REVISÃO
Doi: 10.3395/2317-269x.00736
Repelentes de mosquitos, eficácia para prevenção de
doenças e segurança do uso na gravidez
Mosquito repellents, effectiveness in preventing diseases and safety
during pregnancy
Francisco José Roma
PaumgarttenI,*
Isabella Fernandes DelgadoII
I
Escola Nacional de Saúde Pública
Sergio Arouca, Fundação Oswaldo
Cruz (ENSP/Fiocruz), Rio de Janeiro,
RJ, Brasil
II
Instituto Nacional de Controle de
Qualidade em Saúde, Fundação
Oswaldo Cruz (INCQS/Fiocruz), Rio
de Janeiro, RJ, Brasil
* E-mail: paum@ensp.fiocruz.br
Recebido: 19 fev 2016
Aprovado: 13 abr 2016
http://www.visaemdebate.incqs.fiocruz.br/
RESUMO
Repelentes de insetos são tratamentos adjuvantes para prevenir doenças transmitidas por
artrópodos incluindo malária e arboviroses (por exemplo, febre amarela, dengue, chikungunya,
zika, encefalite do Nilo Ocidental e outras). Pelo menos duas dessas doenças transmitidas
por mosquitos (malária e febre zika) foram associadas com desfechos adversos da gravidez
como perdas gestacionais, baixo peso ao nascer e defeitos congênitos graves. Os sintomas e o
prognóstico da malária, em particular a causada pelo Plasmodium falciparum, costumam ser
muito piores em mulheres grávidas. A segurança e a eficácia de produtos repelentes disponíveis
são, portanto, de extraordinária importância para a saúde pública. Neste artigo de revisão,
os estudos sobre a eficácia e segurança de repelentes sintéticos (DEET, Picaridina, IR3535) e à
base de plantas (PMD: p-mentano 3,8-diol, um constituinte do óleo do eucalipto limão, o óleo
de citronela Cympopogon nardus e o óleo de andiroba, Carapa guianensis) são brevemente
analisados com ênfase na evidência experimental e clínica da segurança do uso durante a
gravidez. Os estudos relevantes foram identificados através de busca abrangente nas bases
MEDLINE e TOXLINE e na internet. Recomendações para um uso seguro de repelentes com
objetivo de prevenir infecções transmitidas por mosquitos Anopheles sp. (malária) e Aedes
sp. (arboviroses) durante a gravidez também são apresentadas.
Palavras-chave: Repelentes de insetos; toxicidade para o desenvolvimento; defeitos
congênitos; malária; arboviroses
ABSTRACT
Insect repellents are adjuvant treatment to prevent arthropod-borne diseases including
malaria and arboviruses (e.g., yellow fever, dengue, chikungunya, zika fever, West Nile
encephalitis and other diseases). At least two of these mosquito-transmitted infections
(malaria and zika fever) have been associated with adverse pregnancy outcomes
including gestation losses, low birthweight and an increased incidence of major birth
defects. Symptoms and prognosis of malaria infections, particularly the disease caused
by Plasmodium falciparum, are usually much worse in pregnant women. The safety and
efficacy of the commercial mosquito repellent products, therefore, are of paramount
public health importance. In this article efficacy and safety of synthetic (DEET, Picaridin,
IR3535) and plant-based repellents (PMD: p-menthane 3,8-diol, a constituent of the oil
of lemon eucalyptus, oil of citronella, Cympopogon nardus, and oil of andiroba, Carapa
guianensis) were briefly reviewed with particular emphasis on the experimental and clinical
evidence on their safety during pregnancy. Relevant studies were identified through a
comprehensive search in MEDLINE and TOXLINE databases and the web. Recommendations
for a safe use of repellents to prevent Anopheles sp (malaria) and Aedes sp (arboviruses)
transmitted diseases during pregnancy are also made.
Keywords: Insect repellents; developmental toxicity; birth defects; malaria; arboviruses
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 Paumgartten FJR & Delgado IF Eficácia e segurança de repelentes na gravidez

Introdução
Algumas doenças infecciosas como a gripe H1N1 O O
(influenza tipo A), a malária, principalmente a causada pelo
Plasmodium falciparum, a hepatite E e a infecção pelo vírus N O H3C N O CH3
herpes simplex podem apresentar uma evolução clínica mais
OH H3 C O
rápida e séria durante a gravidez1.Além disso, várias infecções,
mesmo as que geralmente causam apenas sintomas brandos e Picaridina IR3535
têm evolução clínica benigna, podem resultar em perdas ges-
tacionais, pré-maturidade, bebês pequenos para a idade ges-
tacional, mortes neonatais e anomalias congênitasa,2,3. As do- CH3
enças infecciosas mais frequentemente associadas a desfechos
adversos da gestação são conhecidas pelo acrônimo TORCH que O

se refere à toxoplasmose, outras infecções, rubéola, citomega-

lovírus e herpes. Recentemente, a febre zikab, a que se atribui
a epidemia de casos de microcefalia e outros defeitos congê-
nitos no Brasil4, passou também a integrar o complexo TORCH.
