11

DOSSIÊ TÉCNICO

11318 - REGISTRO DE
MEDICAMENTO INOVADOR –
INOVAÇÃO DIVERSA
 12

PETIÇÃO
(Somente para peticionamento manual)

Nome da Empresa:
MAPEN LABORATÓRIOS S.A.
CNPJ:
51.190.096/0001-92
Identifique a Modalidade de Petição: Nº do Processo: (Somente para petição secundária)

Petição Primária Petição Secundária

Código e Assunto de Petição: (utilizar código e assunto existentes na tabela do peticionamento eletrônico no sítio eletrônico da ANVISA,
quando couber)

11318 - Medicamento Inovador - Registro de Medicamento com Inovação Diversa

Nº de folhas apresentadas neste ato: (Excluída esta folha Nº do Expediente : (Preenchimento Exclusivo da Anvisa)
de rosto)

Gerência-Geral, Gerência ou Unidade a que se destina:

Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos - GGMED
Gerência de Avaliação de Tecnologia de Registro de Medicamentos Sintéticos - GRMED

Observações:
Produto: Levin
Princípio ativo: Levotiroxina sódica
Concentração:
Apresentação: implante subcutâneo
Registro de Medicamento Inovador com Inovação Diversa

São Paulo, maio de 2019.

Local e data Nome do Responsável Legal ou Assinatura do Responsável Legal ou
Representante Legal Representante Legal
 13

São Paulo, maio de 2019

À
Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA
Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos – GGMED
Gerência de Avaliação de Tecnologia de Registro de Medicamentos Sintéticos –
GRMED

Produto: Levin® (Levotiroxina Sódica)

Assunto: 11318 - Medicamento Inovador – Registro de Medicamento com Inovação
Diversa

A Empresa Mapen Laboratórios S.A. com sede na Avenida Vereador José Diniz, nº
3465, bairro Campo Belo, São Paulo, SP, CEP: 04-603-003, inscrita no CNPJ sob o número
51.190.096/0001-92, vem respeitosamente, protocolar o Registro de Medicamento Inovador
com Inovação Diversa do produto em epígrafe e, para tanto, anexa os documentos que
seguem:

Documento
Instrução Prévia: As instruções atualizadas de preenchimento deste
Checklist e a última versão do FIDR estão disponíveis, como resposta à
01 pergunta 6, no
Endereço eletrônico http://portal.anvisa.gov.br/registros-e-
autorizacoes/medicamentos/produtos/medicamentos-novos/registro

02 Índice com numeração das respectivas páginas das documentações

Mídia eletrônica contendo arquivo em formato pdf, que permita a realização
03
de busca textual e cópia
Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos, carimbados e
04
assinados
Comprovante de pagamento, ou de isenção, da Taxa de Fiscalização de

05 Vigilância Sanitária (TFVS), mediante Guia de Recolhimento da União

(GRU) específica
PARA PRODUTOS NACIONAIS: cópia do Certificado de Boas Práticas de
06 Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a linha de produção na
qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado, incluindo embalagem
 14

se aplicável, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção para

fins de emissão do certificado de BPFC
PARA PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS: cópia do Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa ou documento de
07 comprovação de boas práticas de fabricação emitido pelo órgão responsável
pela Vigilância Sanitária do país fabricante, acompanhado da respectiva
tradução juramentada
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: especificar a fase do medicamento a
08 importar como produto terminado, produto a granel ou na embalagem
primária
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: cópia do Certificado de Boas Práticas
de Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a linha de produção
na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado, ou ainda, cópia
do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado
09
de BPFC acompanhada de cópia de documento de comprovação de boas
práticas de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de produção
válido, emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país
fabricante e da respectiva tradução juramentada
PARA PRODUTOS IMPORTADOS A GRANEL OU EM EMBALAGEM
PRIMÁRIA: Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle
10
(CBPFC), emitido pela ANVISA, para a linha de produção da empresa
responsável pela etapa de embalagem
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: documento de comprovação de que já
é registrado no país de origem ou documento de comprovação do registro
11 em
vigor, emitida pela autoridade sanitária do país em que seja comercializado
ou autoridade sanitária internacional
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: tradução juramentada do documento de
comprovação de que já é registrado no país de origem ou documento de
12
comprovação do registro em vigor, emitida pela autoridade sanitária do país
em que seja comercializado ou autoridade sanitária internacional
Relatório técnico para IFA registrado na Anvisa:
• Número do processo de registro

13 • Número de registro
• Nomenclatura
• Propriedades físico-químicas
 15

• Nome e endereço do fabricante

• Documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando
autorização para a atividade de fabricar IFA
• Controle de qualidade
Relatório técnico para IFA não registrado na Anvisa:
• Nomenclatura
• Estrutura
• Propriedades físico-químicas
• Nome e endereço do fabricante
14 • Documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando
autorização para a atividade de fabricar IFA
• Descrição do processo de síntese
• Elucidação da estrutura e outras características e impurezas
• Controle de qualidade
• Estabilidade
Relatório Técnico sobre o desenvolvimento da formulação:
• Resumo sobre o desenvolvimento da formulação
• Informações sobre a compatibilidade IFA – excipientes e IFA – IFA
• Características físico-químicas do IFA que possam influenciar na
performance do produto terminado
• Para excipientes utilizados pela primeira vez em um medicamento ou em
15 uma nova via de administração, apresentar documentos com os detalhes da
fabricação, caracterização, controles e referências bibliográficas para
suportar os dados de segurança
• Dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema conservante,
se utilizado na formulação
• Justificativa no caso de excesso de ativo
• Relatório de desenvolvimento do método de dissolução
Relatório Técnico sobre o produto terminado:
• Descrição detalhada sobre a fórmula completa, designando os
componentes conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB);
• Informação sobre a quantidade de cada componente da fórmula e suas
16
respectivas funções, incluindo os componentes da cápsula
• Indicação das respectivas referências de especificações de qualidade
descritas na Farmacopéia Brasileira ou em outros códigos oficiais
autorizados pela
 16

legislação específica vigente

• Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e quantitativa dos
produtos intermediários utilizados na fórmula do produto terminado
• Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com os devidos
testes
Relatório Técnico sobre a produção do produto terminado:
• Dossiê de produção referente a 1 (um) lote
• Cópias dos laudos de análise do controle de qualidade do medicamento,
das fichas de pesagens e das fichas de cálculo de rendimento das etapas
de
manipulação, embalagem e final dos outros 2 lotes
• Para medicamentos com mais de 1 concentração, apresentar dossiê de
produção da maior e menor concentração, desde que as formulações sejam
qualitativamente iguais, sejam proporcionais, sejam fabricadas no mesmo
local e com mesmo processo produtivo
• Nome e responsabilidade de cada fabricante incluindo terceirizados e cada
local de fabricação proposto envolvido na produção e nos testes a serem
realizados, incluindo controle de qualidade e estudos de estabilidade
acelerado e de longa duração
• Fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os
17 materiais entram no processo, identificando os pontos críticos do processo
e os
pontos de controle, testes intermediários e controle do produto final
• Informação sobre tamanhos de lotes do produto terminado, descrição das
etapas do processo de fabricação, incluindo todos os parâmetros utilizados,
do
controle em processo e dos produtos intermediários
• Lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio
de funcionamento (classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas
capacidades
• Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios
de aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de
fabricação,
além dos controles em processo
• Relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes,
definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas,
 17

parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão

Controle de qualidade das matérias-primas:
• Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o IFA e
excipientes, acompanhados de referência bibliográfica, feitos pelo fabricante
do
medicamento
18
• Justificativa das especificações e dos métodos analíticos com as
respectivas validações para IFA não farmacopeico
• Informações adicionais para os excipientes de origem animal de acordo
com a legislação específica vigente sobre controle da Encefalopatia
Espongiforme Transmissível
Controle de qualidade do produto terminado:
• Especificações, métodos analíticos e laudo de análise, acompanhados de
19
referência bibliográfica, incluindo relatórios de validação de método analítico
• Gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: metodologia e laudo analítico de
controle de qualidade físico-química, química, microbiológica e biológica e
20 respectivas
validações, realizados pelo importador, de acordo com a forma farmacêutica
do produto acabado, granel ou na embalagem primária
Embalagem primária e embalagem secundária funcional:
• Descrição do material de embalagem
21
• Relatório com especificações, método analítico e resultados do controle de
qualidade de embalagem
Envoltório intermediário: descrição do material de constituição do envoltório
22
intermediário e suas especificações
Acessórios: descrição do material de constituição do acessório e suas
23
especificações
Para solução diluente / reconstituinte registrada na Anvisa: número de
24
registro
Para solução diluente / reconstituinte não registrada na Anvisa:
25
documentação conforme legislação específica vigente
Estudos de estabilidade do produto terminado:
• Relatório com os resultados dos estudos de estabilidade acelerada e de
26
longa duração conduzidos com 3 (três) lotes, protocolos usados, incluindo
conclusões
 18

com relação aos cuidados de conservação e prazo de validade

• Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos que, após
abertos ou preparados, possam sofrer alteração no seu prazo de validade
original ou
cuidado de conservação original
• Resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa técnica para a
isenção do estudo

