CENTRO UNIVERSITÁRIO SÃO MIGUEL

CURSO FARMÁCIA

MYLLANA KARLA NASCIMENTO

SAFIRA CARLA SANTOS

AVALIAÇÃO DA AÇÃO DO LÍTIO SOBRE A PROTEÍNA

TAU NO TRATAMENTO DE PACIENTES PORTADORES DA
DOENÇA DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO DE LITERATURA

RECIFE
2021
 MYLLANA KARLA NASCIMENTO

SAFIRA CARLA SANTOS

AVALIAÇÃO DA AÇÃO DO LÍTIO SOBRE A PROTEÍNA TAU

NO TRATAMENTO DE PACIENTES PORTADORES DA DOENÇA
DE ALZHEIMER: UMA REVISÃO DE LITERATURA

Pré-projeto de conclusão
de curso apresentado ao professor
Fábio Portella como parte
integrante da nota da 1º avaliação
do semestre na disciplina de
projetos.

Orientadora: Msc. Profa. Denise de Queiroga Nascimento

RECIFE
2021
 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO................................................................................... 4
2. OBJETIVOS ...................................................................................... 6
2.1 OBJETIVOS GERAIS........................................................................ 6
2.2 OBJETIVOS ESPECIFÍCOS.............................................................. 6
3. JUSTIFICATIVA .................................................................................. 6
4. PERGUNTA NORTEADORA .............................................................. 7
5. REFERENCIAL TEÓRICO................................................................... 7
6. REFERÊNCIAS.................................................................................... 10
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1. INTRODUÇÂO

Considerada uma doença crônica neurodegenerativa, a doença de

Alzheimer (DA) é caracterizada por apresentar, como sintoma principal, um
grave declínio na capacidade cognitiva, comprometendo assim, as atividades
diárias dos individuos diagnosticados (Scheltens, 2016). Conforme a
progressão da doença acontece, esses pacientes involuem na fala, no
armazenamento de novas informações, perdem a mémoria, bem como a
capacidade de compreensão (Medeiros, 2007). Segundo o Global Burden of
Disease Study (GBD) a DA apresenta um grande crescimento no número de
casos, tornando se uma das principais causas de morte (GBD 2015; APA,
2020). Os dados apontam que 10% das pessoas com mais de 65 anos sofrem
de DA (Medeiros, 2007; Prince, Bryce, 2013) não descartando a possibilidade
de ocorrência de casos precoces como já registrados em literatura (Perl DP,
2010). Os dados epidemiológicos destacaram um aumento significativo da
incidência de DA na ultima década (GBD, 2015) sendo 68% do aumento
localizado em países de baixa e média renda (Perl DP, 2010) e estima-se que
os números tripliquem até o ano de 2050 (GBD 2015).
A gravidade e o alto índice de casos da DA, intensificam as pesquisas
em busca de desenvolver estratégias para combater essa patologia. Entre
2002-2012 foram testados mais de 240 medicamentos em ensaios clínicos que
constam no registro do National Institutes of Health. (Cummings JL, Morstorf T,
et al, 2014). Entre as drogas aprovadas estão a tacrina, donepezil, rivastigmina
e galantamina que pertencem à classe de inibidores de colinesterase. Além do
NMDA e a memantina que são antagonistas parciais de N-metil D-aspartato
(Howard R, McShane R, 2015) (Molinuevo JL, Berthier ML,2011). Porém,
nenhum desses tratamentos farmacológicos interrompe ou retardam a doença,
uma vez que atuam apenas contribuindo em uma melhora temporária dos
sintomas. (  Black SE, Doody R,2007)
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Com o avanço de pesquisas, o lítio tem se apresentado uma