Entre as infecções que têm evolução clínica mais séria em mu-
lheres grávidas, ou estão incluídas no grupo TORCH, pode-se
citar pelo menos duas transmitidas por mosquitos: a maláriac
e a febre zika4,5,6,7. Como os mosquitos transmissores da malá-
ria (no Brasil, Anopheles darlingi e A. aquasalis) têm hábitos
noturnos e frequentam o ambiente intra- e peri-domiciliar, a
prevenção envolve o uso de redes (mosquiteiros) impregnadas
com inseticidas (por exemplo, piretróides) e a aplicação de
repelentes após o anoitecer. No caso das grávidas que vivem
em áreas endêmicas com elevado risco de transmissão, a OMS
(Organização Mundial da Saúde) recomenda também o uso pre-
ventivo intermitente de antimaláricos (por exemplo, sulfado-
xina-pirimetamina) durante a gravidez8,9. Em relação à febre
zika, não há ainda tratamento curativo ou preventivo. Como o
A. aegypti tem hábitos diurnos, o uso de telas nas residências
e locais de trabalho e a aplicação de repelentes durante o dia
são as medidas mais eficazes para a proteção individual de mu-
lheres grávidas ou com risco de engravidar que vivem em áreas
com alta infestação do mosquito.
Embora os repelentes sejam importantes para prevenção de doen-
ças transmitidas por artrópodes, eles são regulados pela Anvisa como
cosméticos, ou seja, produtos para os quais – em princípio – não é
exigida comprovação de eficácia e segurança por ensaios clínicos
randomizados e controlados. A avaliação não clínica de segurança
também é menos abrangente e rigorosa para cosméticos do que
para medicamentos e vários outros produtos de interesse para a
saúde. Entretanto, em que pese a aparente inadequação da regu-
lação, os três principais ingredientes ativos de repelentes comer-
cializados no país (DEET, picaridina e IC3535) foram submetidos a
um conjunto de testes não clínicos de segurança, incluindo estudos
de toxicidade para desenvolvimento intrauterino. As evidências da
N CH3
OH
CH3 H3C CH3
CH3 OH
DEET PMD
DEET: N,N-dietil-meta-toluamida; PMD: p-mentano 3,8-diol
Figura. Estrutura dos principais repelentes de insetos com ação eficaz e
duradoura contra mosquitos de importância médica (Anopheles sp, Aedes
sp e Culex sp). quando aplicado na pele ou roupas. Picaridina ou Icaridina
(1-piperidinacarboxilato 2-(2-hidroxietil)-1-metilpropilester), IR3535 ou
“Insect Repellent 3535” (etil-3 [acetil(butil)amino]propanoato), DEET (N,N
dietil-3-metil benzamida ou N,N-dietil-m-toluamida) e PMD (p-mentano-
3,8-diol ou 2-(1-Hidroxi-1-metiletil)-5-metilciclohexanol). O PMD é
responsável pela duradoura ação repelente do óleo do eucalipto limão
(Corymbia citriodora ou Eucalyptus citriodora).
segurança do uso na gravidez e as informações disponíveis sobre
a eficácia dos repelentes de inseto mais comumente empregados
(Figura) serão comentadas a seguir.
MÉTODOS
Este artigo é uma revisão crítica dos estudos sobre segurança do
uso dos repelentes de insetos durante a gravidez. Artigos e docu-
mentos sobre a toxicidade dos repelentes para reprodução e desen-
volvimento pré-natal foram identificados através de levantamento
abrangente nas bases de dados eletrônicas MEDLINE e TOXLINE, e
também com a utilização da ferramenta de busca Google Scholar.
O levantamento da literatura compreendeu o período entre a ins-
talação das referidas bases de dados e 18 de fevereiro de 2016.
Foram empregados os termos de busca: DEET, N,N–dietil-meta-tolu-
amida, picaridina, icaridina, IR3535, etilbutilacetilaminopropiona-
to, óleo de eucalipto, PMD, p-mentano 3,8-diol, óleo de citronela,
óleo de andiroba, Carapa guianensis, e os termos correspondentes
em língua inglesa. Para identificar eventuais artigos e documentos

a
As infecções mais comumente associadas a anormalidades do desenvolvimento pré-natal são conhecidas pelo acrônimo TORCH (isto é, Toxoplasmose,
Outras infecções tais como sífilis, clamídia, varicella-zoster, e parvovírus B19, Rubéola, Citomegolovirus, e Herpes simplex)2,3.

b
A febre zika é uma arbovirose (arthropod-borne-viruses), ou seja, é doença que pertence ao grupo de viroses transmitidas por artrópodes, em geral
mosquitos. No caso do vírus zika e de alguns outros flavivírus (por exemplo, dengue e febre amarela) e do alphavirus (Togoviridae) chikungunya, o
Aedes aegypti é o (ou um dos) transmissor (es).

