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Genética e Biologia Molecular, 42, 4, e20180197 (2019)

Copyright © 2019, Sociedade Brasileira de Genética.
DOI: http://dx.doi.org/10.1590/1678-4685-GMB-2018-0197

Comunicação curta
Genética Humana e Médica

Insensibilidade ao hormônio do crescimento (síndrome de Laron): relato de uma nova família e

revisão de pacientes brasileiros

Thais R. Villela1, Bruna L. Freire2,3, Nathalia TP Braga1, Rodrigo R. Arantes1, Mariana FA Funari3, e
Alexandre AL Jorge2 Ivani N. Silva1
1Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina, Hospital das Clínicas, Divisão de

Endocrinologia Infantil e do Adolescente, Belo Horizonte, MG, Brasil.

2Universidade de São Paulo, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Unidade de Endocrinologia

Genética, São Paulo, SP, Brasil.

3Universidade
de São Paulo, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, Unidade de Endocrinologia do
Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular, São Paulo, SP, Brasil.

Resumo
A síndrome de Laron (LS) é uma doença genética rara caracterizada por insensibilidade ao hormônio do crescimento (GH). Até o
presente momento, mais de 70 mutações do gene do receptor de GH (GHR) foram identificadas levando ao defeito na via de
sinalização do fator de crescimento GH/insulin-like tipo 1 (IGF1). O número de pacientes com LS em todo o mundo é
desconhecido, pois muitos provavelmente não são diagnosticados. Relatamos dois irmãos de uma família consanguínea de
Minas Gerais, sudeste do Brasil. Os pais têm três filhos. A mais velha, uma menina de 4 anos, tinha 80,2 cm de altura (-5,7 SDS
altura/idade), e a irmã mais nova, de 3 anos, tinha 73,2 cm de altura (-5,82 SDS altura/idade). Suas características clínicas e
bioquímicas são típicas de pacientes com LS, como alto nível sérico de GH e baixas concentrações de IGF1. Foi identificada uma
substituição homozigótica de nucleotídeos c.1A>T no exon 2 de GHR nas amostras dos probandos. Seus pais e irmã saudável são
heterozigotos para a mesma variante que abole o códon de iniciação da tradução do GHR. Essa mutação não foi relatada em
pacientes brasileiros e foi previamente associada a um fenótipo LS em um único homem espanhol de 29 anos. Além deste relato
de caso, resumimos as principais características e dados moleculares dos 21 pacientes brasileiros com SL publicados até o
momento.

Palavras-chave: Síndrome de Laron, hormônio do crescimento, receptor do hormônio do crescimento,

genética. Recebido: 10 de julho de 2018; Aceito: 20 de fevereiro de 2019.