possibilidade bastante promissora no tratamento de doenças
neurodegenerativas, graças a sua propriedade neuroprotetora (Gitler AD et al.
2017) e sua ação potencializadora de autofagia bem conhecido por meio da
inibição de IMPase1 e da indução do mecanismo independente de mTOR de
aumento da autofagia (Sarkar S, et al. 2005). Um dos alvos desse
medicamento é a proteína TAU, encontrada abundantemente nos neurônios
(Uddin et al. 2021).
A proteína TAU tem como principal função estabilizar os microtúbulos
neuronais, sendo altamente expressa no sistema nervoso central e em
neurônios oculares, (Ahmadi, et al. 2021; Muralidar et al. 2020) caso haja uma
disfunção, pode levar ao aparecimento de estado de demência, como na DA.
Encontrada principalmente nos axônios, a TAU pode ser apresentada em dois
estados: Solúvel e insolúvel, sendo a segunda forma encontrada
hiperfosforilada nos filamentos helicoidais pareados, resultando eventualmente
na desmontagem dos microtúbulos (Brandt R, et al. 2005; Muralidar et al.
2020). Sendo assim, por causa da hiperfosforilização da TAU ocorre a redução
da estabilização dos microtúbulos, que afeta a estrutura e função do
citoesqueleto e consequentemente o transporte axonal e o tráfego intracelular
de proteínas funcionais e neurotróficas, processos nos quais, possuem extrema
importância na transmissão de sinal entre os neurônios, resultando em morte
neuronal. (Paula, et al. 2009; Muralidar et al. 2020)
Visto a importância de conhecer mais sobre o tratamento dessa doença
e expor de forma clara os resultados significativos das principais pesquisas
para então promover conhecimento, o presente trabalho tem por objetivo
analisar por meio de uma revisão integrativa de literatura o mecanismo de ação
e os efeitos do lítio voltados para a proteína TAU, averiguando a eficâcia deste
medicamento no tratamento da DA, apontando a deficiência e eficiência do lítio
nesses pacientes, se fazendo necessário e importante.
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2. OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar os efeitos e a eficácia do uso do lítio para o tratamento da doença de
Alzheimer através de uma revisão de literatura.

2.2 OBJETIVOS ESPECIFÍCOS

● Analisar o mecanismo de ação do lítio e seus efeitos voltados para a proteína

do tipo Tau;
● Averiguar a eficácia desse medicamento no tratamento da doença;
● Saber as possíveis deficiências e eficiências do litio nesses pacientes;
● Apontar os principais alvos de pesquisa relacionados a esse tipo de
tratamento nos portadores da doença de Alzheimer.

3. JUSTIFICATIVA

Com a modernização e a melhoria da qualidade de vida, os idosos se tornaram

uma grande parte da população. Entretanto, este público se torna mais vunerável ao
aparecimento de doenças que podem ser ocasionadas por desgastes naturais do
corpo dentre outros fatores genéticos, imunológicos e externos que contribuem para
o desencadeamento de certas deficiências. Dentre essas deficiências destaca-se a
doença de Alzheimer, mais comum na faixa etária idosa que precisa ser submetida a
diversos tratamentos medicamentosos. O uso diário do lítio, como medicamento
prioritário em pacientes com Alzheimer, tem sido alvo de muitas pesquisas no
momento e levantado questionamentos ainda mais significativos sobre o seus efeitos
positivos e negativos nesses pacientes. Com o intuito de expor os atuais estudos
sobre o caso e os resultados significativos das principais pesquisas para então
promover conhecimento e esclarecimento sobre o uso do medicamento litio nos
pacientes com a doença de Alzheimer, o presente trabalho se faz necessário e
importante (Ahmadi, et al. 2021).
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4. PERGUNTA NORTEADORA

Quais os beneficos do litio no tratamento da doença de alzheimer?