c
A infecção na gravidez é conhecida também como malária placentária. Embora não seja habitualmente incluída no complexo TORCH, a malária (P. falciparum)
está associada não só à maior gravidade das manifestações clínicas na gestante, como também aos vários desfechos perinatais adversos (principalmente em
primíparas e secundíparas) tais como baixo peso, parto prematuro, retardo do crescimento pré-natal, anemia fetal, malária congênita e morte fetal5,6,7.

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relevantes que não tivessem sido localizados pelo levantamento nas
bases eletrônicas, esta foi complementada pelo exame das listas
de referências dos artigos e documentos selecionados para leitura.
DEET ou m-DET (N,N-dietil-meta-toluamida)
Entre 1942 e 1947, em um esforço para desenvolver produto efi-
caz e seguro que protegesse o indivíduo de picadas de insetos, os
militares e o departamento de agricultura dos EUA testaram cerca
de 7.000 compostos quanto à capacidade de repelir o mosquito
A. aegypti10. Esta triagem identificou a N,N-dietilbenzamida como
um dos compostos mais eficazes entre todos os testados, sendo
capaz de repelir o Aedes por tempo superior a 3 horas quando
aplicado a pele, e por mais de 10 dias após aplicação nas roupas10.
A N,N-dietilbenzamida, entretanto, mostrou-se muito irritante
quando aplicada diretamente na pele dos voluntários10. Testes
subsequentes com 33 derivados da N,N-dietilbenzamida revela-
ram que o DEET, embora preservasse as propriedades repelentes
do protótipo, era pouco irritante e aparentemente seguro em ter-
mos de efeitos sistêmicosd,11. O DEET foi aprovado para uso pela
população em 195710, sendo re-registrado pela agência ambiental
americana (US EPA) em 199812. Embora várias hipóteses tenham
sido propostas para o mecanismo de ação do DEET, estudos recen-
tes indicam que este repelente se liga a receptores olfatórios do
inseto (afastando o mosquito ainda em vôo), e também a quimior-
receptores (ainda desconhecidos) que inibiriam o comportamento
de picar após o contato do mosquito com a pele10.
O efeito do DEET sobre a reprodução foi avaliado em estudo de
exposição continuada por duas gerações consecutivas realizado
com ratos. Neste estudo o DEET (0, 500, 2.000 ou 5.000 ppm) foi
incorporado à ração e a dose mais elevada testada (5.000 ppm,
equivalente a 250 mg/kg/dia) foi considerada o nível máximo de
dose (NOEL) em que não ocorrem efeitos sobre a reprodução .
A toxicidade do DEET para o desenvolvimento pré-natal foi in-
vestigada em ratos e em coelhos expostos no útero durante a
organogênese12. Ratas foram tratadas com DEET (0, 125, 250 ou
750 mg/kg/dia, por entubação gástrica, N = 25/grupo) entre os
dias 6 e 15 de gravidez (período principal de organogênese). Ex-
ceto por pequeno aumento na proporção de perdas gestacionais
pós-implantação e diminuição do peso fetal médio por ninhada,
constatados no grupo tratado com a dose mais elevada, não foram
registrados efeitos relacionados ao tratamento com DEET. Baseado
nesses resultados, o NOEL (toxicidade para o desenvolvimento)
foi fixado em 250 mg/kg/dia12 . Em outro experimento, coelhas
New Zealand receberam DEET (0, 30, 100 ou 325 mg/kg/dia, por
entubação gástrica, N=16/grupo) entre os dias 6 e 18 de gravidez.
Não foram notados efeitos adversos sobre o organismo materno
ou sobre o desenvolvimento embrionário relacionados ao DEET. O
NOEL para embriotoxicidade em coelhos foi também a dose mais
elevada testada, isto é, 325 mg/kg/dia . 12
Além desses ensaios, há pelo menos dois outros estudos sobre
a toxicidade reprodutiva e potencial embriotóxico do DEET13,14.
Wright et al.13 realizaram um conjunto de estudos com ratos
d
Os estudos iniciais de segurança do DEET determinaram a DL50 de 2 g/kg de peso corpóreo em ratos, e não encontraram evidências de toxicidade sistêmica
após exposições frequentes por via dérmica e inalatória11.
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Eficácia e segurança de repelentes na gravidez
Sprague-Dawley que receberam injeções subcutâneas diárias de
DEET não diluído, incluindo um estudo de teratologia em fêmeas
tratadas (0 a 0,3 ml/kg/dia) entre os dias 6 e 15 de gravidez e um
estudo de toxicidade para reprodução (0, 0,3 e 0,73 ml/kg/dia).
