CAPÍTULO 20

Defeitos congênitos são distúrbios do desenvolvimento fetal, considerados como

principais causas de mortalidade infantil, atingindo aproximadamente 8 milhões de
crianças no mundo.
Podem ser estruturais, funcionais, metabólicos, comportamentais ou hereditários.

O guia referência para a classificação dos defeitos congênitos é a Classificação

Internacional de Doenças (CID), base para identificar tendências e estatísticas de saúde
em todo o mundo e contém cerca de 55 mil códigos únicos para lesões, doenças e causas
de morte, inclusive os erros da morfogênese (desenvolvimento da forma).

Teratologia é o ramo da embriologia que estuda a produção, anatomia e

classificação de fetos malformados.

Teratógeno é qualquer agente (químico, físico ou biológico) que pode produzir

um defeito congênito ou aumentar a incidência de um defeito em uma população.

Até 1940, acreditava-se que os embriões estavam protegidos de agentes

ambientais pela placenta;

A partir de 1941, houve os primeiros relatos de um agente ambiental, o vírus

rubéola, que poderia causar defeitos cardíacos, de audição, visão e a própria contaminação
do vírus pelo feto;

Em 1950, o uso do medicamento Talidomida por gestantes, levou a identificação

de graves defeitos nos membros e distúrbios de desenvolvimento em recém-nascidos.

Causas dos defeitos congênitos são divididas em três categorias amplas: fatores
genéticos (anormalidades cromossômicas); fatores ambientais (fármacos, drogas, vírus);
herança multifatorial (fatores genéticos + ambientais); parte desconhecidas.
CAPÍTULO 21

Vias de sinalização
Durante o processo de diferenciação embrionário, as células sofrem estímulos
internos e externos que influenciam no desenvolvimento normal ou anormal do feto;
Os estímulos/sinais controlam a proliferação, diferenciação e migração celular
determinando o tamanho e formato dos órgãos finais;
As perturbações dessas vias de sinalização durante o período da embriogênese
podem causar distúrbios no desenvolvimento e defeitos congênitos.

A diferenciação celular é regulada por um conjunto de vias de sinalização:

 Comunicação intercelular;
 Receptores tirosina quinase (RTKs);
 Notch-Delta;
 Fatores de transcrição;
 Efeitos epigenéticos;
 Células-tronco;
 Morfógenos.

Morfógenos:
Moléculas difusíveis que especificam qual tipo celular será gerado em um local
anatômico específico;
Sinais extrínsecos orientam diferenciação e a migração das células durante seu
desenvolvimento até o destino final;
Dependendo do conjunto de receptores expressos na superfície celular, as células
podem ser atraídas ou repelidas pelos morfógenos;
São encontrados em gradientes de concentração em embriões;
Diferentes morfógenos podem ser expressos em gradientes opostos nos eixos:
dorsal-ventral; anteroposterior; proximal-distal; mediolateral.
Composição:
1. Ácido retinoico
2. Superfamília de proteínas do fator de crescimento transformador beta (TGF-B) e
proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs)
3. Família de proteínas Hedgehog
4. Via WNT/ Beta-Catenina
 1. Ácido retinoico:

- Fórmula biologicamente ativa da vitamina A;

- Alterações no nível de vitamina A (retinol) na dieta (carência ou excesso) podem
provocar malformações congênitas;
- São teratógenos poderosos, por sua profunda influência no início do desenvolvimento
(primeiro trimestre);
- Normalmente o ácido ´´posterioriza´´ o plano corporal;
- Seu excesso ou a inibição de sua degradação provocam um eixo corporal truncado, ou
seja, as estruturas apresentam natureza mais posterior;
- Sua carência ou defeitos nas enzimas (retinal aldeído desidrogenase) provocam
estrutura mais ´´anteriorizada´´.
- O ácido liga-se a receptores no interior das células, ativando-os;
- Seus receptores são fatores de transcrição e sua ativação regula a expressão genica;
- Alvos dos receptores: Genes HOX;

Regulação do metabolismo e sinalização do ácido retinóico:

Fonte para pesquisa: http://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-willians.htm

(Verificar possibilidade de incluir casos de malformações relacionados ao uso de

Roacutan – isotretinoina – ácido 13-cis-retinóico, isômero sintético da tretinoína, um
teratogênico, cujo uso na gravidez é terminantemente proibido)
 2. Fator de crescimento transformador beta (TGF-B) e proteínas
morfogenéticas ósseas (BMPs):

