados tanto pelas células
epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que
reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que
reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Portanto, os timócitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que
reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos.
Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular,
para os órgãos linfoides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-
dependentes ou T-dependentes.
LINFONODO
Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no
meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e
na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região
inguinal, no pescoço, região esternal, etc. Também encontramos linfonodo ao redor
de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e
removem bactérias, vírus, restos celulares, etc.
São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (LB) e as
regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de
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filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o
interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes,
percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos
seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a
linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendríticas ou macrófagos que capturam antígenos
na pele e nas mucosas.
O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de
LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfoides, constituídos de LB e de
células dendríticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendríticas interdigitantes).
Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi
recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o
baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfoide
secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e
responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como
de hemácias e plaquetas envelhecidas.
O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se
estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima
esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões
esplênicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares,
preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha.
A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa
esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a
porção linfoide denominada de polpa branca.
A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS),
composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfoides primários
e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a
polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os
macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua
maioria polissacarídeos complexos.
2
OBS : Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a
vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo
mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento,
proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para
deletar o antígeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).
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Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora
ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou
estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção
contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema
complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e
inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas
defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa.
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
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BARREIRAS
Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana).
Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida)
que causam a morte microbiana.
CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação;
IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral;
IFN-γ: ativação de macrófagos;
IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T;
IL-15: proliferação de células NK;
IL-10, TGF-β: controle da inflamação.
PELE
A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células
mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente
ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo
de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:
Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
Glandulas sebácias e sebo
Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
Microbiota da pele
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EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:
Microbiota
Cílios
Muco
Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
Microbiota
Peristaltismo
Ác. Clorídrico
Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
Microbiota
Urina (pH e fluidez)
Muco (canal endocervical)
Enzimas (esperminas e espermidinas)
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas
ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes
funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação
de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:
Fagocitose
APC (apresentação de antígenos para os linfócitos)
Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do
sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida
médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação,
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e
fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem
como funções:
Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas
hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é
chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia;
Secreção de Citocinas e Mediadores;
Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos
ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino
protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase).
CÉLULAS NK
As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito
(glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários
diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por
estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas
e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor
comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células
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não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de
células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do
enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o
seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de
CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
Vigilância
Apoptose
1
OBS : PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente conservadas
presentes em suas células. Essas moléculas
são chamadas de PAMPs (padrões
moleculares associados aos patógenos). O
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio
dos PRRs (receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).
Receptor Toll-like LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
Receptor Manose manose
presente nos microrganismos.
Receptor Transmembrana 7 α-hélice
peptídeos N-formil metionil.
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Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula
produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do
aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por
macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção
é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que
remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas
moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO2),
nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células
tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a
função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem
macrófagos infectados e macrófagos normais:
Os macrófagos normais expressam um MHC
de receptor de células próprias. A célula NK
apresenta dois receptores: um receptor que
ativa e outro que inativa a sua ação. Quando
ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor
ativante se liga com o MHC específico do
macrófago e o receptor inativante se liga com
o MHC da classe I próprio (presente em
organelas próprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitório
predomina, realizando a remoção de fosfatos
da NK, induzindo a sua inibição.
Macrófagos infectados apresentam o seu
MHC da classe I inativado, o que impede o
reconhecimento inibitório pela NK, ativando a
ação citotóxica da NK.
PROTEÍNAS
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Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está
enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do
complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na
forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da
bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5
em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via
clássica).
CITOCINAS
IFN- α: infecção viral.
IFN- β: infecção viral.
TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas.
IL-12: + NK.
IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas;
induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais
células.
IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN.
IL-10: controle.
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OBS : Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas,
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório.
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INFLAMAÇÃO
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e
não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta
de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado
(cicatrização).
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos
vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão
celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias
produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades
da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de
agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico.
Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente
nocivo e só então produzir uma resposta.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos
seguintes sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a
atuação de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração
vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na
região para atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para
o espaço intesticial, aumentando o volume
extracelular no local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela
liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
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6
OBS : No processo inflamatório, é secretado o Fator XII
(de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue
e evitar uma consequente perda de sangue no local.
Há também a liberação de mediadores como
peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente,
polimorfonucleares.
Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o
sangue flua normalmente e para que haja reparo
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema
complemento.
Sistema das cininas: dá origem as bradicininas,
que autam estimulando a sensação de dor.
7
OBS : Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros
a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da
inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de
neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas
no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para
aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos.
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OBS : Proteínas relacionadas no processo de migração celular:
Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente
tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa
ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o
leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura
de interações mais firmes.
Integrinas: confere a adesão da segunda fase da
migração. Está presente nos monócitos, macrófagos,
células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio,
que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular).
Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas
células do SI e no endotélio.
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ANTÍGENO
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou
moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os
produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
O elemento deve ser estranho;
Peso molecular acima de 10 mil daltons;
Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
Ter determinantes antigênicos acessíveis;
Ser administrados em doses adequadas;
Ter um bom estado nutricional;
Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais
moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada
porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas
de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de
ter antigenicidade. As características físico-químicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucleicos propiciam que
estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados
aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar
imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos
(epítopos) são sequências específicas de
aminoácidos capazes de desencadear
uma resposta imune. Quando ocorre a
degradação de microrganismos pela APC,
esta apresenta apenas essa sequência
específica chamada de epítopo ao
linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta
imune.
Um anticorpo não apenas
reconhece a sequência dos aminoácidos
(estrutura primária) como também a sua
conformação espacial (estruturas
secundária e terciária). Cada estrutura
pode formar diferentes determinantes
antigênicos, as estruturas reconhecidas
pelos anticorpos.
Existem proteínas que, por
exemplo, precisam ser desnaturadas ou
clivadas para desvendarem seu
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determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo.
1
OBS : Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease,
o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante.
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso,
podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros
antígenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reação cruzada,
no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram à produção do
anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vírus “A” e a partir dele, são produzidos anticorpos contra ele.
No entanto, ao entrar em contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares aos dos vírus A, propicia-se
que os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B. Isso é uma das explicações de que as gripes serem tão
comuns.
Outro exemplo de reação cruzada é o que ocorre com transfusões sanguíneas com grupos ABO. Observe a
tabela abaixo que mostra a relação dos antígenos de cada grupo sanguíneo e anticorpos presentes no seu plasma:
AGLUTINOGÊNIO AGLUTININA
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO ESTRUTURA (antígenos na (anticorpos no
DO GLICOCÁLIX membrana das plasma)
hemácias)
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
A A A
A I I ou I i NacGal A Anti-B
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
B B B
B I I ou I i | B Anti-A
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
NacGal
A B
AB I I | AB -
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
As transfusões desejadas são aquelas que acontecem entre o próprio grupo sanguíneo, ou até mesmo do grupo
O para os outros grupos sanguíneos (como a doação é feita de apenas por concentrados de hemácia, ou seja, sem o
conteúdo plasmático, o que significa que os anticorpos do O não entram na transfusão), sendo assim determinado de
doador universal. Já quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada,
aglutinando o sangue. A questão é: onde os grupos sanguíneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta é baseada em bactérias existentes no trato gastrointestinal, que
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemácias do sistema ABO, o que
determina a primeira exposição das hemácias a esses antígenos, que formaram o fenótipo do sangue. É essa
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reação cruzada dos anticorpos do sangue do
receptor para com as hemácias do doador, quando estes são de grupos sanguíneos diferentes.
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ANTICORPOS
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas
derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que
atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas
de antígenos, realizando assim a defesa do
organismo (imunidade humoral). Depois que o
sistema imunológico entra em contato com um
antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.),
são produzidos anticorpos específicos contra ele.
Apresentam como características:
Maior variedade de estruturas antigênicas;
Maior habilidade de discriminação;
Maior força de ligação com o antígeno
2
OBS : A descoberta da presença de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeção de antígenos no soro de
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, além do pico eminente de albumina,
picos na fração γ de proteínas. Concluiu-se que γ-proteínas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguíneo e aumentavam
de concentração diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas séricas apresenta migração do tipo gama (na eletroforese) e por isso são
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo é utilizado quando estamos nos referindo a moléculas da família das
Igs que têm capacidade de reagir especificamente com um determinado antígeno.
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estrutura globular característico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligação dissulfeto intracadeia
forma uma alça peptídica de 60 a 70 AA.
As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas às cadeias pesadas
e leves em domínios específicos a cada tipo de Ig. No ápice de das cadeias leve e pesada (na região N-terminal), tem-se
a região variável (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regiões contantes
apresentam função meramente estrutural, enquanto as regiões variáveis são as responsáveis pelas características
específicas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatórios que as outras regiões.
Nos ensaios utilizando a papaína ocorre clivagem da molécula de Ig em regiões acima da ponte de dissulfeto
que associa as duas cadeias pesadas originando três fragmentos: dois que se unem ao antígeno e são denominados de
fragmentos Fab (estão sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. São as Fab que entram em
contato com os antígenos (e em sua extremidade variável está a associação específica do antígeno com os anticorpos)
e a Fc, completamente composta de região constante, é responsável pela fixação da Ig.
3
OBS : Em relação à região variável das Igs, há sequencias de
aminoácidos hipervariáveis complementares à sequencia de
aminoácidos dos determinantes atigênicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada estão
presentes entre resíduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoácidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = região determinante de complementariedade), CDR2 e
CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas são
duas camadas β-laminadas pregueadas distribuídas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. Essas regiões
conferem ao anticorpo:
Superfície específica de ligação com o antígeno;
Múltiplos contatos com o antígeno;
Superfície complementar a estrutura tridimensional do antígeno
moléculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antígenos de diversos tipos de
estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de eliminação antigênica. Tem como funções: opsonização,
ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibição por
feedback das células B (tem capacidade de atravessas a barreira placentária).
IgM: imunoglobulina pentamérica (cinco unidades básicas) presente nos liquidos internos do corpo e nas
secreções externas. Suas cadeias (como em todos os Ig poliméricos) são ligados pela cadeia J. Tem media vida
de 5 dias. Tem como funções: receptor de antígenos das células B inativas, ativação do complemento pela via
clássica.
4
OBS : A IgG faz parte de respostas secundárias (respostas de memória muito mais rápida e eficiente), já a IgM está
relacionada a respostas primárias (fase aguda). Caso a criança tenha IgG sem nunca ter contato com uma infecção, por
exemplo, a explicação é o fato da IgG da mãe ter atravessado a barreira placentária e imunizado a criança. Mas se for
identificado IgM na criança, significa que a mesma está desenvolvento imunidade para uma doença que está se
iniciando ainda.
5
OBS : O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM é o gene que codificou a cadeia Fc de cada uma:
α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig não só tem carater estrutural, mas classificatório.
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ANTICORPOS MONOCLONAIS
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É importante lembrar também que a resposta imune adquirida é divida em fases: fase de reconhecimento, fase
de ativação (proliferação dos linfócitos), fase efetora (diferenciação dos linfócitos B e produção de anticorpos pelos
mesmos; auxílio dos linfócitos T com a produção de citocinas) e o fim da resposta (declínio ou homeostase), na qual
resta apenas células de memória.
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Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como já visto, as repostas imune humoral e celular. A
imunidade humoral acontece, portanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ação extracelular
(microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfócitos B. Já a resposta imune celular, a qual
apresenta uma participação muito intensa dos linfócitos T com a secreção de citocinas, está relacionada com a defesa
do corpo contra microrganismos intracelulares (vírus e bactérias).
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SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um dos principais efetores da imunidade humoral e é também um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de proteínas plasmáticas que quando ativadas atuam
como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas proteínas interagem entre si e com outras células
do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, é responsável pelas seguintes funções: opsonização e fagocitose; lise do
micro-organismo; participação na inflamação.
Várias características da ativação do complemento são essenciais para sua função normal:
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A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar enzimas com atividade
proteolítica.
Os produtos de ativação do complemento inserem-se covalentemente às superfícies celulares dos
microrganismos e a outros antígenos.
A ativação do complemento é inibida pelas proteínas regulatórias que estão presentes nas células normais do
hospedeiro e ausente nos microrganismos.
As duas principais vias de ativação do complemento são via clássica (necessita da presença do antígeno e do
anticorpo), que é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados a antígenos, e a via alternativa (necessita apenas da
presença do antígeno), que é ativada nas superfícies das células dos microrganismos na ausência de anticorpo. Outra
via menos conhecida é a via da lectina, ativada quando a lectina presente no plasma se liga à manose da membrana do
microrganismo. As vias alternativas (e a da lectina) são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via
clássica é um mecanismo da imunidade humoral.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da
proteína C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente
inserção covalente de um produto da C3, chamado C3b, às superfícies
das células microbianas ou de um anticorpo ligado a um antígeno. Os
passos iniciais da ativação, que diferem entre as vias, geram uma
enzima chamada C3 convertase, que cliva a C3 e dá origem a dois
produtos proteolíticos, C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento
maior). A reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que cliva C5 e
inicia os passos tardios da ativação do complemento. As vias clássica e
alternativa diferem no modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos
primeiros passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os
componentes terminais do sistema complemento, cuja ativação é
dependente da C3b, geram um complexo proteico lipossolúvel
macromolecular, designado complexo de ataque à membrana (MAC),
que causa lise osmótica das células. Os peptídeos produzidos pela
proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a
inflamação.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto
de degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta
inativa quando apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença do microrganismo, o C3 é clivado em
dois fragmentos: C3a (com menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de modo que este
apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é instável. O C3b, portanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de microrganismos (pois essas moléculas não estão
disponíveis nas membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de amido ou de éster. Caso essas pontes
não se formarem, o C3b persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e detém a
ativação do complemento. O C3a parte para o fluido plasmático para participar do processo inflamatório, funcionando
como a primeira anáfilo-toxina.
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O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado
por uma protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento, o Bb, que permanece inserido ao C3b (e
libera um pequeno fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a convertase C3 da via alternativa,
responsável por clivar mais moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da sequência. Assim, a convertase
C3 da via alternativa aumenta a ativação do complemento quando iniciada pela via alternativa ou pela via clássica.
Ocorre ativação estável da via alternativa apenas nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto
resulta na formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase C5 da via alternativa, que cliva a C5 e
iniciar os passos tardios do complemento.
VIA CLÁSSICA
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos
domínios constantes CH2 das moléculas IgG ou dos domínios CH3 das moléculas
IgM que fixaram antígenos.
C1 é um grande complexo proteico multimérico, que consiste de seis
subunidades idênticas arranjadas formando um núcleo central com braços radiais
projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q, C1r e C1s:
C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são as proteases. Esse hexâmero executa
a função de reconhecimento da molécula e liga-se especificamente com as
regiões Fc das cadeias pesadas μ e com algumas da γ. Cada região Fc da
imunoglobulina tem um único sítio de ligação de C1q, e cada molécula C1q deve
ligar-se a duas cadeias pesadas adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s,
ativando, assim, a parte funcional da molécula.
C1r e C1s são esterases da serina que funcionam como
um tetrâmero contendo duas moléculas de cada. A ligação de
duas ou mais cabeças globulosas da C1q às regiões Fc da IgG
ou da IgM induz ativação enzimática da C1r associada, que cliva
e ativa a C1s. Esta ativada cliva a próxima proteína da cascata, a
C4, para formar C4b e C4a (este é liberado e tem atividades
biológicas que serão descritas mais adiante). A C4 é homóloga
de C3, e C4b também tem uma ponte tioéster interna, assim
como na C3b, que forma ligações covalentes com amidas ou
ésteres com o complexo antígeno-anticorpo ou com a superfície
adjacente de uma célula à qual está ligado o anticorpo. Essa
ligação de C4b assegura que a via clássica de ativação
processa-se em uma superfície celular ou em um complexo
imune.
A próxima proteína do complemento, C2, forma então um
complexo com C4b ligada à superfície celular e é clivada por uma
molécula C1s da vizinhança, para gerar um fragmento C2b
solúvel de importância desconhecida, e um fragmento maior,
C2a, que permanece fisicamente associado à C4b na superfície
da célula (note que, por motivos históricos, na C2, o fragmento
menor é chamado de C2b e o maior de C2a – uma exceção a
regra). O complexo resultante C4b2a é a convertase C3 da via
clássica e tem a capacidade de se ligar e de clivar
proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remoção de um pequeno
fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b é então hidrolisada ou
forma pontes covalentes com as superfícies celulares ou com o
anticorpo na qual foi iniciada a ação do complemento. Uma vez
depositada a C3b, poderá ligar-se ao Fator B e gerar mais
convertase C3 pela via alternativa.
O efeito final desses múltiplos passos enzimáticos e de amplificação é que uma única molécula de convertase
C3 poderá induzir a deposição de centenas ou milhares de moléculas de C3b na superfície celular onde o complemento
é ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clássica são análogos: C3 da via alternativa é homóloga à C4
da via clássica, e o fator B é homólogo a C2.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via clássica ligam-se à convertase (como na via
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via clássica, que cliva
C5 e inicia os passos tardios da ativação do complemento.
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1
OBS : A via da lectina de ativação do complemento é desencadeada na ausência de anticorpo pela ligação dos
polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, tais como a MBL plasmática. A MBL liga-se aos resíduos de manose
dos polissacarídeos e, como é estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o sistema complemento pela ativação
do complexo enzimático C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associação com a serina esterase associada à proteína de
ligação de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na ausência de anticorpo, o restante dessa via é o mesmo
que o da via clássica.
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A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida por uma proteína plasmática chamada inibidor C1 (C1 INH).
A reunião dos componentes das convertases C3 e C5 é inibida pela ligação das proteínas reguladoras a C3 e C4
depositadas nas superfícies celulares.
A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do plasma
chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que atuam como co-
fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1 são
inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de moléculas
C9 na membrana.
A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura do
complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de edema
fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarreia e obstrução das vias áreas, potencialmente
ameaçadora para vida.
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística Noturna,
caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos parcialmente, a uma ativação
desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise intravascular recorrente, por sua vez, induz
anemia hemolítica e trombose venosa.
2
OBS : Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do complemento
como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas proteínas nas superfícies
celulares.
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A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo de
defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam células não-fagocíticas. Assim
como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica (imunidade adquirida ou adaptativa).
Porém, esses dois tipos de respostas apresentam diferenças peculiares:
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Fase efetora: ativação dos macrófagos para destruir o antígeno por meio de radicais livres (quando a APC é
estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrófagos (quando a APC é estimulada pelo LT CD8+).
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorrem os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTÍDEO-MHC) e o sinal 2 (presença dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa é apresentado para MHC de classe II e o LTc é apresentando
para o MHC de classe I.
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IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1 por estimularem a produção de IL-12 pelos macrófagos e a expressão de
receptores funcionais sobre os linfócitos T.
A principal função das células Th1 é a defesa, mediada pelos fagócitos, contra as infecções, especialmente por
microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas células Th1 estimula as atividades microbicidas dos fagócitos,
promovendo, desse modo, a destruição intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2).
Recruta, por meio da TNF, neutrófilos. Note que nesta fase efetora não há ação da IL-12, apenas na ativação.
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1
OBS : Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pré-citadas acontecem de forma polarizada, em que uma
inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipóteses que defendem que: países muito higiênicos, a resposta Th2 é
mais exacerbada, aumentando a incidência de asma nos mesmos, uma vez que a resposta Th1 é praticamente inibida
pela carência de microrganismos.
OBS²: Esse fato também é observado em crianças superprotegidas: geralmente, crianças que não tem muito contato
com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam, tendem a
desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a resposta Th2,
facilmente excitável.
ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO
Os macrófagos ativados são as células efetoras da imunidade celular que atuam na eliminação dos
microrganismos e outras fontes de antígenos. Os monócitos recrutados do sangue para os tecidos são expostos a sinais
emitidos pelas células efetoras Th1 que estão respondendo aos antígenos nos tecidos. Essa interação resulta em
conversão dos monócitos em macrófagos ativados que são capazes de matar microrganismos. A ativação consiste de
alterações quantitativas na expressão das várias proteínas que conferem aos macrófagos a capacidade de executar
algumas funções que não podem ser assumidas pelos monócitos em repouso.
As células Th1 CD4+ ativam os macrófagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interações CD40-
CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta é a principal citocina ativadora de macrófagos. CD40L liga ao CD40 nos macrófagos
que estão apresentando antígenos às células T e ativa. A necessidade das interações CD40-CD40L para a ativação do
macrófago assegura que os macrófagos que estão apresentando antígenos às células T sejam também os mais
eficientemente ativados pelas células T.
A ativação dos macrófagos tem como
características:
Aumento da motilidade celular;
Aumento da motilidade membranar;
Aumento das enzimas lisossomais;
Aumento da produção de NO e ROIS
(intermediários reativos do oxigênio), em um
processo denominado de explosão respiratória;
Aumento da produção de citocinas;
Aumento da capacidade de apresentação
antigênica;
Aumento da capacidade fagocitica e microbicida
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HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
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O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é designado para a proteína de membrana das
APC responsável por exibir os antígenos dos microrganismos ligados às células, para o reconhecimento dos linfócitos T.
São proteínas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos – daí a sua complexidade. Abaixo, estão
listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
• Complexo: molécula codificada por vários genes altamente polimórficos cujos produtos são expressos nas
superfícies de uma variedade de células.
• Principal: dentre as proteínas geradas do MHC, as principais são as geradas nas superfícies celulares- MHC I e
MHC II.
• Histocompatibilidade: função de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira função associada a esta
proteína, durante transplantes de tecidos.
As moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece, porque os
receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos
e as moléculas do próprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC chamados moléculas do MHC
de classe I e moléculas do MHC de classe II, que contém diferentes antígenos proteicos (antígenos extracelulares que
sofreram endocitose e antígenos intracelulares citosólicos) e apresentam peptídeos a diferentes subpopulações de
células T – células T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos.
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Como se pode observar então, os genes MHC são os mais polimórficos do genoma humano. Esses genes MHC,
como já foi dito, são expressos de forma co-dominante no indivíduo (utilizou parte do gene materno e parte do gene
materno, formando um haplótipo materno e o paterno). Isso significa que é mais difícil haver rejeições de transplantes
quando o tecido é doado do pai para o filho. Já o contrário não é verdadeiro: uma vez que o filho apresenta um
segmento genético não-semelhante com o do pai (que é o segmento cedido pela mãe), é indesejável esse transplante.
1
OBS : Complexo MHC-Peptídeo + TCR: o esquema ao lado mostra uma
molécula do MHC ligando e exibindo um peptídeo e um receptor de célula T
reconhecendo dois resíduos polimórficos da molécula do MHC e um
resíduo do peptídeo. Quando o MHC vai ser expresso pelos genes da APC
ele já é estrategicamente moldado para a conformação espacial do
peptídeo a ser apresentado à célula T, a qual também deve ter regiões
compatíveis com a interação. Depois dessa apresentação, dá-se início à
fase efetora da resposta imune adaptativa.
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O MHC-I está presente em todas as APCs nucleadas e são responsáveis por apresentar epítopos aos linfócitos
T CD8+. A célula T citotóxico recebe o MHC-I da célula infectada por meio de seu TCR, utilizando o marcador CD8+
como co-estimulador durante a apresentação na região α3 da cadeia α.
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
Os linfócitos exercem papeis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos proteicos. Porém,
para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma célula
apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de aminoácidos (epítopo)
do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células fagocíticas de
vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a resposta imune inata. Ao
percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam aos linfócitos a presença desse
antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
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Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a geração de
peptídeos associados aos MHC de classe II a partir de antígenos endocitosados envolve a degradação
proteolítica das proteínas internalizadas nas vesículas endocíticas e a ligação dos peptídeos às moléculas do
MHC de classe II nessas vesículas.
1. Captura de proteínas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos peptídeos
associados à classe II é derivada de antígenos proteicos que, por APCs especializados, são capturados e
internalizados nos endossomos.
2. Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas endossômicas e lisossômicas: as proteínas
internalizadas são degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para gerar peptídeos, muitos
dos quais têm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar às fendas de ligação dos peptídeos das
moléculas do MHC de classe II.
3. Biossíntese e transporte das moléculas do MHC de classe II para o endossomo: as moléculas de classe II do MHC
são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma proteína associada designada cadeia
invariável (Ii), que ocupa as fendas de ligação de peptídeos das moléculas de classe II recém-sintetizadas. As
duas cadeias (α e β) são geradas no RE e associadas à essa cadeia invariável (Ii) com duas funções: (1) proteger
a fenda de ligação do MHC recém-formado para que nenhuma molécula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a
esta molécula.
4. Associação entre os peptídeos processados e as moléculas do MHC de classe II nas vesículas: a Ii é removida
das moléculas do MHC de classe II pela ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os
peptídeos são então capazes de ligarem-se às fendas de ligação de peptídeos nas moléculas de classe II que
estiverem disponíveis. Pacientes com deficiência de HLA-DM não apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Expressão dos complexos peptídeo–MHC II na superfície da APC: as moléculas do MHC de classe II são
estabilizadas pela ligação aos peptídeos, e os complexos peptídeo-classe II estáveis são liberados para a
superfície das APCs, onde são exibidos para reconhecimento pelas células T CD4+. Um número muito pequeno
de complexos peptídeo-MHC são capazes de ativar os linfócitos T específicos. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD4+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD4
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe II.
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Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os peptídeos
associados à classe I do MHC são produzidos pela degradação proteolítica das proteínas citosólicas, pelo
transporte dos peptídeos gerados no RE e pela ligação às moléculas de classe I recém-sintetizadas. Vale
lembrar que toda célula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando proteínas próprias constantemente
(sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I apresenta proteínas estranhas, sendo que estas
serão reconhecidas e desencadearão uma resposta imune porque não são semelhantes àquelas com as quais o
LT são selecionados no timo.
1. Produção de proteínas antigênicas no citosol: os peptídeos que são apresentados ligados às moléculas do
MHC de classe I são derivados de proteínas citosólicas (diferentemente do que acontece na via pré-citada),
a maioria das quais é sintetizada endogenamente nas células nucleadas infectadas por microrganismos
intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degradação proteolítica das proteínas citosólicas: o mecanismo principal para a geração de peptídeos a
partir dos antígenos proteicos e citosólicos é a proteólise pelo proteassomo (megacomplexo proteico de
forma cilíndrica com capacidade proteolítica). Este executa a função de administração interna básica nas
células degradando diferentes proteínas protoplasmáticas. Portanto, os mecanismos proteolíticos que geram
antígenos peptídicos às moléculas do MHC de classe I são muito diferentes dos mecanismos anteriormente
descritos quanto às associações de peptídeos às moléculas do MHC de classe II. Antes da ação do
proteossomo, os antígenos sofrem ubiquitinização (é adicionada pequena proteína chamada de ubiquitina)
para que sejam marcadas dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo
proteossomo.
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático: os peptídeos gerados no citosol são
translocados por um transportador especial para o RE, onde as moléculas do MHC de classe I recém-
sintetizadas estão disponíveis para ligar peptídeos. Nesse momento, há a produção do MHC-I por seus
respectivos genes.
4. Reunião de complexos peptídeo–MHC I no RE: os peptídeos translocados para o RE ligam-se às moléculas
do MHC de classe I que estão ligadas ao dímero TAP (moléculas transportadoras associadas ao
processamento de antígenos). Esses TAPs são importantes por transportar os pequenos peptídeos até a
fenda do MHC-I. Os peptídeos transportados dessa maneira para o RE ligam-se, preferentemente, às
moléculas MHC de classe I e não as de classe II.
2
OBS : Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno
associado ao MHC de classe I. Em uma célula que carece de TAP
funcional, as moléculas de classe I não são eficientemente carregadas
com peptídeos e são degradadas na sua maioria ainda no RE. Quando um
gene TAP funcional é transfectado na linhagem celular, são restauradas a
união e a expressão do peptídeo associado às moléculas do MHC de
classe I. Note-se que o dímero TAP pode estar ligado às moléculas de
MHC de classe I por uma proteína ligadora chamada tapasina, que não é
mostrada na figura ao lado.
5. Expressão de superfície dos complexos peptídeo–classe I: as moléculas do MHC de classe I com o peptídeo
inserido são estruturalmente estáveis e são expressos na superfície celular. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD8+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD8
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe I.
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3
OBS : Conclui-se, então, definitivamente as seguintes diferenças:
As células T CD4+ auxiliares reconhecem os peptídeos ligados às moléculas do MHC de classe II, enquanto que
as LT CD8+ reconhecem os peptídeos ligados às moléculas de classe I.
As células T CD4+ restritas à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas
extracelulares que são internalizadas nas vesículas das APCs, enquanto que as células T CD8+ reconhecem os
peptídeos derivados das proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente.
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Já sabemos que, na resposta humoral, os linfócitos B têm uma participação essencial, pois são eles que, quanto
ativados, se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos. Sabemos também que a função fisiológica dos
anticorpos é neutralizar e eliminar os antígenos que induziram sua formação. O sistema imune humoral só possui a
capacidade de responder a diferentes tipos de antígenos por meio da produção de diferentes classes de anticorpos.
CD10 (LLA)
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula óssea, com a presença da precursora Stem cell, tem-se a origem e maturação dos linfócitos B:
esta stem cell dará origem a duas linhagens: a linhagem mieloide e linfoide. Esta linhagem linfoide dará origem aos LB,
LT e células NK. A designação dos LB é assim dada devido a sua origem e maturação ser realizada em nível de medula
óssea.
O progenitor linfoide é uma célula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
maturação das células B, marcadores específicos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes estão ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferenciação para a célula B. Em leucemias, é comum a presença de células CD10 no
plasma, o que caracteriza a presença de células imaturas na corrente sanguínea.
O progenitor linfoide então passa para um outro estágio de evolução, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira célula.
Esta se diferencia do pro B tardio apenas por uma questão de tempo, e não por marcadores fenotípicos.
O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo
praticamente uma célula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presença do marcador CD38.
Ao passo que o Pré B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Célula B imatura.
Quando esta célula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e às imunoglobulinas α e β), entrarão na
composição do marcador próprio do LB – o BCR – diz-se que a célula B imatura evoluiu para a Célula B
madura, que já pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a antígenos.
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citoplasmática das Igα e Igβ. A Igα e a Igβ só são capazes de transduzir o sinal devido
a presença de uma cauda citoplasmática considerável, diferentemente da BCR (Lis,
Val, Lis).
Os receptores de antígenos dos LB exercem dois papeis importantíssimos na
ativação da célula B: (1) a agregação de receptores induzida pelo antígeno libera
sinais bioquímicos para as células B, que dão início ao processo de ativação; (2) o
receptor liga-se ao antígeno e o internaliza nas vesículas endossômicas, e, se é uma
proteína, o antígeno será degradado em peptídeos a serem apresentados na
superfície da célula B para reconhecimento pelas células T auxiliares.
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para a transdução do sinal. Há também a ativação da SLP-65, proteína adaptadora que, quando ativada, é responsável
por ativar cada vez mais proteínas transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de
comunicações que, mesmo localizadas rente à membrana plasmática, serão responsáveis por atingir o núcleo da célula
por meio de fatores de transcrição, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinalização finalmente ativam os fatores de transcrição (NF-κB, NFAT e AP-1) que induzem
a expressão de genes cujos produtos são necessárias para a ativação funcional das células B.
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Na fase mais tardia, que acontece dentro do folículo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento de
afinidade do anticorpo.
Os eventos sequenciais nas interações células B-T e os mecanismos pelos quais as células T auxiliares
estimulam os linfócitos B são os que seguem:
Interação LTa x LB (1ª etapa): os
linfócitos B antígeno-específicos ligam o
antígeno nativo às moléculas de Ig de
membrana, interiorizam e processam o
antígeno nas vesícula endossômicas e
apresentam fragmentos peptídicos do
antígeno associados às moléculas do
MHC de classe II nas suas superfícies.
Assim, as próprias células B funcionam
como APCs. Isso acontece para o LT
produza citocinas que induzem a
proliferação dos LB. Dessa forma, os dois
linfócitos cooperantes reconhecem o
diferentes epítopos do mesmo complexo
antigênico.
o Participação dos Co-estimuladores: a ligação do antígeno à Ig de membrana favorece a expressão
dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfócito B para ativar as células T. Os principais
co-estimuladores que são expressos nas células B ativadas são o B7-2 e B7-1, ambos ligando-se ao
CD28 nas células T. As células T auxiliares podem então reconhecer os complexos peptídeo-MHC (sinal
1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo
assim estimuladas para executar a sua função efetora, que é a de promover o crescimento e
diferenciação do LB.
Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o CD40 e
com as citocinas, algumas células B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo de troca de isotipos
(classe) das cadeias pesadas, induzindo a produção de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes,
tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40 induzem a troca de isotipos não estão bem
definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de isotipos das cadeias pesadas são constituídas de
diferentes subpopulações de células T auxiliares que são geradas em resposta a distintos tipos de
microrganismos. Para que haja alteração no isotipo mediante citocinas (e natureza do antígeno), deve haver
uma alteração na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um
segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um gene da região C e o DNA interposto é deletado.
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A resposta aos antígenos proteicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de natureza
não-proteica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruí-los. Os mais importantes
antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucleicos.
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Da mesma forma que acontece com a célula B, os linfócitos T também participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. A ativação e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas células T são
desencadeadas pelo reconhecimento do antígeno específico pelos LT.
Assim como os LB, o LT é oriundo da linhagem linfoide originada a partir de uma stem cell, presente na medula
óssea, que apresenta marcadores fenotípicos próprios que a caracterizam como uma célula imatura e
indiferenciada: presença do CD44 e ausência do CD25.
Em um próximo passo do desenvolvimento, já no timo, há um ganho do CD25, diferenciando-se na chamada Célula
Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a célula apresenta CD25 (que é um
receptor de IL-2, principal citocina de ativação de LT), significa dizer que esta se encontra no timo.