27 Justificativa Técnica
Relatório de segurança e eficácia
28.a - Relatório de segurança e eficácia contendo os documentos descritos
a seguir. Nos casos em que o documento não seja aplicável ao tipo de
petição a ser
protocolada, a empresa deverá informar na Justificativa técnica (Item 27) os
documentos não apresentados, com a justificativa para a omissão do
documento.
28.1 Contextualização da condição clínica à qual o produto se destina,
incluindo dados epidemiológicos nacionais, opções terapêuticas disponíveis
no Brasil e
discussão da prática clínica, incluindo informações acerca do uso de
tratamentos não registrados para a condição clínica a ser tratada.
28.2 Relatório não clínico (conforme as orientações descritas no guia ICH
M4S(R2)):
28
28.2.a Visão geral não clínica (em português);
28.2.b Resumo não clínico (em português);
28.2.c Relatórios de estudos não clínicos.
28.3 Relatório Clínico (conforme as orientações descritas no guia ICH
M4E(R2)):
28.3.a Visão geral clínica (em português);
28.3.b Resumo clínico (em português);
28.3.c Relatórios de estudos clínicos;
28.4 Situação regulatória Internacional:
28.4.a Lista de autoridades reguladoras nas quais o produto proposto esteja
registrado, constando informação se o produto está em comercialização;
28.4.b Declaração de eventuais compromissos assumidos junto a outras
autoridades reguladoras quanto à realização de estudos complementares de
segurança clínica, eficácia clínica, farmacologia clínica ou toxicologia não-
 19

clínica;
28.4.c Relatório/Parecer completo de avaliação e texto de bula das
autoridades reguladoras nas quais o produto tenha sido proposto para
registro, quando
disponível, mesmo nos casos em que a solicitação de registro tenha sido
recusada.
28.5 Experiência pós-comercialização: Sumário executivo atualizado do
relatório de farmacovigilância, caso o produto já esteja em comercialização
em outros
países.
28.6 Textos de bula nacionais propostos para profissionais de saúde e para
pacientes.
28.7 Lista dos investigadores nacionais que participaram dos estudos
clínicos conduzidos com o produto.
28.b Para os casos em que os estudos clínicos tenham sido substituídos por
prova de biodisponibilidade relativa, a empresa deverá protocolar no prazo
de 10
dias o código de assunto 557 - MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de
estudo de biodisponibilidade relativa ou Bioisenção, destinado à CETER.
28.c Para os casos em que haja apresentação de dados de literatura
publicados em revistas indexadas, os dados apresentados devem ser
referentes,
especificamente, às concentrações, razões de dose, forma farmacêutica, via
de administração, população alvo, posologia e indicação terapêutica que se
pretende registrar. O relatório clínico deve conter:
Resumo da metodologia utilizada para busca dos artigos citando bases de
dados que foram pesquisadas, termos de busca, critérios de inclusão e
exclusão
dos artigos e data da pesquisa;
Análise criteriosa e consistente do conjunto de estudos apresentados,
levando em consideração as variáveis estudadas e sua aplicabilidade e
relevância
clínica para as indicações terapêuticas propostas.
Todos os artigos utilizados para elaboração do relatório clínico devem ser
integralmente apresentados.

29 Estudo do perfil de degradação para todas as concentrações, conforme RDC

 20

53/2015
Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os limites
30
descritos no Art. 9º, § 4º da RDC 53/2015
Declaração assinada pelo responsável legal de que a empresa irá submeter
em até 10 dias após a submissão do registro os seguintes aditamentos:
a. 10474 - MEDICAMENTO NOVO - Aditamento à solicitação de registro
com o Formulário de Informações relativas à Documentação de Registro
(FIDR),
exclusivamente por via eletrônica
b. 11213 - MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de bula, rotulagem e nome
comercial, exclusivamente por via eletrônica
c. 1384 – Aditamento para avaliação de segurança e eficácia, endereçado
Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF)
d. 557- MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de estudo de
biodisponibilidade relativa ou Bioisenção, destinado à CETER, nos casos
previstos na legislação
vigente em que pode haver substituição dos estudos clínicos por prova de
31
biodisponibilidade relativa ou nos casos apresentados para fins de
comparabilidade
entre o medicamento que se pretende registrar (lotes comerciais) e os lotes
utilizados nos estudos clínicos pivotais (fase III)
e. 11304 – MEDICAMENTO NOVO - Aditamento de estudo de qualificação
de impurezas e produtos de degradação endereçado à Gerência de
Avaliação de
Segurança e Eficácia (GESEF), para os casos em que as especificações de
impurezas/produtos de degradação no controle de qualidade/estudo de
estabilidade
do IFA ou produto acabado ultrapassem o limite de qualificação (guias ICH
Q3A & Q3B e RDC nº 53/2015)
f. 10717 - Plano de Farmacovigilância / Plano Minimização de Risco –
Medicamento Novo, endereçado à Gerência de Farmacoviglância (GFARM).
Nos casos em que a empresa tenha selecionado o medicamento objeto do
presente processo como prioritário no sistema de peticionamento, conforme
32 RDC 204/2017, apresentar:
• Enquadramento solicitado.
• Justificativa para enquadramento, indicando, se aplicável:
 21

- as referências que embasam o status da doença em questão como

negligenciada, emergente, reemergente, emergência em saúde pública ou
condição séria
debilitante;
- as alternativas terapêuticas existentes, bem como comparando-as ao
produto que se pretende registrar,demonstrando melhora de eficácia,
segurança ou
adesão significativa, que justifique a priorização;
- a intenção de registro de medicamento novo indicado à população
pediátrica (até 18 anos);
- demais documentações dispostas na RDC 204/2017.
• Caso a priorização seja justificada nos termos do art. 3º, inciso IV, da RDC
nº 204/2017, além da justificativa e suasdevidas comprovações, deverá ser
enviado o documento disponível na resposta à pergunta 8, no endereço
eletrônicohttp://portal.anvisa.gov.br/registros-eautorizacoes/
medicamentos/produtos/priorizacao-de-analise/informacoesgerais.
A solicitação de avaliação pelo fluxo acelerado conforme RDC 205/2017
(doença rara) é aplicável somente a registro de novo medicamento,
33
contendo insumo farmacêutico ativo (IFA) inédito no país, não sendo
aplicável a medicamentos inovadores, genéricos ou similares

Tendo apresentado todos os documentos necessários.

Pede deferimento.
Cordialmente,

____________________________
André Luiz da Silva Reis
Representante Legal
22
23
24
 25

Documento 1
Instrução Prévia
 26

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que, conforme relação de documentos de instrução desta ANVISA, este

item é apenas informativo, como consta:

Instrução Prévia: As instruções atualizadas de preenchimento deste Checklist e a

última versão do FIDR estão disponíveis, como resposta à pergunta 6, no endereço eletrônico
http://portal.anvisa.gov.br/registros-e-autorizacoes/medicamentos/produtos/medicamentos-
novos/registro.

Logo, não há documentos a serem disponibilizados neste item.