5. REFERENCIAL TEÓRICO

Alzheimer

Alzheimer é uma doença neurodegenerativa, sendo uma das mais associadas

ao envelhecimento. Ocorrendo principalmente em grupos acima de 60 anos,
tornando-se um problema de saúde pública. Estima-se que os números de DA
tripliquem até o ano de 2050 (Hebert et al. 2013). Afetando funções cognitivas e
principalmente deterioração da memória, causa um comprometimento progressivo
das atividades diárias, alterações psicológicas e comportamentais (Muralidar et al.
2020). Existe certo grau de preservação da memória, mas conforme a doença
progride, as pessoas tornam-se incapaz de guardar lembranças e apresentam
dificuldades de obter novas informações. Em termos de linguagem, a fluência do
idioma e a capacidade de compreensão diminuem. Além disso, ocorre perda gradual
de suas habilidades visuais e espaciais (Medeiros, 2007). Em 75% dos casos,
acontecem alterações psíquicas e comportamentais, delírios e alucinações,
agressividade, apatia, comportamento repetitivo, psicomotora e perturbações no
ciclo de sono-vigília, (Medeiros, 2007) macroscopicamente pode se observar a
atrofia cortical difusa no cérebro dos indivíduos afetados, microscopicamente,
apresenta uma lesão precoce, caracterizada pelas placas senis (depósitos de
proteínas beta-amiloides − Ap), presentes entre os neurônios, e uma lesão mais
tardia, causadas pelos emaranhados neurofibrilares (depósitos da proteína tau
hiperfosforilada), presentes no interior dos neurônios. Estas mudanças ocasionam
perdas neuronal e sináptica, reações de estresse oxidativo e inflamação, com
ativação da micróglia e de fatores do complemento (Serenki, 2008; Auld, 2002) os
portadores da DA também mostram degeneração dos neurônios e redução dos
marcadores colinérgicos. A colina acetiltransferase e a acetilcolinesterase
apresentam uma diminuição da atividade no córtex cerebral destes indivíduos (Auld,
2002).
Os medicamentos de primeira escolha para o tratamento da DA são os
inibidores da colinesterase. Seu uso baseia-se no défice colinérgico observado na
doença, para aumentar a disponibilidade da acetilcolina na fenda sináptica. Isso é
possível por meio da inibição das principais enzimas catalisadoras deste
neurotransmissor: a acetilcolinesterase e a butirilcolinesterase. Estes fármacos
possuem efeito discreto sobre a cognição e, em alguns casos, mostram-se benéficos
para outras alterações não cognitivas da demência (Brasil, 2013; Forlenza, 2005).

Lítio

O lítio é um elemento químico comumente encontrado em pequenas

quantidades na natureza (Cuenca, 2000) desde o isolamento deste metal alcalino
em 1817 o mesmo tem sido incorporado a vários tratamentos terapêuticos, tanto em
doenças orgânicas como neurológicas (Johnson, 1984).
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O uso do lítio para finalidades farmacológicas recebeu seu maior

reconhecimento em meados do século XIX, graças a um experimento realizado por
Sir Alfred B. Garrod onde pode- se observar o dissolvimento de depósitos de urato
da cartilagem, a partir disto o lítio se tornava amplamente utilizado no tratamento de
doenças como reumatismo, gota e pedra nos rins. Mas foi a partir de 1927 que o lítio
causou maior interesse, isto, pois o brometo de lítio apresentou resultados no
tratamento da epilepsia, porém foi no final da década de 1940 de fato que seu uso
foi realmente voltado para doenças mentais (Garrod, 1859). Pelo lítio apresentar
propriedades neuroprotetoras surgiu a possibilidade de seu uso para tratamentos de
doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson,
reduzindo a agressividade em momentos de crise em alguns casos da DA (Gitler AD
et al. 2017).