No timo, inicia a expressão das moléculas co-estimuladoras nessas células (que eram previamente “duplo
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse caráter
duplo positivo determina a sua semi-maturação.
Nesta fase, há o início da expressão do TCR e do
CD3.
Em seguida, com os processos de seleção positiva
e negativa do timo, há a perda de um dos grupos
de diferenciação do LT, tornando-o LT uno-
positivo ou Linfócito T imaturo (LT citotóxico:
CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-CD4+).
No momento em que o LT imaturo cai na corrente
sanguínea, ele sofre sua maturação final, tornando-
se Linfócito T maduro. Estando maduro, já como
LTc ou LTa, estas células seguem na corrente
sanguínea. A ativação destas células necessita
somente do reconhecimento dos complexos
peptídeo-MHC pelo receptor da célula T (TCRαβ ou
TCRγδ, sendo o primeiro mais comum) e as
interações das moléculas acessórias das células T
com seus ligantes nas APCs.
1
OBS : A maturação dos timócitos (LT) pode ser seguida de alterações na expressão dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a análise de fluxo citométrico (FACS)
de duas cores do timócito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente fluorocromo. As porcentagens de todos os timócitos que
contribuíram para cada população principal são mostradas nos quatro quadrantes e as
porcentagens das subpopulações são indicadas nos colchetes. A subsérie menos madura
é a das células CD4-CD8- (duplo-negativas). Esses timócitos amadurecem em
CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a população mais numerosa do timo, e
essas células amadurecem em células CD4+CD8- uno-positivas ou em CD4-CD8+.
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célula, a produção de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma célula que o produziu via CD25), e a
diferenciação das células T virgens em célula efetoras.
Quando o LT é ativado, há a expressão de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que já estava expresso na APC.
Quando ocorre a interação do
CD40-CD40L, há um sinal para a
APC para que ela expresse mais
co-estimuladores, como o B7, que
interage com o CD28 pré-existente
no LT, aumentando ainda mais a
interação na sinapse imunológica.
Este conjunto de interações,
somado à secreção de IL-2 e
citocinas (que ativam ainda mais o
LT), é o suficiente para a ativação
extrema e efetiva das células T.
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Via das MAP-quinases: é também denominada da via de sinalização Ras e Rac nos linfócitos T. Esta via nas
células T é ativada depois da ligação da proteína Ras às moléculas adaptadoras que foram fosforiladas pela
agregação do TCR, e a ativação de Ras finalmente leva à ativação dos fatores de transcrição.
Esta via da PLC é de extrema importância para a síntese dos fatores de transcrição NFAT e NF-κB,
responsáveis por formarem um complexo com o AP-1 (que já foi estudado anteriormente) para a formação do fator de
transcrição da IL-2.
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Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja, geneticamente
herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua função protetora não é específica); (2) imunidade
adquirida (induzida e específica).
Porém, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade ativa, as
células do indivíduo são ativadas pelos microrganismos, ocorrendo proliferação de clones específicos de linfócitos T e B,
que são mantidos no organismo, durante anos, como células de memória. Na imunidade passiva, as células do
indivíduo não são ativadas, mas os produtos da ativação dos LB, ou seja, os anticorpos são recebidos prontos.
A aquisição da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida, quando os anticorpos da classe IgG
passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criança tem apenas capacidade de, ativamente, produzir
IgM (sendo que este não apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas formas:
Ativa, pelo uso de vacinas, que são formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da infecção, o
que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu próprio mecanismo de defesa (como a
produção de células de memória para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, específicos ou não.
VACINAS
Por meio das vacinas, aplica-se o patógeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativará seu sistema
imunológico, passando a produzir células de memória que vão prevenir uma futura infecção desse patógeno. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de prevenção.
As vacinas (cujo nome advém de vaccinia, o agente infeccioso da varíola bovina, que, quando é injectado no
organismo humano, proporciona imunidade à varíola no ser humano) são substâncias, como proteínas, toxinas, partes
de bactérias ou vírus, ou mesmo vírus e bactérias inteiros, atenuados ou mortos, que ao serem introduzidas no
organismo de um animal, suscitam uma reação do sistema imunológico semelhante à que ocorreria no caso de uma
infecção por um determinado agente patogênico, desencadeando a produção de anticorpos que acabam por tornar o
organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e às doenças por ele provocadas).
São, geralmente, produzidas a partir de agentes patogênicos (vírus ou bactérias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substâncias, fazemos com que o corpo combata o
agente levando à estimulação a síntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, além de desenvolver a
chamada memória imunológica, tornando mais fácil o reconhecimento do agente patogênico em futuras infecções e
aumentando a eficiência do sistema imune em combatê-lo. Quando o corpo é atacado por algum agente patogénico o
organismo encontra-se protegido.
HISTÓRICO
430 a.C.: o historiador Tucídides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste bubônica,
causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infecção fatal.
2 mil anos depois, no final do século XVII: a ideia da imunização artificial começou a se delinear, resultando
numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
1720 – Variolação: prevenção da varíola em indivíduos por meio do uso de secreções oriundas das pústulas de
pacientes acometidos pela doença, porém de maneira branda.
1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variolação pelo contato com o material proveniente de indivíduos
com uma forma mais branda da doença.
1796: O médico inglês Edward Jenner, observando ordenhadeiras, após o contato com a varíola bovina
(cowpox-vacínia), ficavam protegidas da varíola humana (smallpox), iniciando uma prática que um século mais
tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra a varíola, foi, de fato,
Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas iguais às provocadas pela
varíola no corpo de humanos. Os animais tinham uma versão mais leve da doença, a varíola bovina. Ao observar
que as moças responsáveis pela ordenha, que comumente acabavam infectadas pela doença bovina, quando
expostas ao vírus humano tinham uma versão mais suave da doença, ele recolheu o líquido que saía destas
feridas e o passou em cima de arranhões que ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de
febre e algumas lesões leves, tendo uma recuperação rápida.
Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos virulentos por
envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante de uma infecção
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virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes infecciosos atenuados com a
finalidade de produzir vacinas.
1
OBS : Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927 Tuberculose; 1927
Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964 Sarampo; 1970 Rubéola; 1981
Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos os tipos
apresenta vantagens e desvantagens.
Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este tipo de
vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência, indutores de reação cruzada (por meio de um vírus
que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir, o que leva à ativação de
clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada). Ex: vacina contra febre tifoide; bem como podem
ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em cultura (consiste na atenuação do agente
infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura); Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo,
podemos destacar duas técnicas distintas:
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativação do sistema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia no tipo
de agente a ser inoculado: (1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o micro-organismo
por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo com que ele perca a sua
patogenicidade.
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de micro-organismos de espécies diferentes (e
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos patogênicos, o que
gera uma reação cruzada no organismo que, ao mesmo tempo que fabrica anticorpos para lutar contra um
peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de
vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba, poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas:
tuberculose.
Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos determinantes
antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante, tem-se propiciado que
peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um peptídeo sintético seja produzido, o
seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou bactérias para que estas secretem grande
quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e
quando são inoculados, se não forem degradados totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um
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número suficiente de moléculas se acople diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os
peptídeos são associados a moléculas carreadoras proteicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes
(como citocinas), que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune.
Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulência: os genes indutores da expressão
de peptídeos antigênicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes são então introduzidos em
microrganismos de baixa virulência natural, como o BCG e o vírus da vacina. Esses microrganismos nos quais o
gene é introduzido são chamados de quiméricos, pois expressam determinantes antigênicos não normalmente
presentes em sua estrutura. Os microrganismos quiméricos são inoculados e fagocitados, processados e
apresentados pelas moléculas de MHC. Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infecção e
propiciam que as respostas celulares (MHC-I apresentam aos LT citotóxicos) e humorais (MHC-II apresentam
aos LT auxiliares).
Vacinas baseadas em toxoides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem ser
inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua imunogenicidade)
denominadas toxoides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânica e antidiftérica. Faz-se uso das
toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de patogenicidade se dá por essas toxinas. E
esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex:
vacina contra difteria e tétano.
Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídeos contendo cDNA codificando proteínas importantes na indução à
imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao DNA, aumentando a
resposta imune.
Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por agentes
químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus determinantes
antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais: poliomielite, raiva,
hepatite A, influenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
Microsganismos vivos atenuados: Microsganismos Inativados
o Vantagens: são administrados por meio de o Vantagens: por desencadear uma fraca
uma única e forte dose (mas, dependendo do resposta imune humoral e celular, é
paciente, pode haver a necessidade de novas praticamente ausente a incidências de reações
doses); ativam uma resposta imune tanto inflamatórias.
humoral quanto a celular. o Desvantagens: necessidade maior de repetição
o Desvantagens: pode haver reações de doses.
Inflamatórias locais e sistêmicas; pode haver o Ex: Hepatite B; Pentavalente (DTP-HiB-
mutação do micro-organismo e este se tornar Hepatite B); Pnm-10; MnC; VIP; Hepatite A;
mais virulento. HPV.
o Ex: BCG; VORH; VOP; Febre amarela; Tríplice
viral; Tetra viral.
Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção natural
ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e bactérias que
infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol, estimulando o sistema
imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o hidróxido de alumínio, devem ser
administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na porção anterolateral da parte superior da
coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar necrose tecidual.
Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior
migração celular e resposta imune mais eficiente. Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a capacidade
de ativar os macrófagos induzindo à produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta a resposta imune.
Entre os adjuvantes de depósito usa-se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos duplos de potássio e
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de alumínio (alúmen), fosfato de cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O complexo formado entre a
adjuvante+antígeno apresenta as seguintes funções:
Fazer com que o antígeno seja liberado de forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno permanece
exposto ao organismo, favorecendo uma efetiva resposta imune.
Ativa macrófagos;
Induz citocinas pró-inflamatórias
Resposta Imune mais eficiente
Estado de saúde do paciente: a ocorrência de efeitos adversos após a administração de vacinas é muito rara
na maioria das pessoas com sistema imune saudável. Podem ocorrer problemas no caso de reações alérgicas a
componentes antigênicos, os adjuvantes e conservantes, a proteínas da gema de ovo (sarampo, caxumba,
influenza e febre amarela) ou aos antibióticos presentes nas vacinas. Como efeitos adversos mais comuns,
relatam-se:
Reações alérgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibióticos)
DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local
SABIN: paralisia (quando o antígeno sofre mutação: forma avirulenta forma virulenta)
SORO
O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o anticorpo ao
paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da infecção. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunização passiva é usada em casos de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o paciente
apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado.
Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina normal ou
comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As imunoglobulinas podem ser
administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A tecnologia
empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das imunoglobulinas; as
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concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular ou endovenosa e a
concentração de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da administração são: dor no
local, mal-estar, febre, reações anafiláticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser usado na profilaxia da hepatite A e B,
rubéola, sarampo, varicela.
As imunoglobulinas específicas são obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas submetidas
recentemente à vacinação contra determinado microrganismo ou convalescentes da doença que se quer evitar. Faz uso
da Técnica de Purificação e purificação Ig específica e escolha da via intramuscular ou endovenosa. Esse tipo de
imunoglobulina é usado nos casos de Hepatite B, raiva, tétano, varicela.
SOROS ESPECÍFICOS
Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes, em
cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em relação às
humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do complexo imune em
casos de administrações consecutivas.
A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie (como de um
cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas.
Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação).
Uso: Antidiftérica, antirrábica, antitetânica.
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Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados
antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a
este antígeno.
De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas
patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes.
Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta
imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância
imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os
antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada
e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células
incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os
linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno.
Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos
antígenos próprios, também chamada de auto-tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas neste
fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles que
favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de administração: a via
subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância
imunológica.
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A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob
condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos
linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da
discriminação do próprio e não-próprio.
A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos
os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em
vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea, respectivamente, é
o estágio crucial para a maturação destas células com relação à tolerância. Geralmente, apenas antígenos
próprios estão presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos exógenos são
diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os linfócitos imaturos são
obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são
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automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que encontram
antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir
a resposta imune.
A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de
co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada
eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão
da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.
Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o
antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais.
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OBS : Papel dos co-estimuladores B7 na
ativação e anergia da célula T. A ativação da
célula T requer o reconhecimento do antígeno e
a interação CD28 das células T com as
moléculas B7 das APCs (parte A da figura a
baixo). O pré-tratamento das células T com
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas
carecem de B7 (B), ou com APCs que são
tratados para destruir os co-estimuladores (C),
resulta em anergia da célula T e a falta de
resposta ao antígeno apresentado por APCs
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra célula acessória (D) ou
por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de
anergia. Esses experimentos foram feitos com
clones de células T especificas para
determinados peptídeos.
Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos
linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células ativadas
por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte
celular induzida por ativação.
Ela é induzida quando um
grande número de células T
recentemente ativadas é
reativado por antígenos ou por
agentes similares aos antígenos.
A morte celular induzida por
ativação é uma forma de
apoptose produzida pelos sinais
originados dos receptores de
morte da membrana. Nas células
T CD4+ a repetida ativação com
o antígeno leva à co-expressão
de duas moléculas, a molécula
Fas (CD95), que é um receptor
indutor de morte celular, e o seu
ligante Fas L. Quando as células
T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma
ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas
caspases, que levam à morte das células por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas
pelos fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da necrose).
As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela
ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de
crescimento.
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OBS : O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte
celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de
receptores de morte.
9
OBS : A apoptose pode se dar por vias diferentes:
Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se
relacionar a expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo
linfócito T ou de dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas concentrações de IL-2, se ligam e
desencadeiam reações intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um
domínio intracelular denominado domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma proteína adaptadora
citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um
domínio proteico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de
morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a
primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa até serem induzidas pela
cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que culmina em lise do DNA,
alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via que acontece no processo de
tolerância.
Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de apoptose que
acontece pós-processo inflamatório ou em processos fisiológicos (como a separação dos raios digitais para a
formação dos dedos na vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na tolerância. Em determinadas
situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria membrana da mitocôndria.
Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, encontramos uma proteína chamada
citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que não
pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente
mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf-
1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9
a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material genético da célula, induzindo a morte celular.
Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por células
capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são chamadas de
células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para
helmintos e alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta
imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células regulatórias podem ser geradas
mediante o reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos.
Como foi descrito, os LTreg são responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ação supressora dessas
células está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a
proliferação de células T e B. A IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe a
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ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativação de macrófagos, o IFN-γ. Assim, células T
que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras células.
Os mecanismos que postulam que as células Treg podem inibir uma típica resposta Th1 estão apresentados.
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez,
estimula a diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 produzem IFN-γ, que ativa os
macrófagos na fase efetoras da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de células T por
mecanismos ainda não definidos, que dependem de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as
células ativadas. Algumas células Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a
função das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a proliferação das células T e também a
ativação dos macrófagos).
Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos.
10
OBS : Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerância das células T
periféricas é limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerância de células T CD8+
maduras. É possível que, se as células T CD8+ reconhecerem os peptídeos associados ao MHC de classe I sem co-
estimulação ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de
anergia nas células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose destas células, quando expostas a altas
concentrações de antígenos, não envolve o receptor de morte Fas.
Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerância central das
células B, que encontram antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a morte por
apoptose. Isso é semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T imaturas no timo.
Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente igual ao mecanismo de anergia periférica do LT.
Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem também
responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformação molecular diferente. Desta
maneira, ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB
expressará apenas Igs que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este processo é um mecanismo
potencial para as células B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem.
11
OBS : Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também
importantes diferenças:
Características Linfócitos T Linfócitos B
Sítios principais de Timo (cortex); Periferia Medula óssea, periferia
indução de tolerância
Estágio de maturação Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfócitos B imaturo
+ -
sensível à tolerância (IgM IgD )
CENTRAL:
CENTRAL: reconhecimento de alta reconhecimento de alta
Estímulos para a indução afinidade do antígeno no Timo afinidade do antígeno
de tolerância PERIFERICA: apresentação de antígenos multivalente na medula
pelas APCs deficientes de co- óssea
estimuladores; estimulação repetida por PERIFÉRICA:
antígenos próprios. reconhecimento de Ag
sem auxílio do LT
Mecanismos principais CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose) CENTRAL: deleção clonal
de tolerância PERIFERICA: anergia, apoptose (Apoptose), edição de
(deleção), regulação receptor
PERIFERICA: anergia,
apoptose, falha na
entrada nos folículos
linfoides
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Entende-se por transplante a retirada de órgãos, tecidos ou células (que passam a ser chamados de enxerto) de
um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Porém, esta doação pode se dar entre partes de
um mesmo indivíduo, entre indivíduos diferentes ou até mesmo, entre espécies diferentes. A transfusão é o transplante
de células sanguíneas circulantes do plasma de um indivíduo para outro.
A técnica do transplante surgiu para suprir um déficit funcional ou anatômico do receptor. O individuo que
fornece o enxerto é chamado de doador, e o que recebe é chamado de receptor ou hospedeiro.
Uma grande limitação ao êxito do transplante é a resposta imune do receptor ao tecido doado. Há alguns casos
em que a parte doada não se adéqua perfeitamente às condições biológicas do receptor. Este fenômeno que estabelece
o insucesso do enxerto é causado por uma reação inflamatória chamada rejeição.
HISTÓRICO
Idade Média (1493): início da prática dos transplantes, mais especificamente, transfusão de sangue. Neste
tempo, já experimentou-se o processo conhecido como rejeição.
o
1908: 1 transplante renal entre cães – infiltração de plasmócitos
o
1930: 1 transplante renal humano
o
1955: 1 transplante com sucesso realizado entre gêmeos idênticos.
Quanto à origem
Auto-enxerto (enx. autólogo): enxerto
transplantado de um indivíduo para si mesmo.
Tem a mesma probabilidade de rejeição do
isoenxerto.
Isoenxerto (enx. singênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente idênticos. Tem a mesma
probabilidade de rejeição do auto-enxerto.
Aloenxerto (enx. alogênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente diferentes mas da mesma
espécie. É o mais comum dos enxertos, até
porque a rejeição é rara nestes casos.
Xenoenxerto (enx. xenogênico): enxerto
transplantado entre indivíduos de espécies
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejeição.
1
OBS : É comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indivíduos imunocompetentes. Isso se dá
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejeição é, portanto, falar de
resposta imune. É neste sentido o efeito maléfico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunológica
para a realização de transplantes (buscando a tolerância).
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2
OBS : Os resultados de experimentos com transplantes em camundongos indicam que a rejeição de enxertos apresenta
as características de respostas imunes
adaptativas, ou seja, com o uso de células
de memória e linfócitos moduladores desta
resposta. A presença das células de
memória no fenômeno de rejeição foi
provado com o seguinte experimento: Um
camundongo da linhagem B rejeitará um
enxerto de um camundongo da linhagem A
com uma cinética primária (de forma lenta,
ou seja, o período entre o enxerto e a
rejeição foi de 10 dias, por exemplo). Este
mesmo camundongo, já sensibilizado
previamente pelo primeiro enxerto da
linhagem A (apresentando, portanto, uma
memória adaptativa), ao receber um
segundo enxerto da linhagem A, rejeitará o
material com uma cinética secundária (de
maneira bem mais rápida, com cerca de 3
dias, por exemplo). Um camundongo da
linhagem B injetado com linfócitos de outro
camundongo da linhagem B que rejeitou o
enxerto da linhagem A, rejeitará o seu
primeiro enxerto oriundo da linhagem A com
uma cinética secundária, mesmo sem nunca
ter tido contato prévio com o órgão
transplantado, mas sim, com linfócitos que já
foram expostos à proteínas deste enxerto.
REJEIÇÃO
Do ponto de vista imunológico, a rejeição corresponde à resposta imune adaptativa e especializada que
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeição aos enxertos limita o
êxito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de extrema
importância para a própria vida, a resposta imune é totalmente inviável em casos de transplante. Além da rejeição, os
principais limites do transplante de órgãos são:
Técnica cirúrgica
Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes)
Portanto, a imunologia do transplante é importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeição imunológica do
transplante ainda é uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com
aloantígenos sejam pouco provável na vida normal de um organismo, a resposta imune a moléculas alogênicas é forte e
tem sido, portanto, um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação linfocitária.
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para A, são sempre rejeitados (quadro B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão rejeitados pela prole (se um pai
doar para um filho, que apresenta a metade de sua maquinaria genética, não vai sofrer rejeição; quadro C). Já enxertos
da prole serão rejeitados por qualquer um dos progenitores (quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato
de os filhos apresentarem uma metade de uma maquinaria da A e da B, é estranho para B e para A, respectivamente;
quadro D). Esses fenômenos se devem ao fato de que produtos dos genes do MHC são responsáveis pela rejeição de
enxertos; os enxertos são rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC (representação por cor) que não é
expresso pelo camundongo.
Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativação/proliferação dos LT,
mecanismos efetores, eliminação do não-próprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos, que
são mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados.
Apresentação indireta: envolve o processamento de moléculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a
apresentação de peptídeos derivados
das moléculas do MHC alogênicas em
associação a moléculas próprias. Neste
caso, a molécula do MHC estranha é
tratada como qualquer antígeno
proteico estranho, e os mecanismos de
apresentação indireta de antígenos são
indistinguíveis dos mecanismos de
apresentação de um antígeno
microbiano. Aloantígenos em um
enxerto que não sejam moléculas do
MHC também podem ser apresentados
a células T do hospedeiro pela via indireta.
Para um melhor entendimento do processo de apresentação, lembremos que existem moléculas de MHC (do
tipo I) em todas as células nucleadas do organismo, assim como nas células transplantadas do órgão ou tecido na forma
de enxerto. O MHC das células do enxerto (MHC alogênico) passa a expressar, portanto, proteínas que para o
organismo de onde o enxerto é oriundo, são próprias, mas para o doador, são estranhas (chamadas de aloantígenos). O
reconhecimento destes aloantígenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clínico).
O LT reconhece um epítopo originado do processamento do MHC antagônico. Este epítopo é então apresentado
ao LT por meio do MHC próprio. O LT reconhece o MHC oriundo do próprio enxerto, sem ser processado por uma APC.
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– peptídeo próprio/estranho e moléculas do MHC alogênicas ocorre que os determinantes formados por essas moléculas
do MHC devem compartilhar características estruturais semelhantes.
O peptídeo contribui para o determinante reconhecido pela célula T alorreativa, de forma idêntica ao papel dos
peptídeos no reconhecimento normal de antígenos pelas células T restritas ao MHC próprio. Muitos dos peptídeos
associados a moléculas do MHC alogênicas que estão envolvidas na apresentação direta são derivados de proteínas
que são idênticas no doador e no receptor. Em outras palavras, são peptídeos próprios. Os mecanismos de indução de
tolerância agem para eliminar ou inativar as células T que respondem contra complexos de peptídeos próprios mais
moléculas do MHC próprias.
Até 2% das células T de um indivíduo são capazes de reconhecer e responder diretamente a uma única
molécula do MHC estranha, e esta alta frequência de células T reativas contra moléculas do MHC alogênicas é uma das
razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada molécula do MHC alogênica
é reconhecida por ter TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores:
A natureza altamente polimórfica
do MHC implica que as moléculas
do MHC alogênicas irão diferir de
moléculas MHC próprias em
muitos resíduos de aminoácidos.
Porém, como muitos dos resíduos
polimórficos estão concentrados
em regiões que se ligam ao TCR,
cada resíduo diferente pode
contribuir para um determinante
distinto, reconhecido por um clone
diferente de células T restritas ao
MHC próprio.
Diferentes peptídeos podem se
combinar a um produto do gene do MHC alogênico, produzindo determinantes que são reconhecidos por
diferentes células T por reação cruzada.
Todas as moléculas do MHC e uma APC são estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas
por células T. Ao contrário, nas APCs próprias, a maioria das moléculas do MHC próprias exibem peptídeos
próprios, e qualquer peptídeo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de moléculas do MHC
expressas.
Muitas das células T alorreativas que respondem à primeira exposição a uma molécula do MHC alogênica são
células T de memória que foram geradas durante uma exposição prévia a outros antígenos estranhos.
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enxerto que expressam as moléculas alogênicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que são gerados mediante a via
indireta são restritos ao MHC próprio, portanto, não podem destruir diretamente as células estranhas no enxerto.
OBS³: A importância das moléculas do MHC na rejeição de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que
demonstram que a rejeição rápida geralmente precisa de diferenças no MHC da classe I ou II entre o doador e o
receptor do enxerto. No transplante clínico, minimizar as diferenças no MHC entre o doador e o receptor melhora a
sobrevivência do enxerto, conforme discutiremos mais adiante.
4
OBS : Além do reconhecimento de antígenos, a co-estimulação de células T por moléculas B7 (sinal 2) nas APCs é
importante para a ativação de células T. A rejeição de aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas podem ser
inibidas por agentes que se ligam e bloqueiam as moléculas B7. Estimular a CTLA-4, que é um inibidor modulatório do
B7, também mostra resultados desejáveis.
REJEIÇÃO HIPERAGUDA
A rejeição hiperaguda se caracteriza
pela oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto que se inicia minutos ou horas após a
anastomose entre os vasos sanguíneos do
hospedeiro e do enxerto, e é mediada por
anticorpos preexistentes na circulação do
hospedeiro que se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas
alterações no endotélio que promovem a trombose intravascular. A ativação do complemento leva à lesão celular
endotelial e à exposição de proteínas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas além da liberação de
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adesão e a agregação plaquetárias. Esses processos contribuem para
trombose e oclusão vascular, e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível.
Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda á frequentemente mediada por aloanticorpos IgM
preexistentes. Os melhores exemplos conhecidos de tais aloanticorpos são aqueles dirigidos contra os antígenos dos
grupos sanguíneos ABO expressos pelas hemácias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeição hiperaguda
causada por anticorpos naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o
transplante humano.
Atualmente, a rejeição hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, é em geral mediada por anticorpos IgG
dirigidos contra aloantígenos proteicos, tais como moléculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem
como resultado de uma exposição prévia a aloantígenos mediante transfusão sanguínea, transplante prévio ou
gestações múltiplas.
REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda é um processo de lesão
vascular e parenquimatosa mediada por células T e
anticorpos que geralmente inicia após a primeira semana
de transplante. Células T efetoras e anticorpos que
medeiam a rejeição aguda se desenvolvem durante
poucos dias ou semanas em resposta ao enxerto, a partir
do momento de início da rejeição aguda.
O padrão histológico dessa forma de rejeição é
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com
inflamação aguda, que é diferente da oclusão aguda sem
necrose da parede dos vasos vista na rejeição
hiperaguda.
As células T ativadas causam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam
as células inflamatórias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular é um achado precoce frequente em episódios
de rejeição aguda. Se não tratada previamente, resultará em falência aguda do enxerto.
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REJEIÇÃO CRÔNICA
É a principal forma de rejeição de
aloenxertos. A rejeição crônica é caracterizada
por fibrose e anormalidades vasculares, com
perda da função do enxerto ocorrente durante
um período prolongado. Acontece em entre 6
meses a 1 ano após o transplante.
A fibrose da rejeição crônica pode
resultar de reações imunes e da produção de
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou
pode representar a reparação de feridas após a
necrose celular parenquimatosa da rejeição
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo são as liberadas por macrófagos: TGF-β (fator de crescimento
tumoral β) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejeição crônica de
enxertos de órgãos vascularizados seja a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares da
camada íntima. Este processo é chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta aterosclerose é vista em
aloenxertos cardíacos e renais malsucedidos.
TRANSFUSÃO SANGUÍNEA
A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou células sanguíneas de um ou mais
indivíduos são transferidos por via intravenosa para a circulação de um hospedeiro para substituir o sangue perdido por
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas.
A principal barreira ao sucesso das transfusões sanguíneas é a resposta imune contra moléculas da superfície
celular que diferem entre os indivíduos. O sistema de aloantígenos mais importantes na transfusão sanguínea é o
sistema ABO. Antígenos ABO são expressos em todas as células, incluindo as hemácias. Indivíduos que não
apresentam um antígeno particular de grupo sanguíneo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele antígeno,
provavelmente de respostas de reação cruzada contra antígenos expressos por bactérias que colonizam o intestino.
A lise das hemácias estranhas resulta em reações transfusionais, que podem ameaçar a vida do paciente. A
hemoglobina das hemácias que sofrem lise é liberada em quantidades que potencialmente tóxicas para as células
renais, provocando necrose aguda de células tubulares renais e insuficiência renal. Podem ocorrer febre alta, choque e
coagulação intravascular disseminada, sugestivos de liberação massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc.). A coagulação
intravascular disseminada consome os fatores de coagulação mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presença de coagulação disseminada.
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinação do sistema
ABO.
ESTRUTURA AGLUTINOGÊNIO AGLUTININA
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO DO GLICOCÁLIX (na membrana das (no plasma)
hemácias)
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
A A A
A I I ou I i | A Anti-B
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
B B B
B I I ou I i | B Anti-A
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
|
AB A B
I I Fuc AB -
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
|
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal
O ii | - Anti-A e Anti-B
Fuc
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EFEITOS COLATERAIS
Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD é causada pela reação de células T maduras no
inoculo da medula contra aloantígenos presentes no hospedeiro. A GVHD também pode se desenvolver quando
órgãos sólidos que contêm números significativos de células T são transplantados, tais como intestino delgado,
pulmão e fígado. A GVHD é a principal limitação contra o êxito do transplante de medula óssea e, de a acordo
com seus padrões histopatológicos, pode ser classificada nas formas aguda e crônica:
GVHD aguda: é caracterizada por morte de células epiteliais na pele, no fígado (epitélio biliar) e no trato
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de icterícia, diarreia, hemorragias e exantemia.
GVHD crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos pré-citados, sem
evidência de morte celular aguda.
Imunodeficiência após o transplante: a imunodeficiência clínica causada por inúmeros fatores pré e pós-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetíveis a infecções virais, especialmente por
citomegalovírus, e a muitas infecções bacterianas.
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celular chamada de alvo da ripamicina em mamíferos (MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento
de células T não é bem conhecido.
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OBS : Combinações de ciclosporina (que bloqueia a síntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferação induzida
por IL-2, reduzindo a expressão de seus receptores) são inibidores potentes das respostas das células T.
Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação também são usadas para tratar a rejeição de
enxertos. São exemplos deste grupo de drogas:
Azatioprina: diminui a síntese de DNA das células T.
Micofenolato mofetil (MMF): é metabolizado em ácido micofenólico, que bloqueia uma isoforma específica para
linfócitos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necessária para a síntese de novo de nucleotídeos de
guanina. É utilizado em combinação com a ciclosporina
Ciclofosfamida: também relacionado com a diminuição na síntese de DNA pelas células T.
Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células T e depletam ou inibem as mesmas são
usados para tratar episódios de rejeição aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsonização). São
exemplos:
Anticorpos anti-CD3 (OKT3): específico para a molécula de CD3 humana, reduz a reatividade das células T. Ele
funciona como um anticorpo lítico por ativar o sistema complemento para eliminar as células T ou opsonizar as
mesmas para a fagocitose.
Anticorpos anti-CD4, anti CD8: estão relacionados com a depleção de LT
Anticorpos anti-CD25: depleção dos receptoes de IL-2
Anticorpos anti-receptores de citocinas.
Agentes anti-inflamatórios também são usados rotineiramente para a prevenção e o tratamento da rejeição de
enxertos. Os anti-inflamatórios mais potentes disponíveis são os corticosteroides, que além de apresentar função anti-
inflamatória, antálgica e antitérmica, desencadeiam função imunossupessora importante. O mecanismo de ação
proposto para esses hormônios naturais e seus análogos sintéticos é o bloqueio da síntese e secreção de citocinas,
incluindo TNF e a IL-1 pelos macrófagos (reduzindo a ativação celular endotelial do enxerto e o recrutamento de
leucócitos inflamatórios). Os corticosteroides podem também bloquear outros mecanismos efetores dos macrófagos, tais
como a geração de prostaglandinas, intermediários reativos do oxigênio e óxido nítrico. Em resumo, a utilização dos
corticoisteroides busca a:
Redução da PLA2 (prostanoides)
Redução das citocinas pró-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α)
Redução dos produtos reativos do oxigênio (NO e ROIS)
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10
OBS : Principais métodos de imunossupressão:
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IMUNOLOGIA: HIPERSENSIBILIDADES
A resposta fisiológica do sistema imune e suas células contra um eventual antígeno deve ser uma resposta
imune adequada e regulada, sendo ela benéfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a saúde do indivíduo.
Quando a resposta imune é exacerbada (intensa ativação do sistema imune), a saúde deixa de ser promovida, mas sim,
ameaçada, podendo causar doenças. Passaremos a estudar, então, doenças relacionadas com o sistema imune.
Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a exposição a um
determinado antígeno e que ocorre em indivíduos susceptíveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta exagerada
depende da sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno. Ocorre principalmente em indivíduos susceptíveis ou
previamente sensibilizados.
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE
Na década de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reações alérgicas em quatro
tipos e deu-se o nome genérico de hipersensibilidade a todas as reações em que ocorre resposta imune exacerbada
diante de substâncias geralmente inócuas, presentes no meio ambiente ou células próprias alteradas.
Essas reações de hipersensibilidade foram assim classificadas:
Hipersensibilidade imediata ou tipo I: é debelada e manifestada minutos após o contato. O antígeno, neste
tipo de resposta, pode ser designado como alérgeno devido a algumas de suas características próprias, como a
capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafilático. O alérgeno interage com o anticorpo IgE, que
medeia toda resposta do tipo I. Além desta imunoglobulina, as células envolvidas neste mecanismo são os
basófilos, eosinófilos e mastócitos que apresentam receptores para a IgE (FcεRI) e que uma vez ativadas pelo
complexo IgE-alérgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I.