Os autores não encontraram evidências de toxicidade para a re-
produção ou para o desenvolvimento embrionário em nenhum
dos testes realizados, mas notaram sinais de neurotoxicidade em
ratos adultos dos dois sexos tratados com DEET13. O potencial
embriofetotóxico do DEET em ratos e coelhos foi avaliado tam-
bém por Schoenig et al.14. O DEET foi administrado por via oral
a ratas (0, 125, 250 ou 750 mg/kg/dia), entre os dias 6 e 15 de
gravidez, e a coelhas New Zealand (0, 30, 100 ou 325 mg/kg/dia)
entre os dias 6 e 18 de gravidez. Exceto por toxicidade materna
(mortes em ratos e perda de peso nas duas espécies) e dimi-
nuição do peso dos fetos (ratos) nas doses mais elevadas, não
houve outros indícios de toxicidade para o desenvolvimento em-
briofetal, tais como efeito teratogênico, perdas gestacionais ou
retardo do crescimento intrauterino14. Este conjunto abrangente
de estudos não clínicos indica que a exposição sistêmica de ratos
e coelhos ao DEET, administrado por diferentes vias, não foi ca-
paz de afetar o desenvolvimento pré-natal até mesmo em doses
elevadas e claramente tóxicas para as mães.
Exposição humana ao DEET durante a gravidez
Em 1992, Schaefer e Peters15 descreveram o caso de uma crian-
ça de 4 anos de idade com retardo mental, comprometimen-
to da coordenação sensorial e motora, e dismorfologias faciais
(hipertelorismo ou aumento da distância entre os olhos, lábios
finos e ausência do philtrum) cuja mãe havia feito uso diário de
DEET combinado com uso preventivo do antimalárico cloroquina
durante toda a gravidez. Relatos de casos isolados, entretanto,
não permitem estabelecer nexos causais entre as exposições re-
12 gistradas e as alterações descritas. Algumas dessas alterações
morfológicas faciais e retardo mental, por exemplo, aparecem
nas síndromes fetais pelo álcool e pela hidantoína.
Um estudo epidemiológico transversal conduzido por Wickerham
et al.16 na China, de abril a junho de 2009, detectou DEET no
sangue do cordão umbilical em 73% das amostras analisadas. Os
autores não encontraram associação entre presença de DEET no
sangue do cordão e baixo peso ao nascer, embora tenham evi-
denciado associação significativa de baixo peso com a presença
do fungicida vinclozolin e do herbicida acetofor16. Em outro es-
tudo observacional, Barret et al.17 determinaram os níveis de
pesticidas e do DEET no sangue materno e do cordão umbilical de
integrantes de uma coorte de mulheres grávidas de New Jersey,
US (N = 150). O DEET foi detectado no sangue de todas as mães
e na totalidade das amostras de sangue do cordão (mediana e
valores mínimos – máximos; mãe: 2,78 ng/g, 1,82-18,84 ng/g;
cordão: 2,9 ng/g, 2,06-13,07 ng/g). Entretanto, os pesquisado-
res não evidenciaram qualquer relação entre as concentrações
de DEET no sangue materno, ou no sangue do cordão e desfechos
adversos da gravidez tais como baixo peso ou circunferência ce-
fálica menor ao nascer17.
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A segurança do DEET (1,7 g/dia) durante a gravidez
(N = 897) – incluindo o primeiro e segundo trimestres – para pre-
venção da malária placentária foi investigada por um ensaio clíni-
co randomizado e controlado (duplo cego) realizado na Tailândia18.
Os pesquisadores não observaram efeitos adversos neurológicos,
gastrointestinais ou dermatológicos nas mulheres, nem alteração
da sobrevida, crescimento ou desenvolvimento dos seus filhos ao
nascimento ou após um ano de vida. O DEET foi encontrado em
8% de amostras de sangue do cordão de um grupo (escolhido ao
acaso) de mulheres grávidas (N = 50) que haviam usado DEET.
Picaridina ou Icaridina
(1-piperidina carboxilato 2-(2-hidroxietil)-1-
metilpropilester)
A picaridina é repelente ativo contra mosquitos e outros artrópodos
hematófagos desenvolvido pela empresa Bayer e registrado inicial-
mente (EUA) em 200119. Ensaios de genotoxicidade e de toxicidade
crônica e carcinogenicidade em ratos expostos por via dérmica su-
gerem que a picaridina não é mutagênica ou carcinogência20.