A síndrome de Laron (LS) é uma doença genética rara
caracterizada pela incapacidade de responder ao hormônio de
crescimento (GH) endógeno ou exógeno. Está associada a
mutações no receptor de GH (GHR; OMIM: *600946), levando a um
defeito na via de sinalização do fator de crescimento tipo 1 do GH/
insulina (IGF1). Atualmente, em vez de ser reconhecido como uma
entidade única, é aceito como uma ampla categoria diagnóstica,
compreendendo uma série de defeitos moleculares no eixo GH-
IGF1. Na maioria dos casos, o LS é determinado por um
mecanismo autossômico recessivo totalmente penetrante visto
mais comumente em famílias consanguíneas e, na grande
maioria, foi identificado um defeito molecular envolvendo
mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas. oGHRO
gene está localizado no braço curto do cromossomo 5 e inclui 9
éxons codificadores (Fanget ai., 2007). Até o presente momento,
Envie correspondência para Thais Ramos Villela. Universidade
Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina, Hospital das
Clínicas, Divisão de Endocrinologia Infantil e do Adolescente, Belo
Horizonte, MG, Brasil, Av. Alfredo Balena, 190, 30130-100 - Belo
Horizonte, MG, Brasil. E-mail: thaisramosvillela@gmail.com.
mais de 70 mutações do gene GHR foram identificadas,
incluindo deleções, mutações pontuais missense e nonsense e
no local de splicing. Diferentes fenótipos podem ocorrer com
a mesma mutação e dentro da mesma família (Davidet ai.,
2011). Mutações homozigóticas no transdutor de sinal e
ativador do gene de transcrição 5B (STAT5B; OMIM:
* 604260) também foram descritos em pacientes com GHI
(Pugliese-Pireset ai., 2010). STAT5B é uma molécula crítica
envolvida na transdução de sinal de GHR, mediando ações
promotoras de crescimento. Além de seu papel nas ações de
promoção do crescimento, o STAT5B também está envolvido na
regulação do sistema imunológico (Pugliese-Pireset ai., 2010).
Pacientes com LS têm características bioquímicas
características, como nível sérico alto (ou normal) de GH e baixa
concentração de IGF1 (Laron, 2004; Laronet ai., 2012).
Clinicamente é caracterizada por nanismo, obesidade, genitália
pequena nos meninos e hipoglicemia grave. Os pacientes
apresentam uma configuração típica da cabeça, rosto pequeno e
testa saliente, resultando em nariz em sela. Suas vozes são agudas
e têm cabelos esparsos. Fenotipicamente, eles
2 Villelaet ai.
assemelhava-se ao que foi reconhecido como deficiência de GH
(Laron e Kauli, 2016). A maioria dos pacientes com mutações
STAT5B também apresenta desregulação imunológica grave e
níveis elevados de prolactina.
O número de pacientes com LS conhecidos e/ou
publicados é de cerca de 350. A maioria dos casos foi relatada
na região do Mediterrâneo e no sul do Equador, e alguns
casos na América do Sul (Laron, 2016; Laron e Kauli, 2016). No
Brasil, 19 pacientes com LS foram relatados até o momento. A
maioria deles carrega a mutação splice E180 (c.594A>G,
p.V199_M208 del; rs121909360) (Jorgeet ai., 2005; Gonçalveset
ai., 2014). Neste relato, dois irmãos de uma família
consanguínea, com mutação no exon 2 deGHR, são descritos.
Uma menina de 4 anos (paciente 1) foi avaliada para
baixa estatura. Apresenta grave retardo de crescimento desde
o primeiro ano pós-natal. Ela tinha 80,2 cm de altura (-5,7 SDS
altura/idade), IMC de 15,4 (-0,2 SDS) e idade óssea de 2 anos.
Os pais são primos de primeiro grau sem histórico médico
relevante. Eles nasceram em Minas Gerais, sudeste do Brasil, e
tiveram três filhos. Ela é a irmã mais velha. O comprimento ao
nascer era de 46 cm (-1,7 SDS para idade) e peso 3.450 kg (0,5
SDS para idade). O exame clínico revelou características típicas
sugestivas de SL: testa proeminente, ponte nasal deprimida e
voz aguda. Na última consulta, ela tinha 9 anos, 105,5 cm de
altura (-4,95 SDS altura/idade), 21,1 kg (-2,06 SDS peso/idade)
e IMC de 19,0 (1,01 SDS). A paciente iniciou a troca dos dentes
decíduos aos 8,5 anos. Hoje ela tem dois dentes permanentes