Hipersensibilidade citotóxica, mediada por anticorpos ou tipo II: é caracterizada por sintomas que se
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. É mediada por IgG e IgM que reconhecem uma
célula estranha (alvo da resposta), e tem a função de causar citotoxicidade e lise das células do sistema imune,
como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeição de transplantes.
Hipersensibilidade do complexo imune ou tipo III: se manifesta de maneira lenta e é mediada por
imunocomplexos por IgG e IgA. Há, portanto, uma exacerbação da resposta que tende à formação de um
imunocomplexo (células do sistema imune e antígenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotélio,
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual.
Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: é a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfócitos T.
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HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como
o IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase
todos os alérgenos são proteínas relativamente pequenas (com baixo
peso molecular: entre 5 mil e 50 mil daltons), com alta solubilidade em
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam
glicosilações (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As
moléculas alergênicas correspondem a uma pequena fração do
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alérgeno pode conter
entre 1 e 4 dessas moléculas. São exemplos de alérgenos:
Ácaros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis
Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria
alternata, Cladosporium herbarum
Pelos de gato e cão
Baratas
Pólens
Poluentes ambientais: dióxido de enxofre, partículas de pó,
etc.
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A hipersensibildade imediata trata-se de uma resposta imune adaptativa cujos sintomas surgem após 10 a 20
minutos (fase imediata) o contato com o alérgeno, acompanhados por uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste
processo a liberação de substâncias biologicamente ativas: aminas biogênicas, mediadores lipídicos, citocinas, enzimas.
Os sintomas desta reação de hipersensibilidade ocorrem devido à interação dessas substâncias biologicamente ativas
com as células do tecido que entrou em contato com o alérgeno.
A partir do momento que os Linfócitos Th0 são apresentados aos alérgenos via MHC de classe II das APCs, há
uma interação celular que induz a produção de células Th2, responsáveis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-13
(que ativam linfócitos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que é um importante ativador e recrutador de eosinófilos).
Os mastócitos, basófilos e eosinófilos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE (FcεRI) e,
após ligarem-se ao IgE+antígeno, sintetizam e secretam moléculas pró-inflamatórias. Os eosinófilos são as células
responsáveis pelas lesões teciduais que correm na reação tardia da hipersensibilidade imediata.
A IgE, produzida no primeiro contato com os alérgenos, se associa, mesmo na ausência destes, a receptores
para Fc de IgE na membrana de mastócitos e de basófilos. A partir do segundo contato, os alérgenos se associam às
regiões Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos por meio de sua porção Fc, causando
agregação das imunoglobulinas e alterações intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de
grânulos de histamina pré-estocados. A ativação dos mastócitos e basófilos leva a ativação das vias da fosfolipase C e
fosfolipase A2, responsáveis pela degranulação dos mastócitos/basófilos e pela síntese de mediadores da resposta
inflamatória (como os prostanoides).
Os eosinófilos que apresentam receptores Fc de IgE são ativados por complexos Ag-IgE e secretam moléculas
tóxicas, como a proteína básica principal, a neurotoxina do eosinófilo e a peroxidase do eosinófilo, responsáveis
pelas lesões teciduais.
VIA DA FOSFOLIPASE C
A ativação da fosfolipase C leva à clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
O PIP3 provoca o aumento dos níveis de cálcio citoplasmático que junto com o DAG ativam a proteína quinase C
(PKC). Esta, uma vez ativada, leva à fosforilação da cadeia leve da miosina, permitindo que os grânulos de histamina se
associem ao citoesqueleto e à membrana plasmática, fazendo com que seu conteúdo seja extravasado.
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VIA DA FOSFOLIPASE A2
A fosfolipase A2 atua sobre fosfolipídio de membrana específicos, como a fosfatidilcolina, originando ácido
araquidônico, que é metabolizado por duas vias:
A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos;
A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4)
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Peroxidase dos eosinófilos (EPO): Tóxica para os alvos por catalisar a halogenação; Desencadeia a
liberação de histamina pelos mastócitos
Colagenase dos eosinófilos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo
Proteína básica principal (EPB): Tóxica para parasitas e células de mamíferos; Desencadeia a liberação
de histamina pelos mastócitos
Proteína catiônica eosinofílica (ECP): Tóxica para parasitas; Neurotoxina
Neurotoxina derivada dos eosinófilos (ENT): neurotoxina
IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produção de eosinófilos pela medula óssea; Causam ativação dos
eosinófilos
IL-8: Promove o influxo de leucócitos
1
OBS : O mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios ios não-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibição
da enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produção das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pró-
inflamatórios. Já os medicamentos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) se baseia na inibição da transcrição da
fosfolipase A2 assim como a inibição de fatores de transcrição como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor,
debelando não só a inflamação aguda, mas também, inibindo a degranulação de células do sistema imune.
OBS²: Níveis de IgE nas mais diversas fases etárias e fisiológicas:
IgE no recém-nascido: 1 UI / ml
IgE no final do 2° ano de vida: 10 UI / ml
IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml
IgE nas parasitoses: até 10.000 UI /ml
IgE nas doenças atópicas:
Rinite: IgE em 50% dos casos
Asma: IgE em 75% dos casos
Eczema: IgE em 90% dos casos
Alergias
A alergia é uma resposta exagerada do sistema imunológico a uma substância estranha ao organismo, uma
hipersensibilidade imunológica a um estímulo externo específico. Os portadores de alergias são chamados de “atópicos”.
O termo atopia associa-se à tendencia do indivíduo em apresentar altas concetrações de IgE, o que pode levar a
diferentes tipos de manifestações clínicas.
O organismo, tecido ou célula capaz de apresentar uma reação de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado.
As reações alégicas, sendo reações imunológicas, são extremamente específicas, reagindo o organismo sensibilizado
exclusivamente ao determinante antigênico usado como imunogênico ou estrutura semelhante.
Há dois tipos de testes cutâneos para a avaliação da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplicação do
alérgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indivíduo) e o intradérmico. Este
consiste na inoculação de pequena quantidade do alérgeno de forma subcutânea na face anterior do antebraço, por
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as células locais degranulam e causam edema e
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eritema local na forma de uma pápula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE sérica, de
histamina, PGD2 e fator quimiotáxico de neutrófilos.
Reações anafiláticas
A anafilaxia geralmente é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica, caracterizada por vasodilatação
e exudação plasmática nos vasos sanguíneos do corpo, mecanismos induzidos pela liberação de mediadores
sintetizados por mastócitos/basófilos. A porta de entrada do alérgeno, nesses casos, pode ocorrer por inoculo de
medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absorção pela mucosa intestinal ou pele.
A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma levam à redução da pressão sanguínea, o que
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respiratórios podem ser exacerbados pela constricção das vias aéreas
superiores e inferiores, secreção intensa de muco nas vias aéreas e intestinos e urticária na pele. O choque anafilático
consiste justamente na associação da parada cardíaca (infarto agudo do miocárdio) e queda da pressão com a
broncoconstricção intensa (descompensação respiratória aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo).
Os principais mediadores da anafilaxia não são bem conhecidos, mas o benefício de anti-histamínicos no
tratamento sugere a participação da histamina. A adrenalina é utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos
vasodilatadores e broncoconstrictores dos vários mediadores dos mastócitos.
A anafilaxia sistêmica mediada pela produção de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, é causada
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crustáceos), veneno de insetos
himenópteros (abelhas, vespas), entre outros.
Asma brônquica
A asma é uma doença inflamatória
crônica caracterizada por obstrução ao fluxo de ar
nas vias respiratórias, cuja causa não está
completamente elucidada. Sua fisiopatologia está
relacionada ao edema da mucosa brônquica, a
hiperprodução de muco nas vias aéreas e a
contração da musculatura lisa das mesmas, com
consequente diminuição de seu diâmetro
(broncoespasmo) e edema dos brônquios e
bronquíolos. Isto resulta em vários sintomas
como: dispneia, tosse e sibilos, principalmente à
noite.
As características histológicas da asma brônquica são: infiltrados de neutrófilos e eosinófilos, degranulação de
mastócitos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das células da mucosa, oclusão dos bronquios por
um muco de composição não-fisiológica, hiperplasia das células caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da musculatura
lisa, hiperplasia das “globet-cells”.
O estreitamento das vias aéreas é geralmente reversível, porém, em pacientes com asma crônica, a inflamação
pode determinar obstrução irreversível ao fluxo aéreo. As características patológicas incluem a presença de células
inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e
descamação do epitélio.
Há alguns tipos de tratamentos terapêuticos clássicos para a asma:
Corticosteroides, inibidores da produção de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da reação
inflamatória;
Cromolim sódico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mastócitos;
Broncodilatadores (agonistas dos receptores β-adrenérgicos)
OBS³: Considera-se atualmente que a asma, além de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores neuronais
envolvidos: os neurônios aferentes primários dos nervos das vias aéreas produzem um neurotransmissor chamado
substância P, que aumenta a infiltração e a ativação de neutrófilos e eosinófilos no sítio inflamatório. Isto explica que
alterações como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asmática.
HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA
A hipersensibilidade citotóxica ou tipo II caracteriza-se pela produção de anticorpos das classes IgM e IgG contra
células próprias alteradas por medicamentos, infecções e radiações (plaquetas, hemácias ou neutrófilos) ou células
provenientes de outros indivíduos, como no caso das transfusões sanguíneas e transplantes de órgãos.
A associação do anticorpo a essas células causa a sua destruição pela ativação do sistema complemento pela
via clássica ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).
Quando determinadas células encontram-se alteradas (devido a interações com medicamentos ou radiação),
elas passam a expressar antígenos que são reconhecidos por anticorpos presos em células imunes (como os
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neutrófilos). Como esta célula não é capaz de fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a degranular e
lesar o tecido alterado.
REAÇÕES DE TRANSFUSÃO
As primeiras transfusões sanguíneas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas
experimentais de transfusão entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experiências iniciais ocorreram
cerca de 53 anos após a descrição do sistema circulatório por W. Harvey. A primeira transfusão de sangue entre seres
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente.
As hemácias possuem em sua membrana antígenos T-
independentes dos tipos A (terminação: N-acetil-galactosamina), B
(terminação: galactosamina), O (sem terminação específica, apenas o
radical comum entre todos os tipos sanguíneos) e AB (terminação: N-
acetil-galactosamina e galactosamina).
Dessa forma, indivíduos do tipo sanguíneo A possuem na
circulação anticorpos da classe IgM anti-B; indivíduo do tipo B possuem
IgM anti-A; indivíduos tipo AB não possuem anticorpos anti-A e anti-B;
enquanto que indivíduos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu
plasma. Dessa forma, tem-se que indivíduos do tipo O são doadores
universais e indivíduos do tipo AB são receptores universais. Veja no
esquema ao lado, as transfusões desejadas e as alternativas.
Esses anticorpos são produzidos pelo indivíduo a partir dos três meses de idade justamente pela reação cruzada
entre açúcares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e açúcares presentes nas membranas de bactérias do
trato gastrointestinal. A produção destes anticorpos tem um pico máximo na infância por volta dos dez anos.
Dessa forma, se um indivíduo do tipo A receber uma transfusão de hemácias tipo B, seus anticorpos IgM
presentes na circulação contra os antígenos do B (anti-B) rapidamente se associam às hemácias, ativam o sistema
complemento e realizam a lise maciça destas na corrente sanguínea (hemólise).
4
OBS : Deve-se lembrar que a transfusão sanguínea consiste no transplante de um concentrado de hemácias do doador
para o receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador é eliminado. Por essa razão, quando
um indivíduo O (que possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui antígenos A e
B) não acontece reação pois os anticorpos do plasma tipo O não foram passados via transfusão.
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A ativação do sistema complemento leva à vasodilatação pela produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e
ativação das cininas, com diminuição da pressão sanguínea e choque fatal. Há ainda a ativação do sistema de
coagulação, podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada. Outra consequência decorrente da lise das
hemácias é a liberação de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficiência renal aguda, pela
precipitação desta molécula e consequente oclusão dos túbulos renais.
Através do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presença de anticorpos incompletos ou imunes presentes no
soro da mãe. As hemácias sensibilizadas serão reveladas pelo soro de Coombs.
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta
ser positiva, o soro deverá ser diluído em solução salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc.) e repetir a prova em
cada um dos tubos. O título será dado pela última diluição com resultado positivo. Títulos positivos,
inferiores ou iguais a 1:8, indicam repetição mensal até o parto. Títulos positivos, maiores que 1:8 (ou
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seja, a partir de 1:16), indicam avaliação adicional do comprometimento fetal, pois podem estar
associados a comprometimento do feto (pela hemólise das hemácias fetais pelos anticorpos maternos).
o Ausência de aglutinação: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA
Alguns medicamentos (analgésicos como a dipirona; tranquilizante e sedativos; anti-histamínicos como
clorfeniramina; antibióticos como a ampicilina; metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando neo-
antígenos e induzir à produção de anticorpos específicos.
A ativação do sistema complemento pelos anticorpos leva à lise das plaquetas, reduzindo o seu número no
sangue periférico (trombocitopenia). Como as plaquetas são importantes na coagulação sanguínea, pontos
hemorrágicos podem surgir na pele e nos órgãos internos e a estes se dá o nome de púrpura.
Infecções virais (pelo vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes zoster e HIV) e doenças autoimunes (lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e anemia hemolítica autoimune) também podem levar a alterações nas
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo.
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Doença do soro
Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo médico Clemens von Pirquet, em paciente diftéricos tratados com
antitoxina diftérica produzida em cavalos.
A antitoxina diftérica é usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que não tiveram sensibilização
prévia (vacina) e por isso não apresentam anticorpos próprios. Uma semana após a administração do soro, essas
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupções cutâneas - sintomas que não são característicos da difteria.
Von Pirquete sugeriu que as proteínas séricas do cavalo reagindo com os anticorpos específicos presentes no
paciente seriam os responsáveis pelos sintomas do que ele denominou doença do soro. A produção de anticorpos
contra as proteínas séricas do cavalo promove a formação de complexos imunes que, por não serem rapidamente
retirados da circulação, são depositados nos vasos sanguíneos e na pele, causando erupções cutâneas, e nos rins e
articulações, levando respectivamente à glomerulonefrite e à artrite.
Malária
A malária causada por várias espécies de Plasmodium é transmitida por mosquitos infectados que introduzem no
hospedeiro os parasitas no estágio de esporozita, que ganham a circulação e se convertem em merozoitas. A resposta
imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produção de anticorpos do tipo IgG1 é importante nas
fases em que o parasita está no sangue; a resposta a formas hepáticas depende da ativação de LTh1 e LTc. A
imunopatologia da malária tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se depositar
nos glomérulos renais.
Dengue hemorrágica
A febre da dengue hemorragia está associada com a ativação do sistema complemento pelas vias alternativa e
clássica, com coagulação intravascular e presença de complexos circulantes.
Hepatite viral
Ocorre produção contínua de anticorpos durante a infecção crônica por vírus da hepatite B ou C, o que leva à
formação de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo coroide e nas arteríolas.
Alveolite
Formação dos imunocomplexos e depósito dos mesmos nos alvéolos pulmonares.
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OBS : Reação de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal está sensibilizado com altas doses
de determinado antígeno, o inoculo subcutâneo do mesmo antígeno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre
porque quando o antígeno é inoculado pela via subcutânea formam-se pequenos complexos que se depositam nas
paredes das pequenas artérias no local de inóculo do antígeno, causando reação inflamatória. A formação de um
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade à desenvolver hipersensibilidade do tipo III.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linfócitos) é a única em que ocorre ativação exclusiva de
linfócitos Th1 (enquanto que a Th2 está relacionada com alergias, a resposta Th1 é exclusiva para a hipersensibilidade
tardia) num primeiro contanto com um alérgeno. A partir do segundo contanto, linfócitos Th1 e macrófagos migram para
esse local desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se
desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativação
supra-fisiológica de linfócitos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a
reação do tipo Jones-Mote (observadas em animais após a administração intradérmica de albumina de ovo e
caracteriza-se pela migração de basófilos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa.
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido à natureza do antígeno. A dermatite de contanto é causada
normalmente pelos chamados haptenos.
Ocorre após o contanto da epiderme com moléculas provenientes de metais (níquel, cobre), de borracha
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de potássio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da
hera venenosa) e de outras procedências. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como as
moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com a luz ultravioleta, é denominada
dermatite fotoalérgica de contato.
As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam.
Daí, a APC processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 nos
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linfonodos drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a resposta Th1 e recrutam outras células do
processo inflamatório: macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamatório nesta área.
HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Ocorre quando o antígeno se torna persistente pela
incapacidade das células do sistema imune em destruí-lo. Nesse
caso, os macrófagos se tornam cronicamente ativados e levam à
fibrose tecidual com um infiltrado de células do sistema imune em
torno deste antígeno, formando granulomas.
Em caso de persistência do antígeno, a ativação crônica dos
macrófagos faz tornarem-se células com aspecto de célula epitelial,
razão pela qual são chamadas de células epitelioides. Já os
macrófagos, quando se tornam células epitelioides, mantêm seu
potencial secretor, sobretudo de TNF-α e de PGF (Fatores de
Crescimento de Fibroblastos, responsável por induzir a proliferação
de fibras no local). Esses macrófagos ativados cronicamente podem
ainda se fundir formando células gigantes multinucleadas.
As células epitelioides, as células gigantes, os monócitos, os
macrófagos normais e os linfócitos T podem se aglomerar em torno
do antígeno, formando nódulos palpáveis de tecido inflamatório aos
quais se dá o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma
estratégia natural de formação de uma barreira de isolamento do
antígeno, o qual está sendo mantido dentro do organismo sem ser
destruído.
No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma
paliçada em trono das células infectadas, impedindo que as
bactérias se disseminem para os tecidos adjacentes. Esse tipo de
hipersensibilidade pode ocorrer em outras doenças infecciosas
crônicas, como a hanseníase e a esquistossomose, e em doenças
autoimunes, como a doença de Crohn (que afeta o intestino) e a
sarcoidose (que afeta, entre outros órgãos, os pulmões).
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O reconhecimento efetuado pelos linfócitos T contra moléculas presentes em bactérias, vírus, células tumorais e
células estranhas, além de ser um grande passo na evolução da espécie humana, é um fenômeno de alto risco para o
organismo porque requer a associação com estruturas próprias oriundas do MHC e peptídios das moléculas estranhas
presentes nas APCs.
A seleção tímica é um dos mecanismos fisiológicos que impedem que os linfócitos T auto-reativos circulem no
organismo; no entanto, muitas dessas células não morrem e permanecem na circulação em estágio anérgico, ou seja,
não respondem aos antígenos. Essas células em determinadas circunstâncias podem deixar o estado anérgico e tornar-
se ativadas.
O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem estruturas próprias,
como por exemplo, anticorpos anticitocinas, anticolágeno e anti-DNA. No entanto, essa produção de anticorpos auto-
reativos pode se tornar desequilibrada e levar a doenças de auto-agressão, as doenças autoimunes, que afetam entre
1 a 5% dos indivíduos em algum momento de sua vida.
A resposta imune adaptativa contra antígenos estranhos realiza uma eliminação eficaz do agente causador, no
intuito de proteger o organismo. Quando há uma falha no mecanismo de auto-tolerância, a resposta imune passa a se
manifestar contra antígenos próprios, e quando o sistema imune apresenta uma incapacidade de eliminar
completamente os auto-antígenos, ocorre uma resposta contínua do sistema imune na forma de inflamação crônica que
desencadeia uma doença autoimune.
As doenças autoimunes, portanto, consistem em respostas imunes adaptativas em que as células do sistema
imune agem contra as células do próprio organismo devido à incapacidade do organismo em eliminar esses auto-
antígenos. Os linfócitos T auto-reativos (que respondem aos componentes do próprio organismo) escapam do processo
de apoptose durante a seleção central no timo e chegam na periferia (órgão linfoide periférico) aptos para reagir contra
antígenos do próprio (Acγ-próprio).
FATORES GENÉTICOS
Há fortes evidências de que a suscetibilidade a doenças autoimunes está correlacionada a fatores genéticos
ligados, principalmente, aos genes responsáveis pela estrutura do MHC de classe II (o gene HLA). A falha estrutural no
gene HLA direcionava alguns tipos de doenças autoimunes.
Como pode ser observado, a única doença que tem alto valor de RR (87,5) é a espondilite anquilosante,
doença que envolve as articulações sacroilíacas, espinhal e articulações periféricas maiores. No caso da artrite
reumatoide, tem-se observado reação cruzada entre epítopos do HLA-DR4 e Proteus mirabilis.
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Essa ideia é um dos mecanismos sugeridos para a ocorrência da esclerose múltipla, em que os antígenos estão
presentes na bainha de mielina no cérebro, órgão em que há maior seletividade na passagem de células do sistema
imune pela barreira hematoencefálica.
FATORES NEUROENDÓCRINOS
Como resultado do estresse, o neuropeptídio fator de liberação de corticotrofina (CRF) é produzido pelo
hipotálamo, o que ativa a produção de ACTH pela hipófise e a produção de glicocorticoides pela adrenal. Corticoides
apresentam efeitos supressivos sobre a resposta imune e induzem várias alterações metabólicas. Em pacientes com
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artrite reumatoide, os níveis de CRF nas articulações estão aumentados e a produção de glicocorticoides inibe a
resposta TH1, que predomina nessa enfermidade.
DOENÇAS AUTOIMUNES
As principais doenças autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade, tais
como:
Hipersensibilidade Citotóxica:
Pênfigo
Anemia Hemolítica Auto Imune
Febre Reumática
Púrpura Trombocitopênica
Doença de Graves
Miastenia Grave
Hipersensibilidade Tardia:
Artrite Reumatoide
Esclerose Múltipla
Diabetes Tipo I
DOENÇAS REUMÁTICAS
Lúpus Eritematoso Sistêmico
O lúpus eritematoso (LES) é uma doença autoimune crônica, multissistêmica, com períodos de exacerbação e
remissão; afeta predominantemente pessoas do sexo feminino (razão mulher/homem = 10:1), na idade entre 20 e 60
anos. É mais incidente entre negras e orientais. O LES é caracterizado pela produção de anticorpos que agem contra
constituintes nucleares (daí sua manifestação sistêmica): anti-DNA, anti-histonas e anti proteínas do nucléolo.
O LES desenvolve-se na dependência da associação de fatores genéticos, hormonais e ambientais. No aspecto
genético, o surgimento desta síndrome tem sido correlacionada à expressão de determinados alelos das moléculas
MHC-II: nos indivíduos caucasianos, o alelo HLA-DR3 e nos orientais o alelo HLA-DR2. Em relação aos aspectos
ambientais, o surgimento do LES tem sido associado à exposição à luz ultra-violeta (UV), em especial à UV-B, e a
medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa.
O mecanismo imunológico está relacionado com o desequilíbrio na regulação da resposta imune nos pacientes
com LES, o que leva à produção de diferentes anticorpos auto-reativos. Esses anticorpos reagem, com maior frequência,
com constituintes nucleares, em particular DNA (o mecanismo de produção de anticorpos anti-DNA provavelmente
ocorre pelo reconhecimento por linfócitos B do DNA próprio alterado associado a proteínas nucleossomais),
ribonucleoproteínas, histonas e antígenos presentes nos nucléolos. Os complexos imunes formados por esses
anticorpos e os respectivos antígenos não são removidos da circulação e são depositados nos glomérulos renais, nas
articulações, na pele e nos vasos sanguíneos, o que provoca processo inflamatório local.
Pacientes com LES apresentam defeitos na resposta imune e a maioria destes está associada ao cromossomo
número 1. Um dos defeitos observados é o aumento da expressão das moléculas CD40L que, embora seja um marcador
de linfócitos T, nos pacientes com lúpus, este também está aumentado na superfície dos linfócitos B. A interação dos
linfócitos T e B CD40L+ com macrófagos e células dendríticas CD40+ pode aumentar a ativação dessas células.
As manifestações clínicas da LES são mediadas pelo depósito e sedimentação de imuno-complexos (sistema
complemento, anticorpos, etc.) em determinadas regiões:
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Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada pela inflamação crônica (hipersensibilidade
tardia como mecanismo imunológico) das articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas
e ósseas. As principais articulações afetadas são as das mãos, punhos, joelhos e pés, em geral, de forma simétrica.
Fatores hormonais provavelmente estão envolvidos porque a incidência maior ocorre em mulheres (3:1) de 35 a 50 anos
de idade.
Além dos fatores hormonais, agentes infecciosos têm sido associados ao surgimento da artrite reumatoide, tais
como: Mycoplasma, vírus da rubéola, citomegalovírus, herpes vírus, parvovírus B19, o vírus Epstein-Barr e o
Mycobacterium tuberculosis. Há forte associação nesses pacientes com a expressão das moléculas de MHC-II: HLA-
DR4 e HLA-DR1.
O líquido presente em articulação sinovial
normal é acelular; no entanto, quando a artrite
reumatoide se desenvolve, este fica enriquecido
predominantemente de neutrófilos, embora
macrófagos, linfócitos T e células dendríticas estejam
presentes. A membrana sinovial composta de uma a
duas camadas celulares torna-se infiltrada por células
provenientes do sangue e passa a apresentar de seis
a oito camadas. Essas camadas são compostas, na
parte mais externa, sobretudo por macrófagos
ativados (denominados sinoviócitos tipo A) com uma
camada subjacente de células tipo fibroblastos
(sinoviócitos tipo B). O local de maior lesão na
articulação ocorre na junção da membrana sinovial
com a cartilagem e o osso, onde se forma o pannus,
estrutura celular rica em macrófagos. A destruição da
cartilagem deve-se a produção de
metaloproteinases, enzimas produzidas pelos
macrófagos e fibroblastos ativados pela IL-1 e TNF-α,
que destroem o colágeno das articulações
acometidas.
As citocinas que desencadeiam o desenvolvimento da hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial são
oriundas da ativação crônica de macrófagos: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, responsável pelo
aumento da proliferação dos fibroblastos), fator de crescimento de fibroblastos (FGF, responsável pela indução da
migração e proliferação de células do endotélio causando a formação de novos vasos) e fator β de crescimento e
transformação (TGF-β, associado tanto com o reparo das lesões quanto com a fibrose nas articulações).
Linfócitos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a porção Fc das IgG; esses
anticorpos, denominados fatores reumatoides, reagem com carboidratos alterados nesse fragmento da IgG. Os fatores
reumatoides mais comum são Igs da classe IgM, embora IgG e IgA também possam apresentar estas características.
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Os achados diagnósticos são anticorpos contra colágeno e estruturas das cartilagens, que também são fatores
reumatoides.
Miastenia Grave
A miastenia grave é uma doença autoimune que
afeta os receptores de acetilcolina (rACh, receptor
colinérgico do tipo nicotínico) da junção neuro-muscular,
levando à fraqueza de músculos estriados. Os músculos
mais suscetíveis à doença são os associados com os
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos
casos, os músculos oculares. Em alguns casos, os
indivíduos apresentam timoma (tumor do timo que induz
à produção de anticorpos contra proteínas semelhantes
no timo normal e no rACh) ou estão submetidos ao
tratamento com D-penicilina, medicamento utilizado no
tratamento da artrite reumatoide. É caracterizada por um
mecanismo que evolve a hipersensibilidade citotóxica.
O rACh é constituído de duas cadeias α, uma
cadeia β, uma δ e outra γ. Os anticorpos anti-rACh
reconhecem a cadeia α e, quando se associam a esta
molécula, além de bloquear a associação da acetilcolina,
ativam o sistema complemento e levam à lesão da placa
neuromuscular pela indução da resposta inflamatória
local.
Com isso, a clínica característica da miastenia grave, além de fraqueza muscular generalizada, envolve outros
fatores decorrentes desta fraqueza. Mais frequentemente, o primeiro sintoma verificado é a fraqueza dos músculos dos
olhos. Pode estagnar por aí ou progredir para os músculos da deglutição, fonação, mastigação ou dos membros. Os
sintomas variam de doente para doente, mas tipicamente podem incluir a queda de uma ou ambas as pálpebras (ptose),
visão dupla (diplopia), fraqueza dos músculos oculares (estrabismo), dificuldade em engolir (disfagia), dificuldade em
falar, fala com a voz anasalada (disfonia), fraqueza nos músculos da mastigação (com consequente descaimento da
mandíbula), ou do pescoço com queda da cabeça para diante, fraqueza dos músculos dos membros (com dificuldade
para subir degraus ou andar, ou elevar os braços para pentear, barbear ou escrever). A fraqueza dos músculos
respiratórios é uma complicação potencialmente fatal.
DOENÇAS ENDÓCRINAS
Doença de Graves
A doença de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, uma vez que o órgão
alvo desta autoimunidade é a glândula tireoide.
Os pacientes apresentam anticorpos que reconhecem o hormônio
tireoestimulante (TSH). Esse anticorpo compete com o TSH pelo mesmo sítio de ligação
no receptor e, diferentemente da miastenia grave, leva à contínua ativação da tireoide, ao
aumento consequente dos hormônios tiroxina (T4) e triodotironina (T3) e à redução do
TSH.
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Alta: T3,T4
Baixa de TSH
Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmoplegia, com protuberância dos olhos (exoftalmia), desconforto e, às
vezes, dor. O tecido periorbitário e os músculos são infiltrados com linfócitos. Os sintomas mais comuns são: agitação,
sudorese, insônia, diarreia, taquicardia.
Hipotireoidismo de Hashimoto
A tireoidite de Hashimoto é uma doença
inflamatória crônica que afeta a tireoide, caracterizando
hipotireoidismo. Os pacientes apresentam dois tipos de
anticorpos: a antiperoxidase tireoidea (anticorpos
contra a peroxidase tireóidea, enzima presente na borda
apical das células da tireoide que realiza a iodação da
tireoglobulina) e a antitereoglobulina.
Alta: TSH
Baixa de T3 e T4
DOENÇAS CUTÂNEAS
Pênfigo
O pênfigo corresponde a uma série de doenças em que há a formação de bolhas no interior da epiderme em
decorrência da produção de anticorpos contra moléculas responsáveis pela junção entre as células epiteliais, as
caderinas desmossomais. A destruição dessas proteínas que estabelecem a junção das células epiteliais gera a
formação de bolhas cutâneas.
O pênfigo foliáceo é caracterizado por bolhas que surgem na epiderme superficial; nesses pacientes, os
anticorpos reconhecem a caderina desmossomal conhecida como desmogleína 1.
O pênfigo vulgar é caracterizado por bolhas que se desenvolvem na epiderme profunda, sendo elas mais
severas; o antígeno reconhecido nesse caso é a desmogleína 3. A destruição das caderinas pela associação dos
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anticorpos IgG com ou sem ativação do sistema complemento são os prováveis mecanismos que levam à formação das
bolhas.
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Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formação) ou tumor são termos utilizados para determinar um
crescimento autônomo de clones de células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a
exibir graus variáveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor
pode ser benigno ou maligno (também responde pelo termo câncer). O câncer, portanto, resulta de mutações que
causam crescimento celular descontrolado.
As células proliferam apenas quando instruídas para fazê-lo por outras células vizinhas; tal intenção propicia que
o tamanho e a arquitetura de um determinado órgão sejam mantidos. Toda célula do nosso organismo apresenta um
controle de crescimento, diferenciação e divisão. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem ser
alterados nas células normais por um acúmulo de mutações que ocorrem durante a proliferação. Quando ocorre um
erro nestes controles, o tecido estará sujeito à formação de neoplasias. As células multadas, além de proliferarem de
forma descontrolada, por não responderem aos fatores inibitórios de crescimento, geralmente perdem sua forma
característica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou células dessa
massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina metástase.
ONCOGENES
Diz-se que uma célula é diferenciada quando esta é
madura, sendo capaz de desempenhar suas funções no
organismo. Para alcançar esta fase, a célula é submetida a
várias etapas de diferenciações e proliferações reguladas por
genes que controlam a proliferação celular, conhecidos como
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os
proto-oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e
os antioncogenes a suprimem (estímulo negativo).
Quando ocorre descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição destes genes), pode ocorrer
o processo de neoplasia. Normalmente, ocorrem alterações estruturais dos oncogenes, como uma troca de base
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina).
Alterações que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supressão dos antioncogenese podem levar ao
surgimento de um tumor (o contrário, não é característica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se desenvolva,
mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que regulam a proliferação celular. Os genes
que sofrem constante mutação são: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alterações são guiadas por fatores genéticos
e adquiridos (radiação, químicos, biológicos, etc).
PROTO-ONCOGENES
O controle da proliferação celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em várias etapas. Estes genes podem
codificar proteínas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento;
podem codificar proteínas que levam à propagação dos sinais intracelulares citoplasmáticos ou podem controlar a
divisão celular. Alguns exemplos incluem:
O receptor Erb-B2 é um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausência de fatores de
crescimento. Ele é expresso por células do câncer da mama.
Sarcomas e gliomas liberam concentrações excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e muitos secretam TGF-β, que exerce ação parácrina (atuam nas células vizinhas) e autócrina (sobre si
mesma).
Os oncogenes da família Ras codificam proteínas que transmitem sinais estimulatórios de fatores de
crescimento para outras proteínas citoplasmáticas.
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também está associada à indução de apoptose. A inativação da p53 reduz a probabilidade de células
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose.
Além das alterações na p53, as células tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne
a apoptose.
ANTÍGENOS TUMORAIS
O desenvolvimento de uma neoplasia por células multadas geneticamente, faz desencadear a expressão de
vários antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antígenos
tumorais (antígenos que são expressos por células tumorais) que podem ser reconhecidos por linfócitos T e B tem sido
identificada em cânceres humanos e animais. Dentre eles, temos:
Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antígenos tumorais são produzidos por mutantes
oncogênicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são
necessários para transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno do tumor. Com
frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas
ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os
produtos desses proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados são sintetizados no
citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar na via de
processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras de antígeno
(APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular respostas de células T no
hospedeiro.
o Mutações de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos)
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl
o Hiperexpressão de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros)
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Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de DNA ou RNA.