A toxicidade reprodutiva da picaridina (50, 100 ou 200 mg/kg
semanalmente) foi investigada em ratos expostos por via dér-
mica por duas gerações consecutivas. O tratamento da geração
parental (F0) teve início 10 semanas antes do cruzamento e con-
tinuou até o desmame da prole, enquanto a geração F1 foi tra-
tada com o repelente do desmame até o cruzamento, gravidez,
parto e desmame da sua própria prole. Exceto por acantose e
hiperqueratose no local de aplicação, não foram notados efeitos
adversos locais ou sistêmicos dignos de registro, nem evidências
de toxicidade para a reprodução. O NOEL para toxicidade repro-
dutiva foi fixado em 200 mg/kg21. A toxicidade da picaridina para
o desenvolvimento foi avaliada em ratos e coelhos tratados por
aplicação dérmica durante a gestação22. Ratas (50, 100 ou 400
mg/kg) e coelhas (50, 100 ou 200 mg/kg) grávidas receberam
diariamente aplicações do repelente na pele. A descamação da
pele no local de aplicação foi notada nas duas espécies, enquan-
to as ratas tratadas com a maior dose apresentaram aumento do
peso do fígado. Não foram notados outros indícios de toxicidade
materna, nem perdas gestacionais, retardo do crescimento in-
trauterino ou malformações congênitas associadas ao tratamen-
to com picaridina22. Os dados indicaram o NOEL após aplicação
dérmica de 400 mg/kg para ratos e > 200 mg/kg para coelhos22.
Exposição humana a picaridina durante a gravidez.
Não há dados a respeito dos efeitos da picaridina sobre o desen-
volvimento embrionário humano.
IR3535 (Etilbutilacetilaminopropionato)
O IR3535 é um repelente de insetos para aplicação na pele e rou-
pas humanas desenvolvido pela empresa alemã Merck. Estudos de
laboratório e de campo comprovaram que o IR3535 é ativo con-
tra os mosquitos Aedes aegypti, Culex quinquefasciatus e contra
espécies do gênero Anopheles, sendo algumas formulações deste
repelente eficazes por pelo menos 8 horas23,24,25,26. A toxicidade
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Eficácia e segurança de repelentes na gravidez
aguda do IR3535 por via oral foi baixa (por exemplo, em ra-
tos, DL50 > 5000 mg/kg) e estudos de administração repetida
(subagudos e crônicos) em roedores, cães e coelhos por via oral
não revelaram efeitos adversos sistêmicos importantes. Testes in
vitro e in vivo indicaram que IR3535 não é genotóxico, não tendo
sido este repelente avaliado em ensaios de carcinogenicidade no
longo prazo23. Estudos em coelhos mostraram que o IR3535 não
diluído causa irritação ocular e dérmica, mas testes realizados na
pele de voluntários não evidenciaram efeitos irritantes de formu-
lações do repelente em que o ingrediente ativo foi diluído23.
A toxicidade reprodutiva do IR3535 foi investigada em estudo de
administração (0, 100, 300 ou 1.000 mg/kg/dia, por entubação gás-
trica, 25 ratos por sexo por grupo) por duas gerações consecutivas
realizado com ratos. O NOAEL determinado neste estudo de toxici-
dade reprodutiva foi 300 mg/kg/dia23. Estudo de toxicidade para o
desenvolvimento realizado com coelhos New Zealand (0, 100, 300
ou 600 mg/kg/dia por via oral, 20 por grupo, dias 7-19 da gravidez)
não evidenciou aumento de variações e malformações fetais rela-
cionado ao IR3535 e determinou o NOAEL de 300 mg/kg/dia para
toxicidade materna e 600 mg/kg/dia para embriofeto-toxicidade.
Estudo (piloto) de toxicidade para o desenvolvimento conduzido
com ratos (0, 1.800 mg/kg/dia, via oral, 20 por grupo, dias 6-15 de
gravidez) mostrou que mesmo tendo causado toxicidade materna,
a dose testada não produziu alterações nos fetos23.
Exposição humana ao IR3535 durante a gravidez
Não há estudos em humanos sobre os efeitos da exposição ao
IR3535 durante a gravidez.
Repelentes de insetos à base de plantas
Um dos mecanismos de defesa das plantas contra a herbivoria é a
liberação de substâncias químicas voláteis, cuja produção é esti-
mulada quando as folhas são danificadas. Esses compostos voláteis
afastam e impedem a alimentação de insetos fitófagos, mas alguns
deles repelem também os hematófagos. Não surpreende, portanto,
que plantas e seus óleos essenciais sejam tradicionalmente usados
por diferentes populações como repelentes de mosquitos e outros
artrópodos hematófagos27,28. Estudos de bioprospecção, conduzidos
em laboratório e no campo, têm identificado inúmeras plantas, óleos
essenciais e constituintes destes que são eficazes em repelir mosqui-
tos. Entretanto, a utilidade da maioria destas substâncias derivadas
de plantas como repelente de uso tópico é em grande parte limitada
pela curta duração do efeito, após aplicação na pele ou nas roupas,
em decorrência da alta volatilidade. Três repelentes derivados de
plantas frequentemente usados são comentados a seguir.
