Há uma grande quantidade de dados disponíveis sobre AP e CP; 

no entanto, muito menos se sabe sobre RAP e

ECP. Portanto, não é surpreendente que os médicos das quatro principais associações pancreáticas não tenham
chegado a um acordo sobre os critérios diagnósticos para ECP. A única associação que tentou descrever a ECP é a
Sociedade Japonesa de Pâncreas. No entanto, suas diretrizes são complicadas, com apenas uma possibilidade limitada
de uso na prática geral 8 , 16 . Dois estudos nacionais já destacaram que a inflamação repetitiva do pâncreas pode
levar à PC 17 , 18 . Em um estudo epidemiológico transversal, Masamune et al. mostrou que 26,5% dos casos de ECP
tiveram episódios agudos anteriores 17 , 18. É importante ressaltar que a taxa de incidência de RAP foi muito maior em
um estudo de acompanhamento prospectivo de dois anos, no qual 75% dos pacientes tinham PA antes do
diagnóstico de ECP. Cho et al. em seu estudo de coorte nacional investigou a influência da colecistectomia e eventos
RAP no risco de diabetes mellitus pós-pancreatite. Os pacientes que tiveram 2 ou ≥ 3 eventos biliares recorrentes
antes da colecistectomia estavam em um risco significativamente aumentado de diabetes mellitus pós-pancreatite.  Os
resultados do seu estudo estão de acordo com aquele estudo 19. Esses dados suportam o modelo SAPE que descreve
a transição do AP para o CP. De acordo com esse modelo, o primeiro episódio (denominado sentinela) de pancreatite
aguda (SAPE) desencadeia uma cascata de ativação celular, que leva à inflamação pancreática crônica e fibrose.  O
modelo propõe um ponto de inflexão no tempo em que, em consonância com o modelo da teoria multihit, os efeitos
dos fatores de risco, como o consumo de álcool e o tabagismo, se transformam em fatores etiológicos,
desencadeando a cascata que termina no PC 20 . Achados de um estudo de coorte de Sheel et al. estavam em linha
com este modelo 13. 

Em nossa coorte internacional, investigamos de maneira uniforme e coletamos prospectivamente 130.744 dados de
alta qualidade de 1.315 pacientes. Nossa análise epidemiológica revelou que um em cada cinco pacientes com PA
sofre de RAP, enquanto um em cada vinte sofre de PC, dados esses relatados por estudos de coorte japoneses.  É
importante notar que quase todos os casos de PC (98%) tiveram um episódio anterior de PA, o que é
surpreendentemente alto em comparação com dados anteriores de Olesen et al. (47%) 21 .

Encontramos 15 variáveis que foram significativamente diferentes na primeira PA e PC e, o que é mais importante, as
diferenças começam a desaparecer após episódios recorrentes de PA. Dados epidemiológicos mostraram que sexo
masculino, idade mais jovem e menor IMC estão associados à RAP e PC, dados esses que estão de acordo com os
achados da coorte de Cleveland, onde a média de idade da primeira PA foi de 55,5 ± 16,6 anos, a do o segundo foi
53,8 ± 18,5y, e o do terceiro 45,2 ± 12,4y. É importante ressaltar que nenhuma mudança adicional foi observada após
os terceiros ataques de PA (45,7 ± 16,5y), sugerindo que três ou mais ataques de PA podem ser um grupo separado
de RAP 22 .

Uma das principais conclusões deste estudo é que a incidência de episódios recorrentes aumenta o risco de
desenvolvimento de PC. Os primeiros dois ataques têm efeitos pequenos (0–1%) nas chances de desenvolver PC,
enquanto o terceiro e o quarto (16–50%) episódios têm efeitos grandes. A diferença marcante entre RAP2 e RAP3
pode ser explicada por pelo menos três fatores: (1) A etiologia biliar diminuiu de 24,9 para 9,3%, enquanto a etiologia
alcoólica aumentou de 37,6 para 48,8% devido a etiologia biliar seja uma ocorrência única no pâncreas, o álcool tem
um efeito de deterioração contínua. (2) RAP3 ocorre em um pâncreas mais danificado, o que é realmente confirmado
por nossos ambientes experimentais. (3) RAP3 parece ser mais grave do que RAP2 (mortalidade: 4,7% vs 2,3%;
complicações sistêmicas: 4,7% vs 2,3%).

Em um estudo longitudinal de Lankisch et al. 23 da Alemanha, a PC foi diagnosticada após a segunda RAP em nove
pacientes, após a terceira RAP em sete e após a quarta em três. O tabagismo pesado (> 30 cigarros por dia) predispôs
os pacientes à PC após o primeiro ataque de AP. O papel do tabagismo também foi confirmado pelos achados de
Yadav et al. 24 É importante notar que eles descobriram que o preditor mais forte para um diagnóstico subsequente
de PC foi RAP (HR = 4,57, IC 95%: 3,40–6,14).

Nossos biomarcadores significativos mostraram claramente mudanças bidirecionais nas etiologias alcoólicas e biliares
em pacientes com AP, RAP e PC. Mudanças semelhantes também foram encontradas nas coortes Cleveland 22 ,
Chinese 25 e Central European 1 . Esses dados sugerem a utilidade da colecistectomia na PA. Antes da era da
colecistectomia de rotina, a PA biliar era ainda mais frequente na RAP do que na PA geral 26 . O fato da etiologia biliar
na PC (11,29%) ser cinco vezes menor do que no primeiro episódio de PA (50,15%) também sugere que os episódios
repetitivos são um dos principais determinantes da PC. É importante ressaltar que Bertilssom et al. 27 da Dinamarca
relataram que um ou mais episódios de PA estão entre os preditores mais fortes para o desenvolvimento de PC.