O Lítio na DA

Geralmente, a neurodegeneração está relacionada à morte de neurônios no

sistema nervoso central (SNC). As doenças neurodegenerativas são caracterizadas
por alterações anatômicas e / ou fisiológicas progressivas do sistema nervoso. Entre
elas estão: doença de Parkinson (DP) doença de Alzheimer (DA), esclerose lateral
amiotrófica (ALS) e doença de Huntington (HD) (Gitler AD et al. 2017). Todas as
doenças neurodegenerativas são incontroláveis clinicamente e a medida que a
população global envelhece, esse quadro pode piorar. A DA e patologicamente
caracterizada pela presença de placas senis. Essas placas são geradas por
proteólise da proteína precursora de amiloide (APP). Acredita-se que o acúmulo de
proteínas anormais como Tau hiperfosforilada é o fator essencial dos emaranhados
neurofibrilares (Spillantini, 2013). Apenas seis medicamentos são aprovados pela
Food and Drug Administration (FDA) que retardam temporariamente a progressão da
doença, (Tariot et al. 2011) mas a verdade é que não há tratamento para reverter ou
prevenir essa deterioração. O tratamento utilizado baseia-se em duas estratégias: o
inibidor sintomático da colinesterase aprovado para DA moderada a grave e o
antagonista do receptor NMDA não competitivo memantina e terapia de mitigação de
doenças - antioxidantes e anti-inflamatórios. Todos esses são apenas tratamentos
paliativos, que retardam temporariamente o declínio cognitivo e são prescritos por
falta de opções melhores. Mas o fato real é que um tratamento para reverter ou, pelo
menos, deter a deterioração ainda não está disponível. Os tratamentos aprovados
são baseados em duas estratégias: inibidores sintomáticos da colinesterase e o
antagonista do receptor NMDA não competitivo memantina, aprovado para uso em
DA moderada a grave, e tratamentos modificadores da doença - antioxidantes e
agentes anti-inflamatórios. Todos atuam apenas retardando temporariamente o
declínio. São utilizados por ainda não existir uma alternativa melhor. A imunoterapia
com o uso de anticorpos sobre as placas AB, apresentou bastante efeitos colaterais
sendo considerado no momento ineficiente. Mas se vários agentes tóxicos agirem
juntos, ocasionado a morte neuronal, então pode ser que o bloqueio de todos esses
agentes seria o suficiente para prevenção ou retardação da morte neuronal. A morte
neuronal em pessoas com DA foi associada ao aumento anormal dos níveis de
GSK-3. O GSK-3 demonstrou atuar como regulador da fabricação de Aβ e também
como tau quinase. O estabilizador de humor mostrou que o uso do lítio inibe GSK-3
in vitro (Phiel et al. 2001; Su et al. 2004; Rockenstein et al. 2007).
A autofagia é um regulador importante para homeostase celular dos neurônios, o
equilíbrio entre a síntese, degradação e reciclagem de componentes são essenciais
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para o aprendizado e a memória, fatores esses que estão prejudicados em

portadores DA (Lieberman et al. 2020). Porém, apesar de todos os estudos e testes
em células in vitro, em modelos animais e em pacientes com DA mostrando ter uma
grande ligação com a autofagia, seu mecanismo específico à disfunção autofágica
na DA não é totalmente entendido (Liang et al. 2014). Foi demonstrado que os
vacúolos autofágicos em pacientes com DA se juntam em partes dos neurônios,
provavelmente por conter vacúolos autofágicos prejudicados, porém podem induzir
ao aumento da autofagia ou o processo de degradação dos lisossomos com defeitos
(Barnett et al. 2011). Um estudo recente demonstrou que a mitofagia intensificada
(eliminação de mitocôndrias defeituosas, um subtipo de macroautofagia) elimina a
hiperfosforilação de tau relacionada à AD in vitro e com isso reverte o
comprometimento da memória em camundongos tau transgênicos in vivo, mostrando
que a retirada da parte comprometida de mitocôndrias defeituosas seja fator
importante na patogênese da DA. Esses estudos e outros semelhantes apontam que
a autofagia atua como potentes intervenções terapêuticas na DA. Como lítio é um
potencializador de autofagia bem conhecido por meio da inibição de IMPase1 e da
indução do mecanismo independente de mTOR de aumento da autofagia seu uso
terapêutico no tratamento da DA não deve ser descartado (Sarkar S, et al. 2005).
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11
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