 27

DOCUMENTO 2
Índice com numeração das respectivas páginas das documentações
 28

2 Índice

1- Instrução Prévia: As instruções atualizadas de preenchimento deste Checklist e a última

versão do FIDR estão disponíveis, como resposta à pergunta 6, no Endereço eletrônico..1
2- Índice com numeração das respectivas páginas das documentações...............................3
3- Mídia eletrônica contendo arquivo em formato pdf, que permita a realização de busca
textual e cópia....................................................................................................................4
4- Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos, carimbados e assinados....4
5- Comprovante de pagamento, ou de isenção, da Taxa de Fiscalização de Vigilância
Sanitária (TFVS), mediante Guia de Recolhimento da União (GRU) específica.................5
6- PARA PRODUTOS NACIONAIS: cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação
(CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a linha de produção na qual o medicamento,
objeto de registro, será fabricado, incluindo embalagem se aplicável, ou ainda, cópia do
protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC............6
7- PARA PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS: cópia do Certificado de Boas Práticas de
Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa ou documento de comprovação de boas
práticas de fabricação emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país
fabricante, acompanhado da respectiva tradução juramentada.........................................8
8- PARA PRODUTOS IMPORTADOS: especificar a fase do medicamento a importar como
produto terminado, produto a granel ou na embalagem primária........................................9
9- PARA PRODUTOS IMPORTADOS: cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação
(CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a linha de produção na qual o medicamento,
objeto de registro, será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção
para fins de emissão do certificado de BPFC acompanhada de cópia de documento de
comprovação de boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de
produção válido, emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país
fabricante e da respectiva tradução juramentada.............................................................10
10- PARA PRODUTOS IMPORTADOS A GRANEL OU EM EMBALAGEM PRIMÁRIA: Cópia
do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC), emitido pela ANVISA,
para a linha de produção da empresa responsável pela etapa de embalagem.................11
11- PARA PRODUTOS IMPORTADOS: documento de comprovação de que já é registrado
no país de origem ou documento de comprovação do registro em vigor, emitida pela
autoridade sanitária do país em que seja comercializado ou autoridade sanitária
internacional.....................................................................................................................12
12- PARA PRODUTOS IMPORTADOS: tradução juramentada do documento de
comprovação de que já é registrado no país de origem ou documento de comprovação
do registro em vigor, emitida pela autoridade sanitária do país em que seja comercializado
ou autoridade sanitária internacional................................................................................13
13- Relatório técnico para IFA registrado na Anvisa...............................................................14

14- Relatório técnico para IFA não registrado na Anvisa ........................................................17

 29

15- Relatório Técnico sobre o desenvolvimento da formulação..............................................50

16- Relatório Técnico sobre o produto terminado...................................................................70
17- Relatório Técnico sobre a produção do produto terminado..............................................80
18- Controle de qualidade das matérias-primas.....................................................................85
19- Controle de qualidade do produto terminado....................................................................90
20- PARA PRODUTOS IMPORTADOS: metodologia e laudo analítico de controle de
qualidade físico química, química, microbiológica e biológica e respectivas validações,
realizados pelo importador, de acordo com a forma farmacêutica do produto acabado,
granel ou na embalagem primária....................................................................................95
21- Embalagem primária e embalagem secundária funcional................................................98
22- Envoltório intermediário: descrição do material de constituição do envoltório intermediário
e suas especificações....................................................................................................100
23- Acessórios: descrição do material de constituição do acessório e suas especificações.105
24- Para solução diluente / reconstituinte registrada na Anvisa: número de registro............111
25- Para solução diluente / reconstituinte não registrada na Anvisa: documentação conforme
legislação específica vigente..........................................................................................120
26- Estudos de estabilidade do produto terminado...............................................................125
27- Justificativa Técnica.......................................................................................................130
28- Relatório de segurança e eficácia...................................................................................135
29- Estudo do perfil de degradação para todas as concentrações, conforme RDC 53/2015.140
30- Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os limites descritos no
Art. 9º, § 4º da RDC 53/2015..........................................................................................160
31- Declaração assinada pelo responsável legal de que a empresa irá submeter em até 10
dias após a submissão do registro os aditamentos requeridos.......................................180
32- Nos casos em que a empresa tenha selecionado o medicamento objeto do presente
processo como prioritário no sistema de peticionamento, conforme RDC 204/2017,
apresentar documentos requeridos................................................................................190
33- A solicitação de avaliação pelo fluxo acelerado conforme RDC 205/2017 (doença rara) é
aplicável somente a registro de novo medicamento, contendo insumo farmacêutico ativo
(IFA) inédito no país, não sendo aplicável a medicamentos inovadores, genéricos ou
similares.........................................................................................................................200
 30

Documento 3
Mídia eletrônica contendo arquivo em formato pdf, que permita a
realização de busca textual e cópia
 31

CD-ROM

A Empresa informa que envia anexo abaixo a mídia eletrônica (CD-ROM) contendo
arquivo em formato pdf, que permita a realização de busca textual e cópia, do presente
pleito.
 32

Documento 4
Formulários de petição FP1 e FP2 devidamente preenchidos,
carimbados e assinados
 33

A IDENTIFICAÇÃO DO DOCUMENTO (USO DO ORGÃO DE V.S.)

MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
SISTEMA DE INFORMAÇÕES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
FORMULÁRIO DE PETIÇÃO – 1

PRODUTO

B NÚMERO DO PROCESSO ORIGEM PROT. (DIA / MÊS / ANO) FORMULÁRIOS (PRODUTO) e(APRES)
01 02 03 ANEXOS

C DADOS DA EMPRESA

DETENTORA NÚMERO AUTORIZAÇÃO/CADASTRO

04 MAPEN LABORATÓRIOS S.A. 05 1 0 0 1 1 8 8

CEDENTE (CONFORME DOCUMENTO DE CESSÃO LEGAL, VÁLIDO E ACABADO EM PODER DA SNVS) NÚMERO AUTORIZAÇÃO/CADASTRO

06 07

D DADOS DO PRODUTO

CLASSE TERAPÊUTICA /CATEGORIA VENCIMENTO (MÊS/ANO)

08 H O R M O N I O 09 05/ 2 0 2 1

NOME DO PRODUTO L E V I N

10 L E V O T I R O X I N A S Ó D I C A

E REFERÊNCIA DO SIMILAR (EXCLUSIVO PARA MEDICAMENTOS)

EMPRESA DETENTORA

11

NÚMERO DE REGISTRO NOME DO PRODUTO

12 13

F DADOS RELACIONADOS À FORMULA

14 NO 15 F. FÍSICA/ 16 COMPONENTES DA FÓRMULA 17 CÓDIGO DA 18 19 20 UNID.DE
DA FARMACÊUTICA D.C.B. TIPO CONCENTRAÇÃO DEMONSTRAÇÃO
APRES QUANT./VOLUME DA FÓRMULA

14 NO 15 F. FÍSICA/ 16 COMPONENTES DA FÓRMULA 17 CÓDIGO DA 18 19 20 UNID.DE

DA FARMACÊUTICA D.C.B. TIPO CONCENTRAÇÃO DEMONSTRAÇÃO
APRES QUANT./VOLUME DA FÓRMULA
34
 35

A IDENTIFICAÇÃO DO DOCUMENTO (USO DO ORGÃO DE V.S.)

MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
SISTEMA DE INFORMAÇÕES DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
FORMULÁRIO DE PETIÇÃO – 2

PRODUTO

B NÚMERO DO PROCESSO ORIGEM PROT. (DIA / MÊS / ANO) NÚMERO DE APRESENTAÇÕES

01 02 21 DE

G IMPORTANTE AS PETIÇÕES RELACIONADAS AOS PROCEDIMENTOS AUTOMÁTICO E SUMARÍSSIMO SOMENTE SERÃO DEFERIDAS CASO NÃO
DEPENDAM DO DEFERIMENTO DE PETIÇÕES VINCULADAS A OUTROS PROCEDIMENTOS (SUMÁRIO OU ESPECIAL).