e os 22 restantes são decíduos. O atraso da dentição também
é uma característica LS (Campbellet ai., 2009; Laron e Kauli,
2016). A irmã do meio tinha 6 anos, 116,3 cm de altura (0,3
SDS) e não apresentava queixas. A irmã mais nova de 3 anos
(paciente 2) tinha 73,2 cm de altura (-5,82 SDS altura/idade),
pesava 8,3 kg (-5,92 SDS peso/idade) e tinha IMC de 15,5 (-0,46
SDS). O comprimento ao nascer era de 46 cm (-1,7 SDS para a
idade) e o peso 3400 g (0,4 SDS para a idade). Ela também
apresentava características típicas de LS, incluindo cabelos
esparsos e fechamento tardio das fontanelas.
A propedêutica realizada para revelar a etiologia da baixa
estatura (hemograma, cinética do ferro, urinálise, função renal e
hepática, metabolismo lipídico, cortisol, TSH e T4 livre, equilíbrio
ácido-base, metabolismo do cálcio, teste do suor e anticorpos para
doença celíaca) foi normal para ambos os pacientes, exceto para a
avaliação do eixo GH (Tabela 1).
tabela 1-Avaliação do eixo GH de dois irmãos brasileiros com LS.
Paciente Idade no teste IGF 1
(-g/L)
1 4 anos de idade 12.3
(RV: 49-289)
2 1 ano de idade 79
(RV: 55-303)
Durante o seguimento, ambos os pacientes apresentaram
hiperlipidemia. O paciente 1 tinha colesterol total (CT) = 305 mg/
dL, com LDL-C = 242 mg/dL (VR<100 mg/dL) e o paciente 2 tinha
CT=240 mg/dL e LDL-C=177 mg/dL . Após intervenções
nutricionais, observou-se discreta melhora nos níveis de
colesterol. Na última consulta, o paciente 1 apresentava CT=243
mg/dL e LDL-C= 157 mg/dL e o paciente 2 apresentava CT=264
mg/dL e LDL-C=190 mg/dL. Os pais tinham níveis normais de
colesterol. O desenvolvimento neuropsicomotor de ambos os
pacientes foi normal para a idade.
Com base nas suspeitas clínicas de insensibilidade grave ao
GH, o DNA genômico foi isolado de leucócitos do sangue periférico
dos dois probandos.GHRos exons 2-10 (sequência de referência
NM_000163.4) foram amplificados usando primers intrônicos
específicos para cobrir toda a região de codificação (sequências de
primers e protocolos de amplificação serão enviados mediante
solicitação). Os produtos de PCR foram sequenciados diretamente
pelo método de terminação de cadeia didesoxi e analisados por
um autosequenciador. Foi identificada uma substituição
homozigótica de nucleotídeos c.1A>T no exon 2 de GHR nas
amostras de probandos. Seus pais e irmã saudável são
heterozigotos para a mesma variante. Essa variante, que abole o
códon de iniciação da tradução do GHR (p.Met1?), está ausente em
grandes bancos de dados públicos (ABraOM: http://
abraom.ib.usp.br/ e gnomAD http://gnomad.broadinstitute. org/).
Foi previamente associado a um fenótipo LS em um paciente
espanhol (Quinteiroet ai., 2002) e classificado como patogênico de
acordo com os critérios ACMG-AMP (Richardset ai., 2015).
A síndrome de insensibilidade ao hormônio do crescimento
(GHI) foi descrita pela primeira vez em 1966 por Laron e
colaboradores (Laronet ai., 1966). Eles relataram uma criança judia
nascida no Iêmen apresentando déficit de crescimento grave. A
criança apresentava características clínicas compatíveis com
deficiência de GH, embora apresentasse níveis plasmáticos
elevados desse hormônio. Este paciente era de família
consanguínea e tinha dois irmãos apresentando o mesmo padrão.
Cinco irmãos mais velhos tinham estatura normal. Após a
publicação desses dados, o mesmo grupo coletou outros 22
pacientes de 14 famílias consanguíneas, todos procedentes do
Oriente Médio ou Península Arábica e com as mesmas
características. Até então, a etiologia da baixa estatura era
atribuída a uma molécula inativa de GH (Laronet ai., 1968).
Em 1989, a clonagem do receptor de GH permitiu a
identificação de deleção parcial do gene no receptor de GH
em dois pacientes (Laron e Kauli, 2016). O primeiro foi um
IGFBP3 GH basal estimulação de GH
(mg/L) (ng/mL) (ng/mL)
0,70 21,5 pico de GH>40
(RV: 1,0-4,7)
0,5 11.4
(RV: 0,7-3,9)
Síndrome de Laron: pacientes brasileiros. 3