Óleo do eucalipto limão (Corymbia
citriodora) – p-mentano 3,8-diol (PMD)
O óleo das folhas do eucalipto limão (C. citriodora, Myrtaceae),
constituído majoritariamente por citronelal (85%), é um dos mais
eficazes entre os repelentes de origem botânica. Como vários ou-
tros componentes de óleos essenciais com atividade repelente, o
monoterpeno citronelal é altamente volátil, conferindo proteção
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contra mosquitos por curto período após a aplicação na pele. En-
tretanto, outro dos constituintes do óleo do eucalipto que exibe
potente atividade repelente, o PMD (p-mentano 3,8-diol), apre-
senta pressão de vapor mais baixa e evapora mais lentamente, o
que assegura proteção contra mosquitos mais duradoura (várias
horas). Ensaios randomizados duplo-cego realizados na Bolívia
demonstraram que o uso do PMD entre o entardecer e a hora de
dormir foi tratamento eficaz para prevenção da malária29.
O PMD apresenta baixa toxicidade aguda por via oral (DL50 ratos >
5000 mg/kg), inalatória (ratos) e dérmica (coelhos)30. Testes de irri-
tação dérmica e ocular em coelhos evidenciaram fraco efeito irritan-
te na pele e séria irritação ocular. Ensaios de dermosensibilização em
cobaias (teste de Buehler) indicaram que o PMD seria sensibilizante
dérmico. Um estudo de sensibilização cutânea em voluntários (repe-
ated insult patch test), entretanto, foi negativo sugerindo que o PMD
não é sensibilizante para a pele humana. Estudo subcrônico (90 dias)
de toxicidade dérmica com ratos indicou baixa toxicidade (NOAEL
de 1.000 mg/kg/dia) . Uma bateria de testes in vitro e in vivo não
30
evidenciou efeito genotóxico. Testes de toxicidade crônica e carcino-
genicidade no longo prazo não foram realizados com o PMD . 30
Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva envolvendo
exposição por uma ou mais gerações. A toxicidade do PMD para o
desenvolvimento pré-natal foi avaliada em ratos tratados por via
dérmica com PMD (0, 1.000 e 3.000 mg/kg/dia) entre os dias 6 e 19
de gravidez. Não foram encontradas evidências de toxicidade ma-
terna (NOAEL > 3.000mg /kg/dia), nem de aumento relacionado ao
PMD na incidência de variações e malformações fetais ou qualquer
outra indicação de embriotoxicidade (NOAEL > 3.000mg /kg/dia)30.
Não há estudos em mulheres expostas ao PMD durante a gravidez.
Óleo de citronela (Cymbopogon nardus)
Óleos essenciais de plantas do gênero Citronella (Cardiopterida-
ceae) e Cymbopogon (Poaceae) têm sido tradicionalmente em-
pregados como repelentes de insetos, mas a eficácia desses pro-
dutos foi relativamente pouco estudada por ensaios controlados.
O inconveniente destes repelentes à base de óleo de citronela é
a evaporação rápida com perda de eficácia. Alguns estudos suge-
rem que a mistura com moléculas maiores como a vanilina (5%)
poderia prolongar o tempo de proteção por retardar a liberação
dos constituintes ativos voláteis31.
A toxicidade aguda do óleo de citronela foi baixa em testes com
roedores tratados por diferentes vias de administração. Os resul-
tados de ensaios de mutagenicidade também foram negativos32.
Não há na literatura, entretanto, estudos da toxicidade do óleo de
citronela para a reprodução e para o desenvolvimento pré-natal,
ou qualquer outra avaliação não clínica ou clínica da segurança do
uso na gravidez. Em virtude da atual condição GRAS (Generally
Recognized As Safe) conferida ao óleo de citronela, da ausência
de relatos de hipersensibilidade, baixa toxicidade aguda e resulta-
dos negativos para ensaios de mutagenicidade, a agência ambien-
tal americana (US EPA) dispensou a apresentação de estudos de
imunotoxicidade, toxicidade para o desenvolvimento e toxicidade
dérmica e inalatória para o óleo de citronela32.
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Eficácia e segurança de repelentes na gravidez
Óleo de andiroba (Carapa guianensis)
O perfil toxicológico do óleo de andiroba permanece em grande
parte por ser investigado. Há, entretanto, alguns poucos estudos
toxicológicos de curta duração (toxicidade aguda e subaguda)33,
e um único estudo da toxicidade para o desenvolvimento34 em
roedores. Em linhas gerais, o desenho desses estudos não adere
ao que é recomendado por diretrizes da OECD e US EPA para ava-
liação não clínica da segurança de pesticidas. Costa-Silva et al.34
administraram o óleo das sementes de Carapa guianensis (0, 375,
750, 1.500 e 3.000g kg /dia, por entubação gástrica) a ratas (5-9
por grupo) do dia 7 ao dia 14 de gestação e realizaram a eutaná-
sia no dia 20. Não foram encontradas diferenças entre os grupos
controle e tratado com óleo quanto ao número reabsorções, fetos
vivos e mortos, peso das placentas e fetos. Em virtude das limita-
ções de desenho (por exemplo, número reduzido de animais por
grupo, ausência de avaliações de anomalias viscerais e esqueléti-
cas) e outras falhas metodológicas este estudo é de pouco valor
preditivo quanto à toxicidade do óleo de andiroba para o desen-
volvimento pré-natal. Além disso, um estudo comparativo de re-
pelentes usados para proteger o indivíduo do mosquito Aedes sp.
mostrou que o óleo de andiroba é menos eficaz do que o DEET35.