H ASSUNTO DA PETIÇÃO (CÓDIGO E DESCRIÇÃO)

01
1 1 3 1 8 - Medicamento Inovador – Registro 02

de Medicamento com Inovação Diversa

03 04

I DADOS DO FABRICANTE

FABRICANTE NÚMERO AUTORIZAÇÃO/CADASTRO

22 MAPEN LABORATÓRIOS S.A. 23 1 0 0 1 1 8 8
MUNICÍPIO DE FABRICAÇÃO UF DE FABRICAÇÃO CÓDIGO DO MUNICÍPIO
23 SÃO PAULO 25 S P 26 5 0 3 0 8

J DADOS DE APRESENTAÇÃO

NÚMERO DE REGISTRO 28 DESTINAÇÃO DO PRODUTO

27 1 INSTITUCIONAL 2 INDUST./PRODISISONAL

TEMPO DE VALIDADE X 3 COMERCIAL 4 RESTRITO A HOSPITAIS

29 2 4 1 DIAS OU X 2 MESES OU 3 ANOS

NOME DO PRODUTO L E V I N
30 L E V O T I R O X I N A S Ó D I C A
COMPLEMTENTO DO NOME OU MARCA NÚM. DA APRES. NA FÓRMULA
31 32

APRESENTAÇÃO
DO PRODUTO
33

FORMA FÍSICA/FARMACÊUTICA
34

RESTRIÇÃO DE USO/VENDAS CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO

35 1 3 SOB RETENÇÃO DE RECEITA 36 0 3 1 2 TEMPERATURA AMBIENTE (15 A 30ºC) /
PROTEGER DA LUZ E UMIDADE
ACONDICIONAMENTO/EMBALAGEM PRIMÁRIA EMBALAGEM EXTERNA
37 38 1 7 5 CARTUCHO DE CARTOLINA
 36

L TERMO DE RESPONSABILIDADE

Assumimos, civil e criminalmente, inteira responsabilidade pela veracidade das informações aqui prestadas
(inclusive pela Descrição dos Componentes da Fórmula e das apresentações em Anexo), bem assim pela Qualidade
do Produto (incluindo-se, nos casos cabíveis, sua esterilidade e ou apirogenicidade) cujo cadastramento ou registro,
ou as modificações deste, tenhamos solicitado através desta Petição.

Representante Legal (Assinatura e Carimbo) Técnico Responsável (Assinatura e Carimbo)

André Luiz da Silva Reis Lígia Fernanda de Oliveira Ribeiro

Representante Legal Farmacêutico Responsável
CRF-SP 876749

M USO DO ÓRGÃO DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

 37

Documento 5
Comprovante de pagamento, ou de isenção, da Taxa de Fiscalização
de Vigilância Sanitária (TFVS), mediante Guia de Recolhimento da
União (GRU) específica
38
39
 40

Documento 6
PARA PRODUTOS NACIONAIS: cópia do Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a
linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será
fabricado, incluindo embalagem se aplicável, ou ainda, cópia do
protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do
certificado de BPFC
 41

DADOS DA EMPRESA:

NOME FANTASIA: Mapen Laboratórios

RAZÃO SOCIAL: Mapen Laboratórios S.A.
CNPJ: 51.190.096/0001-92
ENDEREÇO: Avenida Vereador José Diniz, nº 3465, bairro Campo Belo, São Paulo -
SP
CEP: 04.603-003

ENQUADRAMENTO DE PORTE DA EMPRESA:

Grupo I – Grande - Faturamento superior a R$ 50.000.000,00 (cinquenta milhões de
reais).

ATIVIDADES DESENVOLVIDAS
CNAE PRINCIPAL:
21.21-1-01 - Fabricação de medicamentos alopáticos para uso humano.

CNAE SECUNDÁRIA:
21.21-1-03 - Fabricação de medicamentos fitoterápicos para uso humano;
23.12-5-00 - Fabricação de embalagens de vidro;
21.22-0-00 - Fabricação de medicamentos para uso veterinário;
46.44-3-01 - Comércio atacadista de medicamentos e drogas de uso humano;
46.44-3-02 - Comércio atacadista de medicamentos e drogas de uso veterinário;
46.93-1-00 - Comércio atacadista de mercadorias em geral, sem predominância de
alimentos ou de insumos agropecuários;
46.91-5-00 - Comércio atacadista de mercadorias em geral, com predominância de
produtos alimentícios;
21.10-6-00 - Fabricação de produtos farmoquímicos;
20.63-1-00 - Fabricação de cosméticos, produtos de perfumaria e de higiene pessoal;
20.62-2-00 - Fabricação de produtos de limpeza e polimento;
46.45-1-01 - Comércio atacadista de instrumentos e materiais para uso médico,
cirúrgico, hospitalar e de laboratórios;
 42

32.50-7-02 - Fabricação de mobiliário para uso médico, cirúrgico, odontológico e de

laboratório;
20.52-5-00 - Fabricação de desinfestantes domissanitários;
46.46.0-01 - Comércio atacadista de cosméticos e produtos de perfumaria;
10.99-6-07 - Fabricação de alimentos dietéticos e complementos alimentares;
10.99-6-99 - Fabricação de outros produtos alimentícios não especificados
anteriormente;
10.66-0-00 - Fabricação de alimentos para animais;
71.20-1-00 - Testes e análises técnicas;
74.90-1-99 - Outras atividades profissionais, científicas e técnicas não especificadas
anteriormente;
72.10-0-00 - Pesquisa e desenvolvimento experimental em ciências físicas e naturais.

REPRESENTANTE LEGAL: André Luiz da Silva Reis

RESPONSÁVEL TÉCNICO: Lígia Fernanda de Oliveira Ribeiro
 43

CADASTRO NACIONAL DE
PESSOA JURÍDICA
44
 45

AUTORIZAÇÃO DE
FUNCIONAMENTO DA
EMPRESA (AFE)
46
 47

LICENÇA DE FUNCIONAMENTO
DA EMPRESA (ALVARÁ
SANITÁRIO)
48
 49

CERTIDÃO DE REGULARIDADE
TÉCNICA
50
 51

CERTIFICADO DE LICENÇA DO
CORPO DE BOMBEIROS
(CLCB)
52
 53

CERTIFICADO DE BOAS
PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO
(CBPF)
 54

CERTIFICADO DE BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA no exercício de suas atribuições certifica que a empresa
abaixo é periodicamente inspecionada e monitorada pelo Sistema Nacional de Vigilância Sanitária e que cumpre
com as diretrizes de Boas Práticas de Fabricação dadas pela legislação brasileira, a qual está em consonância
com as recomendações da Organização Mundial de Saúde.

MAPEN LABORATÓRIOS S.A.

Avenida Vereador José Diniz, nº 3465, bairro Campo Belo, CEP: 04.603-003, São Paulo – SP

Brasil

Linha(s) de Produção/ Forma(s) Farmacêutica(s)

Sólidos não estéreis: cápsulas, cápsulas moles, comprimidos, comprimidos revestidos e pós. Semissólidos não
estéreis: cremes e pomadas. Líquidos não estéreis: emulsões, soluções, suspensões e xaropes. Produtos
estéreis: pós liofilizados, soluções parenterais de pequeno volume (com esterilização terminal), soluções
parenterais de pequeno volume (com preparação asséptica) e suspensões parenterais de pequeno volume (com
preparação asséptica). Implantes subcutâneos.