A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus (HPV), o vírus Epstein-Barr
(EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma família do Herpes
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos,
apenas um tipo de vírus de RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I e
HTLV-II. Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas por
eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material genético viral
introduzido na célula) por elas.
o EBV relacionado com linfoma de célula B.
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero).
Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos
do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfície (que normalmente
não são expressos), podendo servir marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos
expressos em níveis elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM 2, GD2 e GD3. Várias mucinas
(glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e terapêuticos,
incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1, expressa em carcinomas de
mamas.
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano
o MUC-1: carcinoma mamário
Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos oncofetais são expressos apenas
e uma determinada época da vida (como na fase embrionária) e, ao decorrer do desenvolvimento,
deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formação de uma neoplasia, podem ser expressos
novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são silenciados durante o
desenvolvimento, sendo reativados em transformações malignas. Não há evidências que os antígenos
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais
mais extensamente caracterizados são os antígenos carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP).
o CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente glicosada,
pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molécula de
aderência intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si. Uma elevada
expressão de CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante os
primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais na
mucosa colônica e na mama durante a lactação. A expressão de CEA é aumentada em muitos
carcinomas de pâncreas, colo do útero, estômago e mama. A utilidade do CEA como marcador
diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado em quadros
de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou hepáticas.
o AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada no
desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor diagnóstico como
um marcador tumoral é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos também são
encontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepáticas.
citotóxico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macrófagos (enzimas lisossomais e radicais
livres como o NO e ROIS).
LINFÓCITO T CD8+
O principal mecanismo da imunidade
tumoral é a destruição das células tumorais por
Linfócitos T citotóxicos CD8+ (por meio de
granzimas e perforinas). Estes linfócitos podem
desempenhar uma função de vigilância ao
reconhecer e destruir células potencialmente
malignas que expressam peptídeos derivados de
proteínas celulares mutantes ou proteínas virais
oncogênicas, apresentados em associação a
moléculas de MHC classe I.
As repostas de células T CD8+ específicas contra antígenos tumorais podem exigir apresentações cruzadas
(cross-priming) dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. Isso porque a maioria das
células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa os co-estimuladores necessários para dar início às
respostas de células T nem as moléculas do MHC classe II necessária para estimular as células T auxiliares que
promovem a diferenciação das células T CD8+. Os antígenos tumorais são processados dentro das APCs e os
peptídeos derivados desses antígenos são apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento
pelas células T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam moléculas do MHC classe II que
podem apresentar antígenos tumorais internalizados, bem como ativar células T CD4+ auxiliares.
CÉLULA NK
As células NK destroem muitos tipos de células tumorais,
especialmente aquelas que têm expressão de moléculas do MHC classe I
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das células
NK. Estas células também respondem na ausência de moléculas do MHC
classe I porque o reconhecimento dessas moléculas fornece sinais
inibitórios para algumas células NK. Este fato é importante porque alguns
tumores perdem a expressão de moléculas do MHC classe I, talvez como
resultado da seleção contra as células que expressam MHC classe I feita
pelos LTc. Essa perda das moléculas do MHC classe I torna os tumores
alvos particularmente bons para células NK.
Alguns tumores também expressam MICA, MICB e ULB, os quais
são ligantes para o receptor ativador NKG2D nas células NK. Além disso,
as células NK podem ser direcionadas para as células revestidas por
anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcγRIII ou CD16). A capacidade
tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo IL-2 e
IFN.
Em resumo, a célula NK apresenta dois receptores: um de ativação e outro de inibição. Quando a célula NK
interage com uma célula normal, seu receptor de inibição, que interage com moléculas do próprio, realiza eventos
intrínsecos que se sobressaem, fazendo com que a célula passe despercebida, não ocorrendo morte celular. Já quando
a célula é tumoral, as moléculas do MHC ligadas a moléculas do próprio não são expressas, e a NK reconhece apenas o
epítopo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativação, desencadeando respostas imunológicas contra aquela
célula.
MACRÓFAGOS
A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida. Possíveis mecanismos influenciam
o reconhecimento direto de alguns antígenos da superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelo IFN-γ
produzido pelas células T específicas para o tumor. Os macrófagos, agora ativados, podem destruir células tumorais por
meio de vários mecanismos, provavelmente os mesmos usados na destruição macrofágica de organismos infectantes.
Esses mecanismos incluem a liberação de enzimas lisossômicas, de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico.
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Macrófagos ativados também produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela indução de trombose
nos vasos sanguíneos tumorais.
ESCAPE TUMORAL
Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evasão ou resistência às respostas
imunológicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o câncer sobrevive mesmo na presença de células
de defesa.
Edição e escape tumorais podem ser resultado de vários mecanismos:
As células tumorais, por se originarem de células normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo
assim, a tolerância imunológica por serem fracamente imunogênicas.
Rápido crescimento que supera a capacidade do sistema imune.
As células tumorais causam mutações nos genes MHC ou nos genes necessários para o processamento de
antígenos, causando ausência de reconhecimento do tumor pela célula T.
Ausência de produção de antígenos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que não permite o reconhecimento
e ativação da célula T.
Produção de proteínas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β), inibindo diretamente a ativação das células T.
Tumores podem não induzir os LTa porque a maioria das células tumorais não expressa co-estimuladores ou
moléculas do MHC classe II. É válido lembrar que os co-estimuladores são necessários para dar início às
respostas das células T, e as moléculas do MHC classe II são exigidas para ativação das células T auxiliares,
que estimulam a diferenciação dos LTc, em algumas situações. Portanto, a indução de respostas de células T
específicas para tumor com frequência requer apresentação cruzada por células dendríticas, que expressam co-
estimuladores e moléculas classe II.
As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores.
Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas.
Produtos de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais. Um exemplo é o fator de
crescimento transformante-β, que é secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação
e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos.
IMUNOTERAPIA
Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de
destruir as células multadas em proliferação; (2) e a imunoterapia (imunização passiva e imunização ativa), que visa
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o próprio sistema imune destrua a massa tumoral, e não os
medicamentos.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunológica aos tumores (imunidade ativa), ou
administrar anticorpos ou células T específicos para tumor, uma forma de imunidade passiva.
A imunidade ativa consiste na administração de vacinas tumorais, no aumento da expressão de citocinas ou co-
estimuladores e na estimulação inespecífica do sistema imune (por agentes inflamatórios e ativadores policlonais). A
imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferência de linfócitos T e de anticorpos. Esta é mais rápida, mas não
leva à
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IMUNODEFICIÊNCIAS
A integridade e bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microrganismos
infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um
ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas
coletivamente de imunodeficiências.
Essas doenças são classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são
defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em
bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências
adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido à desnutrição, câncer disseminado, tratamento com
imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B
As doenças relacionadas com defeitos nas células B (causa de imunodeficiência primária mais comum) são as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância.
Independente do tipo, as deficiências de linfócitos B geram carência de anticorpos.
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo
médico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia é mais comum em crianças do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses após o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta
doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene
que origina uma tirosina quinase importante no processo de
amadurecimento (diferenciação e ativação celular), a qual foi
denominada de tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton
(Btk). Sem esta tirosina, o linfócito B torna-se incapaz de
alcançar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ).
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito no amadurecimento do linfócito
Baixa de LB e anticorpos
Ausência de plasmócitos
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Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizada pelo linfócito B.
Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de
Streptococcus e bactérias gram-negativas.
Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de
dolorosa, leva à maior degradação das imunoglobulinas e não permite a administração de altas doses.
2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primária, os linfócitos B secretam
inicialmente IgM e após interação com os linfócitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiência seletiva em IgA,
ocorre a manutenção da produção de IgM e IgG e a redução na síntese de IgA1 e IgA2 nas formas sérica e
secretória. A concentração de IgA sérica nos indivíduos acometidos por essa síndrome é de 5μg/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com níveis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes é um bloqueio na diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda é incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrínseco do LB ou
anormalidades na transcrição do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β é responsável pela troca de IgM em IgA.
Como o IgA é a principal Ig de mucosa, a sua deficiência por levar a um aumento na incidência de infecções
bacterianas e virais das vias aéreas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos
casos, em especial na primeira década de vida, talvez pelas concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes
são assintomáticos.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Ausência de diferenciação do LB em plasmócitos secretos de IgA.
Sinais e sintomas variáveis (infecções respiratórias, diarreias e doenças autoimunes), mas alguns
portadores mostram-se assintomáticos.
A administração de gamaglobulina não é efetiva porque quase não existe IgA nesses preparados. Para
indivíduos sintomáticos, o tratamento das infecções deve ser realizado para evitar doenças pulmonares
crônicas.
3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre é deficiência em IgG e IgA associada a uma produção
aumentada de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem
produzir até 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas não a converte em outros isotipos de
Igs, ele sofre imunodeficiência por carência das demais imunoglobulinas. Este defeito está associado ao
cromossomo X e manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas
declinam.
A falha no cromossomo X está relacionada à ausência de produção de molécula CD40L (CD154), presente em
linfócitos T ativados e importante na ativação de linfócitos B e de outras células. A deficiência na expressão do
CD40L leva à ausência da troca de isotipo e à hiperprodução de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativação e
função dos linfócitos e na ativação de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos está
relacionada com a participação dos linfócitos T auxiliares.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito na ativação e função dos linfócitos e defeito na ativação de LB dependente de LT
É causada por mutações no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativação do LB.
Ocorre ausência de mudança de isótopo: baixa de IgG, IgA associada à alta de IgM devido a um
mecanismos compensatório.
Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenças autoimunes (IgM liga-se a proteínas próprias),
anemia, neutropenia, trombocitopenia.
O tratamento dessa síndrome é realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa.
4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a criança conta a proteção mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA é oferecido à criança durante o período da lactação). Essas Igs
começam a ser transferidas da mãe para o filho a partir do quarto mês de gestação e, nesse período, a criança
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas começam a declinar e entre o 4º a 5º mês de vida e quase
não estão mais presentes no sangue periférico da criança. Nessa fase, a IgM produzida pela criança
corresponde à cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentração de
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infecções das vias aéreas. Assim,
entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores.
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS T
A única síndrome que acomete os linfócitos T é a Síndrome DiGeorge.
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1. Imunodeficiência combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma série de síndromes em que
ocorre a deficiência nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. O mais
famoso dos casos foi o do “Garoto da Bolha”, que viveu isolado por 12 anos até morrer por complicações de um
transplante.
Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou redução de linfócitos T por bloqueio no
desenvolvimento tímico devido a um defeito dos precursores dos linfócitos T na medula óssea.
O defeito nos pacientes com essa síndrome reside em mutações no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia γ comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de células T), IL-15 (ativação de células NK),
IL-7 (participa da maturação das células da linhagem mieloide e linfoide na medula óssea). Este defeito gera um
amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausência de linfócitos T e células NK, a criança com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infecções persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
vírus da varicela, do sarampo e vírus Epstein-Barr). Essas crianças perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e são mais suscetíveis a reações de GVH.
O único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compatível ou haploidêntico (idêntico em
um haplótipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).
2. Deficiência em adenosina deaminase (ADA): está relacionada a deleções ou mutações no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminuição na síntese de DNA. Ocorre, com isso, um acúmulo de metabólitos tóxicos para os linfócitos e uma
diminuição no número de Linfócitos B e Linfócitos T.
As pessoas heterozigóticas apresentam a metade da concentração de ADA e podem apresentar-se clinicamente
normais ou apresentar infecções repetitivas e doenças autoimunes. A síndrome atinge de forma mais dramática
apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro clínico similar aos outros tipos de SCID: doenças virais,
bacterianas, fúngicas e propensão à reação GVH quando transplantados com infusão celular rica em linfócitos T.
A terapia mais adequada atualmente é o transplante alogêneico de medula óssea, que restaura a imunidade do
paciente.
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impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a produção de anticorpos contra estruturas
proteicas, respostas e tumores e infecções intra e extracelulares.
A expressão das moléculas do MHC-II é inicialmente regulada nas etapas de transcrição. Entretanto, o defeito
está associado não com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativação da molécula, tais como: RFX5 e CIITA (proteínas de transativação do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produção ou inexistência do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentação antigênica aos LT e falhas nas respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas são semelhantes às demais SCID e a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.
1. Doença granulomatosa crônica: afeta uma criança em um milhão nos EUA e prevalece nas do sexo masculino
(4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossômico (defeito na
p47). O que ocorre, é um defeito na imunidade inata devido à falha das células dos sistemas granulócito
polimorfonuclear (neutrófilos e eosinófilos) e fagocítico mononuclear (monócitos-macrófagos) em produzir
-
moléculas tóxicas oriundas do metabolismo do oxigênio, como o ânion peróxido (O 2 ) e o peróxido de hidrogênio
(H2O2).
Há, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagócitos devido a uma mutação na enzima fagócito-oxidase
ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimático que participa da produção dos produtos tóxicos derivados do
oxigênio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito são acometidos de infecções recorrentes de origem bacteriana e
fúngica e formação excessiva de granulomas (respostas imunes crônicas). Os microrganismos que afetam esses
pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella, Escherichia
coli, Pseudomonas). Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório, linfonodos,
fígado e baço. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os microrganismos não são
eliminados, ocorre indução de resposta imune celular crônica, com ativação de linfócitos T e macrófagos.
2. Síndrome de Chédiak-Higahi: é uma imunodeficiência inata herdada de forma autossômica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infecções piogênicas, albinismo oculocutâneo e alta incidência de
tumores linforreticulares.
Os neutrófilos desses pacientes, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos gigantes, morrendo
precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes apresentam anomalias na produção
de enzimas lisossômicas, reduzindo a morte parasitária.
A deficiência na exocitose dos grânulos gigantes dos neutrófilos interfere também na atividade de células NK e
linfócitos T, o que pode estar associado à alta incidência de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melanócitos (gerando albinismo), e nas células
de Schwann (consequências neurológicas).
3. Deficiência de adesão Leucocitária: é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 1 (LAD-1): é uma imunodeficiência de herança
autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na
adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune como as
integrinas β2, CD11, CD18. Resulta em infecções recorrentes por Staphylococcus, bactérias gram
negativas e fungos.
Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 2 (LAD-2): está associada a defeito autossômico recessivo
em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na síntese do sialil Lewis X,
componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre então redução na fase inicial de adesão das
células ao endotélio vascular (fase de rolamento) com consequentes infecções recorrentes bacterianas
similares à que ocorre em pacientes com LAD-1.
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IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS
Deficiências imunológicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que não genéticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente é a infecção pelo HIV. As doenças de
imunodeficiências adquiridas são causadas por dois tipos principais de mecanismos patológicos: (1) a imunossupressão,
que pode ocorrer como uma complicação biológica de outra doença; (2) as imunodeficiências iatrogênicas, que podem
se desenvolver como complicação do tratamento de outras doenças.
Doenças nas quais imunodeficiências é uma complicação comum incluem a desnutrição, neoplasias e infecções.
As causas mais comuns de imunodeficiências adquiridas são:
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana: o vírus causa a imunodeficiência por causar depleção das
células T auxiliares.
Desnutrição proteico-calórica: está associada à deficiência da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a distúrbios metabólicos causados pela deficiência na ingestão de proteínas, o que inibe
o desenvolvimento e a função dos linfócitos.
Neoplasias, metástases de câncer e leucemia envolvendo a medula óssea: pacientes com câncer
disseminado são suscetíveis a infecções devido à deficiência nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a redução da área para o desenvolvimento dos leucócitos. Tumores de
medula óssea e leucemias que se desenvolvem na medula óssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linfócitos normais e outros leucócitos. Além disso, tumores podem produzir substâncias que
interfiram com o desenvolvimento ou função dos linfócitos. Além desses fatores, as células neoplásicas em
processo de proliferação consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a formação e
maturação de outras células, como as do sistema imunológico.
Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam redução dos precursores de linfócitos na medula
óssea.
Imunossupressores: a imunossupressão iatrogênica é mais frequente devido aos tratamentos com fármacos
que destroem ou desativam linfócitos. Alguns fármacos são administrados na intenção de causar
imunossupressão nos pacientes, no tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição dos
transplantes. O anti-inflamatório e o imunossupressor usados como mais frequência são os corticoides e a
ciclosporina, respectivamente.
Remoção de órgãos linfoides: a ausência do baço secundária a remoção cirúrgica, pós-trauma ou como
tratamento de determinadas doenças hematológicas submete os pacientes a infecções devido à redução na
fagocitose dos microrganismos. Além do baço, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cirúrgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na região
pertinente aos linfonodos retirados.
Infecções crônicas: de um modo geral, podem causar imunodeficiência.
regulam a expressão genética viral. Os genes estruturais e enzimáticos mais importantes identificados e localizados
entre os LTRs são:
Gag: origina uma proteína precursora (p53) que, clivada, dá origem às proteínas da matriz e do capsídeo viral
(p24, p17 e p15);
Pol: origina a proteína precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicação e integração viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
Env: origina a proteína precursora (gp160) que é clivada pela protease viral nas glicoproteínas do envelope:
gp120 e gp41.
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A transcrição dos genes do pró-vírus integrado é regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do vírus, e
as citocinas ou outros estímulos fisiológicos para as células T e macrófagos acentuam a transcrição do gene viral. O LTR
contém sequências sinalizadoras de poliadenilação, a sequência promotora TATA Box e locais de ligação para dois
fatores de transcrição da célula do hospedeiro, NF-κB e SP1. O início da transcrição do gene do HIV nas células T está
ligado à ativação das células T por antígenos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fenômeno é significativo para a
patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma célula T, com infecção latente, a um microrganismo pode ser a
maneira pela qual o período de latência é terminado e a produção do vírus se inicia.
A síntese de partículas virais maduras, infecciosas, começa depois que transcritos completos do RNA viral são
produzidos e os genes virais são expressos como proteínas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas proteínas
do HIV são derivados de um único transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expressão do gene do HIV pode ser dividida em um estágio inicial, durante o qual genes reguladores são expressos, e
um estágio tardio, no qual os genes estruturais são expressos e genomas virais completos são adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, responsável pela produção do material genético viral).
Após a transcrição dos diversos genes virais, as proteínas virais são sintetizadas no citoplasma. A montagem
das partículas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoproteínas do núcleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessário
para o próximo ciclo de integração. Esse complexo nucleoproteína é, então, fechado em um envelope (que já vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da célula por um processo de brotamento da membrana plasmática. A taxa de
produção do vírus pode alcançar níveis tão altos que leva à morte da célula. Além destes mecanismos de morte por
síntese acelerada de novos vírus, a célula pode ser atacada pelo próprio sistema imune do indivíduo (linfócitos T
citotóxico), uma vez que em sua superfície a célula apresenta agora proteínas estranhas sintetizadas pelo pró-vírus do
HIV. Estes motivos são os principais responsáveis pela imunodeficiência característica da AIDS: (1) morte acelerada dos
linfócitos T CD4+; (2) mal funcionamento das células T CD4+ restantes.
Depois que o vírus completa seu ciclo de vida na célula infectada, partículas virais livres são liberadas de uma
célula infectada e se ligam a uma célula não infectada, propagando, assim, a infecção. Além disso, gp120 e gp41, que
são expressas na membrana plasmática das células infectadas antes da liberação do vírus, podem ser mediadoras da
fusão célula-célula com uma célula não infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as células fundidas.
1
OBS : Todo este evento se repete no caso de infecções de macrófagos e células dendríticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 não se liga mais à molécula de CD4, inexistente nessas células, mas se liga diretamente ao receptor
de quimiocina.
1. Infecção primária: fase que segue à entrada do vírus, em que o paciente apresenta inflamações agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabeça, dor retro-orbital, fotofobia, linfadenopatia e erupções cutâneas
maculopapulares. A replicação viral desencadeia um aumento dos Linfócitos T (resposta imune). As primeiras
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semanas da infecção (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicação viral, detectada por
viremia alta, presença de concentrações elevadas de antígenos p24 no sangue e células mononucleares
contendo pró-vírus (DNA) ou RNA.
A replicação viral é seguida por redução da viremia, que é, provavelmente, resultante da resposta imune contra o
vírus por meio da ativação dos linfócitos T citotóxicos CD8+. Após a infecção primária, a maioria dessas células
morrem por apoptose, e apenas os linfócitos de memória circulam.
Nessa fase, pelo fato de não ocorrer a produção de anticorpos, a única metodologia para diagnosticar a infecção
pelo HIV é a detecção dos vírus no sangue ou no plasma.
2. Período de latência: o término da infecção primária é caracterizado pela redução da viremia, aumento de
anticorpos e redução lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue periférico estar baixa, a replicação viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs está na forma de vírions extracelulares, complexados com imunoglobulinas
e moléculas do sistema complemento na superfície das células dendríticas. A persistência do HIV nos órgãos
linfoides induz à estimulação crônica do sistema imune. Os linfócitos T CD4+, durante o período de latência,
continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativação dos linfócitos T citotóxicos e da produção de
anticorpos. Essa redução dos linfócitos T leva o paciente ao quadro de imunodeficiência, após um tempo
variável de latência (entre 5 – 10 anos).
OBS³: O tempo entre o início da infecção e a possibilidade do diagnóstico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infecção pelo HIV, não são detectados anticorpos. Entretanto, após 2 a 8 semanas da
detecção do RNA viral, os anticorpos já podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos, nessa
fase, no entanto, não exclui a possibilidade de infecção e esses testes devem ser repetidos até serem completados seis
meses. O ensaio utilizado no início para detectar a presença de anticorpos anti-HIV é o ELISA.
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TRATAMENTO DA AIDS
O paciente portador de AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também
para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois análogos de nucleosídios em associação com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do inglês,
Highly Active Antiretroviral Therapy), terapia antirretroviral altamente ativa.
Análogos de nucleosídios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrição do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos tóxicos sobre a medula óssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia periférica e estomatite. O ddI, além da neuropatia periférica,
pode causar pancreatite, diarreia e náuseas.
Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases virais
que originam proteínas e enzimas do vírion.
Vacinas: a maioria das vacinas é produzida com proteínas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma das
vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) é composta pelo vírus inativado do subgrupo A, sem as moléculas gp120,
associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz à reação cruzada com outros
subtipos do vírus.
Tratamento das infecções oportunistas.
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INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
O termo patologia significa, ao pé da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia é, portanto, um
ramo da ciência que visa realizar uma ponte entre as ciências médicas básicas à prática clínica, estando voltada ao
estudo das alterações estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e órgãos decorrentes das doenças.
A patologia faz uso de técnicas moleculares, microbiológicas, imunológicas e morfológicas para explicar as
causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma
abordagem clínica e o tratamento.
DIVISÃO DA PATOLOGIA
O estudo da patologia está dividido em duas grandes correntes:
Patologia geral: aborda as reações básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados às
doenças.
Patologia sistêmica (especial): examina as respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a
estímulos moderadamente definidos.
BASES DA PATOLOGIA
Os quatro aspectos das doenças que formam a base da patologia são as suas causas (etiologia), os
mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alterações estruturais induzidas nas células e nos órgãos
(alterações morfológicas) e as consequências funcionais das alterações morfológicas (significado clínico).
Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiológicos: intrínsecos ou
genéticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, químico, físico).
Patogenia: se refere à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde
o estímulo inicial até a expressão final da doença em si.
Alterações morfológicas: refere-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos
da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico.
Desordens funcionais e manifestações clínicas: a natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos
diversos órgãos o tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas),
curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa
para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o
dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença.
ANATOMIA PATOLÓGICA
A anatomia patológica é um importante ramo da patologia e da medicina que liga com o diagnóstico das
doenças baseado no exame macroscópico de peças cirúrgicas e microscópico para o exame de células e tecidos.
O patologista tem ampla atuação na ciência médica. Existem patologistas decidas preferencialmente ao
desenvolvimento científico, geralmente através da patologia experimental. Outros atuam preferencialmente na sala de
necropsia, no estudo da história natural das doenças, outros ainda atuam preferencialmente em patologia cirúrgica
diagnóstica e citopatologia, além de serem responsáveis pela análise e elaboração de laudos (pareceres
anatomopatológicos) em exames utilizando-se a técnica de imuno-histoquímica.
1
OBS : Algumas considerações da Patologia Geral devem ser feitas para que o estudante de medicina não confunda
alguns termos que serão vistos em capítulos subsequentes, sobretudo nas disciplinas médicas que estudam e tratam
dos tumores. O termo biópsia (do grego, bios = vida; opsis = aparência) é um procedimento cirúrgico no qual se colhe
uma amostra de tecidos ou células para posterior análise em laboratório através do chamado estudo
anatomopatológico. Este é um procedimento médico que tem como objetivo principal fornecer o diagnóstico de uma
lesão obtida a partir de órgãos ou de suas partes retiradas cirurgicamente (biópsias ou peças cirúrgicas), orientando,
assim, o tratamento e o prognóstico do paciente. Existem duas modalidades principais de estudo anatomopatológico:
O exame anatomopatológico mais frequentemente utilizado é a histopatologia com inclusão em parafina de
pequenos fragmentos para confecção de um preparado histológico padrão, corado pela hematoxilina-eosina. O
exame histopatológico é precedido da realização de um procedimento cirúrgico, quer pode ser uma biópsia
incisional, biópsia excisional e a retirada parcial ou total de um órgão.
A biópsia por congelação é um exame realizado durante o ato cirúrgico, onde o cirurgião retira um pequeno
fragmento de tecido que deverá ser analisado e diagnosticado pelo patologista em poucos minutos. Pode ser
utilizado para se determinar a natureza de uma lesão - tumor benigno, maligno ou processo inflamatório, ou para
se definir se a margem cirúrgica está livre da lesão. O resultado da biópsia de congelação vai determinar a
conduta a ser seguida pelo cirurgião.
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A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou
quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte
célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos:
Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser
reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na
quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e
influxo de água.
Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna
irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível
significa a morte celular.
HIPERPLASIA
A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um
aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente
ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por
hormônios durante a gravidez, por exemplo).
A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose.
Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser
fisiológica ou patológica:
Hiperplasia fisiológica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina
na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual
após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é
geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de
crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na
hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a
transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os
estímulos para sua produção não estão bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual após
alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também
através do desenvolvimento de novas células a partir de células-tronco.
Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou
por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o
equilíbrio de estrogênio e a progesterona estão alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas
endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia
patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. Ex: Psoríase (surgimento de
placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano.
HIPERTROFIA
A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do
órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de
mais componentes estruturais.
Como mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo
tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem
hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiológica (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero
por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e patológica, sendo causada pelo aumento da demanda
funcional ou por estímulos hormonais específicos.
Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à
indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são
estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o
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TGF-β), e agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam
sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento),
desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc.
ATROFIA
Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma
forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiológica (comum durante as
fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada).
As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da
ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o
cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada
(marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um
longo período de tempo).
Admite-se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a
degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na
atrofia.
METAPLASIA
A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo
de célula adulta é substituído por outro tipo de célula adulta. A
metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso
que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação
crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que
predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir
transformações malignas no epitélio metaplásico.
A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de
uma reprogramação de células-tronco (stem cells ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de
células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses
precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem
particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos
externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator
irritante.
OBS: O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do
útero, etc.) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não-queratinizado. Nas mucosas
(como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada
característica.
OBS²: O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por
um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro).
Admite-se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro
mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes
invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar.
Admite-se ainda que esta desvio no desenvolvimento das células-tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a
nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo-as a produzir um epitélio metaplásico.
Às vezes, áreas de fibrose podem gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um
exemplo básico chama-se miosite ossificante: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar um
extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um
processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea.
O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não-queratinizado. Indivíduos que
apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, é possível
encontrar ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizado um processo metaplásico).
Este quadro é conhecido como esôfago de Barret. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando-se o
refluxo, trata-se este processo patológico.
NEOPLASIA
A neoplasia (crescimento novo) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento
exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem
a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação
celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna.
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em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substâncias, presentes no cotidiano, podem causar,
gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc.
Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra
agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como consequências algumas lesões celulares.
Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita
associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a
ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina
(como ocorre na anemia falciforme).
Desequilíbrios nutricionais. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes,
especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas
próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição autoinduzida. Ironicamente, excessos
nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular.
DIMINUIÇÃO DO ATP
A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e
químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma
de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese
proteica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os
fosfolipídios.
A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais tem efeito disseminados em muitos sistemas
celulares críticos:
+ +
A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na /K - ATPase) está
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este
sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo
endoplasmático.
Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise
anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de
glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando
na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear.
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2+
A deficiência da bomba de Ca resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério
para vários componentes celulares.
Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e
lisossomais, levando a necrose celular.
DANO MITOCONDRIAL
As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as
2+
toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca no citosol, pelo estresse oxidativo, pela
degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A 2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos
lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de
transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana
é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma
sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C
(componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol.
Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão
celular:
Peroxidação lipídica das membranas;
Modificação oxidativa das proteínas;
Lesões no DNA.
6
OBS : As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão.
Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres
incluem:
Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol.
O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio.
Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam
peróxido de hidrogênio e ânion superóxido.
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MORTE CELULAR
Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas
como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia,
mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo
patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe
ainda diferenciar a autólise das demais modalidades de morte celular.
Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram
no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja
classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por
tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo
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vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocárdio gera uma
área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator
externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo.
Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda
total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um
programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores
internos, caracterizados por uma autoprogramação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a
apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação.
Autólise: destruição da massa celular que ocorre post-mortem.
NECROSE
Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de
lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões
morfológicos:
Necrose coagulativa: acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do
contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de
modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas
estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose
intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais mas também as enzimas, bloqueando, assim, a
proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e
fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas
trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos
quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.
Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as
células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor
característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo
cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a
este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.
Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a
queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente
destruída.
Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como
resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal
(como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas
quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos
liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o
cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela).
Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros
(como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um
odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem
dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de
liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando
predominam os fenômenos coagulativos).
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A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas,
geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A
principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de
fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é
responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e
reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração
de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, como é comum, por uma
combinação desses dois processos.
A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da
causa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não
condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos anti-
inflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da
inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos.
A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular
(neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e plaquetas).
A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias.
Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos,
predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à
presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado
ocorrer a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica.
As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos
derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo,
será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda.
HISTÓRICO
Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais
da inflamação (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e
dor (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal
clínico (sinal de Virchow), a perda da função, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é
uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do
hospedeiro nocivo.
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OBS: A inflamação aguda é, portanto, um evento vásculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, proteínas e células
sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um
exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares
(apresentando alta densidade). Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior
parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo
através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de
fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato
purulento, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos
casos, microrganismos.
ALTERAÇÕES VASCULARES
Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação
aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na
corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda.
As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos:
Alterações no fluxo e calibre vasculares (alterações hemodinâmicas): essas alterações se iniciam logo após
a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes:
vasodilatação (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o calor e o rubor) induzida por
fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídio substância P; aumento da viscosidade
sanguínea (devido a maior presença de hemácias na região); acúmulo de leucócitos (especialmente neutrófilos)
na região.
Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma
característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células
endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o edema.
Exsudação leucocitária: são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as
células da linhagem branca sanguínea, ou seja: linfócitos, monócitos (que em nível intersticial, passa a ser
chamado de macrófago), polimorfonucleares (neutrófilos, acidófilos e basófilos). A primeira célula a se envolver
no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear neutrófilo. Os eventos celulares serão detalhados logo a
seguir.
OBS²: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta
cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste momento, a
tendência do líquido vascular é de sair do vaso. Já na região venosa da microcirculação (vênulas), como a pressão
oncótica é muito menor que a pressão hidrostática, a tendência do líquido é voltar à luz do vaso. O restante que não
retornou, é drenado pela circulação linfática.
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QUIMIOTAXIA
Após o extravasamento, os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definição mais simples é: locomoção ao longo de um gradiente químico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatório.
Tanto substancias exógenas quanto endógenas podem agir como quimiotáticos. Os agentes exógenos mais
comuns são os produtos bacterianos (como os peptídeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros são de
natureza lipídica). Agentes quimiotáticos endógenos, que serão abordados detalhadamente mais adiante, incluem vários
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mediadores químicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS³ mais adiante), especialmente o C5a e
C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem à família das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotáticos mencionados se unem a receptores específicos ligados à proteína G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam
no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLCγ) e a
fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLCγ e a PI3K atuam no fosfolipídio inositol da membrana e geram mensageiros lipídicos
secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas GTPases (da família Rac/Rho/cdc42), responsáveis,
entre outras funções, por induzir a polimerização da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leucócitos são
capazes de se locomover estendendo pseudópodes até o foco inflamatório.
OBS³: O sistema complemento é um grupo de 20 proteínas (e os produtos de suas clivagens) que são encontradas em
maior concentração no plasma. Este sistema será mais detalhado na seção Mediadores Químicos da Inflamação. Dentre
as proteínas, existem as chamadas C5 e C3, que são clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As proteínas C5a e C3a são
anáfilotoxinas que promovem fenômenos vasculares (induzindo a liberação de histamina, realizando vasodilatação) além
de serem fortes agentes quimiotáticos para neutrófilos, monócitos, eosionófilos e basófilos.
4
OBS : O ácido úrico (produto do metabolismo das purinas) é um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o ácido úrico é capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativação das
proteínas do complemento, inclusive a função quimiotática de alguns de seus produtos, recrutando células inflamatórias
para a região. Como os polimorfonucleares não apresentam uricases, eles não são capazes de destruir este cristal, o
qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regiões articulares e tendinosas,
caracterizando o quadro clínico conhecido como atrite gotosa (ou, simplesmente, gota).
ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA
Micro-organismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são parte de suas funções de defesa (neutrófilo e
monócito/macrófago) e são incluídos sob a rubrica de ativação linfocitária. A ativação leucocitária resulta de várias vias
2+
de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de Ca no citosol e na ativação de
enzimas como a proteíno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos
incluem:
Produção de metabólitos do ácido araquidônico (resultante da ativação da fosfolipase A 2 e do cálcio intracelular).
Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo;
Secreção de citocinas, que amplificam e regulam as reações inflamatórias;
Modulação das moléculas de adesão leucocitária.
5
OBS : Os leucócitos apresentam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: receptores Toll-
like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacarídeos bacterianos e nucleotídeos); vários
receptores ligados à proteína G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns
mediadores produzidos em reposta a infecções e lesão tecidual; receptores expressos por células fagocíticas para as
citocinas que são produzidas durante a resposta imunológica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose
de microrganismos cobertos por diversas proteínas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.
FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco
inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, mas relacionadas entre si:
Reconhecimento e ligação: apesar de os neutrófilos e os macrófagos serem capazes de capturar bactérias e
materiais estranhos sem a ligação de receptores específicos, a fagocitose de microrganismos e células mortas é
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partículas por receptores expressos na superfície dos leucócitos
(como os receptores de manose, açúcar que constitui moléculas encontradas na parede celular das bactérias). A
eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por proteínas
específicas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta
afinidade.
Captura: a ligação de uma partícula ao receptor de um leucócito fagocitário inicia o processo de fagocitose:
extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem em torno da partícula até engolfá-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmática da célula.
Morte e degradação: a destruição do microrganismo é desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da
oxidação da glicose e a produção de intermediários reativos do oxigênio (espécies reativas do O 2). Depois que
os microrganismos são mortos, eles são degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.
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AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, são especialmente importantes pois são armazenadas nas células,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação.
Histamina: está distribuída por todos os tecidos, sendo que os mastócitos são sua fonte principal. A histamina
pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas células em
resposta a vários estímulos: lesão física como trauma, frio ou calor; reações imunológicas envolvendo a ligação
de anticorpos aos mastócitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
proteínas leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídios (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um mediador vasoativo pré-formado com ações semelhantes às da
histamina. Está presente nas plaquetas e nas células enterocromafins. A liberação de serotonina (e histamina)
das plaquetas é estimulada quando ocorre a agregação plaquetária após o contato com colágeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antígeno-anticorpo.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Sistema complemento: é um conjunto de 20 proteínas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentração no plasma. É um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
proteínas do complemento estão presentes no plasma na sua forma inativa, e são numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se proteínas proteolíticas que clivam outras proteínas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificação enzimática. A etapa crítica no
desenvolvimento das funções biológicas do complemento é a ativação do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por três vias: a via clássica, que é desencadeada por
fixação de C1 a um complexo antígeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por
moléculas da superfície bacteriana, polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na
ausência de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmática que liga manose se une a carboidratos
nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativação do
complemento, todas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois
fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a é liberado e o C3b se liga covalentemente à célula ou
molécula onde o complemento está sendo ativado. O C3b, então, liga a fragmentos gerados anteriormente para
formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes
posteriores (C6 – 9), culminando com a formação do chamado complexo de ataque à membrana (MAC,
composto de várias moléculas de C9).
Além da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolíticos formados pela
ativação desse sistema:
Fenômenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extensão, C4a, são produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histaminas pelos
mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Por esta ação,
elas são chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos
envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido
araquidônico nos neutrófilos e monócitos.
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Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para
os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais
apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento.
Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A
ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídio vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando
injetada na pele.
Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O
sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem,
culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o
sistema da coagulação e a inflamação.
Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes
em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além
de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a
histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados,
mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares.
Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do
processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL-1
pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos
de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e
mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e óxido
nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a
infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc.).
Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos
específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados
à proteína G.
ÓXIDO NÍTRICO
O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais
que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um
potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária.
Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem
anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão.
NEUROPEPTÍDIOS
Os neuropeptídios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanoides discutidos anteriormente, participam na
deflagração e propagação da resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A,
pertencem a uma família de neuropeptídios traquicininas produzidas no sistema nervoso central e periférico.
A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da
pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.
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Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo: ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a
lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
Formação de abscesso: coleção localizada de secreção purulenta, células necrosadas, neutrófilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
Progressão tecidual a inflamação crônica: a transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma
resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com
o processo normal de cicatrização.
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A inflamação crônica é considerada um tipo de inflamação prolongada (semanas ou meses depois da instalação
da inflamação aguda) na qual a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente.
Para se entender a instalação da
chamada fase crônica da inflamação,
devemos descrever os possíveis destinos
do processo inflamatório agudo:
Resolução completa;
Cicatrização pela substituição do
tecido conjuntivo;
Formação de abscesso (coleção
localizada de secreção purulenta,
constituída de tecido destruído,
células inflamatórias e bactérias
piogênicas);
Progressão tecidual a inflamação
crônica. Isso pode se seguir à
inflamação aguda, ou a reposta
pode ser crônica praticamente
desde o início. A transição de
aguda para crônica ocorre quando
não há uma resolução da resposta
inflamatória aguda devido à
persistência do agente nocivo ou a
alguma interferência com o
processo normal de cicatrização.
Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica
frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Este último
tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns e debilitantes,
como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas.
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uma doença pulmonar inflamatória conhecida como silicose. A aterosclerose é considerada uma doença
inflamatória crônica da parede arterial induzida por componentes endógenos (lipídios tóxicos do plasma).
Autoimunidade (como é o caso das doenças autoimunes). Nessas doenças, os auto-anticorpos desencadeiam
uma reação imunológica que se autoperpetua, causando lesão tecidual e inflamação crônicas. Como exemplo:
artrite reumatoide e o lúpus eritematoso.
MACRÓFAGOS
Os macrófagos são um dos componentes do sistema fagocitário mononuclear. Este consiste de células
intimamente relacionadas que se originam na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos tissulares.
De uma forma geral, os monócitos e os macrófagos são a mesma célula, porém os monócitos estão localizados no
sangue, ao passo em que os macrófagos, nos tecidos: os macrófagos são derivados dos monócitos do sangue periférico
que foram induzidos a migrar através do endotélio por agentes químicos (C5a, fibrinopeptídios, citocinas, FCDP – fator
de crescimento derivado de plaquetas, etc.).
Eles estão difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em órgãos como o fígado (células de
Kupffer), baço, linfonodos, sistema nervoso central (micróglia), alvéolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia vida
dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto um macrófago tissular sobrevive por vários meses ou anos.
Como discutido anteriormente, os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da
inflamação aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos monócitos
também é governado por moléculas de adesão e mediadores químicos quimiotáticos e de ativação. Quando o monócito
chega ao tecido extravascular, transforma-se em uma célula fagocitária maior, o macrófago.
Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo as citocinas (INF-γ, por exemplo)
secretadas pelos linfócitos T ativados e pelas células NK. Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos
biologicamente ativos que, se não controlados, resultam na lesão tecidual e fibrose características da inflamação
crônica. Estes produtos agentes nocivos como os micro-organismos e iniciam o processo de reparação, além de serem
responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica (uma vez que a destruição tecidual é uma das
principais características da inflamação crônica).
1
OBS : A presença de neutrófilos no foco inflamatório significa que o agente agressor que desencadeou a inflamação
aguda ainda persiste no processo nocivo.
LINFÓCITOS
Os linfócitos são mobilizados tanto nas
reações imunológicas humorais quanto celulares, e
até mesmo nas reações inflamatórias não-
imunológica. Em algumas reações inflamatórias
crônicas intensas, o acúmulo de linfócitos,
plasmócitos e células apresentadoras de antígenos
pode assumir as características morfológicas dos
órgãos linfoides, especialmente dos linfonodos, até
mesmo com centros germinativos bem
desenvolvidos. Esse padrão de organogênese
linfoide é geralmente vista na sinóvia de paciente
com atrite reumatoide de longa duração.
Os linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham um papel
importante na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam os antígenos via MHC aos linfócitos T e produzem
citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que será desencadeada por estas células T. Os linfócitos ativados
produzem citocinas e uma delas, o IFN-γ, é o principal ativador dos macrófagos.
OBS²: A interação macrófago/linfócito é de extrema importância não só para os processos de resposta imunológica
(celular). Mas também para o processo de patogênese dos granulomas. Os linfócitos ativados secretam linfocinas: fator
quimiotático monocitário; fator inibidor da migração de macrófagos; fator ativador de macrófagos (IFN-γ e IL-4). Os
macrófagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espécies
reativas do oxigênio.
PLASMÓCITOS
Os plasmócitos são células originadas da diferenciação dos linfócitos B. Naquela forma, a célula é capaz de
secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do micro-organismo que
persiste no estímulo nocivo.
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O plasmócito representa uma das principais células da inflamação crônica. Seu núcleo é excêntrico (chamado
pelos citologistas como em roda de carroça), com citoplasma basófilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido
que aparece nos cortes histológicos como um halo claro próximo ao núcleo.
É muito comum nas conhecidas osteomielites crônicas.
EOSINÓFILOS
Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas pela IgE e nas infecções parasitárias. Eles
possuem grânulos que contêm proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para os parasitas
mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos.
MASTÓCITOS
Os mastócitos estão amplamente distribuídos no tecido conjuntivo e participam tanto da reação inflamatória
aguda quanto da crônica. Elas expressam na superfície o receptor que liga a porção Fc da IgE (FcεRI). Nas reações
agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das células reconhece os antígenos de maneira específica e as células sofrem
degranulação e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidação do ácido araquidônico. Esse tipo de
resposta ocorre durante as reações anafiláticas a alimentos, picada de insetos ou drogas.
3
OBS : Cortes histológicos mostrando a inflamação crônica pulmonar apresentam diferenças claras entre cortes
mostrando a inflamação aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas características histológicas: (1) coleção de
células crônicas; (2) destruição do parênquima (os alvéolos normais são substituídos por espaços revestidos de epitélio
cuboide); (3) substituição por tecido conjuntivo; (4) o interstício torna-se mais espesso, com proliferação de fibroblastos
que liberam colágeno (ganhando características histológicas de órgãos linfoides). Já na segunda, ou seja, na inflamação
aguda (broncopneumonia aguda), vê-se que os neutrófilos enchem os espaços alveolares e os vasos sanguíneos estão
congestionados.
4
OBS : A pneumonia intersticial pelo vírus Influenza e a sinovite crônica da artrite reumatoide são exemplo de processos
inflamatórios que já se iniciam com aspecto crônico, sem ser necessário a instalação prévia de inflamação aguda.
5
OBS : Imunidade humoral x Imunidade celular:
Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos estão localizados livres no
plasma. A função deste tipo de resposta é a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralização do
antígenos (ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este perca sua constituição espacial
elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da fagocitose),
citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do sistema complemento (responsável por realizar a lise de
micro-organismos, fagocitose de micro-organismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamação),
sendo este ativado mediante o anticorpo ou não.
Imunidade celular: A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um
mecanismo de defesa contra os micro-organismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam
células não-fagocíticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica
(imunidade adquirida ou adaptativa).
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O esquema acima demonstra o processo que segue após uma reação inflamatória aguda cuja reposta não foi
suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez não eliminado, o mediadores químicos fazem com que a região
onde está localizado o agente nocivo seja inundada por macrófagos. Se este agente agressor apresentar um caráter
imunogênico, o granuloma que se formará na região é classificado como granuloma epitelioide complexo. Caso o
agente agressor não apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que não é capaz de
ativar o linfócito T, o granuloma formado é o granuloma puro.
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OBS : Resumo da formação do granuloma epitelioide complexo: o macrófago apresenta o antígeno processado aos
linfócitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiotático monocitário, fator inibidor da migração, fatores
ativadores de macrófagos: IFN-γ, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acúmulo e a ativação dos macrófagos (células
epitelioides) recrutados para região. Estas células epitelioides passam a secretar então as monocinas (favorecendo a
proliferação de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotáticos para outros tipos celulares (linfócitos, plasmócitos, etc) e
fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiogênese para a nutrição do granuloma). Pode haver também a
produção de produtos tóxicos aos tecidos (metabólitos do oxigênio e proteases).
7
OBS : Resumo da formação do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antígeno que
desencadeou a formação do granuloma epitelioide complexo, este tipo de granuloma é formado a partir de um agente
invasor não-imunogênico. Deste modo, só haverá a formação arranjos nodulares de histiócitos. A ativação deste
histiócito não se dá de maneira eficiente.
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Hanseníase: doença granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiçadas, indolores ou por placas
densas causada pela Mycobacterium leprae. É importante a classificação da hanseníase por meio dos
granulomas, pois na chamada hanseníase tuberculose observa-se a formação de granulomas repletos de
células epitelioides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, não apresenta necrose caseosa central).
Além dessas células epitelioides, encontra-se também macrófagos e linfócitos. Se o indivíduo apresentar uma
queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrófagos inativos (devido a consequente queda
na produção de células epitelioides), a bactéria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar
histiócitos. Com a queda da imunidade, aumenta também o número de lesões na pele.
Sífilis: é uma doença sexualmente transmissível causada por uma espiroqueta chamada Treponema pallidum. A
forma terciária desta doença é caracterizada pela formação de granulomas cutâneos repletos de plasmócitos.
Doença de Crohn: doença inflamatória intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao ânus),
sendo caracterizada pela formação de granulomas na parede intestinal.
Lepra Mycobacterium leprae Lesão microscópica ou macroscopicamente visível, camada envolvente de histiócitos,
Sífilis Treponema pallidum infiltrado de plasmócitos; as células centrais são necróticas sem perda do contorno
celular (necrose coagulativa)
Doença da Bacilos gram-negativos Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e neutrófilos
arranhadura do reconhecíveis; células gigantes raras
gato
10
OBS : Pneumonia bacteriana ≠ Pneumonia intersticial ≠ Tuberculose.
A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatório agudo) se difere da
tuberculose previamente descrita não só por se tratar de um processo agudo. Cortes histológicos demonstram
claramente uma grande exsudação de polimorfonucleares neutrófilos para a luz dos alvéolos (daí a dificuldade
respiratória, devido ao edema e secreções alveolares da pneumonia).
A pneumonia intersticial é causada por infecções virais (principalmente na infância, sendo uma importante causa
de morte). Trata-se de um processo inflamatório subagudo ou crônico inespecífico (não apresenta
granuloma característico, sendo impossível determinar um diagnóstico etiológico) no qual não há um acúmulo de
exsudato nos alvéolos, mas sim, um acúmulo de linfócitos nos septos que os divide. Diferentemente da
tuberculose, em que há uma destruição dos septos interalveolares, caso o exsudato de linfócitos seja drenado,
os septos podem voltar à integridade nesta patologia.
9
A tuberculose, como descrito na OBS , é caracterizada pela produção de granulomas com necrose caseosa
central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamação, geralmente destroem os septos interalveolares,
deixando no lugar uma região cicatricial (sequela). Há, neste caso, um comprometimento da função pulmonar na
região onde o granuloma se instalou.
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Como a destruição tecidual na inflamação crônica envolve as células parenquimatosas e a estrutura do estroma,
a reparação deste tecido não pode ser realizada apenas por meio da regeneração das células do parênquima. Portanto,
a reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrização.
Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese);
Migração e proliferação de fibroblastos;
Deposição de matriz extracelular (MEC);
Maturação e reorganização do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem.
Quatro etapas fundamentam a angiogênese: (1) degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem;
(2) migração das células endoteliais; (3) proliferação das células endoteliais; (4) maturação e organização nos tubos
capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento são importantes na indução da angiogênese: fator de crescimento
de fibroblastos básico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiogênese; e fator de permeabilidade vascular
ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiogênese e permeabilidade aumentada.
A migração e proliferação dos fibroblastos (2º mecanismo) também são mediadas por fatores de crescimento,
como o FCDP, FCE, FCF e TGF-β (sendo este um fator crítico no favorecimento da deposição de tecido fibroso). Este
induz a migração e proliferação dos fibroblastos, assim como síntese aumentada e degradação reduzida de colágeno
que será depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel importante na fibrose
inflamatória crônica.
CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
Dependendo do tipo da lesão, a cicatrização pode se desenvolver das seguintes maneiras:
Cicatrização por primeira intenção: A cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa aproximada (fenda tecidual é
mínima) envolve uma sequência cronológica de eventos:
0 hora. A incisão é inicialmente preenchida por sangue e coágulo (formado pelo sistema da coagulação
para garantir a hemostasia). O coágulo inicial é composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido
passa a sofrer um processo inflamatório.
3 a 24 horas. Os neutrófilos que margeiam a lesão infiltram o coágulo. Começam a surgir mitoses nas
células basais epiteliais; o fechamento do epitélio ocorre em 24 a 48 horas.
3º dia. Os neutrófilos são substituídos por macrófagos (estes recrutam fibroblastos por meio da
liberação de interleucinas). Neste período, observa-se a formação de focos de tecido de granulação.
5º dia. O espaço incisional é preenchido com tecido de granulação (que porventura, é um órgão
provisório como a placenta), formado pelas células endoteliais que chegam a região e fibroblastos. A
neovascularização é máxima e as fibrilas de colágeno começam a aparecer e agora a proliferação
epitelial atinge seu máximo.
Segunda semana. Ocorre proliferação dos fibroblastos e acúmulo contínuo de colágeno. A inflamação e
os vasos recém-formados já desaparecem em grande parte.
Segundo mês. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamação, coberto por epiderme
intacta.
Cicatrização por segunda intenção: ocorre quando há perda mais extensa de tecido, como infarto, ulceração,
formação de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para
preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido. Os
miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.
1
OBS : O tecido de granulação é tido como um órgão provisório, assim como é classificada a placenta. Este tecido, por
apresentar uma grande concentração de proteoglicanos, fibronectinas e plasmócitos, é muito resistente a infecções. Por
isso que cirurgiões podem realizar suturas nas alças intestinais (mesmo com a grande presença de bactérias na região)
sem nenhum problema, uma vez que a ação protetora do tecido de granulação entra em vigor.
2
OBS : Por ser considerado um órgão, o tecido de granulação necessita de toda a irrigação e suprimento nutricional
suficiente para realizar a sua função cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficiência de vitamina C
apresenta distúrbios no processo de cicatrização.
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A integridade das células e dos tecidos requer um equilíbrio líquido normal e constante. No entanto,
anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em lesão mesmo no cenário de um aporte
sanguíneo intacto. As principais perturbações envolvendo a hemodinâmica e a manutenção do fluxo sanguíneo incluem:
edema, hiperemia, hemorragia, manutenção do fluxo sanguíneo, trombose, embolia, infarto e choque.
A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão
intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas. As mudanças no volume vascular, pressão ou
conteúdo proteico, ou alterações na função endotelial, todas afetam o movimento final da água através da parede
vascular. Tal extravasamento de água nos espaços intersticiais é denominado edema e tem manifestações diferentes
dependendo de sua localidade. A homeostase normal do líquido também significa manutenção do sangue como um
líquido até determinado momento quando uma lesão necessita da formação de um coágulo. A coagulação em locais
inadequados (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) obstrui o fluxo sanguíneo aos tecidos e leva à morte da
célula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular após lesão vascular resulta em hemorragia; o sangramento
local pode comprometer a perfusão do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode resultar em
hipotensão (choque) e morte.
EDEMA
O termo edema significa acúmulo anormal de líquido nos espaços intersticiais ou nas cavidades corporais
(sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericárdico, pleural, peritoneal ou ascite)
gerando um tipo de inchaço ou tumefação. O edema pode ser:
Inflamatório quando está relacionado à permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico em
proteínas. O edema inflamatório surge como um evento do processo inflamatório agudo, em que as alterações
do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de líquido, proteínas e células
(exsudato) para o espaço intersticial (hiperemia ativa).
Não-inflamatório ou hemodinâmico, relacionado com o desequilíbrio das forças de Starling com perda de
transudato pobre em proteínas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficiência cardíaca, em que
desequilíbrios hemodinâmicos causam o extravasamento de um transudato para o líquido intersticial.
Linfedema, secundário à obstrução ou diminuição da drenagem linfática (como ocorre na filariose). Neste caso,
ocorre a formação de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficiência venosa
local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem metástase
por via linfática) de mamas podem causar linfedema de membro superior devido à retirada de linfonodos da
região axilar.
O edema pode ser localizado, como na obstrução do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um
grupo regional de linfonodos ou vasos linfáticos, ou sistêmico, denominado de anasarca, que é um tipo de edema grave
e generalizado com tumefação tecidual subcutânea profunda. As coleções edematosas nas cavidades corporais são
denominadas hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio (ascite).
Normalmente, a saída de líquido para o interstício a partir da terminação arteriolar da microcirculação é quase
equilibrada pelo fluxo para dentro na terminação venular; um pequeno resíduo do excesso de líquido intersticial é
drenado pelos linfáticos. Tanto a pressão capilar elevada ou a pressão osmótica coloidal diminuída pode resultar em
líquido intersticial aumentado. Qualquer líquido de edema intersticial em excesso é, tipicamente, removido pela
drenagem linfática, retornando, ao final das contas, à corrente sanguínea via ducto linfático; claramente, a obstrução
linfática (devido à cicatrização ou tumor) também debilitará a drenagem líquida e resultará em edema.
Uma retenção primária de sódio (e sua associação obrigatória com a água) na doença renal também leva ao
edema. Casos de síndrome nefrótica, em que o paciente perde cerca de 3g de proteínas pela urina, pode causar edema.
Síndrome nefrótica e casos de insuficiência cardíaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose hepática, por
diminuição da síntese de proteínas plasmáticas, também pode gerar uma queda na pressão osmótica vascular e levar à
formação de edemas.
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processo é presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o débito
cardíaco (via a lei de Frank-Starling) com restauração da perfusão renal normal. Se o defeito cardíaco não puder
aumentar o débito cardíaco, entretanto, a carga extra de líquido resulta somente na pressão venosa elevada e,
eventualmente, edema.
Queda na pressão coloidosmótica: pode resultar da perda excessiva ou síntese reduzida de albumina (como
ocorre na cirrose hepática), a proteína sérica mais responsável pela manutenção da pressão osmótica coloidal.
A síntese reduzida de albumina ocorre no cenário da patologia hepática difusa ou como uma consequência da
má nutrição proteica. Em cada caso, a pressão osmótica plasmática reduzida leva ao consequente movimento
de líquido para os tecidos intersticiais e a uma redução no volume plasmático resultante.
Obstrução linfática: a drenagem linfática deficiente e o consequente linfedema são, em geral, localizados; e
podem resultar de obstrução inflamatória ou neoplásica. Por exemplo, a infecção parasitária filaríase causa, com
frequência, fibrose linfonódica e linfática maciça na região inguinal. O edema resultante da genitália externa e
membros inferiores é tão extremo que é denominado elefantíase.
Retenção de sódio e água, quando existe uma doença renal subjacente (glomerulonefrite e insuficiência renal
aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatório da água, causa o aumento da pressão hidrostática
(devido à expansão do volume líquido intravascular) e a diminuição da pressão osmótica coloidal.
A pressão oncótica reduzida do plasma ocorre em várias condições, mas a mais importante é a proteinúria da
síndrome nefrótica. A síntese comprometida de proteínas plasmáticas na cirrose hepática é uma outra causa
importante de pressão oncótica reduzida, o que faz com que o líquido se mova para fora do compartimento
vascular, provocando o edema não-inflamatório.
O edema pulmonar é um problema clínico comum visto mais tipicamente no cenário da insuficiência ventricular
esquerda, mas também ocorre na insuficiência renal, síndrome da angústia respiratória aguda, infecções
pulmonares e reações de hipersensibilidade. Os pulmões têm duas a três vezes o seu peso normal e
seccionamento revela líquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, líquido de edema
e eritrócitos extravasados. Ocorre hipertensão pulmonar.
O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na
encefalite, crises hipertensivas ou obstrução do fluxo externo venoso do cérebro. O trauma pode resultar em
edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extensão da lesão. Com o edema generalizado, o
cérebro é excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de
achatamento contra o crânio inflexível.
Edema de membro inferior unilateral: obstrução das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo,
trombose das veias femoral ou ilíaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido
Causas incomuns de edema localizado: destruição ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfáticos, por
exemplo, filaríase, excisão cirúrgica, linfonodos, radiação e tumor.
MORFOLOGIA
Edema subcutâneo: mas evidente nos pés, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacionais). O
edema generalizado (anasarca) é caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitário.
Edema de órgãos sólidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separação dos elementos
parenquimatosos e compressão da microcirculação.
Pulmões: pesados, subcreptantes e úmidos. Septos alargados e líquido pobre em proteínas nos espaços
alveolares. Pode causar insuficiência respiratória aguda e morte por “afogamento” se não tratado prontamente.
HIPEREMIA E CONGESTÃO
Os dois termos significam aumento do volume sanguíneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia é um
processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido à dilatação arteriolar, como no músculo esquelético
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durante o exercício ou em locais de inflamação. O tecido afetado é avermelhado pelo congestionamento dos vasos com
sangue oxigenado.
A congestão (hiperemia passiva) é um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido. A
parte afetada adquire uma coloração vermelho-azulada devido à desoxigenação dos eritrócitos represados (cianose).
Pode ser localizada, como na obstrução venosa, ou sistêmica, como na insuficiência cardíaca.
Na insuficiência ventricular esquerda, os pulmões estão principalmente afetados; na insuficiência cardíaca
direita, os órgãos sistêmicos são afetados, por exemplo, fígado, baço, com preservação dos pulmões.
A congestão e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primária visto que a congestão no leito capilar
pode resultar em edema devido à transudação líquida aumentada. Na congestão de longa duração, denominada
congestão passiva crônica, a estase do sangue pouco oxigenado também causa hipóxia crônica, que pode resultar em
degeneração celular parenquimatosa ou morte, algumas vezes, com cicatrização microscópica.
MORFOLOGIA
Em geral, a hiperemia e a congestão estão associados ao edema. Quando agudas, os vasos estão distendidos e
os órgãos estão incomumente sanguinolentos. Quando crônicas, podem levar a atrofia hipóxica ou a morte das células
2+
parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposição de Fe e fibrose.
Os órgãos mais afetados são os pulmões, fígado e baço. Os pulmões sofrem por congestão e edema
visualizados principalmente com insuficiência ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocárdio,
miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumática com estenose mitral; válvula mitral insuficiente com regurgitação. Os
capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de líquido proteináceo nos espaços aéreos;
com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinóticos (induração
parda dos pulmões).
O fígado sofre com a congestão aguda e crônica, com insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale), raramente
com obstrução da veia hepática ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro,
tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crônicas, o sangue
apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lóbulos congestionados com bordas de parênquima acastanhado, algumas
vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusoides centrais, verifica-se necrose hemorrágica central.
O baço sofre congestões agudas com infecções hematogênicas. O baço, durante hiperemia aguda, apresenta-se
discretamente aumentado, cianótico; aos cortes, exsudação de sangue e colapso. Quando crônicas, ocorre
esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organização de micro-hemorragias leva à fibrose.
HEMORRAGIA
A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido à ruptura do vaso. Como descrito previamente,
o sangramento capilar pode ocorrer sob condições de congestão crônica e uma tendência aumentada à hemorragia de
lesão geralmente insignificante é vista numa grande variedade de disfunções coletivamente clínicas denominadas
diáteses hemorrágicas.
Todavia, a ruptura de uma grande artéria ou veia é quase sempre devido à lesão vascular, incluindo trauma,
aterosclerose, ou erosão inflamatória ou neoplásica da parede do vaso.
A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padrões, dependendo do tamanho, da extensão e da
localização do sangramento:
A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acúmulo de sangue dentro do
tecido é chamado hematoma.
As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfícies séricas são denominadas petéquias
(com formato punctiforme) e são associadas tipicamente a pressão intravascular localmente elevada, baixa
contagem de plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa (como na uremia) ou déficits no fator de
coagulação.
As hemorragias levemente maiores de 3mm são denominadas púrpuras e podem ocorrer de forma secundária
ao trauma, inflamação vascular ou fragilidade vascular aumentada.
Hemorragias subcutâneas maiores que 1cm ou 2cm são denominadas equimoses e são caracteristicamente
vistas após trauma, porém podem ser exacerbadas por quaisquer das condições previamente mencionadas. Os
eritrócitos nessas hemorragias locais são degradados e fagocitados pelos macrófagos; a hemoglobina (cor
vermelho-azulada) é então enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdeada), causando as
mudanças de características na cor de um hematoma.
Os grandes acúmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal são denominados hemotórax,
hemopericárdio, hemoperitôneo ou hemartrose.
1
OBS : Melena e hematêmese são consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do
trato gastrointestinal é tido como parte do meio externo.
A rápida perda de até 20% do volume de sangue ou perdas lentas de até grandes quantidades pode ter pouco
impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrágico (hipovolêmico). O local
da hemorragia também é importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutâneos pode causar morte de
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localizado no cérebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficiência deste elemento tornam-
se um evento importante na perda sanguínea externa crônica ou recorrente (Ex: úlcera péptica ou sangramento
menstrual). Ao contrário, quando os eritrócitos são retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos
corporais, o ferro pode ser reutilizado para a síntese de hemoglobina.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
Os dois processos estão intimamente relacionados. A hemostasia é vital para o controle normal do sangramento,
ocorre através da formação de um coágulo sólido no local da lesão no vaso, mas a trombose é um processo patológico,
com formação de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura.
A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas críticas, por exemplo,
coração e cérebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando êmbolos obstrutivos; produzir infarto.
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Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregação plaquetária sobre a lesão vascular, culminando na formação de
um trombo sobre a mesma. Além de induzir a coagulação, a ativação da cascata da coagulação estabelece em um
movimento uma cascata fibrinolítica que limita e regula o tamanho do coágulo final. Isso é realizado principalmente pela
geração da plasmina a partir do plasminogênio (por uma via dependente do fator XIIa).
TROMBOSE
A trombose é um tipo de coagulação intravascular patológico. O trombo representa a hemostasia no sistema
vascular intacto. Na trombose, atuam três influências (tríade de Virchow):
Lesão endotelial: é o fator trombogênico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha. É
particularmente importante nas artérias do coração (como ocorre na aterosclerose ulcerativa e no infarto
transmural do miocárdio). Quando ocorre lesão, as células são ativadas com liberação de fatores trombolíticos
(e antitrombolíticos), o colágeno é exposto e tem início a série de eventos plaquetários e da coagulação.
Alterações no fluxo normal: a turbulência nas artérias no coração ou a estase nas veias interrompe o fluxo
laminar e lâmina plasmática que separa os elementos figurados da parede vascular.
o Plaquetas são ativadas pelo contato com endotélio;
o Redução do fluxo retarda a diluição dos fatores de coagulação ativados e a depuração hepática;
o Estase ou turbulência retardam o influxo dos inibidores;
o A turbulência pode induzir lesão endotelial.
Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenômeno mal definido, que não está associado e achados laboratoriais
compatíveis e significativos. Considerado como fator responsável pela tendência aumentada à trombose com
deficiência de antitrombina III ou de proteína C; politraumatizados; câncer disseminado; síndrome nefrótica;
anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou após o parto.
Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas câmaras cardíacas e na aorta,
devido ao rápido fluxo, são não-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente fixados,
mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeças ou caudas frouxamente
fixadas que podem fragmentar-se e embolizar.
DESTINO DO TROMBO
Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isquêmicos imediatos do mesmo, pode ocorrer
uma das seguintes sequências:
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Propagação do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crítico: o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina,
levando eventualmente à obstrução do vaso.
Embolização parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura.
Resolução e dissolução: remoção dos trombos por atividade fibrinolítica. Algumas moléculas são sintetizadas
para agir no mecanismo de regulação da coagulação: antitrombina III, proteínas C e S, inibidor da via do fator
tecidual-TFPI, heparina.
Organização e recanalização: os trombos podem induzir a inflamação e fibrose (organização) e podem tornar-se
eventualmente recanalizadas; isto é, podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede
vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos.
SIGNIFICADO CLÍNICO
Os trombos arteriais podem obstruir vasos críticos, por exemplo, coronário, cerebral. Aqueles localizados nas
câmaras cárdicas podem embolizar para a perna, rins e baço. No lado arterial, os trombos tendem a cinza-avermelhados
e podem atingir os seguintes locais: ventrículo esquerdo sobre infarto do miocárdio, apêndices auriculares; aorta sobre
ateromas ulcerados e fissurados; artérias ateroscleróticas; sacos aneurismáticos; etc.
Os trombos venosos nas veias profundas das pernas são problemas comuns. Em geral são silenciosos, podem
embolizar para os pulmões (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clínicos: idade
avançada; repouso ao leito e imobilização (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocárdio, estenose
mitral reumática, insuficiência cardíaca congestiva, lesão vascular ou anomalia cardíaca congênita); lesão tecidual
(fraturas, queimaduras, trabalho de parto); câncer visceral disseminado; final de gestação ou período pós-parto; uso de
anticoncepcionais orais (estrogênio em altas doses).
OBS³: A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é definida como um fenômeno caracterizado por formação
rápida e insidiosa de trombos de fibrina disseminada na microcirculação. É mais comum em mulheres pós-parto, mas o
sistema de ativação pode ser ativado de forma disseminada por meio de células cancerígenas ou venenos de cobras.
Com o desenvolvimento de trombos múltiplos, há um consumo concomitante de plaquetas e proteínas coagulantes (daí,
o sinônimo coagulopatia de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinogênicos são ativados e como resultado
uma disfunção inicialmente trombótica pode desenvolver-se numa disfunção grave de hemorragias por falta de fatores
de coagulação. Deve ser enfatizado que a CID não é uma doença primária, mas sem dúvida uma complicação potencial
de qualquer condição associada com ativação disseminada de trombina.