Síntese conclusiva
O DEET é o repelente mais empregado para proteção contra mos-
quitos transmissores de doenças, incluindo a malária (Anopheles
sp.) e arboviroses como febre amarela, dengue, febre zika, chikun-
gunya, encefalite do Nilo Ocidental e outras (Aedes sp. e Culex sp.),
e também contra outros artrópodos hematófagos de importância
médica (carrapatos). A eficácia e a duração da ação repelente após
aplicação na pele ou roupas – que dependem da concentração do
DEET na formulação (Quadro 1) – tem sido comprovada por um gran-
de número de estudos de laboratório e de campo. O DEET é tam-
bém o repelente avaliado de forma mais completa por um conjunto
abrangente estudos não clínicos de segurança. A toxicidade repro-
dutiva do DEET foi investigada em estudo de duas gerações em ratos
enquanto as toxicidades para o embrião e feto foram avaliadas de
forma abrangente em roedores e coelhos, expostos por via oral,
dérmica e parenteral (sc). Além disso, o DEET é o único repelente
cuja segurança de uso na gravidez foi avaliada clinicamente em
estudo randomizado e controlado. Apesar de ter sido constatado
que o DEET passa através da placenta para o sangue fetal (presença
Quadro 1. Duração estimada - tempo de proteção completa - da ação
repelente de várias concentrações de DEET36.
DEET
média (mínima - máxima), horas
(% )
5 2,0 (1,5 – 2,0)
10 3,5 (2,5 – 4,5)
15 5,0 (3,5 – 5,5)
20 5,5 (4,0 – 6,5)
25 6,0 (4,5 – 8,0)
30 6,5 (5,0 – 8,0)
DEET: N,N-dietil-meta-toluamida
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 Paumgartten FJR & Delgado IF Eficácia e segurança de repelentes na gravidez

Quadro 2. Evidências não-clínicas e clínicas da segurança do uso de repelentes de insetos durante a gravidez.
Repelentes Ensaios não-clínicos Ensaios clínicos Observações
(testes do potencial embriotóxico) randomizados e controlados
Rato Coelho
Via NOEL/NOAEL Via NOEL/NOAEL
DEET oral 250 mg/kg/dia12 oral 325 mg/kg/dia12 Aplicado na pele (1,7 g/dia) Há também outros estudos do
durante primeiro e segundo potencial embriofeto-tóxico em que
trimestres de gravidez. o DEET foi administrado a ratos e
(N=897): ausência de efeitos coelhos pela vias oral14 e subcutânea13.
sobre a mãe e filhos até o Nenhum desses estudos evidenciou
primeiro ano de vida efeito teratogênico
Picaridina dérmica 400mg/kg/dia22 dérmica >200 mg/kg/dia22 Não realizado Nos testes realizados, não foram
notados indícios de teratogenicidade
IR3535 oral >1.800 mg/kg/dia oral 300 mg/kg/dia23 Não realizado Nos testes realizados não foram
(feto) 23 d (mãe) notados indícios de teratogenicidade
600 mg/kg/dia23
(feto)
PMDa dérmica >3.000 mg/kg/ Não realizado Não realizado Nos testes realizados não foram
dia23 notados indícios de teratogenicidade
Óleo de Não realizado Não realizado Não realizado Estudos não clínicos não foram exigidos
citronelab pela agencia ambiental americana
(US EPA) em virtude do estado GRAS
conferido ao óleo de citronela para uso
como aditivo alimentar
Óleo de Não realizado Não realizado Não realizado Há 01 estudo do potencial
andirobac embriotóxico do óleo de andiroba
em ratos. Este estudo, entretanto,
apresenta limitações e falhas
metodológicas importantes
PMD: p-mentano 3,8-diol encontrado no óleo de eucalipto limão (Corymbia citriodora). bCympopogon nardus, cCarapa guianensis; GRAS (“Generally Recognized
a

As Safe” : geralmente reconhecido como seguro). dEstudo piloto com uma única dose. IR3535 (Insect Repellent 3535): etilbutilacetilaminopropionato.

Quadro 3. Algumas recomendações para uso seguro de repelentes (DEET, picaridina, IR3535 ou PMD / óleo de eucalipto limão) durante a gravidez e
outras medidas para prevenção de doenças transmitidas por mosquitos dos gêneros Anopheles sp (malária) ou Aedes sp (zika, dengue, chikungunya).
Proteção contra Anopheles sp. (Malária)
1) Aplicação do repelente na pele (apenas partes expostas do corpo) entre o anoitecer e a hora de dormir.
2) Dormir em leito protegido com tela (mosquiteiro) impregnada com piretróide (e.g. permetrina) que tem atividade repelente e inseticida.