Válido até: 12/04/2021

Nome: Maria José Silva

Gerente-Geral de Inspeção􀂱 Fiscalização Sanitária Substituta

Publicado no Diário Oficial da União por meio da Resolução - RE nº: 934, na data de: 12/04/2019. Certificação
solicitada por: Mapen Laboratórios S.A., CNPJ:51.190.096/0001-92.
 55

Documento 7
PARA PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS: cópia do Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa ou
documento de comprovação de boas práticas de fabricação emitido
pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante,
acompanhado da respectiva tradução juramentada
 56

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que todas as etapas de fabricação do produto Levin® (Levotiroxina Sódica)

serão realizadas na empresa Mapen Laboratórios S.A., localizada no endereço Avenida
Vereador José Diniz, nº 3465, bairro Campo Belo, CEP: 04.603-003, São Paulo/SP, Brasil.
Desta forma, não é necessária a apresentação de cópia do certificado de Boas Práticas de
Fabricação para o produto intermediário.
 57

Documento 8
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: especificar a fase do
medicamento a importar como produto terminado, produto a granel
ou na embalagem primária
 58

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que a empresa Mapen Laboratórios S.A. é uma indústria brasileira e a

fabricação do medicamento Levin® (Levotiroxina Sódica) será exclusivamente nacional.
 59

Documento 9
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: cópia do Certificado de Boas
Práticas de Fabricação (CBPF) válido emitido pela Anvisa, para a
linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será
fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção
para fins de emissão do certificado de BPFC acompanhada de cópia
de documento de comprovação de boas práticas de fabricação de
produtos farmacêuticos por linha de produção válido, emitido pelo
órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante e da
respectiva tradução juramentada
 60

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que a empresa Mapen Laboratórios S.A. é uma indústria brasileira e a

fabricação do medicamento Levin® (Levotiroxina Sódica) será exclusivamente nacional.
 61

Documento 10
PARA PRODUTOS IMPORTADOS A GRANEL OU EM EMBALAGEM
PRIMÁRIA: Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e
Controle (CBPFC), emitido pela ANVISA, para a linha de produção da
empresa responsável pela etapa de embalagem
 62

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que a empresa Mapen Laboratórios S.A. é uma indústria brasileira e

a fabricação do medicamento Levin® (Levotiroxina Sódica) será exclusivamente
nacional. Desta forma, não é necessária a apresentação da cópia do Certificado de
BPFC emitido pela ANVISA para a linha de produção da empresa responsável pela
etapa de embalagem.
 63

Documento 11
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: documento de comprovação de
que já é registrado no país de origem ou documento de comprovação
do registro em vigor, emitida pela autoridade sanitária do país em
que seja comercializado ou autoridade sanitária internacional
 64

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que a empresa Mapen Laboratórios S.A. é uma indústria brasileira e a

fabricação do medicamento Levin® (Levotiroxina Sódica) será exclusivamente nacional.
Desta forma, não é necessária a apresentação do documento de comprovação de registro no
país de origem.
 65

Documento 12
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: tradução juramentada do
documento de comprovação de que já é registrado no país de origem
ou documento de comprovação do registro em vigor, emitida pela
autoridade sanitária do país em que seja comercializado ou
autoridade sanitária internacional
 66

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que a empresa Mapen Laboratórios S.A. é uma indústria brasileira e a

fabricação do medicamento Levin® (Levortiroxina Sódica) será exclusivamente nacional.
Desta forma, não é necessária a apresentação da tradução juramentada do documento de
comprovação de registro no país de origem.
 67

Documento 13
Relatório técnico para IFA registrado na Anvisa
 68

JUSTIFICATIVA DE AUSÊNCIA

Esclarecemos que o insumo farmacêutico ativo Levotiroxina Sódica não possui

registro na ANVISA, uma vez que o referido insumo ainda não foi inserido no
cronograma para a implantação do registro de insumos farmacêuticos ativos, previstos
na Resolução nº 57/2009, IN nº 15/2009 e IN nº 03/2013.
 69

Documento 14
Relatório técnico para IFA não registrado na Anvisa
70
 71

Documento 15
Relatório Técnico sobre o desenvolvimento da formulação:
72
 73

Documento 16
Relatório Técnico sobre o produto terminado
74
 75

Documento 17
Relatório Técnico sobre a produção do produto terminado
76
 77

Documento 18
Controle de qualidade das matérias-primas
 78

DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA PARA DETERMINAÇÃO DE

LEVOTIROXINA SÓDICA ATRAVÉS DE CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA
EFICIÊNCIA COM DETECTOR DE ULTRAVIOLETA VISÍVEL

1. Empresa: Mapen Indústrias S.A.

Responsável Técnico: Tainá Kreutz
Endereço: Avenida Vereador José Diniz, 3465, Campo Belo, CEP:
04.603-003
São Paulo - SP
Fone: (11) 3222-3222
2. Amostra: Levotiroxina Sódica, lote: LT22563211789
3. Apresentação: sólido.
4. Características e condições da amostra: pó de cor branca, entregue em
frasco branco opaco, temperatura ambiente, armazenado a 21 ºC e 45% de
umidade relativa do ar.
5. Planejamento da Validação
Serão avaliados os parâmetros de seletividade, linearidade, precisão,
exatidão e robustez. A seletividade do método será avaliada através dos testes
de degradação forçada; a linearidade será avaliada através de três curvas
padrão com cinco diferentes concentrações. Nos estudos de precisão serão
avaliados a repetibilidade (n=6) e a precisão intermediária utilizando diferentes
analistas (n=12), sendo os valores expressos em termos de desvio padrão
relativo (DPR) e valor-p com intervalo de confiança de 95 %, respectivamente.
A exatidão do método será avaliada através do percentual médio recuperado
após a adição de quantidades conhecidas do padrão na amostra, em três
diferentes concentrações (entre 90 e 110% da concentração de trabalho). A
robustez será avaliada por pequenas modificações na fase móvel e no fluxo do
método.

5.1 Critérios de aceitação

Nos estudos de especificidade e em todas as análises efetuadas, o valor
do limiar (threshold) não deverá ser maior que o valor da pureza do pico
cromatográfico. A linearidade do método será avaliada pela análise de
variância (ANOVA) com confiabilidade de 95%, devendo a mesma apresentar
 79

regressão linear significativa e não apresentar desvio de linearidade. Os

valores dos desvios padrão relativos (DPRs) da precisão não deverão ser
maiores que 5%. O percentual de recuperação nos estudos de exatidão do
método deverá estar entre 95 e 105%, com DPR não superior a 5% (BRASIL,
2017).
 80

6. Material e Métodos
6.1 Amostra e padrão
Foi utilizado como amostra levotiroxina sódica matéria prima, apresentada em
frasco branco opaco contendo 50 g, lote LT22563211789, com vencimento novembro
de 2021.
Foi utilizado padrão de levotiroxina sódica USP, lote J0G237 e pureza 90,0%.

6.2 Reagentes
Utilizou-se água ultrapura Milli-Q® da Millipore Corporation®. Foram utilizados acetonitrila
(Merck, lote A0383573), metanol (Merck, lote A0383586), ácido fosfórico (Merck, lote
A0378541), ácido clorídrico 30 % (Merck, lote K43320717), peróxido de hidrogênio 30 %
(Merck, lote K42321710) e hidróxido de sódio (Merck, lote B0815698).

6.3 Equipamentos e condições cromatográficas

As análises foram realizadas utilizando cromatógrafo em fase líquida Shimadzu
Corporation da série LC-20AT, com bomba quaternária, forno para controle de
temperatura, detector ultravioleta visível (UV-VIS) e auto amostrador. Utilizou-se
coluna L10 Ascentis® ES-Cyano (250 x 4,6 mm d.i., 5 µm) mantida à temperatura
ambiente. A aquisição e a análise dos dados foram efetuadas pelo programa
LCsolution Version 1.25. A fase móvel foi constituída de acetonitrila e água (40:60),
contendo 0,5 mL de ácido fosfórico a cada 1000 mL. O fluxo foi de 1,5 mL/min e o
detector de UV-VIS foi ajustado em 225 nm. Para os estudos de fotólise, foi utilizada
câmara de fotoestabilidade da ATLAS (modelo Suntest CPS +), equipada com
lâmpada de xenônio, filtro special window glass (310 nm cut-on) e filtro solar ID65 (320
nm cut-on). Para os estudos de temperatura foi utilizada a câmara de estabilidade
Climacell®.

6.4 Preparo das soluções amostra e padrão

Para o preparo das soluções amostra, primeiramente foi preparada uma
solução de hidróxido de sódio pesando 400 mg em um balão volumétrico de 1000 mL.
Ao balão foi acrescentado 500 mL de água ultrapura Milli-Q® e completou-se o volume
com 500 mL de metanol. Foi preparada então a solução estoque de levotiroxina sódica
contendo 10 mg/mL, diluída na solução de hidróxido de sódio.
As diluições para quantificação por cromatografia líquida foram feitas a partir
da solução de estoque em fase móvel.