EMBOLIA
Representa uma massa intravascular sólida, líquida ou gasosa transportada pelo sangue até um local distante de
sua origem. Mais de 98% têm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possíveis, os mais comuns
são fragmentos de placas ateromatosas (ateroêmbolos) e embolia gordurosa.
Os êmbolos que surgem nas veias impactam nos pulmões e podem causar tromboembolismo pulmonar, cuja
principal complicação é a embolia pulmonar. Os êmbolos que surgem no lado arterial da circulação, mais amiúde nos
trombos intracardíacos, costumam impactar para as pernas, cérebro e vísceras e, em geral, causam infartos.
Tromboembolismo pulmonar: os êmbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e
são, em geral, carregados através de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do
coração e, daí, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal
artéria pulmonar, impactar-se através da bifurcação ou distribuir-se nas arteríolas menores ramificadas. A morte
súbita, insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da
circulação pulmonar é obstruída com êmbolos.
Tromboembolismo sistêmico: refere-se aos êmbolos que viajam dentro da circulação arterial. A maioria surge
de trombos murais intracardíacos, dois terços dos quais estão associados a infartos da parede ventricular
esquerda e outro quatro com átrios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrário dos êmbolos venosos que
tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmão), os êmbolos arteriais podem viajar para uma
ampla variedade de locais.
Embolia gordurosa: glóbulos microscópicos podem ser encontrados na circulação após fraturas de ossos
longos (que tem medula óssea amarela) ou, raramente, no cenário do trauma de tecido mole e queimaduras.
Placas ateromatosas podem ainda formar êmbolos migratórios. A síndrome embólica gordurosa é caracterizada
por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes apresentam
sintomas que se originam 3 dias após a lesão: taquipneia, dispneia e taquicardia; podem apresentar ainda
trombocitopenia devido à adesão plaquetária a miríades de glóbulos gordurosos, sendo removidos da
circulação; a anemia pode resultar como consequência da agregação plaquetária.
Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulação podem obstruir o fluxo vascular quase tão
prontamente como as massas trombóticas. As bolhas (geralmente de Nitrogênio ou gás Hélio) agem como
obstruções físicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir
os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doença de descompressão, ocorre
quando os indivíduos são expostos a mudanças bruscas na pressão atmosférica. Os mergulhadores e os
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INFARTO
Um infarto é uma área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem
venosa num tecido particular. Raramente é causado por obstrução da drenagem venosa, em geral em órgão sem canais
de desvio, como por exemplo, ovários e testículos.
As obstruções vasculares apresentam as seguintes características:
Na maioria dos casos têm origem trombótica ou embólica;
Raramente são provocados por tumores expansíveis, espasmo, aprisionamento de uma víscera em um saco
herniário, torção de uma víscera móvel, compressão das veias de paredes delgadas, etc.
Nem todas as oclusões vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem:
Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade);
Padrão anatômico do suprimento vascular (Ex: o polígono de Willis diminui a probabilidade de infartos)
Velocidade do desenvolvimento de oclusão;
Vulnerabilidade do tecido à isquemia: os neurônios e as células miocárdicas e epiteliais dos túbulos
proximais dos rins são especialmente sensíveis à isquemia (hipóxia).
CHOQUE
O choque (colapso vascular) consiste em um sério distúrbio hemodinâmico e metabólico devido a uma
hipoperfusão disseminada das células e tecidos devido ao volume sanguíneo circulante inadequado. Este fato gera uma
incapacidade do sistema circulatório de manter aporte sanguíneo adequado a microcirculação devido à diminuição da
perfusão de nutrientes aos órgãos vitais, depuração inadequada de metabólitos e um desvio hipóxico proveniente do
metabolismo aeróbico para anaeróbico, às vezes resultando em acidose láctica.
As causas do choque estão relacionadas a uma queda do volume sanguíneo circulante efetivo por conta de uma
propulsão cardiopulmonar inadequada (problemas em nível do pulmão e coração) ou uma grande vasodilatação
periférica (o que pode fazer com que os órgãos não sejam bem perfundidos).
O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiogênico, hipovolêmico, anafilático,
neurogênico e séptico.
TIPOS DE CHOQUE
Choque cardiogênico: resulta da falência da bomba miocárdica. Isso pode ser causado por dano miocárdico
intrínseco (infarto), arritmias ventriculares, compressão extrínseca (tamponamento cardíaco), obstrução ao fluxo
externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afecção que previna o
enchimento cardíaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardíaco e mixoma atrial) pode
causar uma dificuldade de expulsão do sangue do coração em direção aos demais órgãos.
Choque hipovolêmico: é um fenômeno secundário à perda do volume sanguíneo ou plasmático. Isso pode ser
causado por hemorragia, perda líquida por queimaduras graves, trauma, diarreia, vômitos, formação excessiva
de urina, transpiração excessiva.
Choque anafilático: decorre de uma reação de hipersensibilidade do tipo 1 a injeção de drogas ou soros,
picadas de insetos, ingestão de alimentos. Indivíduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE, ao
manter um novo contato com aquele mesmo antígeno que o sensibilizara previamente, apresentam a formação
de complexos antígeno-anticorpos. Estes complexos se aderem à membrana plasmática dos mastócitos, que
passam a liberar mediadores químicos como a histamina, a heparina, fator quimiotático para neutrófilos, etc.
Estes mediadores desencadeiam então uma vasodilatação sistêmica, aumento da permeabilidade vascular e
edema generalizado, o que culmina em uma hipotensão grave e falência da circulação periférica, caracterizando
o estado de choque.
Os sintomas respiratórios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas
brônquicas e glótica. É comum também o desenvolvimento de prurido generalizado devido à ação irritativa da
histamina sobre as terminações nervosas.
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Choque séptico: é a causa mais comum de morte na UTI. O choque séptico é consequência da resposta do
sistema imunológico do hospedeiro a agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) é provocada por bacilos
gram-negativos produtores de endotoxinas (daí o termo choque endotóxico).
As endotoxinas são lipopolissacarídios (LPSs) da parede bacteriana que são liberados quando as paredes
celulares são degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatória. Esta LPS, ao cair na corrente
sanguínea, une-se a uma proteína circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfície celular dos
monócitos e macrófagos (CD14). Esta reação desencadeia a liberação de uma grande variedade de citocinas
como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patológico. Este induz a produção de proteínas
coagulantes, óxido nítrico (hipotensão), aumento da expressão das moléculas de adesão para neutrófilos pelas
células endoteliais (o que gera focos inflamatórios), efeito tóxico direto sobre o endotélio e a ativação da via
extrínseca da coagulação (com a tendência de formação de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades e
órgãos periféricos não vão ser bem perfundidos (principalmente os pulmões e o fígado). Todos estes fatores
causam, portanto:
Vasodilatação sistêmica (hipotensão)
Contratilidade miocárdica diminuída
Lesão e ativação endotelial, causando adesão leucocitária e dano capilar alveolar pulmonar
Ativação do sistema de coagulação, culminando em coagulação intravascular disseminada (ver OBS³).
Os resultados clínicos da liberação destes mediadores são:
Tríade de hipotensão (devido à liberação de óxido nítrico), coagulação intravascular disseminada (devido
à ativação de proteínas coagulantes por TNF) e distúrbios metabólicos (por diminuição da perfusão);
Lesões endoteliais devido à ação danosa do TNF (que induz à apoptose) o que também favorece à
trombose;
Hipotensão devido à vasodilatação sistêmica com queda da pressão arterial
Redução da contratilidade miocárdica devido à diminuição da pressão de perfusão com lesão das células
miocárdicas e consequente diminuição do débito e perfusão tissular;
Lesão endotelial pode ocorrer devido a ativação dos neutrófilos antes deles saírem dos vasos o que
associado a uma maior aderência endotelial pode resultar em lesão difusa dos capilares alveolares
(síndrome da angústia respiratória do adulto por edema pulmonar).
O fígado também é suscetível a lesão pelos neutrófilos, podendo ocorrer falta da gliconeogênese com
insuficiência na capacidade de manter os níveis normais de glicose;
A ativação do sistema de coagulação, o que gera a CID (devido a uma maior expressão de proteínas de
coagulação, lesões endoteliais e ativação da via extrínseca da coagulação). Muitos órgãos passam a
apresentar inflamações e trombose intravascular, podendo ocorrer falência de múltiplos órgãos.
ESTÁGIOS DO CHOQUE
O choque é uma disfunção que, se não corrigida, leva à morte. A menos que o insulto seja maciço e rapidamente
letal, o choque tende a desenvolver-se através de três fases gerais:
Uma fase não-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatórios reflexos são ativados e a
perfusão dos órgãos vitais é mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorais ajuda a manter o débito
cardíaco e a pressão sanguínea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberação de catecolaminas, ativação do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberação hormonal diurética e estimulação simpática generalizada. O
efeito final é taquicardia, vasoconstricção periférica e conservação renal de líquido.
Um estágio progressivo, caracterizado por hipoperfusão tecidual e início da piora circulatória e desequilíbrios
metabólicos, incluindo acidose. Neste cenário de hipóxia, a respiração aeróbia intracelular é substituída pela
glicólise anaeróbia com produção excessiva de ácido láctico. A acidose láctica metabólica diminui o pH tecidual
e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arteríolas dilatam-se e o sangue começa a acumular-se na
microcirculação. Este acúmulo expõe as células endoteliais ao desenvolvimento de lesão anóxica com CID
subsequente.
Um estágio irreversível, que se estabelece após o corpo ter causado a si próprio lesão celular e tecidual tão
grave que mesmo se os defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos, a sobrevivência não seria possível. A lesão
celular disseminada é refletida na fuga enzimática lisossomal, com agravamento adicional do estado do choque.
Neste ponto, o paciente tem uma interrupção renal completa devido à necrose tubular aguda e, apesar das
medidas médicas heroicas, a piora clínica quase que inevitavelmente culmina em morte.
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As doenças infecciosas matam mais de 10 milhões de pessoas por ano nos países em desenvolvimento, onde a
maior parte das crianças morre por infecções respiratórias e diarreias provocadas por vírus e bactérias comuns. Os
postulados de Koch, assim como esse capítulo, ligam um micro-organismo específico a uma patologia específica e suas
manifestações clínicas.
Em medicina, uma doença infecciosa ou doença transmissível é qualquer doença causada por um agente
biológico (por exemplo: vírus, bactéria ou parasita), em contraste com causa física (por exemplo: queimadura ou
intoxicação química).
Alguns micro-organismos proliferam-se no local da infecção, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se
propaguem em outros locais via vasos linfáticos, sangue ou nervos. A propagação microbiana segue, inicialmente, o
plano tecidual de menor resistência e a anatomia linfática regional e vascular. No sangue, os micro-organismos podem
ser transportados livremente ou dentro de células hospedeiras.
As manifestações de doença infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micróbios entram.
Os agentes infecciosos, para causar doenças, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas células, liberam toxinas
ou comprometem os vasos sanguíneos. Os micróbios também induzem respostas celulares que provocam lesão tecidual
adicional, incluindo supuração, cicatrização e reações de hipersensibilidade. Os agentes infecciosos estabelecem a
infecção e lesionam os tecidos de três maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas células hospedeiras e causar
diretamente a morte da célula; (2) podem liberar toxinas que destroem as células à distância ou danificar vasos
sanguíneos, causando morte isquêmica; (3) podem induzir as respostas celulares do hospedeiro que, mesmo
direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.
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Mecanismo da lesão viral: os vírus podem danificar diretamente as células hospedeiras entrando nelas e
replicando-se à custa do hospedeiro. A predileção dos vírus em infectar certas células e não outras é
denominado tropismo tecidual e é determinada por vários fatores, incluindo: receptores da célula hospedeira aos
vírus; fatores de transcrição celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatômicas; temperatura
local, pH e defesas do hospedeiro. Os vírus matam as células do hospedeiro por inibir o DNA, o RNA ou a
síntese proteica da célula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmática, por lisar as células e por induzir uma
resposta imunológica do hospedeiro às células infectadas pelo vírus.
Mecanismos da lesão bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da
bactéria em se aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas bacterianas
incluem os pelos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais células do hospedeiro serão atacadas.
As bactérias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.
VÍRUS
Constituem organismos intracelulares obrigatórios;
Contém DNA ou RNA dentro de um capsídeo ou revestimento proteico ou esférico, o qual pode ser circundando
por uma dupla camada lipídica (envelope);
Causa doença aguda (Ex: resfriados, gripes), latência por período prolongado e reativação a longo prazo (Ex:
herpes-vírus) ou doença crônica (Ex: HBV e HIV).
BACTERIÓFAGOS E PLASMÍDEOS
São elementos genéticos móveis que codificam fatores de virulência bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou
resistência ao antibiótico).
BACTÉRIAS
Carecem de núcleos, porém apresentam paredes celulares rígidas, contendo duas camadas duplas de
fosfolipídios (espécies Gram-negativas) ou uma única dupla camada (bactérias Gram-positivas).
São as principais causas de doença infecciosa severa;
Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis)
FUNGOS
Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos
delgados e brotamento de células leveduriformes;
Podem produzir em indivíduos saudáveis infecções superficiais, abcessos ou granulomas; em indivíduos
imunocomprometidos, geram infecções sistêmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e oclusão
vascular.
Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal.
PROTOZOÁRIOS
São células únicas com um núcleo, uma membrana plasmática flexível e organelas citoplasmáticas complexas
O Trichomonas vaginalis é transmitido por via sexual.
HELMINTOS
São organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos
Provocam doença em proporção ao número dos organismos infectantes
ECTOPARASITAS
São artrópodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros
patógenos.
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INFECÇÕES VIRAIS
Para danificar as células do hospedeiro, os vírus necessitam ser reconhecidos por receptores das células
hospedeiras. Os vírus possuem proteínas específicas na superfície celular que se ligam às proteínas particulares da
superfície da célula hospedeira (Ex: a proteína gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas células T). Vale ressaltar que a primeira
célula que chega a um foco de infecção viral não é o neutrófilo, mas sim, o linfócito.
Uma vez que os vírus estejam dentro das células hospedeiras, eles podem destruí-las ou causar dano tecidual
de várias maneiras:
Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do próprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser
necessário imprimir seu genoma. Entretanto, os vírus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir
seu genoma e tomar o controle da maquinaria genética de uma célula;
Inibindo a síntese de DNA, RNA ou de proteínas da célula hospedeira;
Danificar diretamente a integridade da membrana plasmática da célula hospedeira;
Causar a lise das células hospedeiras como faz o vírus influenza com as células epiteliais respiratórias e o vírus
da poliomielite e da raiva com os neurônios;
Manipular e induzir a morte programada das células (apoptose);
Induzir a ativação do sistema imune, em que os macrófagos podem atacar as células infectadas por vírus. Estas
células passam a apresentar proteínas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral;
Podem danificar as células envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infecções secundárias;
Destruição viral de um tipo de célula que pode causar a morte de outras células que dependem delas;
Alguns vírus podem causar a proliferação e transformação celulares resultando em cânceres.
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VÍRUS VARICELA-ZOSTER
Duas condições (varicela e herpes-zóster) são causadas pelo vírus varicela-zóster (VVZ). A infecção aguda com
VVZ causa varicela (catapora); reativação do VVZ causa herpes-zóster. Varicela e herpes-zoster nada mais são que
manifestações clínicas diferentes de uma mesma doença. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele e
neurônios e causa uma infecção primária autolimitada em indivíduos imunocompetentes. Ao contrário da HSV, o VVZ é
transmitido de forma epidérmica por aerossois, dissemina-se hematogenicamente e causa lesões cutâneas vesiculares
disseminadas. O VVZ infecta os neurônios e/ou células satélites em torno dos neurônios no gânglio da raiz nervosa
dorsal sensitiva (por isso a razão de tanta dor, que é tratada com vitamina B1 que é antineurítica) e a infecção pode
retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrência localizada do VVZ é mais frequente e dolorosa nos
dermátomos inervados pelo gânglio do trigêmeo.
O enxantema da varíola ocorre aproximadamente duas semanas após a infecção respiratória. Cada lesão
avança rapidamente de uma mácula para uma vesícula, e se parece com uma gota de orvalho numa pétala de rosa. No
exame histológico, as vesículas da varíola contêm inclusões intranucleares nas células epiteliais como aquelas do HSV-
1. Após poucos dias, a maioria das vesículas da varíola se rompe, descama e cura-se por regeneração, deixando
cicatrizes.
O herpes-zóster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo período em latência no gânglio da raiz
dorsal após uma infecção prévia de varicela são reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vírus para um
ou dois dermátomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigêmeo e facial são
acometidos, causando paralisia facial (síndrome de Ramsay Hunt). Nos gânglios sensitivos, há um infiltrado
predominantemente mononuclear, denso, com inclusões herpéticas mononucleares dentro dos neurônios e suas células
de sustentação.
VÍRUS DA HEPATITE A
A hepatite A é uma doença aguda do fígado causada pelo vírus da Hepatite A (HAV Familia: Picornaviridae;
Gênero: Hepatovírus), geralmente de curso benigno. O vírus da Hepatite A é de RNA unicatenar (simples) positivo (é
usado diretamente como mRNA na síntese proteica). Tem capsídeo icosaédrico, mas não possui envelope.
O vírus é muito resistente a condições externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas,
o
como a 60 C por 30min). A transmissão se dá por via oral-fecal, uma vez que o vírus não se encontra nas secreções
naturais do corpo, sendo mais frequente em crianças e adolescentes. É transmitido, por exemplo, por meio de alimentos
contaminados ou água (do mar ou de piscinas, por exemplo). O período de incubação dura cerca de um mês (2 a 4
semanas). No intestino infecta os enterócitos da mucosa onde se multiplica. Daí dissemina-se pelo sangue, e depois
infecta principalmente as células para as quais mostra a preferência, os hepatócitos do fígado (causando icterícia). Este
tropismo é devido à abundância nessas células dos receptores membranares a que o vírus se liga durante a invasão. Os
vírions produzidos são secretados nos canais biliares e daí migra para o duodeno, sendo expelidos nas fezes. Os
sintomas são tantos devidos aos danos do vírus como à reação destrutiva para as células infectadas pelo sistema
imunitário. No sangue, ocorre a produção de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade permanente ao indivíduo.
Mais da metade dos doentes poderão ser assimtomáticos, particularmente crianças. Surgem geralmente de
forma abrupta febre, dor abdominal, náuseas, alguma diarreia que se mantém durante cerca de um mês. Mais de
metade dos doentes desenvolve icterícia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperação e cura sem problemas. Em
0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficiência hepática aguda, diferentemente da hepatite
B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doença benigna, não provoca, portanto,
uma fase crônica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fígado).
VÍRUS DA HEPATITE B
O vírus da hepatite B (HBV), o agente etiológico da “hepatite sérica”, é uma causa significante de doença
hepática aguda e crônica em todo o mundo. É uma doença infecciosa frequentemente crônica causada pelo vírus da
Hepatite B (HBV Família: Hepadnaviridae; Gênero: Orthohepadnavirus), um vírus de DNA, mais complexo, com um
período de incubação que pode chegar a 6 meses. A transmissão pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e
transfusão sanguíena), perinatal (transmissão vertical, que geralmente forma portadores assintomáticos) e sexual.
Diferentemente do HAV, está presente nas secreções corpóreas.
A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode
progredir ainda para uma fase crônica (em uma pequena porcentagem), com cirrose hepática ou hepatocarcinoma.
O vírus da hepatite D é um vírus defeituoso (não tem a capacidade de formar cápsulas e antígenos de
superfície) que só ataca células já infectadas pelo HBV piorando o prognóstico dos doentes com hepatite B crônica. Isso
acontece porque o HDV necessita de um antígeno de superfície gerado por infecções do HBV. Quando os dois vírus são
contraídos simultaneamente por um mesmo indivíduo, desenvolve-se coinfecção, sendo um pouco mais grave. A
superinfecção acontece naqueles casos em que a criança, portadora assintomática do vírus B, contraiu o vírus D,
passando a apresentar um prognóstico mais reservado e mais grave que a coinfecção. A hepatite B pode, portanto, se
manifestar clinicamente das seguintes maneiras:
Infecção assintomática;
Infecção aguda que pode regredir totalmente;
Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante;
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Estado de portador assintomático (geralmente, acontece quando a via de transmissão foi vertical);
Hepatite crônica sem evolução;
Hepatite crônica com evolução para cirrose ou para hepatocarcinoma;
Desenvolvimento da hepatite D.
VÍRUS DA HEPATITE C
A hepatite C é uma doença viral do fígado causada pelo vírus da hepatite C (HCV Família: Flaviviridae;
Gênero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido à
inexistência de vacina e limitações do tratamento, e a sua alta tendência para a cronicidade que complica eventualmente
em cirrose hepática mortal. É uma das causas mais frequêntes de cirrose hepática de etiologia desconhecida. O vírus da
hepatite C é um RNA-vírus flavivirus, um dos poucos dessa família (que inclui os vírus da dengue, febre amarela e Nilo
ocidental) que não é transmitido por artrópodes. A transmissão deste vírus é feita por via parentérica (por transfusão
o
sanguínea). Ele é capaz de sobreviver em temperaturas de 100 C por 2 minutos.
Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianças, a
hepatite inicial pode ser assintomática ou leve. O sistema imune não
responde eficazmente ao vírus, e o resultado é cronicidade em 80%
dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e morte;
25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10 anos; e
outros 35% após 20 anos. O cancro do fígado surge em mais 5% após
30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo, infecciosos.
A incidência de hepatite C pôde ser reduzida pelo rastreamento
adequado de doadores de sangue nas últimas décadas. Hoje, apenas
5% dos novos casos são adquiridos dessa forma. A melhor forma de
prevenção reside no combate ao uso de drogas endovenosas. Há
evidências de que o tratamento da hepatite C reduz o risco de
surgimento do hepatocarcinoma.
VÍRUS EPSTEIN-BARR
O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfunção linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao
desenvolvimento de leucopatia pilosa e um número de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e
carcinomas nasofaríngeo.
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O EBV é transmitido por contato humano íntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A
glicoproteína do envelope do EBV liga-se à CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas
células B. A infecção viral começa nos tecidos linfoides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido
a sua capacidade de infectar células epiteliais, pode alcançar os tecidos linfoides da submucosa.
Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta e
presença de linfócitos T ativados atípicos no sangue) aparecem sob a iniciação da resposta imune do hospedeiro. A
imunidade celular mediada pelas células T citotóxica CD8+ e células NK (natural killers) é o componente mais importante
desta resposta.
INFECÇÕES BACTERIANAS
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulência bacteriana) depende da habilidade da bactéria em se
aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, ou liberar toxinas.
As adesinas bacterianas são moléculas de superfície que se ligam às células hospedeiras. Diferentemente dos
vírus que infectam uma grande variedade de células hospedeiras, as bactérias intracelulares facultativas infectam tanto
as células epiteliais, macrófagos ou ambos. Para tal invasão intracelular, as bactérias fazem uso de um grande número
de mecanismos.
Qualquer substância bacteriana que contribui para uma doença pode ser considerada uma toxina. As toxinas são
classificadas como endotoxinas, que são componentes da célula bacteriana, e exotoxinas, que são proteínas secretadas
pela bactéria.
Deve-se lembrar que o achado patológico causado por bactérias piogênicas é um processo inflamatório agudo
com exsudato purulento.
INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS
Os organismos Staphylococcus aureus são piogênicos, imóveis, cocos Gram-positivos que formam
agrupamentos em cachos de uva. Essas bactérias causam uma grande série de lesões cutâneas (bolhas, cabúnculos,
impetigo, tersol, furúnculo, síndrome da pele escaldada) e também causam osteomielites, síndrome do choque tóxico,
tampões, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa
infecções oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardíacas protéticas e viciados em drogas. O
S. saprophyticus é uma causa comum de infecções do trato urinário em mulheres jovens.
O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulência: proteínas de superfície celular
envolvidas na aderência, enzimas secretadas que degradam proteínas, toxinas, etc. Os Staphylococcus são distinguidos
por seu grande número de plasmídeos, que decodificam as proteínas envolvidas na resistência antibiótica e outros
fatores de virulência.
A lipase do S. aureus degrada os lipídios sobre a superfície da pele, e sua expressão está correlacionada à
habilidade da bactéria em produzir abscessos cutâneos. As toxinas esfoliativas também produzidas pelo S. aureus são
proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da proteína desmogleína 1, que é parte dos desmossomos que
sustentam as células epidérmicas estritamente juntas. A esfoliação pode ocorrer no local da infecção cutânea
estafilocócica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (síndrome estafilocócica da pele escaldada). Os superantígenos
produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a síndrome do choque tóxico
(hipotensão, insuficiência renal, coagulopatia, doença hepática, desconforto respiratório, exantema eritematoso
generalizado e necrose de tecido mole no local da infecção).
Se a lesão estiver localizada na pele, nos pulmões, nos ossos ou nas valvas cardíacas, o S. aureus causa
inflamação piogênica distinta para a sua destruição local. Um furúnculo é uma inflamação supurativa focal da pele e de
tecido subcutâneo, tanto isolada como múltipla ou recorrente nas manifestações sucessivas. Um carbúnculo está
associado à supuração profunda que se propaga lateralmente sob a fáscia subcutânea profunda e então se esconde
superficialmente, para sair por erupção em seios cutâneos múltiplos adjacentes.
A síndrome estafilocócica da pele escaldada (doença de Ritter) é causada pela liberação de citotoxinas
esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre
todo o corpo e forma bolhas frágeis, que levam à perda parcial de toda a pele.
INFECÇÕES ESTREPTOCÓCICAS
Os estreptococos são cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaeróbios ou anaeróbios facultativos que
crescem em pares ou cadeias e causam uma miríade de infecções supurativas da pele (erisipela, impetigo crostroso,
escarlatina), da orofaringe, dos pulmões e das valvas cardíacas, amigdalites, síndromes pós-estreptocócicas, incluindo
febre reumática, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenças estreptocócicas conhecidas como
não-supurativas são: doença reumática e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina,
erisipelas, impetigo, febre reumática, síndrome do choque tóxico e glomerulonefrite.
As diferentes espécies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulência e toxinas. Muitos deles, incluindo
o S. pyogenes e S. pneumoniae, têm cápsulas que resistem à fagocitose.
As infecções estreptocócicas são caracterizadas por infiltrados neutrofílicos intersticiais difusos com destruição
mínima dos tecidos do hospedeiro. As lesões cutâneas causadas por estreptococos (furúnculos, carbúnculos e impetigo)
lembram aquelas dos estafilococos.
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As erisipelas são muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rápida propagação da
tumefação cutânea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O
exantema tem uma margem serpiginosa, bem demarcada e nítida, lembrando asas de borboleta. A infiltração
leucocitária é mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele.
OBS²: As lesões estreptocócicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc.) e não-
purulentas (doença reumática, glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica, cardiopatias por doenças valvares, etc.). As
bactérias que causam as lesões purulentas, por apresentarem semelhanças a alguns antígenos do organismo, podem
causar reação cruzada que culmina na forma não-purulenta dessas doenças.
DIFTERIA
A difteria é causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o
Corynebacterium diphtheriae, que é transmitido de pessoa a pessoa através de aerossóis ou dispersos na pele. A
apresentação da doença pode ser assintomática ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: lesões cutâneas,
síndromes que inclui a formação de uma membrana faríngea rígida e lesão mediada por toxinas ao coração.
A liberação de endotoxinas causa necrose do epitélio acompanhada por um derrame de um denso exsudato
fibrinossupurativo. A coagulação do exsudato na superfície necrótica ulcerada cria uma membrana superficial de
coloração acinzentada e preta. A infiltração neutrófila nos tecidos subjacentes é intensa e é acompanhada por congestão
vascular marcada, edema intersticial e exsudação de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da nasofaringe, da
orofaringe, da laringe ou da traqueia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante são as lesões cardíacas que as
toxinas liberadas pelo agente etiológico causam.
ANTRAZ
O Bacillus anthracis é uma bactéria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser moídos a um pó
fino, tornando uma arma biológica potente. Existem três principais síndromes de antraz: cutâneo (pápula prurítica que
evolui gradativamente a vesícula, culminando úlcera coberta com uma escara), inalatório (tosse, febre, dor torácica e
mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarreia e morte).
As lesões por antraz em qualquer local são caracterizadas por necrose e inflamação exsudativa com infiltração
de neutrófilos e macrófagos. A presença de bactérias extracelulares Gram-positivas de formação sequencial em cadeia
deve sugerir o diagnóstico.
COQUELUCHE
A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doença altamente
comunicável e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratório alto. A B.
pertussis coloniza a borda ciliada do epitélio brônquico e invade os macrófagos, causando, assim,
laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em erosões da mucosa brônquica, hiperemia e exsudato
mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxísticas seguidas de dispneia, com inspiração profunda e
angustiada.
OBS³: A vacina tríplice viral combate o tétano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importância por diminuir
notoriamente a prevalência de tais patologias.
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firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma úlcera superficial de base limpa. No exame histológico,
os treponemas são visíveis na superfície da úlcera com corantes de prata ou por meio da imunofluorescência.
Sífilis secundária: ocorre geralmente 2 a 10 semanas após o cancro primario e se deve à disseminação e
proliferação das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutâneos. As lesões cutâneas, que ocorrem
frequentemente nas palmas das mãos ou nas solas dos pés, podem ser maculopalmares, escamosas ou
pustulares.
Sífilis terciária: é raro, porém ele ocorre em um terço dos pacientes sem tratamento. Apresenta três maifestações
principais: sífilis cardiovascular (na forma de aortite sifilítica: dilatação gradativa da raiz e do arco aórtico,
causando insuficiência valvar aórtica e aneurisma da aorta), neurossífilis (tabes dorsalis: destruição das divisões
mediais das raízes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascículos gracil e
cuneiforme) e sífilis terciária supostamente benigna.
Fortuitamente, o agente etiológico da sífils é sensível à penicilina, sendo facilmente combatido com benzetacil®.
O problema é que apenas um pequeno e seleto grupo da população tem acesso à informação e aos medicamentos, e
neste grupo, a doença é facilmente disseminada não só entre os parceiros, mas a transmissão vertical (forma congênita)
ainda é muito importante.
CLAMÍDIAS
A Chlamydia trachomatis é uma pequena bactéria Gram-negativa que é um parasita obrigatoriamente
intracelular. São bactérias mais rudimentares responsáveis por causar as infecções uretrais mais comuns nos EUA.
Tais bactérias são agentes etiológicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venéreos (mais conhecidos
como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reação inflamatória causada
pelas clamídias, que entraram previamente por uma lesão e atingiram os linfonodos via circulação linfática. Estes
linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destruídos e substituídos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos
linfáticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema característico (elefantíase genital).
Os linfogranulomas genitais são mais comuns em mulheres e, em países desenvolvidos, nos homossexuais.
As lesões do linfogranuloma venéreo contêm resposta inflamatória neutrofílica e granulomatosa mistas, com um
número variável de inclusões de clamídias no citoplasma de células epiteliais ou células inflamatórias. O envolvimento
do linfonodo é caracterizado por uma reação inflamatória granulomatosa associada a focos de formas irregulares de
necrose e infiltração neutrofílica. Com o tempo, a reação inflamatória é dominada por infiltrados inflamatórios
inespecíficos crônicos e fibrose extensiva.
INFECÇÕES CLOSTRÍDEAS
O gênero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condições anaeróbicas e produzem
esporos que estão presentes no solo. Três tipos de doença são causados pelo Clostridium:
A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimática de
células musculares envolvidas 1 a 3 dias após a lesão. Um exsudato líquido extensivo, que é desprovido de
células inflamatórias, causa tumefação da região afetada e da pele sobrejacente.
O tétano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que
causa contrações convulsivas nos músculos esqueléticos;
O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas
potente que bloqueia a ação sináptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos músculos respiratórios e
esqueléticos (botulismo).
TUBERCULOSE
O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aeróbio Gram-positivo, é responsável pela maioria dos casos de
tuberculose. Após o HIV, a tuberculose é a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infecção com o M.
tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antígenos do agente etiológico,
que pode ser detectado pelo teste tuberculínico por meio da proteína purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado
patológico aqui, diferentemente das bactérias piogênicas, é um processo inflamatório crônico granulomatoso com
necrose caseosa ao centro.
As manifestações patológicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitação, são o resultado da
hipersensibilidade que é parte e parcela da resposta imune do hospedeiro..
Tuberculose primária: é a forma da doença que se desenvolve previamente numa pessoa não-exposta e,
portanto, não sensibilizada. Começa quase sempre nos pulmões, atingindo o lobo superior dos mesmos,
próximo à pleura. No centro do foco inflamatório, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os
locais de envolvimento ativo são marcados por uma reação inflamatória granulomatosa característica que forma
os tubérculos caseificados e não-caseificados.
Tuberculose secundária: é um padrão da doença que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se
manifestar na forma pulmonar (localizada no ápice dos lobos superiores de ambos os pulmões) e localizada
(pode ser assintomática ou apresentar sintomas sistêmicos: febre de baixo grau, transpiração noturna,
hemoptise, dor pleurítica, etc.).
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INFECÇÕES FÚNGICAS
As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são organismos eucariontes.
CANDIDÍASE
Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gênero Candida são micro-
organismos versáteis. Todavia, a C. albicans é a causa mais frequente de infecções fúngicas humanas. Essas infecções
variam de lesões superficiais em pessoas saudáveis para infecções disseminadas em pacientes imunocomprometidos.
Uma única cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patógeno. Por apresentar vários
tipos morfológicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulência. A Candida produz um número de enzimas que
contribuem à invasão que podem estar envolvidas na degradação das proteínas da matriz extracelulares.