Não aplicar piretróides diretamente na pele. A residência deve ser protegida por telas nas janelas e portas.
3) Mulheres grávidas residentes em áreas endêmicas com elevado risco de transmissão devem fazer uso preventivo de antimaláricos segundo as
recomendações da OMS.7,8,9
Proteção contra Aedes sp. (zika, dengue, chikungunya)
1) Aplicar o repelente na pele (apenas partes expostas do corpo) entre o amanhecer e o anoitecer.
2) Proteger o ambiente em que permanece durante o dia com telas e combater criadouros do mosquito.
3) Caso use protetor solar e repelente, aplique o protetor antes e o repelente depois. Note que a duração de ação do protetor solar é mais
curta e, portanto, pode requerer aplicações mais frequentes do que o repelente. Há produtos (loções) que contém ambos, neste caso pode
ser necessário reaplicar apenas o protetor solar. A reaplicação muito frequente da combinação protetor+repelente pode resultar em efeitos
tóxicos (irritação) associados ao repelente.
Em todos os casos
1) Note que a duração do efeito depende do repelente e da concentração do ingrediente ativo na formulação.
2) Reaplicar o repelente na pele de acordo com os intervalos recomendados nas instruções do produto. Não aplique em excesso nem reaplique
em intervalos mais curtos do que os recomendados nas instruções de uso do produto.
3) Não aplique repelente na pele abaixo de área coberta por roupa.
4) Use vestimentas e meias que mantenham a maior área corporal coberta.
5) Aplicar o repelente somente em áreas com a pele íntegra. Não usar em áreas com lesões ou inflamadas, o que pode aumentar a absorção e
o risco de efeitos adversos.
6) Evitar contato com os olhos e a boca e aplicar com cautela em local próximo aos ouvidos.
7) Evite inalar ou usar o spray próximo a alimentos.
8) Quando usar spray não direcione para a face; aplique primeiro nas mãos e depois use as mãos para aplicar na face.
9) O repelente pode também ser aplicado nas roupas. Caso aplique nas roupas, estas devem ser lavadas antes de serem re-utilizadas.
10) Em caso de irritação local suspender o produto, lavar a área afetada com água e sabão, e eventualmente usar outro repelente.
11) O DEET pode danificar fibras sintéticas e plásticos.
12) Mantenha os repelentes fora do alcance de crianças.
DEET: N,N-dietil-meta-toluamida; PMD: p-mentano 3,8-diol; OMS: Organização Mundial de Saúde

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 Paumgartten FJR & Delgado IF
no sangue do cordão umbilical), não foram evidenciados efeitos
adversos sobre o desenvolvimento embriofetal humano (Quadro 2).
Estudos adequadamente planejados e conduzidos também demons-
traram que os repelentes picaridina, IR3535 e PMD (óleo de eucalipto
limão) são eficazes e conferem proteção duradoura contra os mos-
quitos de importância médica. A picaridina também foi submetida
a uma abrangente avaliação toxicológica embora esta tenha sido
menos completa do que a foi realizada com o DEET. A avaliação não
clínica de toxicidade para a reprodução e desenvolvimento incluiu
estudos de duas gerações em ratos e de embriotoxicidade em ratos
e coelhos, expostos apenas por via dérmica. Os estudos realizados
não evidenciaram riscos para a mãe ou para o concepto (Quadro 2).
O IR3535 foi submetido a um conjunto mais limitado de estudos não
clínicos de segurança. A toxicidade reprodutiva (duas gerações) foi
investigada em ratos tratados por via oral. O estudo completo da to-
xicidade do IR3535 para o desenvolvimento foi realizado apenas com
uma espécie (coelhos) exposta por via dérmica. Nesse único estudo,
o IR3535 não afetou o desenvolvimento embrionário (Quadro 2).
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Eficácia e segurança de repelentes na gravidez
O PMD não foi submetido a estudos (uma ou mais gerações) de
toxicidade reprodutiva e a toxicidade para o desenvolvimento foi
avaliada por apenas um estudo em ratos tratados por via dérmica.
A eficácia do óleo de citronela e do óleo de andiroba foi menos
estudada e ambos parecem ser menos eficazes que o DEET. Além
disso, a duração do efeito repelente dos óleos de citronela e de
andiroba é curta, exigindo aplicações mais frequentes.
Em síntese, o conjunto de estudos analisados nesta revisão não
encontrou indícios de que o uso de repelentes de insetos du-
rante a gravidez implique em riscos para o desenvolvimento do
embrião/feto. É importante destacar, entretanto, que alguns
dos repelentes analisados (PMD, óleo de citronela e óleo de
andiroba) não foram adequadamente estudados quanto a segu-
rança do uso na gravidez.
Algumas recomendações para prevenção de doenças transmiti-
das por mosquitos e uso seguro de repelentes são apresentadas
no (Quadro 3).
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Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/deed.pt_BR.
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