6.5 Estudos de validação

 81

O método desenvolvido foi validado nos parâmetros de especificidade,

linearidade, precisão, exatidão e robustez de acordo com as normas vigentes
(BRASIL, 2017; ICH, 2005; F.BRAS., 2010).

6.5.1 Seletividade – Estudos de degradação forcada

A seletividade do método foi estabelecida pela determinação da pureza
dos picos cromatográficos utilizando detector de arranjo de fotodiodos em
testes de degradação forçada.
Os estudos de degradação forçada da levotiroxina sódica foram
realizados a partir de uma solução amostra 2,5 mg/mL. Após o período de
estresse as soluções foram neutralizadas (quando necessário), diluídas, de
acordo com a forma de preparação da amostra, até a concentração de 1
mg/mL, e analisadas pelo método proposto. Para cada condição foi preparada
uma amostra e um branco, este último, consistiu de todos os reagentes menos
a amostra. Todas as soluções, com exceção da exposta à luz, foram mantidas
ao abrigo da luz.
Nestes estudos de especificidade, temperatura ambiente significa
temperatura entre 20 a 25ºC. As condições de estresse utilizadas estão
descritas a seguir.

6.5.1.1 Estudos hidrolíticos

Soluções de levotiroxina sódica foram expostas ao HCl 1,0 M à
temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. Os estudos em condições
alcalinas foram realizados à temperatura ambiente em NaOH 0,01 M durante
trinta horas.

6.5.1.2 Estudos de temperatura

Para avaliar os efeitos da temperatura, soluções da substância em água
foram expostas à temperatura de 80 °C durante noventa e seis horas.

6.5.1.3 Estudos oxidativos

 82

Soluções de levotiroxina sódica em H2O2 3% foram mantidas à

temperatura ambiente durante vinte e quatro horas.

6.5.1.4 Estudos fotolíticos

Esses estudos foram realizados em câmara de fotoestabilidade
equipada com lâmpada de xenônio, filtro special window glass e filtro solar
ID65, equivalente ao padrão de luz indireta de interiores, com exposição entre
320 e 780 nm. Soluções de levotiroxina sódica 2,5 mg/mL, foram colocados na
câmara mantida a 25 °C e irradiadas com 600 W/m² durante 96 horas,
acondicionadas em frascos de 10 mL. Amostras protegidas da luz também
foram colocadas na câmara no intuito de avaliar possíveis efeitos desta sobre
as mesmas.

6.5.2 Linearidade
A linearidade do método foi avaliada no intervalo de 500 a 1200 µg/mL
para a levotiroxina sódica através de três curvas padrão, com cinco diferentes
concentrações. Com as áreas médias dos cromatogramas obtidos nos
diferentes dias, foi construído um gráfico, plotando-se os resultados das áreas
versus concentração. Foi calculado o coeficiente de correlação linear e a
equação da reta. A linearidade do método foi verificada pela análise de
variância (ANOVA) com confiabilidade de 95 %.

6.5.3 Precisão
A repetibilidade foi avaliada utilizando seis amostras supostamente na
concentração de 1,2 mg/mL. Para analisar a precisão intermediária foram
executados dois testes, utilizando seis amostras cada, com analistas diferentes
(n=12). Os resultados dos estudos de precisão foram expressos em termos de
desvios padrão relativos (DPR).

6.5.4 Exatidão
Utilizou-se o teste de recuperação para avaliar a exatidão do método. Assim,
soluções contendo supostamente 850 μg/mL de levotiroxina sódica - matéria prima -
foram adicionadas de quantidades conhecidas da solução padrão, em três diferentes
concentrações, no intervalo entre 90 a 110% da concentração trabalho. Foram
 83

preparadas quatro amostras de levotiroxina sódica e a estas soluções, com exceção

de uma denominada amostra não adicionada, foram adicionadas diferentes
quantidades da solução padrão, conforme especificado na Tabela 1. A exatidão do
método foi avaliada em triplicata e o resultado foi expresso em percentagem de
recuperação.

Tabela 1. Concentração das soluções para o estudo de exatidão do método.

Fármaco Concentração da Concentração do padrão Concentração final Concentração da

amostra (µg/mL) adicionado (µg/mL) obtida (µg/mL) amostra* (%)
850 230 1080 90
Levotiroxina
850 350 1200 100
sódica
850 470 1320 110
*em relação à concentração trabalho

6.5.5 Robustez
A robustez do método foi avaliada em triplicata através da variação do pH da
fase móvel (3,3 - 3,7) e alteração do fluxo da fase móvel (1,450 - 1,550 mL/min). Cada
parâmetro foi analisado separadamente. Foram avaliados os seguintes parâmetros:
eficiência da coluna (pratos teóricos), fator de cauda e resolução. Além disso, foram
avaliados os desvios padrão relativos referentes às áreas de cada substância. Utilizou-
se a pureza do pico para avaliar se ocorreu alguma alteração na especificidade do
método.

7. Resultados e Discussão
O uso da fase móvel constituída de acetonitrila e água (40:60) contendo
0,5 mL de ácido fosfórico a cada 1000 mL, apresentou pureza dos picos
cromatográficos maior que o limiar (threshold), permitindo assim assegurar-se
que s substância levotiroxina sódica elui sem a presença de impurezas ou
excipientes. Os cromatogramas do padrão de levotiroxina sódica na
concentração de 1 mg/mL, e da amostra, supostamente na concentração 1
mg/mL, obtidos nestas condições, estão representados na Figura 1 e 2. Nestes
cromatogramas, o pico cromatográfico com tempo de retenção aproximado a
12 min refere-se à levotiroxina sódica, tanto para a amostra como para o
padrão.
As condições cromatográficas adotadas para a determinação da
levotiroxina sódica na matéria prima são apresentadas na Tabela 2.
 84

Tabela 2. Condições cromatográficas utilizadas para determinação de levotiroxina sódica.

Parâmetros Especificações

Coluna L10 (250 x 4,6 mm d.i, 5 µm) mantida à temperatura ambiente

Acetonitrila: água (40:60) contendo 0,5 mL de ácido fosfórico a cada
Fase móvel
1000 mL
Fluxo 1,5 mL/min

Volume de injeção 100 µL

Detecção 225 nm

Commented [PMRFB1]: Ao realizarem a impressão do

trabalho final, incluam as imagens coloridas ok!
Ficou Perfeito!
 85

Figura 1. Cromatogramas do componente ativo do padrão de levotiroxina sódica 1 mg/mL sem

zoom (acima), com zoom (meio), e da pureza do pico cromatográfico (abaixo) obtidos por CLAE
e pelo detector de ultravioleta visível.
 86

Figura 2. Cromatogramas do componente ativo da amostra de levotiroxina sódica, supostamente

na concentração de 1 mg/mL, sem zoom (acima), com zoom (meio), e da pureza do pico
cromatográfico (abaixo) obtidos por CLAE e pelo detector de ultravioleta visível.

Segundo a USP 34-NF 29 e a Farmacopeia Brasileira 5ª edição, a quantidade

de levotiroxina sódica na matéria prima deve estar entre 98,0 e 101,0 %. O teor
encontrado para a amostra analisada, dispostos na Tabela 3, se encontra dentro dos
valores preconizados.
 87

Tabela 3. Teor de levotiroxina sódica encontrada na amostra e seus limites aceitáveis.