Homem de 35 anos nascido de pais aparentados de origem

Jorge,et ai., 2004

Jorgeet ai., 2005

Jorgeet ai., 2005

Dinizet ai., 2008
Saldanha e To-

Saldanha e To-
judaica iraquiana. Ele atingiu uma altura final de 128,3 cm (-7,3

Ledo, 1981

Ledo, 1981
SDS para a idade). A segunda era uma menina com a mesma
origem. Aos 8 anos e 10 meses sua altura era de 104 cm (-4,2 SDS

Ref.
para idade). Nenhuma atividade sérica da proteína de ligação ao
GH foi encontrada em ambos (Godowskiet ai., 1989).

azulada e microstomia. Apinhamento dentário severo e voz aguda. Pênis pequeno (10
Aos 15,7 anos: 124cm (-6,1 SDS), 43,4kg e BA=13,2 anos. Peso ao nascer (termo)
Aos 13 anos: 87,5cm (-8,5 SDS) e 12,4kg. Vários episódios de hipoglicemia. Fechamento tardio das
fontanelas. Obesidade do tronco, voz aguda, rosto de boneca, dentes hipoplásicos irregulares e

Aos 12 anos: 87,8cm (SDS) e 11,1kg. Comprimento ao nascer = 44cm e Peso = 3kg.
O número total de pacientes com GHI em todo o mundo

fontanelas. Obesidade do tronco, voz aguda, rosto de boneca, dentes hipoplásicos irregulares,
Aos 8 anos: 76cm (-9,4 SDS) e 10kg. Vários episódios de hipoglicemia. Fechamento tardio das

Assimetria facial, testa proeminente, ponte nasal deprimida, face curta, esclera
não é conhecido, pois muitos provavelmente não são

Aos 17,8 anos: 104,3cm (?7,8 SDS); GH = 30 mcg/L, pico de GH = 94 mcg/L, IGF1 = 23

Aos 8,8 anos: 103,3cm (?5,0 SDS); GH 7,2mcg/L, pico de GH 118mcg/L, IGF1
= 2 kg (< percentil 3). GH=12mcg/L, IGF1 <18mcg/L, IGFBP3= 1,1mg/L.
diagnosticados (Laron e Kauli, 2016). É uma doença rara e 21
pacientes brasileiros foram relatados até o momento, incluindo o
presente. Entre os pacientes brasileiros com LS relatados, 18
foram submetidos a estudos moleculares. Os dois primeiros
irmãos do sexo masculino com GHI relatados no Brasil eram

genitália externa pequena. Ausência de desenvolvimento puberal.

homozigotos para uma substituição de T por G na posição -1 da
sequência consenso 3`splice do íntron 6 (c.619-1 G>C). Os pais

genitália externa pequena e dificuldades de aprendizagem.

eram primos de primeiro grau da Itália (Saldanha e Toledo, 1981;
Berget ai., 1993). Um terceiro paciente carregava uma mutação

ºpercentil). GH=26 mcg/L, IGF-1=22,5 ng/mL.

homozigótica, substituindo serina por isoleucina no códon 244 do
exon 7 (p.S244I). Os pais também são consanguíneos (Jorgeet ai.,
2004). Outro paciente carregava uma mutação no estado
homozigoto, duplicação de adenina no nucleotídeo 338
(c.338dupA) do exon 5. Essa alteração do nucleotídeo causa um

mcg/L, IGFBP3 = 0,6 mg/L.

sinal de terminação prematuro no códon 113 (p.Try113*),
Principais recursos relatados

prevendo um GHR truncado. Determina uma falha na função do

receptor causada pela falta de aminoácidos que compõem as
regiões transmembrana e intracelular das proteínas GHR (Dinizet

<18mcg/L.
ai., 2008). Outros 8 pacientes, de seis famílias, carregavam uma
substituição homozigótica de guanina por adenina no códon 198
do exon 6 (c.594 A>G), criando um sítio de splice anormal
deletando 8 aminoácidos do domínio extracelular do GHR (Jorge et

p.V199_M206del

p.V199_M206del
ai., 2005; Gonçalveset ai., 2014). Essa mutação no códon 198
Aminoácido

também é conhecida como mutação de emenda E180. Quatro

p.Y113X

pacientes com mutações STATB5, de duas famílias diferentes,

p.S244I
Mudar

foram relatados no Sul do Brasil. Os dois primeiros carregavam

uma mutação missense heterozigótica no exon 5 e ambos os
Éxon 7: c.731

Éxon 5: c.338

Éxon 6: c.594

Éxon 6: c.594
irmãos carregavam uma deleção de quatro nucleotídeos no exon
c.619-1 G>C

c.619-1 G>C

5 de STAT5B (Pugliese-Pireset ai., 2010). Dois irmãos de outra

mutação
Íntron 6:

Íntron 6:
c.DNA

dupA

família, que morreram de insuficiência respiratória, tiveram suas

A>G

A>G
G>T

mutações inferidas porque seus pais eram portadores

heterozigotos paraSTAT5Bmutação c.424_427del. A prevalência de
seusSTAT5Bmutação no Sul do Brasil foi maior do que a
mesa 2-Características dos pacientes brasileiros confirmados com LS.

Absurdo
Sentido errado
mutação
Tipo de

Emenda

Emenda

Emenda

Emenda

frequência observada em bancos de dados públicos, corroborando

a existência de um efeito fundador (Scalco et ai., 2017). Outros três
pacientes com nanismo, altos níveis séricos de GH e baixas
mutação

concentrações de IGF1 foram relatados no Brasil, mas não foram

Local de

GHR

GHR

GHR

GHR

GHR

GHR

submetidos a testes moleculares (Jorge, 2008).

?; Adotado; Família

Finalmente, no presente trabalho, descrevemos dois irmãos

Consanguinidade

com LS, carregando uma transversão homozigótica AT no exon 2.

?; Família IV*

+ ; Família V*
+ ; Família II
+ ; Família I

+ ; Família I

Essa transversão ocorre no primeiro par de bases do códon de

iniciação da tradução do gene. Como resultado, a metionina que
III

marca o início do quadro de leitura é substituída por uma leucina.

Ambos os pais são heterozigotos para a mesma mutação. Um
Paciente

resumo dos dados para os pacientes brasileiros é mostrado na

Tabela 2.
1

6
Tabela 2 (cont.)
4

Paciente Consanguinidade Local de Tipo de c.DNA Aminoácido Principais recursos relatados Ref.
mutação mutação mutação Mudar
7 ?; Família VI* GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Aos 11,3 anos: 113,8cm (-4,5 SDS); GH= 3,3mcg/L, pico de GH= 36mcg/L, IGF1 Jorgeet ai., 2005
A>G <18mcg/L, IGFBP3= 0,6mg/L.
8 ?; Família VI* GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Aos 6,8 anos: 81cm (-7,6 SDS); IGF1 <18 mcg/L, IGFBP3= 0,4 mg/L. Jorgeet ai., 2005
A>G
9 ?; Família VII* GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Aos 19,1 anos: 132cm (-6,4 SDS); GH 1,6mcg/L, pico de GH= 38mcg/L, IGF1= Jorgeet ai., 2005
A>G 51mcg/L.
10 ?; Família VII* GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Aos 3,2 anos: 69cm (-7,4 SDS); pico de GH = 39mcg/L, IGF1 <18mcg/L. Jorge,et ai., 2005
A>G
11 ?; Família VIII GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Sem dados Gonçalveset ai.,
A>G 2014
12 ?; Família VIII GHR Emenda Éxon 6: c.594 p.V199_M206del Sem dados Gonçalveset ai.,
A>G 2014
13 + ; Família IX GHR Sentido errado Exão 5 p.317N Aos 6 anos: 86cm (SDS), 10kg e BA= 3 anos. Comprimento ao nascimento prematuro (28 semanas) = Pugliese-Pireset
(GHR): c.409 39cm e Peso = 1,7kg. Características dismórficas leves, eczema atópico, doença pulmonar al., 2010
G>A intersticial, hiperprolactinemia. pico de GH = 20,6 mcg/L, IGF1 = 34 ng/mL. Tratamento com GH sem
melhora clara.