As candidíases mais comuns tomam a forma de uma infecção superficial nas superfícies das mucosas da
cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cândida é comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por
cândida (colpites) é uma forma comum de infecção vaginal em mulheres, especialmente em diabéticas, grávidas, ou nas
que fazem uso de pílulas contraceptivas orais.
CRIPTOCOCOSE
O Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivíduos normais,
porém mais frequentemente se apresenta como uma infecção oportunista em pacientes com AIDS, leucemia, linfoma,
lúpus eritematoso sistêmico, etc. É responsável por desenvolver uma das doenças conhecidas como micoses profundas,
com difícil prognóstico. O principal achado é de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na meninge),
sendo uma infecção oportunista, principalmente pós-pneumonia estreptocócica.
O C. neoformans está presente no solo e nos excrementos de pássaros (especialmente dos pombos) e infecta
pacientes quando inalados. A cápsula de polissacarídeo do C. neoformans é o principal fator de virulência, prevenindo a
fagocitose dos criptococos por macrófagos alveolares. O diagnóstico é feito por punção e exame do líquor ou por
coloração por PAS.
Ao contrário da Candida, os criptococos têm leveduras, porém não pseudo-hifas ou formas hifais. Nos pacientes
imunocompetentes ou naqueles com doença prolongada, os fungos induzem uma reação granulomatosa crônica
composta de macrófagos, linfócitos e células gigantes do tipo corpo-estranho. Os neutrófilos e a supuração também
podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polígono de Willis. Em pessoas gravemente
imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fígado, baço, as adrenais e os
ossos. Podem ainda causar lesões de meninges, resultando em materiais gelatinosos.
ASPERGILOSE
O Aspergillus é um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmão do cervejeiro) em diferentes pessoas
saudáveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivíduos imunocomprometidos. As espécies de Aspergillus são
transmitidas pelo ar por conídios, e o pulmão é a principal porta de entrada.
As cavidades respiratórias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente,
bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas têm, geralmente, hemoptise
recorrente.
As lesões pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos
acinzentados, circulares e bem-definidos com margens hemorragias, referidas com frequência como lesões em alvo.
HISTOPLASMOSE
Histoplasma é um gênero de fungos que causa uma doença chamada histoplasmose, doença que simula os
sintomas da tuberculose.
4
OBS : Todas estas infecções fúngicas ganharam mais importância epidemiológica depois da disseminação da AIDS.
Para realizar o diagnóstico laboratorial de tais infecções por fungos, faz-se uso de coloração ideal: PAS (Ácido Periódico
de Shift), que realça em vermelho a cápsula do fungo; ou por meio da impregnação por prata.
TRICOMONAS VAGINALIS
O Trichomonas vaginalis é um parasita eucariota flagelado anaérobio facultativo. O T. vaginalis é o agente
causador da tricomoníase: caracterizada por corrimentos de odor pútrido, vaginite e ardor.
Muitas mulheres que são infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os
sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira)
vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto
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na micção. A maioria dos homens não apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritação na ponta do
pênis ou da uretra. É incomum, mas possível, o comprometimento mais extenso no sexo masculino.
MALÁRIA
A malária é causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malária grave, e os três
outros parasitas da malária que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) são transmitidos pelo mosquito-
fêmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozoitos são liberados no sangue humano e, dentro de
minutos, atacam e invadem as células hepáticas pela ligação ao receptor do hepatócito às proteínas séricas
trombospondina e properdina. Os parasitas alcançam, então, eritrócitos, causando a lise dessas células liberando cada
vez mais merozoítos na circulação.
Os parasitas estão presentes dentro das hemácias e há atividade fagocitária aumentada dos macrófagos no
baço. Na infecção crônica da malária, o baço torna-se cada vez mais fibrótico e frágil, com uma cápsula espessa e
trabéculas fibrosas. O parênquima é cinza ou preto devido às células fagocitárias contento o pigmento hemozoína
indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progressão da malária, o fígado torna-se cada vez mais
aumentado e pigmentado. As células de Kupffer são densamente carregadas com pigmento malárico.
FILARÍASE LINFÁTICA
A filaríase linfática é transmitida por mosquitos e causada por dois nematoides estritamente relacionadas,
Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que são responsáveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhões de
infecções por todo o mundo.
Estes parasitas, quando alcançam a corrente linfática e ativam respostas imunes, estimulam a formação de
granulomas em torno dos parasitas adultos por meio de uma reação inflamatória. Este fato gera uma obstrução definitiva
dos vasos linfáticos, causando estase na circulação linfática, com a formação de linfedema e elefantíase.
A filaríase crônica é caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pênis, da vulva, da perna ou do
braço. Frequentemente há hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantoide mostra dilatação dos linfáticos dermais
com infiltrados linfocíticos disseminados e depósitos focais de colesterol; a epiderme está espessa e hiperceratosa.
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Degenerações são danos celulares não-letais caracterizados por um acúmulo intracelular de quantidades
anormais de várias substâncias, devido a uma alteração metabólica na célula. As substâncias acumuladas pertencem a
três categorias: (1) um componente celular normal, tal como água, lipídios, proteínas e carboidratos; (2) uma substância
anormal, exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto de uma
síntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substâncias podem se acumular transitoriamente ou
permanentemente no citoplasma ou no núcleo, podendo ser inócuas para as células, mas ocasionalmente são altamente
tóxicas.
Vários processos resultam em uma deposição
intracelular anormal:
1. Uma substância endógena normal é produzida a
um índice normal ou aumentado, mas a
velocidade de seu metabolismo é inadequada
para removê-la. Um exemplo desse tipo de
processo é a alteração gordurosa que ocorre no
fígado devido ao acúmulo intracelular de
triglicerídeos.
2. Mutações genéticas em proteínas específicas
geram um defeito no dobramento e excreção da
mesma, resultando em seu acúmulo dentro do
retículo endoplasmático rugoso, trazendo
posterior prejuízo à célula.
3. Uma substância endógena normal que se
acumula devido a defeitos genéticos ou
adquiridos do metabolismo, armazenamento,
transporte ou secreção destas substâncias. Um
exemplo é o grupo de condições causadas por
defeitos genéticos de enzimas específicas
envolvidas no metabolismo dos lipídios e dos
carboidratos, resultando na deposição
intracelular dessas substâncias, especialmente
nos lisossomos.
4. Uma substância exógena anormal é depositada e
se acumula, pois a célula não possui as enzimas
necessárias para degradá-la nem a habilidade
para transportá-la para outros locais. A
deposição de partículas de carbono (derivados
do petróleo) e substâncias químicas não-
metabolizáveis, como a sílica, são exemplos
deste tipo de alteração.
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DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
A degeneração hidrópica (inchação turva ou hidrópica, tumefação turva ou celular, degeneração vacuolar ou
edema celular) é uma alteração que se caracteriza pelo acúmulo de água no citoplasma, que se torna volumoso e pálido
com núcleo normalmente posicionado. É vista com mais frequência nas células parenquimatosas, principalmente do rim,
fígado e coração.
Consiste na lesão não-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente físico,
químico (tetracloreto, toxinas, etc.) ou biológico (deficiência de oxigênio, etc.) que gera um desequilíbrio hidroeletrolítico
na célula.
A degeneração hidrópica ocorre em função do comprometimento da regulação do volume celular, que é um
+ + + +
processo basicamente centrado no controle de sódio (Na ) e potássio (K ) no citoplasma. A bomba Na /K -ATPase é
+ +
responsável por retirar o Na de dentro da célula e colocar e manter o K intracelularmente. Para este feito, é necessário
+ +
o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruição da bomba Na /K
+ +
ou por carência de ATP celular, ocorre uma retenção de Na no citoplasma, deixando escapar o K e com isto há um
aumento de água citoplasmática no intuito de manter as condições isosmósticas e o consequente inchaço da célula.
A causa mais comum de degeneração
hidrópica é a hipóxia (como ocorre no
choque). A falta de oxigênio altera a
respiração celular, reduzindo a respiração
aeróbica, levando à queda de ATP. Todos os
processo que requerer ATP, como a própria
+ +
bomba Na /K -ATPase são afetados. Enfim,
todos os processos que interfiram na
fosforilação oxidativa que produzirá ATP, seja
por hipóxia ou por falta de substratos como
ocorre na desnutrição grave, seja pela lesão
da membrana por enzimas de oxidação
(toxinas bacterianas/químicas e radicais livres
produzidos no processo inflamatório), podem
produzir degeneração hidrópica.
Condições que agridem a membrana
celular como, por exemplo, os vírus, o cálcio,
substâncias químicas e toxinas bacterianas
podem lesar diretamente a membrana
plasmática e levar a um edema celular.
A hipóxia força, ainda, a célula a entrar em respiração anaeróbica, o que leva a um aumento na produção de
ácido láctico. Esta condição leva a uma redução do pH, culminando no desacoplamento dos ribossomos e um
+ +
decréscimo na síntese proteica, o que afeta, também, na síntese da Na /K -ATPase.
Nos estados de vômitos constantes e diarreia, há perda acentuada de vários eletrólitos, incluindo o potássio
+ +
(hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alteração da bomba Na /K pela perda do potássio intracelular,
+
O K tem ainda uma importante função nas reações enzimáticas e na manutenção da permeabilidade da membrana.
+
Todos estes fatores levam a uma retenção de Na e água dentro da célula seguidos de uma expansão
isosmótica.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Os órgãos acometidos por este tipo de degeneração aumentam de volume e apresentam certa palidez por
motivo da compressão da microcirculação. Entretanto, a função dos órgãos continuará preservada.
Microscopicamente, observa-se uma distensão das células, que passam a apresentar citoplasma completamente
vacuolizado, mais alargado e mais claro.
EVOLUÇÃO E CONSEQUÊNCIAS
A degeneração hidrópica é um fenômeno reversível que, se o agente lesivo for retirado, a célula pode voltar ao
normal, sem levar a nenhum comprometimento da função do órgão.
DEGENERAÇÃO HIALINA
O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscópio óptico, apresente-se
homogeneamente corado em róseo pela HE, amorfo e acidófilo (coloração rósea). É importante conhecer tais
constituições pois existe uma série de doenças de diferentes patogenias que cursam com o acúmulo deste material
hialina.
A degeneração hialina é classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espaço intersticial
ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das células).
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Amiloidose: engloba um grupo de várias doenças que cursa com o depósito de uma substância amorfa de
origem proteica em nível do interstício e da parede vascular dos órgãos. Estas substâncias proteicas,
geralmente, têm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose é uma síndrome que agrupa
processos patológicos diversos, cuja característica comum é o depósito intercelular (intersticial) e na parede dos
vasos de uma substância hialina, amorfa, proteinácea, patológica, que com o acúmulo progressivo induz atrofia
por compressão isquêmica das células adjacentes. Podem ser sistêmicas ou localizadas.
o Classificação:
Primária (atípica): amiloidoses sem causa aparente;
Secundária: seguem a doenças crônicas como tuberculose, hanseníase, processos supurativos
crônicos, etc.;
Forma tumoral: associada a algum processo neoplásico (geralmente, plasmocitomas).
o Consequências do depósito: são muito variáveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos
depósitos, bem como a doença básica subjacente. As manifestações clínicas mais frequentes se
relacionam com o envolvimento renal, cardíaco e gastrointestinal.
o Principais repercussões clínicas: os órgãos mais acometidos são rim (mais grave), fígado, coração e
tubo digestivo.
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Nos rins, a proteinúria que se estabelece com a amioloidose renal consequente à síndrome
nefrótica pode levar à grave hipoalbuminemia; como avanço dos depósitos e obliteração
glomerular, há insuficiência renal, uremia forte e morte.
O envolvimento cardíaco pode levar a arritmias fatais
O envolvimento gastrointestinal pode levar a síndromes de má absorção, constipação ou diarreia
ou mesmo dificuldade de deglutição ou da fala nos casos de tumor da língua.
o Diagnóstico: o diagnóstico clínico da amiloidose não é fácil e é feito apenas por meio da biópsia
mostrando depósitos hialinos por coloração especial, mostrando-se estes depósitos róseos ao HE,
vermelho-congo (coloração alaranjada) positivos e birrefringentes à luz polarizada firma o diagnóstico. A
gengiva, o reto e o rim são os locais preferidos para biopsiar.
DEGENERAÇÃO MUCOIDE
Degeneração mucoide celular acontece nas células epiteliais que produzem muco. Nas inflamações das
mucosas (inflamação catarral), há acumulo excessivo de muco no interior das células. Em alguns cânceres, como do
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estômago, intestino e ovário, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia é dado por células malignas que
produzem muco em excesso.
Acúmulo de muco intersticial (mucopolissacarídeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos discos
intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hérnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das valvas
cardíacas ou subendocárdio nos casos de doença reumática, artrite reumatoide e lúpus eritematoso.
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Através da formação de compostos tóxicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl 4) lesa o
RE impedindo a síntese de apoproteínas, o que compromete a formação de lipoproteínas.
O álcool produz esteatose por vários mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo
hepático, há formação de acetoaldeídos que são tóxicos mitocondriais, diminuindo assim a função
mitocondrial de oxidação de ácidos graxos e de produção de proteínas.
Falta de colina e seu precursor, a metionina, que são aminoácidos essenciais para a formação de
fosfolipídios e a ausência deles na dieta leva à formação de moléculas lipoproteicas instáveis sem o
essencial revestimento fosfolipídico.
Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina são drogas capazes de interferir com a
síntese proteica e, portanto, na produção de lipoproteínas.
5. Aumento de TG plasmáticos
Álcool: promove elevação dos TG plasmáticos, determinando maior chegada de gordura ao fígado.
Diabetes: no diabetes descompensado também existe uma maior elevação dos ácidos graxos livres,
colesterol e TG plasmáticos, aumentando a síntese de TG no fígado e tecido gorduroso. Este aumento
na lipólise é consequência da influência inibitória que a insulina exerce na liberação de gordura do tecido
adiposo.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
O fígado gorduroso, esteatótico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem a
cor amarelada e a consistência amolecida de um pacote de manteiga.
Microscopicamente, quando a esteatose é discreta, as gotículas são adjacentes ao RE e são vistas ao
microscópio óptico como pequenos vacúolos no citoplasma, próximo ao núcleo. Com a progressão do processo os
pequenos vacúolos se fundem para criar um espaço claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos),
deslocando o núcleo perifericamente.
As consequências da esteatose hepática são variáveis, dependendo da intensidade e da associação com outros
fatores. Na maioria dos casos, a lesão é rapidamente reversível e, cessada a causa, a célula volta ao normal. Quando a
esteatose é grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatócito com alterações funcionais do órgão e a progressão
para a cirrose hepática.
Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de álcool, uma vez que
este tem a capacidade de estimular a fibrinogênese hepática.
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3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem genética (primárias) ou adquirida (secundárias),
existe um aumento dos níveis de colesterol plasmático. São exemplos de hiperlipidemias secundárias aquelas
que acompanham o diabetes mellitus, a síndrome nefrótica e o hipotireodismo.
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Pigmentos são substâncias que têm cor própria. No organismo humano há três classes de pigmentos: melanina,
hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes são considerados pigmentos endógenos, pois são produzidos através da
atividade metabólica das próprias células do organismo, ao contrário dos pigmentos exógenos que alcançam o interior
do organismo por via respiratória, digestiva ou quando inoculados através da pele, vindos já pré-formados do meio
exterior.
A não ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distúrbios metabólicos quase nada tem de
comum entre si e são estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didáticos.
1
OBS : A grande variação de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presença de
pigmentos, isto é, de substâncias com cor própria. Muitas vezes, as cores são produzidas por difusão, reflexão e
refração da luz. Os olhos azuis, por exemplo, não possuem nenhum corante azul; eles são a consequência da reflexão
da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Aliás, é por um mecanismo semelhante que o céu é azul.
Os pigmentos orgânicos podem ser endógenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exógenos
(antracose, siderose, pigmentação medicamentosa, chumbo e tatuagens).
MELANINA
A coloração normal da pele, dos pelos e do olho é devida fundamentalmente à melanina, que é um pigmento
acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a coloração da pele:
pigmentos exógenos amarelos, que são os carotenoides e também o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada
nos capilares e a coloração azulada da hemoglobina reduzida nas vênulas da derme.
A coloração da pele humana é relacionada ao número, tamanho, tipo e distribuição de partículas citoplasmáticas
pigmentadas, denominadas melanossomas, que contêm um biocromo marrom, a melanina. Estas organelas
especializadas são o produto de glândulas unicelulares exócrinas, os melanócitos, que repousam na membrana basal e
projetam seus dendritos dentro da epiderme.
Os melanócitos são células secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos
queratinócitos. São células neuroectodérmicas, derivadas da crista neural. A diferença entre a pele do negro e do
caucasiano não está no número de melanócitos – que, aliás, é praticamente igual – mas sim, na ativação e capacidade
destas glândulas em produzir melanina, que é maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente
identificam-se macrófagos contendo pigmento melânico no citoplasma – os melanóforos ou melanófagos.
A pigmentação da pele humana é dividida em dois componentes:
Cor natural: cor básica da pele, que é a quantidade de pigmento melânico que surge de acordo com programas
genéticos, sem ação da radiação solar.
Cor induzida: é a coloração que inclui a pigmentação melânica não permanente, que surge após uma exposição
direta à radiação ultravioleta, a qual lesa células dessas regiões, que passam a produzir melanina para suprir e
recobrir tal lesão e proteger esta epiderme.
A coloração da pele deriva de processo complexo que vai desde moléculas que são relevantes à síntese
melânica até a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem:
Migração dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciação até a formação de malanócitos
epidérmicos;
Formação de proteínas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localização nos
melanossomas dentro dos melanócitos;
Quando o melanócito é ativado (como por radiação solar), a tirosinase dá início à melanização dos
melanossomas. A melanina se forma através dos seguintes passos a partir do aminoácido tirosina:
TIROSINA DOPA L-alanina DOPAQUINONA LEUCODOPACROMO DOPACROMO 5,6
DIIDROXIINDOL MELANINA
Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendríticos do melanócito;
Transferência e incorporação dos melanossomas nos queratinócitos, que se faz por mecanismos ainda
discutidos, isolados ou agregados.
Degradação de melanossomas dentro dos queratinócitos, que se faz através de lisossomas nestas
células. Os próprios melanócitos são capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.
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neuromelanina, está presente em neurônios do sistema nervoso central (como na substância negra e locus caeruleus),
nas células da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafim e também nas próprias células que
compreendem o sistema melânico. Os melanócitos também são encontrados nas leptomeninges e no olho (úvea e
retina) e caracteristicamente estas células conservam o pigmento durante toda a sua existência.
A melanina da pele tem a função fundamental de proteção: protege a pele da ação lesiva dos raios solares, os
quais, ao causar lesões na pele, induzem a produção de melanina para cobrir a área afetada. Além da influência dos
raios ultravioletas, os melanócitos recebem também influência hormonal e, evidentemente, genética. Este controle no
homem se dá pela hipófise anterior, que secreta o hormônio estimulante de melanócitos. Este hormônio é muito
semelhante, senão igual, à parte da molécula do ACTH e parece que é produzido juntamente e pelas mesmas células
que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormônio estimulante de melanócitos sofrem uma ação
repressora por parte dos hormônios corticais da suprarrenal. Quando um processo patológico causa a destruição das
suprarrenais, aumenta a produção do hormônio estimulador de melanócitos e ocorre um progressivo escurecimento da
pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alterações caracterizam a doença de Addison, em que
insuficiência da glândula suprarrenal crônica ocorre por destruição das suprarrenais seguida de hiperpigmentação.
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HEMOGLOBINA E DERIVADOS
A hemoglobina é o pigmento que dá a cor vermelha às hemácias e a substâncias responsável pelo transporte de
oxigênio dos pulmões para os tecidos e de gás carbônico para os pulmões. A sua molécula consta de dois constituintes
fundamentais: a globina, uma proteína, e o heme, que possui quatro aneis pirrólicos que contêm ferro.
Quando as hemácias são destruídas (vida média de 100-120 dias) no baço, a sua molécula de hemoglobina é
cindida em três partes: a globina (que reverte como uma proteína para a engrenagem metabólica do organismo), a
bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento
denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruição das hemácias: a bilirrubina
e a hemossiderina.
Bilirrubina: a bilirrubina não-conjugada (indireta e lipossolúvel), formada a partir do radical heme da
hemoglobina, é transportada pelo sangue ligada à albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fígado, é conjugada no
hepatócito junto ao ácido glicurônico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina
conjugada (direta e hidrossolúvel). Desta maneira, a bilirrubina é capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina é
excretada pelo hepatócito, juntamente com os sais biliares, íons orgânicos e água. Tais distúrbios podem ocorrer
na dependência dos mecanismos gerais expostos a baixo:
o Excessiva produção de bilirrubina: ocorre quando há hemólise intravascular ou excessiva destruição
das hemácias anormais no baço. A destruição excessiva das hemácias provoca uma dificuldade de
oxigenação no fígado e a captação e a conjugação de um excesso de bilirrubina em condições de anoxia
se tornam críticas. O resultado é a presença de excesso de bilirrubina não conjugada, com icterícia e
anemia.
o Dificuldade na conjugação da bilirrubina: é bem evidente na chamada doença de Criggler-Najjar
tipo 1, em que a criança nasce com defeito genético, não possuindo glicuroniltransferase nos seus
hepatócitos. Essa doença é fatal porque a bilirrubina não-conjugada, em elevada concentração no
5
plasma, acaba impregnando os núcleos da base do encéfalo provocando sua morte (ver OBS ). Os
casos em que o defeito enzimático é apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da
imaturidade do sistema de conjugação (crianças prematuras) podem ser melhorados com o uso de
indutores enzimáticos como o fenobarbital.
o Dificuldade da célula hepática lesada em metabolizar a bilirrubina: lesão do hepatócito o incapacita
de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenças difusas dos hepatócitos (inflamatórias ou tóxicas)
se acompanham geralmente de icterícia.
o Dificuldade de excreção da bile: por obstrução do fluxo biliar, seja dentro dos próprios lóbulos
hepáticos (obstrução biliar intra-hepática), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepáticos
(obstrução biliar extra-hepática) faz com que a bile fique retida no fígado e haja uma profunda elevação
no plasma da bilirrubina conjugada.
5
OBS : Na eritroblastose fetal, por haver uma maciça destruição de hemácias no recém-nascido (o qual apresenta um
aparelho conjugador hepático deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia não-conjugada, a qual, por ser lipossolúvel não
é facilmente excretada. Este pigmento passa então pela barreira hemato-encefálica e impregna os núcleos da base,
gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= núcleo, em alemão), que se trata de uma complicação fatal. Este
quadro é caracterizado por uma insuficiência total da UDP-glicuronil-transferase
175
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6
OBS : A síndrome de Gilbert se caracteriza por icterícia intermitente na ausência de hemólise ou hepatopatia
subjacente. Diferentemente do kernicterus, a síndrome de Gilbert é uma doença benigna caracterizada por uma
insuficiência parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia é leve e, por definição, inferior a 6 mg/dl. No
entanto, a maioria dos pacientes exibe níveis inferiores a 3 mg/dl. São observadas consideráveis variações diárias e
sazonais, e os níveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em até um terço dos pacientes. A síndrome de
Gilbert pode ser precipitada por desidratação, jejum, períodos menstruais ou estresse, como uma doença intercorrente
ou exercício vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansaço geral, para os quais
não se encontra causa. Esses episódios se resolvem espontaneamente, não sendo necessário tratamento, exceto de
suporte. A síndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta síndrome apresenta uma icterícia
mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma icterícia mais leve e que raramente se
desenvolve (apenas no jejum prolongado).
7
OBS : Na síndrome de Dubin-Johnson, há um defeito na excreção da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta,
icterícia e pigmentação enegrecida do fígado. A síndrome de Rotor é semelhante a Dubin-Johnson, porém sem a
pigmentação dos hepatócitos.
8
OBS : A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa retenção de bile por cálculo ou
neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando não só bilirrubina, mas também sais biliares e
colesterol.
Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina é transportado pela corrente sanguínea por meio da
transferrina até chegar ao fígado e daí, para a medula óssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As
principais fontes de ferro no nosso organismo são a hemólise e a absorção intestinal (distúrbios nesses
mecanismos podem causar acúmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no
organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em micélios de hidrofosfato férricos ligados a
apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse
estoque.
Quanto a estes distúrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro,
depositando-o nos hepatócitos. O ferro da apoferritina é descongregado e
passa a se acumular na hemossiderina, de onde não é mais reutilizado. A
hemossiderina é uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual
deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogêneo e
complexo, insolúvel em água, que contém quantidades variáveis de
carboidratos, proteínas, lipídeos e ferro. Quando consideramos os
distúrbios causados pela deposição da hemossiderina, é fundamental
saber se ela decorre de um dos dois mecanismos:
o Excessiva destruição das hemácias: a hemossiderina aparece principalmente em células macrofágicas,
notadamente no baço (devido a via sanguínea) e, em menor porporção, nas células de Kupffer do
fígado.
o Excessiva absorção intestinal de ferro: a deposição de pigmento se faz predominantemente no
citoplasma dos hepatócitos (devido à circulação porta) e em menor grau nas células macrofágicas do
baço.
Assim como a icterícia é o termo utilizado para o acúmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acúmulo
de hemossiderina devido à hemólise, que se acumula primeiramente no baço; enquanto a hemocromatose é o
acúmulo de hemossiderina devido a uma deficiência genéticamente determinada caracterizada por uma
absorção exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fígado.
9
OBS : A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais são consequentes a hemorragias ou hematomas, em
que as hemácias são destruídas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrófagos ou
depositado no colágeno. Nas formas difusas, há aquelas que são resultado de destruição excessiva de hemácias
(anemias hemolíticas, transfusões repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrófagos do baço e em outros
locais, sem maiores repercussões clínicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmões e nas células cardíacas.
10
OBS : Se o distúrbio na absorção do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar não só o
fígado e o baço, mas passa a destruir estes órgãos, bem como o pâncreas, tecido conjuntivo e tecido cardíaco. A
destruição das ilhotas de Langerhans do pâncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes
bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doença rara, caracterizada por coloração bronzeada,
pardacenta e metálica da pele e dos órgãos internos, devido principalmente a depósitos de hemossiderina, substância
ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se também uma cirrose com hipertrofia do fígado, bem como um
diabetes açucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doença ataca sobretudo os homens idosos. Suas
origens são diversas: anomalia hereditária, excesso de álcool, alimentação demasiadamente rica em ferro, anemia com
destruição dos glóbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabéticos é semelhante ao do diabetes açucarado,
exceto no que concerne a insulina. São empregadas substâncias que eliminam o ferro do organismo.
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O diagnóstico diferencial do acúmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fígado é feito por coloração de
cortes histológicos com o corante azul da Prússia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.
ANTRACOSE
Dos pigmentos exógenos, o mais frequente é o carvão. Presente como um poluidor do ar atmosférico,
principalmente nas cidades, o carvão é inspirado sob a forma de pequeníssimas partículas e atinge os alvéolos
pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes.
As partículas suficientemente pequenas para chegarem aos alvéolos são aí fagocitados por macrófagos que
podem retornar com a sua carga de carvão para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfáticos para serem
depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hilares e mediastínicos. Nas áreas cicatriciais,
principalmente nas vizinhanças de antigas lesões tuberculosas, a pigmentação se acentua pois a fibrose dificulta a
drenagem linfática. O processo, conhecido com antracose, não causa qualquer alteração, não sendo responsável por
fibrose pulmonar. Porém, relaciona-se ao hábito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo sobre os pulmões.
De fato, estudos realizados em mineiros de carvão demonstraram que entre eles só fumantes desenvolviam alterações
da função pulmonar suficientes para produzir sintomas.
11
OBS : Lipofucsina (lixo celular) é um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ação de radicais
livres (peroxidação lipídica); trata-se de um material insolúvel que é fagocitado e se acumula nas células (ex: células do
músculo cardíacas e fígado). Esse acúmulo faz com que os órgão fiquem pardos, geralmente estando presentes em
regiões onde ocorreram atrofias, em células que sofrem alterações regressivas lentas, estando por isso intrinsecamente
relacionado com o processo de envelhecimento.
SIDEROSE
Nos mineiros que trabalham em minas de minério de ferro, pequenas partículas ferruginosas podem ser inaladas
do ar atmosférico, e um processo em tudo semelhante à antracose costuma aparecer.
Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmões tomam uma tonalidade ferruginosa.
Desde que não haja sílica presente (um fator fibrinogênico para os pulmões), a siderose, assim como a antracose, não
provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.
PIGMENTAÇÃO MEDICAMENTOSA
Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence à classe dos medicamentos. Analgésicos, como a fenacetina,
produz uma pigmentação amarelada nos hepatócitos dos que fazem uso crônico desta droga. Da mesma forma, sais de
prata podem ser depositados nas mucosas.
CALCIFICAÇÃO (CONCREÇÕES)
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Quanto maiores os cálculos, é menos provável que eles entrem nos ductos cístico ou colédoco para produzir
obstrução; são cálculos muito pequenos que são os mais perigosos. Mais notável é o risco aumentado de carcinoma da
vesícula biliar.
12
OBS : A causa mais frequente de pancreatite em mulher é a colelitíase, enquanto que no homem é o alcoolismo.
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PATOLOGIA: ATEROSCLEROSE
A aterosclerose é uma doença degenerativa e inflamatória das artérias musculares, acometendo principalmente
a artéria aorta e seus ramos. A aterosclerose é caracterizada por lesões na íntima denominadas ateromas ou placas
ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente.
Estas placas podem provocar sérias complicações.
A aterosclerose é responsável por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o
infarto do miocárdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos.
HISTOLOGIA ARTERIAL
Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas:
O endotélio, uma fina camada de
células pavimentosas que estão em
contato com a luz do vaso;
A íntima, uma camada de tecido
conjuntivo bastante fina. É
justamente nesta camada onde o
processo de aterosclerose se
desenvolve;
A camada elástica interna: é uma
membrana elástica limitante
localizada entre a íntima e a
camada média.
A túnica média, que corresponde à própria camada muscular lisa;
A camada elástica externa;
A camada adventícia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos
e vasos responsáveis pela irrigação de todas as camadas arteriais chamados de vaso-vasorum.
GENERALIDADES
A aterosclerose é definida como uma doença das artérias
de grande ou médio calibre, afetando principalmente a aorta
abdominal e seus ramos. É caracterizada pelo acúmulo lipídeos,
carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e
anticorpos), células (mastócitos, macrófagos, linfócitos T,
linfócitos B) ou material intercelular na camada íntima dos vasos,
a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases
epidemiológicas, a aterosclerose é uma das principais causas de
morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmação é a sua
capacidade de provocar infartos, síndromes coronarianas,
acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em
indivíduos diabéticos, etc.
As principais sedes arteriais da aterosclerose são: artéria
aorta abdominal, artérias ilíacas, artérias femorais e poplíteas,
óstio de abertura das artérias mesentéricas superior e das
artérias renais, artérias coronárias no coração e as artérias
carótidas internas e vertebrais no polígono de Willis.
A classificação da American Heart Association divide as
lesões ateroscleróticas em seis tipos, iniciando com células
espumosas isoladas (pontos gordurosos), estágios de estrias
gordurosas, ateromas e fibroateromas, até as lesões mais
1
avançadas. Ver OBS .
As estrias gordurosas compreendem a lesão inicial da
aterosclerose. São compostas por células espumosas
(macrófagos repletos de lipídeos) que surgem como múltiplas
manchas amarelas planas com menos de 1mm de diâmetro, que
coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento.
As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas
crianças com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianças
179
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com mais de 10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas começam a se formar na
adolescência, em locais anatômicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas.
As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos
(especialmente concentrações plasmáticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidências experimentais apóiam o
conceito da evolução das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequência em
áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas nos estágios posteriores
da vida.
As placas ateroscleróticas surgem primariamente nas artérias elásticas (Ex: aorta, artérias carótidas e ilíacas) e
nas artérias musculares de grande e médio calibre (Ex: artérias coronárias e poplíteas). A doença aterosclerótica
assintomática acomete mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o encéfalo, os rins e as extremidades
inferiores. Infarto do miocárdio, infarto cerebral (acidente vascular encefálico), aneurismas da aorta e doença vascular
periférica (gangrena das pernas) são as principais consequências da aterosclerose.
Nas artérias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguíneo dos órgãos
mais distantes e resultando em lesão isquêmica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que
aumentam a obstrução do fluxo sanguíneo. Nas artérias maiores, as placas invadem a média subjacente e enfraquece a
parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Além disso, ateromas extensos podem ser
friáveis, liberando êmbolos na circulação distal.
1
OBS : Classificação da American Heart Association para as lesões ateroscleróticas humanas:
Lesão do tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento
principalmente por acúmulo de lipídios. É comum a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
Lesão do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acúmulo e lipídico intracelular. Acontece a partir
da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações de tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares. O
crescimento da placa também acontece por acúmulo de lipídios e se estabelece a partir da terceira década de
vida, mas ainda é clinicamente silenciosa.
Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo lipídico extracelular caracterizam esta lesão que se
estabelece também a partir da terceira década de vida. Contudo, os sinais clínicos são silenciosos ou evidentes.
Lesão do tipo V (fibroateroma): caracterizado por núcleos lipídicos e camadas calcificadas ou fibróticas. O
mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de músculo liso e colágeno que ocorre a partir da
quarta década de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.
Lesão do tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se,
que se manifesta principalmente a partir da quarta década de vida, ocorre trombose e hematoma.
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FATORES DE RISCO
Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crônico, é necessário tempo. Por isso, a
aterosclerose não costuma ser evidente até a meia idade. Ocorre na faixa etária entre 40-60 anos, faixa em que
a incidência de infarto miocárdico 5x.