Quantidade encontrada (n=6) ± Limites aceitáveis
DP (F.BRAS., 2010; USP, 2013)
Levotiroxina
99,30 % ± 0,26% 98,0 a 101,0 %
sódica
DP= desvio padrão

7.1 Estudos de seletividade do método

A levotiroxina sódica não degradou em condições ácidas (HCl 1,0 M, 24
h), não apresentando potenciais produtos de degradação (Figura 3). Em
condições alcalinas (NaOH 0,01 M, 30 h) a levotiroxina sódica degradou 13,11
± 4,05 %, apresentando diversos potenciais produtos de degradação, e 12,61
± 3,21 % sob aquecimento (H2O, 80 °C, 96 h), apresentando dois potenciais
produtos de degradação (Figura 5). Quando submetidas à oxidação (H2O2 3 %,
24 h) a levotiroxina sódica não degradou, não apresentando potenciais
produtos de degradação (Figura 6). O pico cromatográfico observado no tempo
de retenção aproximado de 2,2 min refere-se provavelmente à fenacetina,
conservante do peróxido de hidrogênio, pois o mesmo também foi observado
no branco. Quando a amostra foi exposta a 600 W/m² de luz por 96 horas, a
levotiroxina sódica degradou 6,11 ± 0,97 %, (Figura 7). Foi observado o
aparecimento de prováveis produtos de degradação.
Ao avaliar a pureza do pico cromatográfico dos testes de degradação
forçada observou-se que não ocorreram quaisquer coeluições dos produtos de
degradação com a substância levotiroxina sódica, tendo em vista que a pureza
dos picos cromatográficos foi mantida, demonstrando que este é um método
específico.
 88

Figura 3. Cromatograma da hidrólise ácida (HCl 1,0 M, 24 h) e da

pureza do pico cromatográfico da levotiroxina sódica obtidos por
CLAE e pelo detector ultravioleta visível.

]
Figura 4. Cromatograma da hidrólise alcalina (NaOH 0,01 M, 30
h) e da pureza do pico cromatográfico da levotiroxina sódica
obtidos por CLAE e pelo detector de ultravioleta visível.
 89

Figura 5. Cromatograma da temperatura (H2O 80 °C, 96 h) e da

pureza do pico cromatográfico da levotiroxina sódica obtidos por
CLAE e pelo detector de ultravioleta visível.

Figura 6. Cromatograma da oxidação (H2O2 3 %, 24 h) e da pureza

do picos cromatográfico da levotiroxina sódica obtidos por CLAE
e pelo detector de ultravioleta visível.
 90

Figura 7. Cromatograma da fotólise (600 W/m2, 96 h) e da pureza

do pico cromatográfico da levotiroxina sódica obtidos por CLAE e
pelo detector de ultravioleta visível.

Os valores percentuais de degradação da substância levotiroxina sódica

obtidos através dos estudos de degradação forçada estão resumidos nas Figuras 8.

100,00
90,00
Percentuais de degradação

80,00
70,00
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00 13,11% 12,61%
10,00 6,11%

0,00
NaOH 1,0M, 24 h Temp 80 C 96h LUZ, 96 h

Figura 8. Resultados percentuais de degradação da levotiroxina sódica obtidos durante os estudos de

especificidade do método.

7.2 Linearidade
 91

A curva padrão representada na Figura 9 demonstraram que os valores

do pico cromatográfico da levotiroxina sódica no intervalo entre 500 a 1200
µg/mL e são diretamente proporcionais à concentração da levotiroxina sódica
na amostra.
1000000
900000 y = 714.17x + 8807.2
800000 R² = 0.9996

700000
600000
Área

500000
400000
300000
200000
100000
0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Concentração (µg/mL)

Figura 9. Representação gráfica da curva padrão da levotiroxina sódica

O coeficiente de correlação foi superior a 0,99 e a análise de variância dos

resultados demonstrou que a mesma apresenta regressão significativa e não
apresenta desvio de linearidade com confiabilidade de 95 % conforme mostrado nas
Tabelas 4. Ademais, a ausência de outliers na análise de resíduos (Figura 10) e
plotagem comparativa entre resultados de área obtidos e previstos para a levotiroxina
sódica (Figura 11) comprovam, novamente, a ausência de desvio de linearidade e
adequabilidade da equação da reta aos resultados experimentais.
 92

Resíduos dos resultados de Área

6000

4000

2000

0
Resíduos

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

-2000

-4000

-6000

-8000

-10000
Área

Figura 10. Representação gráfica da dispersão de resíduos dos resultados de área obtidos para
levotiroxina sódica.

Plotagem de ajuste dos resultados previstos e

encontrados
1000000
900000
800000
700000
Concentração

600000
500000
Concentração
400000
300000 Previsto(a) Concentração
200000
100000
0
0 500 1000 1500
Área

Figura 11. Representação gráfica da concentração prevista e obtida a partir da curva padrão da
levotiroxina sódica.

Tabela 4. ANOVA das áreas absolutas da curva padrão da levotiroxina sódica intervalo entre
500 a 1200 µg/mL
 93

Fontes de variação Graus de Soma dos Variância

Fcalculado Ftabelado
liberdade Quadrados
2,968420
443734246262,14
Regressão linear 1 443734246262,14 3034706 30024,48
x 10-23*
Resíduo 13 192128070,79 14779082,36

Total 14 443926374332,93
*significativo para IC 95%; **não significativo para IC 95%.

7.3 Precisão
A repetibilidade ou precisão intradia foi avaliada através do desvio
padrão relativo (DPR) obtido na determinação de seis amostras, contendo
100% da concentração de trabalho (Tabela 5). A precisão intermediária ou
interdia foi obtida pela repetição do ensaio com dois analistas diferentes. O
valor de DPR não foi maior que 5,0 para repetibilidade. Na precisão
intermediária não houve diferença significativa (p ≥ 0,05) demonstrando que
não houve diferença entre os analistas na preparação das amostras,
confirmando que o método desenvolvido é preciso, conforme exposto na
Tabela 6.

Tabela 5. Dados da repetibilidade para a levotiroxina sódica.

Parâmetro (%)* ± DP; (DPR%)

Repetibilidade
97,3 ± 0,27; (0,299)
(n = 6)

DP, desvio padrão; DPR, desvio padrão relativo.

*em relação ao teor declarado

Tabela 6. Dados da precisão intermediária para a levotiroxina sódica.

Parâmetro valor-p (IC = 95%)

Precisão intermediária (n = 12) 0,82011

7.4 Exatidão
A exatidão avalia a proximidade de uma série de resultados obtidos
experimentalmente com o valor verdadeiro (BRASIL, 2017; ICH, 2005). Os
valores recuperados para as diferentes quantidades de padrão adicionados à
 94

amostra, mostrados nas Tabelas 7 indicam que o método desenvolvido foi

exato, entre 95 e 105 % de recuperação.

Tabela 7. Avaliação da exatidão do método para a levotiroxina sódica.

Nível de concentração da
Padrão adicionado à amostra Recuperação
amostra (%)*
(µg/mL) (%); (DPR%) (n = 3)

89 227,44 101,48; (2,50)

98 343,0 102,19; (1,81)
107 457,18 101,88; (0,55)
DP, desvio padrão; DPR, desvio padrão relativo.
*em relação à concentração trabalho

7.5 Robustez
O método mostrou-se robusto em relação ao parâmetro variação do pH
da fase móvel (3,3 - 3,7). Não foi observada diferença significativa (p ≥ 0,05)
em relação às áreas da levotiroxina sódica. Os resultados mostraram-se
adequados, pois os parâmetros de eficiência da coluna e separação do método
mantiveram-se com a variação do método, conforme pode ser observado na
Tabela 8.
Na avaliação do parâmetro variação de fluxo (1,450 - 1,550 mL/min) os
resultados de eficiência da coluna e separação do método mostraram-se
adequados. Os resultados podem ser observados na Tabela 9.
Em todas as analises de robustez os picos da levotiroxina sódica se Commented [PMRFB2]:
Façam a revisão ortográfica para o trabalho final ok!
mantiveram puros garantindo assim a especificidade do método.

Tabela 8. Avaliação da robustez do método alterando o pH da fase móvel (n=3)

Levotiroxina sódica
Variação Tr N T R Área ± DP (DPR %)

Acetonitrila:Água
857305 ± 5202
(40:60) 9,49 10719,14 1,258 14,53
(0,93%)
pH 3,3

Acetonitrila:Água
(40:60) 858369, ± 5186
11,29 10991,35 1,195 16,89
pH 3,5 (0,93%)

Acetonitrila:Água
(40:60) 857352 ± 5067
10,65 11437,64 1,077 17,45
pH 3,7 (0,91%)

valor-p; IC = 95 %
0,9602
 95

FM, fase móvel; Tr, tempo de retenção; N, eficiência (nº de pratos teóricos); T, fator de cauda; R, resolução entre a
levotiroxina sódica e o pico mais próximo; DP, desvio padrão; DPR, desvio padrão relativo; IC, intervalo de confiança.