STAT5B Mudança de quadro Exão 5 p.L142fs X161

(STAT5B):
c.424_427 del
14 + ; Família IX STAT5B Mudança de quadro Exão 5: p.L142fs X161 Aos 2 anos: 76cm (SDS), 7,5kg e BA=6,0 meses. Comprimento ao nascimento prematuro (33 Pugliese-Pireset
c.424_427 del semanas) = 49cm e Peso = 2,4kg. Testa proeminente, ponte nasal deprimida e obesidade com al., 2010
distribuição de gordura centrípeta. Eczema atópico, púrpura trombocitopênica, doença pulmonar
intersticial, hiperprolactinemia.

pico de GH = 14,2mcg/L, IGF1 < 25ng/mL. Tratamento com GH e IGF-1 sem

melhora clara
15 + ; Família X STAT5B Mudança de quadro Exão 5: p.L142fs X161 Faleceu em decorrência de insuficiência respiratória Scalcoet
c.424_427 del al.,2017
16 + ; Família X STAT5B Mudança de quadro Exão 5: p.L142fs X161 Faleceu em decorrência de insuficiência respiratória Scalcoet
c.424_427 del al.,2017
17 + ; Família XI GHR Erro de partida Exão 2: p.M1? Aos 4 anos: 80,2cm (??? SDS) e BA=2,0 anos. Comprimento ao nascer = 46cm e Peso = Estudo atual
c.1A>T 3.450kg. Testa proeminente, ponte nasal deprimida, voz aguda e dentição atrasada.

GH
pico>40.
0mcg/L,
IGF1=12
. 3ng/ml.
18 + ; Família XI GHR Erro de partida Exão 2: p.M1? Aos 2 anos: 73,2 cm (SDS). Comprimento ao nascer = 46cm e Peso = 3.400kg. Testa Estudo atual
c.1A>T proeminente, ponte nasal deprimida, voz aguda, cabelos esparsos e fechamento tardio das
fontanelas. GH = 11,4 mcg/L, IGF1 = 79 ng/mL.

BA = idade óssea
* Família IV-VII são procedentes de pequena cidade do estado de Pernambuco, não se descartando consanguinidade.
Villelaet ai.
Síndrome de Laron: pacientes brasileiros.
A mutação encontrada nesta nova família brasileira
também foi relatada em um único paciente espanhol LS de
29 anos, cujos pais de origem espanhola eram
consanguíneos. Aos 10 anos foi tratado sem sucesso com
GH. Atingiu uma altura final de 124,4 cm (-7,5 SDS de
altura) (Quinteiroet ai., 2002).
As pesquisas no campo do GHI devido a mutações que
afetam a ação do GH evoluíram consideravelmente desde a
descrição original do fenótipo grave relacionado à mutação
homozigótica do GHR há mais de 50 anos. Até o momento, mais
de 70 mutações foram relatadas (Davidet ai., 2011). A mutação
GHR mais frequente, E180 splice, parece ter se originado de um
único ancestral e se espalhado para a América Latina (Gonçalveset
ai., 2014). A mutação aqui relatada, nesta nova família, nunca foi
relatada em pacientes brasileiros e poderia ter seguido o mesmo
caminho. Até agora, nenhuma informação esclareceu esses
aspectos específicos.
Em conclusão, relatamos uma nova família brasileira
mostrando uma rara mutação GHR encontrada anteriormente
apenas em um único paciente espanhol com LS. Esses achados, de
acordo com o que foi descrito acima, podem ser uma evidência
adicional para a possível origem de um único ancestral comum
desses indivíduos.
Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pelas Bolsas
2013/03236–5 (para AALJ) da Fundação de Amparo à
Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e Bolsa
304678/2012–0 (para AALJ) do Conselho Nacional de
Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesse
que possa ser percebido como prejudicial à imparcialidade da
pesquisa relatada.
Contribuições do autor
TRV e INS conceberam e desenharam o estudo,
BLF, MFAF e AALJ conduziram os experimentos, TRV,
RRA e INS analisaram os dados e TRV, NTPB, AALJ e INS
redigiram o manuscrito. Todos os autores leram e
aprovaram a versão final.
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Editora Associada: Angela Vianna-Morgante
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