- Determinação de padrões dorsoventrais;

- Decisões sobre o destino celular;
- Formação de órgãos específicos (sistema nervoso, rins, esqueleto e sangue);
Via de sinalização do fator de crescimento transformador:

Verificar: A foliculogênese ovariana é um processo complexo caracterizado pela

formação, crescimento e maturação folicular. Esta revisão discute a localização, os
sítios de ação e as funções de fatores da família TGF-β [proteínas morfogenéticas
ósseas dos tipos 2 (BMP-2), 4 (BMP-4), 6 (BMP-6), 7 (BMP-7), 15 (BMP-15), fator
de diferenciação do crescimento-9 (GDF-9), ativina-A, inibina, hormônio anti-
Mülleriano (AMH) e fator de crescimento transformante-ß (TGF-ß)] na regulação
da foliculogênese em mamíferos. Alguns fatores, como o AMH, atuam inibindo o
crscimento dos folículos primordiais e reduzindo a sensibilidadade dos folículos em
crescimento ao FSH, enquanto vários outros (BMP-2, 4, 7, 15, GDF-9, ativina-A e
TGF-ß) estimulam o crecimento folicular. Em geral, a foliculogênese é regulada por
uma complexa interação desses fatores de crescimento com as gonadotrofinas.
Recentemente, tem sido demonstrado que os membros da superfamília dos
fatores de crescimento transformante-β (TGF- β) exercem importantes funções na
regulação local da foliculogênese. Desta forma, esta revisão tem como objetivo
apresentar e discutir a localização e os principais efeitos biológicos dos fatores de
crescimento desta família em ovários de mamíferos.
Fonte: http://www.cbra.org.br/pages/publicacoes/rbra/download/pag149-160.pdf
 3. Hedgehog:
- Composto por 3 proteínas: Gene Sonic Hedgehog, hedgehog do deserto e hedgehog
indiana;
- SHH é o principal ligante da via de sinalização;
- São morfógenos secretados que são críticos para a criação inicial de padrões, migração
e diferenciação celular e de sistemas de órgãos;
- Descobertas de mutações humanas de membros da via SHH – holoprosencefalia –
pacientes com forma graves do erro inato da síntese do colesterol (síndrome autossômica
recessiva de Smith-Lemli-Opitz);
- Mutações de GLI3 associadas a síndromes autossômicas dominantes de polidactilia
(síndrome de Greig e Pallister-Hall);
- Síndrome de Gorlin (mutações PTCH na linhagem germinativa) - constitui
malformações congênitas que atingem a epiderme, as estruturas craniofaciais e o sistema
nervoso;

4. Via WNT/Beta-Catenina:
- Estabelecimento de polaridade celular, proliferação, apoptose, especificação do destino
celular e migração;
- São vias de sinalização muito complexas;
- A via clássica/canônica depende de Beta-Caterina é a principal;
- Se ligam a receptores de superfície celular;
- Genes alvos de Beta-Catenina incluem o fator de crescimento endotelial vascular;
- A desregulação da via WNT leva a distúrbios do desenvolvimento e do câncer;
- Mutações LRP5 são encontradas na síndrome da osteoporose-pseudoglioma;
- Um gene Frizzled está presente na região de deleção da síndrome de Williams-Beuren;
Fonte: http://www.fiocruz.br/biosseguranca/Bis/infantil/sindrome-willians.htm
- Casos de crianças com meduloblastoma por mutação da via WNT canônica;
- Carcinoma colorretal esporádico em adultos (mutações de APC nas células
somáticas);
- Síndrome de Turcot e polipose adenomatosa familiar (mutações de APC na linhagem
germinativa). Fonte: http://www.scielo.br/pdf/anp/v48n1/15.pdf

Verificar:
A leucoplasia bucal (LB) é a principal lesão cancerizável da cavidade oral. O
diagnóstico deve ser confirmado pelos achados histológicos, para excluir qualquer
outra alteração da mucosa bucal e verificar sinais de malignidade, além da gradação
da displasia epitelial. A via de sinalização WNT/β-catenina compõe a regulação de
uma grande variedade de processos fisiológicos em diferentes espécies, com um
papel decisivo no desenvolvimento embrionário, proliferação e diferenciação
celular. Alterações em componentes desta via também já foram descritos nas
neoplasias da cavidade oral e desordens cancerizáveis da mucosa oral.

Fonte:https://repositorio.ufu.br/bitstream/123456789/16838/3/AvaliacaoExpressaoGenicaPr
oteica.pdf