Sexo: os homens são mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres são protegidas do
desenvolvimento da aterosclerose até o advento da menopausa, uma vez que o estrógeno tem um efeito
protetor contra a aterosclerose (diminuindo os níveis das lipoproteínas e aumentando os níveis de HDL). A partir
da fase da menopausa, o as mulheres apresentarão a mesma propensão ao desenvolvimento da aterosclerose
que os homens.
Hiperlipidemia: é o principal fator de risco da aterosclerose. Está associado ao aumento dos níveis de colesterol
plasmático que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar:
o Disfunção endotelial, ocorrendo uma diminuição da síntese de substâncias vasodilatadoras como o óxido
nítrico, aumentando o tônus vascular e a pressão arterial.
o Aumento dos espaços interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoproteínas para a íntima.
o Lipídeos transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas são incorporados às células por meio de
receptores específicos que deixam de ser expressos quando a célula não mais necessita englobar lipídeo.
Contudo, macrófagos e monócitos, além deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam
receptores constitutivos cuja expressão não é diminuída com o aumento de gordura, o que faz com que
essas células continuem fagocitando lipídeos para formar as células xantomatosas, repletas de gordura.
Genética: a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais
provavelmente poligênica. Mais comumente, a propensão genética está relacionada com um agrupamento
familiar de outros fatores de risco, como hipertensão ou diabetes. Com menor frequência, há o envolvimento dos
distúrbios genéticos hereditários bem conhecidos no metabolismo das lipoproteínas, que resultam em níveis
excessivamente elevados de lipídios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar.
Hipertensão arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A pressão mecânica sobre o endotélio também é
responsável por promover uma disfunção endotelial, reduzindo a síntese de oxido nítrico (principal promotor de
relaxamento vascular derivado do endotélio). Com isso, ocorre aumento do tônus vascular e da pressão arterial.
Além disso, a força mecânica sobre a parede dos vasos estimula a expressão de receptores que favorecem a
proliferação da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a
fisiopatogênese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose não somente se forma pelo acúmulo de lipídios
como também por meio da proliferação da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.
Diabetes mellitus: diabéticos apresentam disfunção endotelial e diminuição da síntese de NO, tendendo a
apresentar hipertensão arterial. Além disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a
deficiência de insulina promove a lipólise e aumento dos níveis de lipídios no sangue. Esses pacientes
apresentam ainda um sistema antioxidante (necessário por degradar citocinas, debelar processos inflamatórios e
combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formação da placa ateromatosa) deficiente.
Hipercolesterolemia familiar: deficiência nos receptores de LDL, gerando o aumento dos níveis de LDL no
plasma e favorecendo a sua infiltração na intima dos vasos, predispondo, até mesmo em indivíduos jovens, ao
infarto.
Tabagismo: aumenta a taxa de óbito por cardiopatia isquêmica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O
tabaco é rico em substancias oxidantes que podem levar à oxidação da LDL, predispondo à produção das
placas. A própria toxina do cigarro também favorece a destruição do endotélio.
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Todos esses fatores pré-citados favorecem a migração das células inflamatórias para a camada íntima. Os
macrófagos passam a englobar as lipoproteínas que penetram na camada subendotelial e se transformam em células
espumosas (ou xantomatosas).
Por meio da interação e ativação celular, os macrófagos e linfócitos que migraram para a região da lesão liberam
fatores (citocinas) importantes que vão promover a migração das células musculares da camada média para a camada
íntima, crescimento e proliferação destas células musculares além da produção de matriz extracelular (por meio da
estimulação da proliferação de fibroblastos), fazendo com que a região lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por
colágeno e proteoglicanos.
Ao final do processo, ocorre acúmulo de lipídios dentro dos macrófagos (formação das células xantomatosas) e
proliferação de células musculares na camada íntima, além de depósito de matriz extracelular e de outros elementos
inflamatórios nesta região (linfócitos T, B e mastócitos). Estes são os principais componentes da placa ateromatosa. A
medida que este processo evolui, o processo inflamatório e a fibrose se prolonga, tendendo à calcificação e necrose.
Em resumo, temos:
A lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com
consequente disfunção endotelial, resulta em elevada
permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito;
Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares,
principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de
colesterol (indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar
disfunções endoteliais que favorece a passagem de
monócito para íntima, bem como a adesão de plaquetas na
abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem
a se agregar onde a íntima estiver exposta);
Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação,
formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de
receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de
causar lesão direta no endotélio);
Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao
endotélio, seguida por sua migração para a íntima e
transformação em macrófagos e células espumosas;
Adesão plaquetária na região lesionada;
Interação entre linfócitos (que também são recrutados para a
região) e macrófagos, que faz com que sejam produzidas e
liberadas fatores que promovem a migração e proliferação
das células musculares lisas (CML), as quais saem da
camada média para acumular-se na íntima.
Proliferação de células musculares lisas na íntima e
elaboração da matriz extracelular, levando o acúmulo de
colágeno e proteoglicanos;
Maior acúmulo de lipídios, tanto no interior das células
(macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando
há rompimento das células espumosas);
Continuação do processo inflamatório, calcificação e
necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui,
gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos
nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc.).
As placas ateroscleróticas possuem três principais componentes: (1) células, incluindo as CML, macrófagos,
demais leucócitos e restos de células necróticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas e
proteoglicanos; e (3) lipídios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em proporções e configurações
variadas em diferentes lesões.
Outro fator importante que acontece no advento da
formação da placa é a formação de pequenos e frágeis vasos
sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na
parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos
neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa
ateromatosa. Isso gera a ulceração da placa e do endotélio
subjacente, expondo a matriz e fatores trombogênicos. Isto faz com
que plaquetas e fibrina se agreguem na região do rompimento da
placa, provendo a formação de um trombo que, se ocorrer seu
desprendimento, promove a formação de um êmbolo, que pode
obstruir pequenos vasos distantes da região onde se formara.
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2
OBS : Como vimos, um dos principais eventos da
fisiopatologia da aterosclerose é a oxidação da
LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia,
penetra na camada subendotelial, pode sofrer
oxidação (ou já pode entrar oxidada), ou seja,
perder elétrons e ficar desestabilizada. É por este
motivo que indivíduos fumantes tendem a
desenvolver placas ateromas: as substâncias
tóxicas e oxidantes do tabaco promovem a
oxidação da LDL mais rapidamente. Uma vez
oxidada, a LDL é reconhecida de forma mais rápida
pelos macrófagos que passam a se transformar em
células espumosas. Além disso, como já vimos, a
LDL oxidada promove a expressão de receptores
endoteliais para células inflamatórias.
3
OBS : Ao contrário do efeito patogênico da LDL, a
HDL é o tipo de colesterol desejado para maior
oferta na dieta do indivíduo. Além de promover o
retorno do colesterol de uma forma geral para o
fígado (onde será excretado), o HDL é responsável
ainda por reverter o processo de acúmulo de
lipídeos dentro da placa, realizando um efluxo do
excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira
limpeza da placa.
Diversos aspectos do processo
aterogênico serão agora considerados em detalhes.
LESÃO ENDOTELIAL
A lesão endotelial crônica ou repetida é o ponto principal da hipótese de resposta a lesão. A causa específica da
disfunção endotelial na aterosclerose inicial não é conhecida: possíveis candidatos incluem subprodutos da fumaça do
cigarro, homocisteína e possivelmente vírus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatórias, como o fator de
necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo,
admite-se que os dois principais fatores desencadeantes são: alterações hemodinâmicas e hipercolesterolemia.
INFLAMAÇÃO
Os mecanismos inflamatórios medeiam o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões
ateroscleróticas. O endotélio normal não permite a ligação de leucócitos. No entanto, nas fases iniciais da aterogênese,
as células endoteliais começam a expressar em sua superfície moléculas de adesão seletivas (como a VCAM-1), que se
ligam a diversas classes de leucócitos. Após a adesão dos monócitos ao endotélio, eles migram entre as células
endoteliais para se alojar na íntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrófagos e
englobam avidamente lipoproteínas, principalmente LDL oxidadas. Os macrófagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a
adesão de leucócitos.
Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação do LDL nas lesões e
produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das células musculares lisas.
Os linfócitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) também são recrutados para a íntima por quimioatração. O
diálogo entre os macrófagos e células T induz a ativação imune celular e humoral, características do estado inflamatório
crônico. As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias, como o IFN-γ e linfotoxina, que podem, por
sua vez, estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML. Os antígenos responsáveis por esta ativação
ainda não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico e novos antígenos
induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoproteínas são algumas possibilidades.
LIPÍDIOS
Como sabemos, os principais lipídios nas placas ateromatosas são colesterol e ésteres de colesterol que
derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrófagos presentes em estrias gordurosas, é um dos principais
componentes da placa ateromatosa.
A hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a função das células
endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento
derivado de endotélio. Além disso, na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em
locais de elevada permeabilidade endotelial.
Alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, gerados em macrófagos ou nas células endoteliais
nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsável pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais
facilmente por macrófagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar células espumosa; (2) acúmulo de
monócitos nas lesões; (3) liberação de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser tóxica para as células endoteliais e
CML.
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INFECÇÕES
Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição de infecções para a aterosclerose;
bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente.
As evidências da participação de C. pneumoniae são as mais fortes. A evidência mais concreta foi a detecção de
componentes bacterianos em lesões ateroscleróticas. No entanto, evidências de mecanismos específicos através dos
quais as bactérias ou vírus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infecção
secundária da lesão pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia,
por acelerar as vias de inflamação crônica associadas a lesões ateroscleróticas, ou por alterar a resposta das células da
parede vascular à lesão. Podem provocar ainda alterações no metabolismo lipídico sistêmico, causando o
desenvolvimento de lesões ateromatosas e suas complicações.
Além disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes. Por exemplo,
proteínas de choque térmico de C. pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que
degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e tornando-as suscetíveis à ruptura, e portanto, à
trombose.
A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo
inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado.
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NEOPLASIA
Neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e um novo
crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido a
alguma alteração nos genes que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma replicação
celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. Normalmente, as células
se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, alterações nesses
mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se proliferem e
passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características histológicas e
funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em
proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguíneos.
NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos:
185
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Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de
origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno
que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo lipoma, um
tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a nomenclatura
dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas
suas células de origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão macroscópico: adenoma
(neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que
produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no ovário),
cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protrusão para os espaços císticos),
pólipo (neoplasma benigno que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc.
Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do
músculo liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado;
hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das células
epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza
células escamosas identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma (tumor maligno de melanócitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido linfoide),
seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos).
1
OBS : Para caracterizar bem os tumores benignos e malignos, é necessário tomar conta de alguns termos como
diferenciação e anaplasia. A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células
normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou
desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas características histomorfológicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras
do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não especializadas e,
portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.
Relação núcleo/citoplasma: tende a ser normal nas células tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas células tumorais malignas, estando o núcleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas células, na microscopia, tendem a apresentar apenas o núcleo. A proporção núcleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, pode chegar a 1/1 (quando o normal é 1/4 ou 1/6).
Diferenciação: nas formações benignas, a diferenciação é quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido é menos diferenciado e, portanto, é mais diferente que o tecido que o originou (com isso, dizemos que ele
é indiferenciado). Os tumores malignos tendem a perder a diferenciação do tecido de origem. Esta afirmação é
tão verdade que, na microscopia, é quase impossível determinar qual o tecido de origem daquele campo
neoplásico. A figura abaixo mostra, de maneira esquemática, a constituição normal de um tecido mamário e dos
ductos mamários e, ainda na figura, um exemplo de câncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e
um câncer maligno (pouco diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo
geral, o tumor maligno apresenta-se como cortes histológicos exibindo uma desorganização da estrutura natural
ou habitual representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células sólidas.
Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido à falta de diferenciação que
caracteriza este tipo de neoplasia. À medida que o tempo passa, as mutações continuam acontecendo e se
generalizando, fazendo com que as células, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.
Invasão de vasos: o tumor benigno não invade vasos, mas permanecem in situ (não ultrapassam a membrana
basal); o único tumor que tem a capacidade de invadir vasos é o tumor maligno. Quando as células
cancerígenas malignas, através de mutações, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcançar um vaso e promover metástase.
Daí, tem-se a importância de tratar o câncer de forma precoce para evitar a formação de células capazes de
produzir enzimas invasivas.
Necrose, hemorragia, ulcerações: são mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes apresentam
uma massa de proliferação celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado não acompanhe este
crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
Metástase: significa disseminação das células tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplásico
se iniciou. Em outras palavras, metástase ocorre quando há formação de colônias neoplásicas em um órgão a
distância. Classicamente, apenas tumores malignos cursam com metástase.
Recidiva: significa a manifestação de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu caráter de crescimento irregular e invasivo.
Repercussão sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos têm alguma repercussão sobre o
estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
células (oat cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de
hormônios (ADH, corticosteroides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercussão sobre o estado geral não é tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alterações menstruais e cólicas.
2
OBS : De uma forma geral, as neoplasias benignas são muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptíveis
macroscopicamente apenas pela formação de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto não
acontece com as formações malignas, que passam a ser tão diferentes do tecido de origem que são irreconhecíveis
durante uma biópsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma biópsia, é necessário o exame de imuno-
histoquímica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte histológico.
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ASPECTOS MICROSCÓPICOS
Em nível microscópico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
Componentes básicos: os componentes básicos de uma neoplasia são dois: o componente que compõe o
estroma e o componente vascular, responsável pela nutrição da massa tumoral. Em um carcinoma, por exemplo,
seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsável por nutrir esta neoplasia em
proliferação. Quando há o crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e, para isso, o
próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos (neovascularização).
As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápicos que induzem uma diminuição da
angiogênese neoplásica, diminuindo, assim, a sua nutrição.
Disposição arquitetural: varia conforme o grau de diferenciação (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado,
1
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). Já aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes serão estas massas tumorais com relação à arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamário hígido
(íntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, é possível e mais fácil de perceber características
histológicas que definem a origem do tecido na lâmina histológica. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando há uma desdiferenciação muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
túbulos mamários vão se tornando sólidos, a sua luz desaparece, formando trabéculas e ilhas tumorais sólidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor é o prognóstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em neoplasia.
O termo desdiferenciado significa que está se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina “Carcinoma mamário ductal moderadamente diferenciado” e outro com “Carcinoma
mamário ductal pouco diferenciado” sugere que o primeiro tem melhor prognóstico e o segundo é de ruim
prognóstico, pois, o termo pouco diferenciado em nível molecular refere que o tecido possui muitas alterações
genéticas (aberrações) e não consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido está próximo do normal.
Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior é a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele é. Se um
tumor é pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto
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quer dizer que o portador apresenta um pior prognóstico e malignidade do tumor é maior. Provavelmente, já
existem nesta área grupos tumorais capazes de invadir vasos.
À medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as
aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão. Este fator é importante pois, com o
passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formação neoplásica passa a apresentar novas características
e podem se tornar mais resistentes à ação quimioterápica, realizar metástases com maior facilidade (maior
produção de fatores de neovascularização ou formação de colagenases) e se tornar ainda mais maligno do que
já era no início.
3
OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) é um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferação neoplásica formada ainda não rompeu a membrana basal do epitélio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, já encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Quando o carcinoma é
in situ, não ocorreu extravasamento para o estroma (possível local onde poderia ocorrer a invasão vascular). Em casos
de cirurgia, não é necessário, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possível disseminação neoplásica
quando esta formação deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as lesões em que
células displásicas ocupavam a espessura total do epitélio, sem ruptura da membrana basal.
4
OBS : Desenvolvimento cronológico
de uma lesão pré-neoplásica em
epiteio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evolução do epitélio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pré-aspecto
neoplásico. Na primeira imagem
(Normal), podemos perceber o epitélio
escamoso normal que possui camadas
de células basais, logo após uma camada de células parabasais, células intermediárias (com muito mais citoplasma e
inclusões de glicogênio) e mais acima, há uma camada de células intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferação. No caso do epitélio cervical escamoso, quando ele começa a sofrer
uma transformação neoplásica, passará por três fases conhecidas como NIC (neoplasia intra-epitelial cervical, hoje
conhecidas como lesões intra-epiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intra-epitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intra-epitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de lesão intra-epitelial cervical
de baixo grau), em que o epitélio começou a sofrer transformação neoplásica, mas ainda não virou carcinoma. Esta
lesão caracteriza, provavelmente, a maioria das transformações neoplásicas do epitélio cervical escamoso está
associada com o HPV (vírus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitélio escamoso cervical. Este vírus
promove alterações genéticas que vai desregular a proliferação celular, começando a ocorrer uma proliferação
desregulada e o epitélio começa a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as células começam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alterações genéticas e morfológicas localizadas no terço inferior do epitélio
À medida que essas alterações genéticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitélio começa a ser tomado. Células
com o mesmo aspecto das células da camada basal passam a tomar a parte intermediária do tecido (cada vez mais vão
se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediária passa apresentar grande número
de mitoses (onde normalmente não se via, uma vez que mitose é comum apenas na camada basal). Isto caracteriza, por
tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o NIC-III são lesões
intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda não constituem um câncer e, inclusive, existem relatos de
NIC-II que são passíveis de regressão (o que não caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitélio seja alterada. Isto é, toda espessura do epitélio é
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (não mostrada na figura) permanece normal.
Se esta lesão evoluir, toda espessura do epitélio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presença de células parabasais em toda a
extensão do epitélio, isto é, células semelhantes àquelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam a
se mostrar em toda extensão do epitélio. Além disso, as células repletas de glicogênio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substituídas pelas células parabasais.
Quando as mulheres têm lesão deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões do tipo NIC, não se observa coloração.
Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical. Contudo, como as
células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo de
desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem,
portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciação. Quando todo o tecido está tomado, pode-se
dizer que o carcinoma é in situ. Com a desdiferenciação, deixa-se de produzir ceratina (que é uma característica típica
do epitélio escamoso).
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5
OBS : O princípio do teste de Schiller é que o epitélio escamoso metaplásico maduro original e o epitélio escamoso
metaplásico maduro recém-formado contêm glicogênio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contêm pouco ou
nenhum glicogênio. O epitélio colunar não contém glicogênio. O epitélio escamoso metaplásico imaturo em geral não
tem glicogênio ou, às vezes, pode conter glicogênio em pequenas quantidades. O iodo é glicofílico e, portanto, a
aplicação de solução iodada resulta na captação do iodo pelo epitélio que contém glicogênio. Assim, o epitélio escamoso
normal que contém glicogênio se cora de cor castanho-escura ou preto depois da aplicação do iodo. O epitélio colunar
não capta o iodo e não se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma película fina de solução
de iodo; as áreas de epitélio escamoso metaplásico imaturo podem não se corar com iodo ou corar-se apenas
parcialmente. Se há descamação (ou erosão) das camadas de células superficiais e intermediárias associadas com
afecções inflamatórias do epitélio escamoso, essas áreas não se coram com iodo e continuam sendo acentuadamente
incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As áreas de NIC e neoplasia invasiva não captam o
iodo (já que não possuem glicogênio) e apresentam-se como áreas espessas de coloração amarelo-mostarda ou cor de
açafrão. As áreas com leucoplasia (hiperqueratose) não se coram com iodo.
6
OBS : Neoplasia invasiva é aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcançar vasos
sanguíneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provável de que aconteça invasão vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor é quem prevalece para que ocorra ou não metástase. Por isso, podem ocorre casos, de que
tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de dá metástase do que tumorações de 2,5 cm.
7 4
OBS : Na OBS vimos o exemplo da progressão de
uma lesão pré-neoplásica em epitélio cervical
escamoso. Contudo, podemos ainda falar do mesmo
exemplo em glândulas. Na imagem ao lado,
percebe-se a evolução de alterações pré-
neoplásicas da mucosa glandular do estômago ou
do intestino. Nesta mucosa, mediadas por fatores
carcinogênicos, as alterações seguem a seguinte
cronologia: as células começam a sofrer displasias e
passam a não sofrer diferenciação; à medida que se
tornam menos diferenciadas, as células passam a
apresentar-se tortuosas; pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de células neoplásicas mostre a
capacidade de romper a membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguíneos.
CLASSIFICAÇÃO TUMORAL
O câncer é classificado de acordo com o tipo de célula normal que o originou, e não de acordo com os tecidos
para os quais se espalhou. Isso é o que pode se chamar de classificação primária. Pelo que se sabe sobre classificação
primária do câncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo “—oma”
significa “tumor”, literalmente:
Carcinomas: São os tipos mais comuns de câncer, originando-se de células que revestem o corpo, incluindo a
pele (ectodermais) e uma série de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, brônquios,
esôfago, estômago, intestino, bexiga, útero e ovários, e os revestimentos dos dutos mamários, próstata e
pâncreas. Há também os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de
tecidos embrionários e os teratomas, derivados de três tipos de tecidos embrionários. Em outras palavras, são
tumores de células originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrionário. Metastizam mais comumente
por via linfática (gânglios e, em segundo lugar, vísceras e ossos).
Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso,
músculo e tecido fibroso de reforço, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos
carcinomas, os sarcomas são tumores de células originadas a partir do mesoderma embrionário. Metastizam
mais comumente por via hematológica (direcionando-se para órgãos ricamente vascularizados, como pulmão,
cérebro, fígado, rins, ossos, etc.).
Linfomas: Originam-se de células conhecidas como linfócitos, encontradas em todo o organismo,
particularmente em glândulas linfáticas e sangue. Os linfomas são divididos em Hodgkin e não-Hodgkin, de
acordo com o tipo de célula afetada.
Leucemia: Este câncer origina-se de células da medula óssea que produzem as células sanguíneas brancas.
3 3 5
Na leucemia ocorre uma concentração muito elevada de glóbulos brancos (de cerca de 7,5.10 /mm para 10 -
6 3
10 /mm ) causando problemas nos quais as células anormais não funcionam apropriadamente, além de
restringirem o espaço da medula óssea para que novas células sejam produzidas.
Mielomas: Malignidades nas células plasmáticas da medula óssea que produzem os anticorpos (plasmócitos).
Tumores das células germinativas: Desenvolvem-se a partir de células dos testículos e/ou dos ovários,
responsáveis pela produção de esperma e óvulos.
Melanomas: Originam-se das células da pele que produzem pigmento, os melanócitos.
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METÁSTASE
Metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. Em outras
palavras, metástase ocorre quando um tumor primário localizado em uma dada
região é submetido a uma proliferação celular neoplásica e ainda sofreria uma
expansão clonal (as células se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as células neoplásicas migram através dos
tecidos até alcançar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulação
onde sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação das
células imunológicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as células
neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação.
Para que o processo de metástase se estabeleça é necessária uma série de
ações pelas células tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distância, ocorre a liberação de fatores angiogênicos que promover a nutrição do
tumor e seu crescimento. Por isto é importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metastático.
Acredita-se que alguns tumores têm maior predileção para desenvolver
metástases para alguns lugares. Isso se dá principalmente devido a interação de
vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmão dão metástases para suprarrenal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmão, pode-se identificar a suprarrenal com neoplasias provenientes de
metástases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que dão
metástases para parede intestinal ou útero (dada pela interação de receptores do
tumor com a parede destes locais). O osteossarcoma, muito comumente (e
principalmente, em adolescentes), produz metástase para o pulmão, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metástase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e área circunvizinha sem produzir metástase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vão apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porém não dão metástases. Em um laudo
médico, pode-se perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. O tamanho e a característica de
diferenciação são os principais fatores na análise nestes laudos (embora não seja uma regra geral).
VIAS DE DISSEMINAÇÃO
Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões
(sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção.
Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se
origina em um determinado órgão, quando chega à via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado órgão. Com isso, em casos de metástase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do órgão que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas exceções, como no caso do gânglio de Virchow, que é um linfonodo sentinela para
carcinomas esofágicos ou gástricos invasores de esôfago. Este gânglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, não faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esôfago.
Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos
palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na
congelação e infusão de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria
realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de câncer de mama, por exemplo, injeta-se
o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação para
cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de
somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, sem
ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) é definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar o
câncer, e por esta razão será o primeiro sítio a receber metástases se ocorrer
disseminação linfática. A biópsia de linfonodo sentinela no câncer de mama está
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emergindo como um método de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e altamente sensível na
identificação de metástases. Se o exame histopatológico do LNS evidenciar que este está livre de comprometimento
tumoral, então o restante dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter células
tumorais. Ele será o único linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso de melanoma do pé, se retira
o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo histopatológico.
Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a metástase pode ocorrer por implantação pelas
cavidades corporais (saco pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, etc.). A principal via de disseminação
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O
ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritoneal está cheia de muco por
conta desses tumores metastáticos).
o Quando o cirurgião faz uma laparotomia e observa múltiplos nódulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundária
cuja localização primária foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente são encontrados em ambos os ovários. Ocorre
quando os dois ovários recebem células metastáticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estômago). O tumor pode
romper a parede gástrica e, via cavidade peritoneal, alcançar os dois ovários.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua função.
FATORES CARCINOGÊNICOS
A causa básica do câncer é o dano em genes específicos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto, é
curioso observar que alguns indivíduos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem câncer e outros não. O risco para
câncer depende, evidentemente, da interação entre fatores herdados e componentes ambientais.
Em relação às causas do meio ambiente, observa-se que a exposição continuada a certos agentes ambientais
faz com que o risco do indivíduo para desenvolver câncer se altere, por estes possuírem propriedades carcinogênicas.
Por exemplo, o cigarro, o pó de urânio, asbestos, todos implicados diretamente no câncer de pulmão.
Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao câncer, temos:
Tabagismo: o fumo é o fator carcinogênico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de
vários cânceres, como de pulmão, de laringe, de boca, de faringe, de esôfago, de bexiga e de pâncreas.
Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral – proteína p53,
considerada a guardiã do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes cânceres.
Alcoolismo: o consumo de bebidas alcoólicas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco,
contribuindo para o câncer de boca, faringe, esôfago e laringe. O consumo de álcool também tem sido
relacionado ao câncer de fígado, mama, cólon e reto.
Nutrição e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e
aumento de peso têm sido implicados na carcinogênese do intestino grosso. Dietas contendo fibras solúveis,
presentes em frutas, verduras e certos grãos (como aveia) são importantes, por exemplo, na redução da
carcinogênese do cólon.
Radiação ultravioleta e ionizante: a radiação ultravioleta de raios solares é apontada como a principal causa de
câncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos deletérios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas
expostas a doses altas ou moderadas de radiação, por motivos médicos, ocupacionais ou militares.
Poluição: são inúmeras as substâncias poluentes implicadas na etiologia do câncer. Hidrocarbonetos policíclicos,
arsênicos inorgânicos, gás randônico, substâncias halogenadas encontradas na água e o uso indiscriminado de
organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura são apontados como a causa de 4% de mortes por
câncer na atualidade.
Ocupação: a exposição a carcinógenos ocupacionais é responsável por 5% das mortes por câncer. Os efeitos
deletérios destas exposições tornam-se mais graves devido ao grande número de indivíduos expostos.
Vírus: os vírus mais implicados na carcinogênese são: vírus Epstein-Barr (no linfoma de Burkitt e no câncer
nasofaríngeo), o papiloma vírus humano (no câncer de colo uterino), o vírus de hepatite B (no câncer de fígado)
e o vírus de células T tipo I, na leucemia de células T e no linfoma. O vírus da imunodeficiência humana (HIV)
está relacionado a uma predisposição ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma não-Hodgkin.
Alterações hormonais: há muito, os hormônios são objetos de estudo na carcinogênese humana, apesar de
serem considerados, de uma forma geral, não mutagênicos. O estrogênio natural 17 beta-estradiol (E2) e o
estrogênio sintético (DES) aumentam a incidência de tumores mamários, pituitários, uterinos, cervicais, vaginais,
linfoides e de testículos em camundongos. Os estrogênios promoveriam ainda o crescimento do câncer de
mama já estabelecido e níveis farmacológicos de progesterona induziriam sua remissão.
Envelhecimento
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CARCINOGÊNESE
Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes
que controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer
alterações, destacam-se:
Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por
exemplo, fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o
crescimento de células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode
promover uma maior produção de fatores de crescimento ou um aumento na
expressão de receptores destes fatores, promovendo uma aceleração do
crescimento celular. Este crescimento acelerado predispõe a alterações de
outros genes celulares, como o próprio gene que regula a síntese de DNA,
promovendo, assim, mutações celulares.
Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
Genes que regulam a apoptose
Genes envolvidos no reparo do DNA
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Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros genes e na proliferação celular
normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto
favorece uma progressão das mutações, que serão passadas para as células filhas.
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OBS : Gene p53 – o “Guardião do genoma”. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais
comum para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações
neste gene. A perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive
carcinomas de pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações
de inativação afetam ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem
germinativa). Com menor frequência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como
um guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do
ciclo celular defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a
lesão do DNA. O gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou
agentes químicos mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia,
senescência e outras condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA,
existe um aumento rápido nos níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo
celular (tardiamente na fase G1 por meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes
indutores da apoptose, como o BAX, que se liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a
morte celular).
A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da
proteína normal.
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OBS : Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora,
podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que
infligem lesão genética. São eles;
Autossuficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem
estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras
da proliferação de células normais.
Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como consequência da
inativação do p53.
Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou
proliferação celular desregulada.
Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada
à manutenção do comprimento e da função do telômero.
Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular, que é
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular – VEGF).
Capacidade de invadir e metastizar: as metástases tumorais são a causa da maior parte de mortes por câncer e
dependem de processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tissular.
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CARCINOGÊNESE MICROBACTERIANA
1. Vírus de DNA
Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente
com diversos tipos de tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da região anurretal,
cavidade oral e faringe). As sequências de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51 são
encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e seus precursores
presumidos (displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncogênico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genéticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7
se liga ao gene RB, p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular
da p53 e da RB. Assim, as proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de
tumor importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitélio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferações hiperplásicas do epitélio escamoso. Os subtipos que apresentam
tropismo pelo epitélio escamoso cervical podem causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais (in situ)
cervicais escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de células escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitélio laríngeo, condilomas aculminados,
o O vírus do HPV produz duas proteínas (E6 e E7) que vai interromper a função das proteínas do gene
p53.
Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado estão diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associação: nos países do Oriente de da África,
em que o HBV é endêmico, apresentam uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente
todos os casos de câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no
genoma da célula hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores são clonais em relação com estas
inserções. O genoma do HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os tumores poderiam se
desenvolver através da mutagênese de inserção.
Causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número
de células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica ainda um
elemento regulador chamado de proteína HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos
hepatócitos infectados. Além disso, o processo inflamatório (e seus mediadores) produzido pela infecção do
HBV, associado à capacidade de autorregeneração hepática, gera um microambiente proliferativo alterado e,
presumivelmente, gera uma instabilidade genética e desenvolvimento do câncer.
o 5% dos indivíduos portadores podem se tornar portadores crônicos, tornando-se 200x mais
susceptíveis a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre não só pela integração do DNAviral e DNAhospedeiro, mas também pelo processo
inflamatório que o vírus determina no fígado.
o Durante o processo inflamatório, ocorre liberação de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que já se tem mutação), radicais livres de oxigênio (que podem promover mais
mutação), restos de células mortas, regeneração celular rápida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propício ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamação.
Vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos
de tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes
imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por meio da
molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais
das células portadoras da infecção latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma
molécula de sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando a
CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferação das células B
o O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa (doença
infecciosa autolimitada e debelada pela imunidade do portador).
o Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).
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o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais comum na
infância em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma mais comum deste
tipo de tumor é o que se manifesta na região malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica
imunossupressão e malária concomitante. Existe, portanto, um cofator ambiental – a malária.
2. Vírus de RNA
Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 está associado com uma forma de
leucemia/linfoma de células T (principalmente no Caribe e no Japão). Este vírus apresenta tropismo por
células T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma aceleração na proliferação celular. Contudo, a leucemia
só se desenvolve entre 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de um grande período de latência de 40 a 60
anos.
O vírus infecta a célula T, promove a alteração de proto-oncogenes que regulam a proliferação celular e faz
com que ocorra grande quantidade de fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície
celular. Essas células infectadas começam a se multiplicar de forma exacerbada. Também determina a
liberação do fator estimulador de colônias de monócitos-granulócitos (GM-CSF), estimulando a mitose de
macrófagos que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfócitos que já se encontravam em rápida
proliferação, gerando um clone neoplásico. Ocorre também mutação do gene supressor do tumor.
3. Bactérias
Helicobacter pylori: existem muitas evidências que relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori
na etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos, como também de ulceras pépticas.
Acredita-se que a infecção crônica com H. pylori leva à formação de infiltrados linfoides em que as células B
se proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é inicialmente
dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas em estágios posterior não requer mais a presença da
bactéria.
Toxinas desta bactéria funcionam como fator mitogênico, no momento em que estimula o processo de
proliferação celular. Estas células vão se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alterações
em outros genes ainda. A bactéria também provoca a inflamação (ocorre estimulação de proliferação) em um
meio cheio de citocinas pró-estimulatórias.
agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.
Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de células neoplásicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da progressão.
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os
produtos sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcinógenos de ação direta não precisam
sofrer metabolismo hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; (2) e os carcinógenos de ação
indireta (hidrocarbonetos policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – alimentos
enlatados; asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no
cimento que câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir carcinógenos finais capazes de
transformar células.
Os principais agentes químicos carcinogênicos são:
Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA,
mas são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos.
Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir tumores numa
grande variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da combustão do tabaco,
especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do
pulmão e bexiga. Também são produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como
em churrascos) e presentes nas carnes defumadas e nos peixes.
Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá principalmente no
fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinogênico hepático, é
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado,
arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes
da África e da China.
Agentes diversos:
o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, componente de ligas,
equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer
de pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa
leucemia, linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metálicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
câncer de pulmão e do pelo
o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, adesivos para
plásticos, entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado.
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