As mudanças lineares nos valores dos parâmetros dependentes do pâncreas (taxa de pseudocistos, amilase sérica e
lipase) sugerem que ataques repetitivos levam a dano local do pâncreas, que é uma das marcas da PC. A elevação das
taxas de complicações locais também foi relatada em coortes publicadas anteriormente 22 , 25 , 27 , 28 , 29 , 30 .

Nós relatamos que a elevação na admissão dos níveis séricos de lipase e amilase diminuem de AP para CP via
RAP. Uma das explicações mais prováveis é que essas alterações se devem à perda de células acinares
pancreáticas. Portanto, uma vez que as amostras histológicas não estavam disponíveis dos membros de nossa coorte,
investigamos essa hipótese em um modelo experimental de CP. Tal como acontece com as observações humanas, o
nível de amilase sérica diminuiu continuamente após o segundo e terceiro ataques, cujas alterações foram associadas
à perda de parênquima pancreático e aumento da fibrose.

DeSouza et al. em seu primeiro estudo de RM de alta qualidade relatado demonstrou ‚encolhimento do pâncreas
'após ≥ 3 ataques de AP 14 . Um total de 123 participantes foram estudados. O volume total do pâncreas (TPV) e o
diâmetro da cauda foram significativamente reduzidos em ambos os modelos não ajustados (TPV ( p  = 0,036),
diâmetro da cauda ( p  = 0,009)) e ajustados (TPV ( p  = 0,026), diâmetro da cauda ( p  = 0,034)) em indivíduos com ≥ 3
ataques, mas não com 1 ou 2 ataques, em comparação com indivíduos saudáveis.  Esses resultados estão fortemente
correlacionados com nossos resultados.

A diminuição dependente do episódio na elevação da atividade da amilase destaca a perda de células acinares no
pâncreas e a diminuição funcional da secreção / extravasamento de enzimas pancreáticas das células acinares.  É
importante ressaltar que esses dados também indicam que a elevação de três vezes das enzimas pancreáticas séricas
pode não ser adequada para estabelecer um diagnóstico em pacientes que sofrem de RAP. Tomados em conjunto, os
estudos clínicos e experimentais sugerem que três ou mais episódios de RAP podem ser considerados como ECP.

Uma das principais limitações do estudo é o desenho transversal: os pacientes não foram acompanhados
longitudinalmente de AP, RAP e CP. Portanto, não temos informações sobre o tempo de diagnóstico de PC e as
relações de tempo de RAP e CP. Reduzimos as limitações analisando nossa coorte de CP também, na qual os
pacientes foram coletados separadamente de nossa coorte de AP. Também é importante observar que alguns dos
pacientes que sofrem de PC não relataram PA antes do diagnóstico de PC. Portanto, nossa definição de ECP não cobre
todos os pacientes com ECP. A maioria dos casos de PC foi confirmada com US e TC de abdome, cujas modalidades
têm menor especificidade diagnóstica e sensibilidade para PC do que EUS ou MRCP.  Quando a US e a TC abdominal
mostraram dilatação ou calcificação de Wirsung e a etiologia era conhecida (geralmente com histórico de
alcoolismo), os investigadores não usaram EUS ou MRCP. Portanto, uma análise mais detalhada dos resultados de EUS
ou MRCP não foi possível neste estudo. Nossos registros de pacientes registram apenas parâmetros laboratoriais de
rotina, enquanto a análise dos níveis de citocinas pode ter adicionado informações extras sobre a patogênese da
transição. As limitações estatísticas incluem o fato de que, como nossa publicação tem o propósito de gerar hipóteses,
não ajustamos os testes para multiplicidade (exceto no modelo ANOVA). Além disso, a quantidade e a qualidade dos
dados não nos permitiu realizar estatísticas multivariadas. Diferenças leves nas estratégias de gerenciamento entre os
centros podem afetar os resultados da doença. Para diminuir as limitações aqui descritas, iniciamos uma nova
investigação internacional, observacional e longitudinal de pancreatite aguda, intitulada o estudo GOULASH PLUS,31 .

Além das limitações observadas acima, nossa pesquisa tem várias vantagens muito importantes: (1) pode ser usada
facilmente em todos os hospitais, (2) nenhuma medida laboratorial ou técnica de imagem adicional é necessária após
descartar a PC com imagem para estabelecer um diagnóstico de ECP, e (3) permite-nos iniciar ensaios clínicos e
encorajar os pacientes a implementar mudanças no estilo de vida para prevenir o desenvolvimento de PC a partir de
ECP. Nossos resultados somam-se ao acúmulo de estudos morfológicos 14 e de base populacional 19 sobre esse
tópico. Nosso estudo mostra que três ou mais episódios de RAP sem alterações morfológicas pancreáticas podem ser
considerados ECP. Os resultados dos estudos de validação, como o estudo GOULASH PLUS, ainda estão disponíveis.
Fumar aumenta o risco de desenvolver pancreatite, ou seja, a inflamação do pâncreas, órgão
localizado atrás do estômago e duodeno. O pâncreas segreta enzimas digestivas que
normalmente não se torne ativas até atingirem o intestino delgado. Quando o pâncreas está
inflamado, as enzimas digestivas se ativam precocemente dentro do órgão e atacam seu
tecido

íveis aumentados de bilirrubina (associados à obstrução do ducto colédoco