Tabela 9. Avaliação da robustez do método alterando o fluxo da fase móvel (n=3)

Levotiroxina sódica
Variação Tr N T R DPR % ( Área)

Fluxo 1,450
12,19 11663,06 1,199 17,46 0,76 %
mL/min

Fluxo 1,500
mL/min 11,29 10991,35 1,195 16,89 0,93 %

Fluxo 1,550
mL/min 10,34 10393,61 1,189 16,20 0,82 %

FM, fase móvel; Tr, tempo de retenção; N, eficiência (nº de pratos teóricos); T, fator de cauda; R, resolução entre a
levotiroxina sódica e o pico mais próximo; DPR, desvio padrão relativo.

7.6 Avaliação das impurezas e produtos de degradação

Nos cromatogramas abaixo (Figuras 12 a 17) encontram-se os picos
cromatográficos da levotiroxina sódica, impurezas e produtos de degradação
na amostra e para cada tipo de degradação. Nas Tabelas 10 a 15 estão os
tempos de retenção, tempo de retenção relativo e área relativa (%) em relação
a todo o cromatograma da levotiroxina sódica, impurezas e produtos de
degradação.

Figura 12. Cromatogramas do componente ativo da amostra de levotiroxina sódica,

supostamente na concentração de 1 mg/mL.

Tabela 10. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra sem degradação

TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
 96

2,10 0,18 0,02 ± 0,0029

5,83 0,49 0,03 ± 0,0006
11,90 1,00 99,95 ± 0,0027
TR, tempo de retenção; TRR, tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.

Figura 13. Cromatograma da hidrólise ácida (HCl 1,0 M, 24 h) com zoom para visualização
das impurezas e produtos de degradação.

Tabela 11. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra com degradação por HCl
1,0 M após 24 horas.
TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
5,53 0,49 0,032 ± 0,0018
9,48 0,84 0,033 ± 0,018
11,30 1,00 99,71 ± 0,0716
12,74 1,13 0,225 ± 0,0548
TR, tempo de retenção; TRR,tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.
 97

Figura 14 Cromatograma da hidrólise alcalina (NaOH 0,01M, 30 h) com zoom para

visualização das impurezas e produtos de degradação.

Tabela 12. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra com degradação por
NaOH 0,01 M após 30 horas.
TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
2,21 0,20 0,399 ± 0,0174
2,56 0,23 0,052 ± 0,0010
2,69 0,24 0,033 ± 0,0063
2,88 0,26 3,612 ± 0,0645
3,26 0,29 0,048 ± 0,0035
5,54 0,49 0,024 ± 0,0026
8,51 0,76 0,048 ± 0,0030
11,25 1,00 95,158 ± 0,04757
12,65 1,12 0,196 ± 0,1639
19,61 1,74 0,43 ± 0,3068
TR, tempo de retenção; TRR,tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.
 98

Figura 15. Cromatograma da temperatura (H2O 80 °C, 96 h) com zoom para visualização
das impurezas e produtos de degradação.

Tabela 13. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra com degradação por
temperatura a 80 °C após 96 horas.
TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
2,04 0,20 0,128 ± 0,0239
5,18 0,52 0,023 ± 0,0019
8,22 0,82 0,310 ± 0,0440
9,35 0,93 0,060 ± 0,0102
10,06 1,00 99,48 ± 0,0692
TR, tempo de retenção; TRR,tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.

Figura 16. Cromatogramas da oxidação (H2O2 3%, 24 h) com zoom para visualização das
impurezas e produtos de degradação.

Tabela 14. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra com degradação por
oxidação (3 %; v/v) após 24 horas.
TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
5,55 0,49 0,058 ± 0,0518
11,31 1,00 99,55 ± 0,1264
12,73 1,13 0,392 ± 0,1773
TR, tempo de retenção; TRR,tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.
 99

Figura 17. Cromatograma da fotólise (600 W/m2, 96 h) com zoom para visualização das
impurezas e produtos de degradação.

Tabela 15. Impurezas e produtos de degradação encontrados na amostra com degradação por
fotólise (600 W/m2) após 96 horas.
TR (min.) TRR Area Relativa ± DP (%)
2,21 0,19 0,137 ± 0,034
4,60 0,40 0,029 ± 0,0058
5,64 0,49 0,030 ± 0,0019
9,44 0,82 0,546 ± 0,0504
10,78 0,93 0,039 ± 0,0052
11,53 1,00 98,79 ± 0,049
13,09 1,13 0,429 ± 0,0695
TR, tempo de retenção; TRR,tempo de retenção relativo; DP, desvio padrão.

8. Conclusão:
O método desenvolvido e validado tem a capacidade de quantificar a levotiroxina
sódica em matéria prima na presença de produtos de degradação e impurezas, portanto, é
um método indicativo de estabilidade. Ao avaliar a pureza do pico cromatográfico dos testes
de degradação forçada observou-se que não ocorreu nenhuma coeluição de produtos de
degradação, mostrando-se este um método específico.
O teor de levotiroxina sódica está dentro dos limites preconizados pelos compêndios
oficiais.

9. Referências Bibliográficas Commented [PMRFB3]: Seguir normas ABNT:

- Alinhamento a esquerda;
BRASIL, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC Nº 166, de 24 de julho de - Ordem alfabética;
2017, Dispõe sobre a validação de métodos analíticos e dá outras providências. Executivo, - Espaçamento simples na referência;
- Espaçamento duplo entre uma referência e outra.
Brasília, Diário Oficial da União, 25.7.2017.
 100

ICH. International Conference on Harmonization. Validation of Analytical Procedures: Text

and Methodology: Q2(R1). 2007.

FARMACOPEIA BRASILEIRA. 5.ed., Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

2010.

UNITED STATES PHARMACOPEIA. 34th.ed. Rockville: The United States Pharmacopeial

Convention. 2010.

________________________________________
Farmacêutica Tainá Kreutz
Responsável Técnico
CRF/SP 12112
 101

Documento 19
Controle de qualidade do produto terminado
102
 103

Documento 20
PARA PRODUTOS IMPORTADOS: metodologia e laudo analítico de
controle de qualidade físico-química, química, microbiológica e
biológica e respectivas validações, realizados pelo importador, de
acordo com a forma farmacêutica do produto acabado, granel ou na
embalagem primária
104
 105

Documento 21
Embalagem primária e embalagem secundária funcional
106
 107

Documento 22
Envoltório intermediário: descrição do material de constituição do
envoltório intermediário e suas especificações
108
 109

Documento 23
Acessórios: descrição do material de constituição do acessório e
suas especificações
 110

Documento 24
Para solução diluente / reconstituinte registrada na Anvisa: número
de registro
111
 112

Documento 25
Para solução diluente / reconstituinte não registrada na Anvisa:
documentação conforme legislação específica vigente
113
 114

Documento 26
Estudos de estabilidade do produto terminado
115
 116

Documento 27
Justificativa Técnica
117
 118

Documento 28
Relatório de segurança e eficácia
119
 120

Documento 29
Estudo do perfil de degradação para todas as concentrações,
conforme RDC 53/2015
121
 122

Documento 30
Dados de identificação dos produtos de degradação que superem os
limites descritos no Art. 9º, § 4º da RDC 53/2015
123
 124

Documento 31
Declaração assinada pelo responsável legal de que a empresa irá
submeter em até 10 dias após a submissão do registro dos
aditamentos
125
 126

Documento 32
Nos casos em que a empresa tenha selecionado o medicamento
objeto do presente processo como prioritário no sistema de
peticionamento, conforme RDC 204/2017, apresentar os documentos
requeridos
127
 128

Documento 33
Solicitação de avaliação pelo fluxo acelerado conforme RDC
205/2017 (doença rara) é aplicável somente a registro de novo
medicamento, contendo insumo farmacêutico ativo (IFA) inédito no
país, não sendo aplicável a medicamentos inovadores, genéricos ou
similares