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O LABORATÓRIO DE ANÁLISES CLÍNICAS E O RECEPTOR DE

TRANSFERRINA COMO UMA DAS NOVAS PERSPECTIVAS NO
ACOMPANHAMENTO E DIAGNÓSTICO DA ANEMIA DO DOENTE RENAL
CRÔNICO

Monografia apresentada ao Curso de

Especialização em Análises Clínicas da
Faculdade e Bioquímica da Universidade
Federal de , para obtenção do título de
especialista em Análises Clínicas .
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RESUMO

A anemia é uma importante causa de morbidade em indivíduos portadores de

Insuficiência Renal Crônica (IRC). Esse quadro hematológico é multifatorial,
sendo que a redução de secreção de Eritropoetina (EPO) desempenha papel
primordial. A maioria dos pacientes com IRC tem anemia normocítica,
normocrômica. Quando não tratada, a anemia de IRC é associada a várias
anormalidades fisiológicas, incluindo-se aumento do débito cardíaco, aumento da
área cardíaca, hipertrofia ventricular, angina, entre outras, além de retardar o
crescimento em pacientes pediátricos. Tais anormalidades reduzem a qualidade
de vida e oportunidades para reabilitação em sobrevida do paciente com IRC.
Este estudo, cuja metodologia consiste em revisões literárias, tem o propósito de
revisar os recentes avanços no entendimento dos aspectos diagnósticos,
patofisiológicos e terapêuticos da anemia presente em portadores de DRC,
vislumbrando o receptor de transferrina como uma nova perspectiva diagnóstica.

Palavras-chave: Anemia, Insuficiência Renal Crônica, Eritropoetina.

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LISTA DE FIGURAS

FIGURA 1 – CLASSIFICAÇÃO DA ANEMIA 16

FIGURA 2 – VIAS NORMAIS DE TRANSPORTE DO FERRO 17

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LISTA DE ABREVIATURAS

CTLF – Capacidade de ligação da transferrina ao ferro

HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
DM – Diabetes Mellitus
DRC – Doença Renal Crônica
EPO – Eritropoetina
EPO-rHU – Eritropoetina Recombinante Humana
IL – Iterleucina
INF – Interferon
IRC – Insuficiência Renal Crônica
OMS – Organização Mundial da Saúde
sTfR – Níveis séricos do Receptor de Transferrina Sérica
TFG – Taxa de Filtração Glomerular
PTH – Paratormônio
VCM – Volume Corpuscular Médio
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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 7

2 MATERIAIS E MÉTODOS 8

3 DOENÇA RENAL CRÔNICA 9

3.1 Importância e questão social 10
3.2 Visão clínica e laboratorial 11

4 A DRC E A ANEMIA 14
4.1 A Eritropoetina Recombinante Humana (EPO-rHU) como
tratamento da anemia no DRC 18

5 A UTILIZAÇÃO DO RECEPTOR DE TRANSFERRINA COMO

PARÂMETRO DE ACOMPANHAMENTO DA ANEMIA PRESENTE
NO PORTADOR DE DRC 21

6 PERSPECTIVAS FUTURAS NO TRATAMENTO DA ANEMIA DO

PORTADOR DE DRC 24

7 DISCUSSÃO: RECEPTOR DE TRANSFERRINA COMO

PARÂMETRO DIAGNÓSTICO DA ANEMIA DO DRC

CONCLUSÃO 25

BIBLIOGRAFIA 26
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1 INTRODUÇÃO

A anemia é uma grave conseqüência da Insuficiência Renal Crônica (IRC),

sendo causada, principalmente, pela produção renal insuficiente de eritropoetina.
Ela é caracteristicamente normocrômica/normocítica, leve a moderada, e
apresenta hipoferremia em presença de estoques adequados de ferro. Provoca
incapacidade física e mental, sendo responsável pela redução da sobrevida e da
qualidade de vida dos pacientes. A anemia estigmatiza o paciente portador de
insuficiência renal, pois acarreta palidez cutânea, conferindo-lhe um aspecto de
doente, prejudicando de maneira importante sua recuperação social (GARCIA et
al, 1988).
No portador de Doença Renal Crônica (DRC), a eritropoese encontra-se
normal ou discretamente aumentada e a contagem de reticulócitos normal ou
inadequadamente aumentada frente ao grau de anemia do paciente (MEANS JR.
& KRANTZ, 1992).
A resposta medular inadequada observada deve-se, basicamente, à
secreção inapropriadamente baixa de Eritropoetina (EPO), à diminuição da
resposta da medula óssea à EPO e à diminuição da eritropoese conseqüente à
menor oferta de ferro à medula óssea (MEANS JR. e KRANTZ, 1992).
O ferro é vital para quase todos os organismos vivos, participando de uma
larga variedade de processos metabólicos, incluindo transporte de oxigênio pela
hemoglobina, síntese de DNA, transferência de elétrons (COOK et al, 1992;
FEELDERS et al, 1999; LIEU et al, 2001) e como co-fator de enzimas (ZAGO et
al, 2001; AISEN et al, 1999).
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2 MATERIAIS E MÉTODOS

Este estudo, cuja metodologia consiste em revisões literárias, tem o

propósito de revisar os recentes avanços no entendimento dos aspectos
diagnósticos, patofisiológicos e terapêuticos da anemia presente em portadores
de DRC, vislumbrando o receptor de transferrina como uma nova perspectiva
diagnóstica.
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3 DOENÇA RENAL CRÔNICA

A DRC é uma síndrome metabólica, resultante da queda gradual, lenta e

progressiva da excreção normal dos rins (JONES, 2000). O glomérulo é o
principal componente renal responsável por esta função de excreção, que será
indicada através da obtenção da Taxa de Filtração Glomerular (TFG).
Os principais fatores etiológicos para desenvolvimento da DRC são: a
presença de enfermidades de instalação prévia como a glomerulonefrite crônica,
nefropatia túbulo-instersticial crônica (pielonefrite), necrose cortical renal,
Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) grave, doenças renais obstrutivas crônicas,
Diabetes Mellitus, amiloidose, lúpus eritematoso disseminado e doenças
hereditárias, tais como, rins policísticos e síndrome de Alport (ANDERSON,
1986).
Todos estes fatores etiológicos apresentam a semelhança de
desencadearem inicialmente eventos como aumento da divisão celular e,
conseqüentemente, elevação da matriz mesangial levando a um estado de
fibrose, obstrução especialmente em nível de glomérulo bem como padrão de
fibrose intersticial. Dentre todos estes eventos pode estar presente ainda o
acúmulo de compostos não-renais como, por exemplo, proteína amilóide (JONES,
2000).
É importante ressaltar a característica de rápida progressão da evolução da
DRC, em que se pode desenvolver ate mesmo na ausência de um fator etiológico
evidente para lesão renal (HAKIM, 1995). Possivelmente o evento da queda inicial
da quantidade de néfrons realiza uma sobrecarga aos remanescentes no local de
forma que os mesmos sofram alteração no que diz respeito ao seu padrão de
filtração, tornando-se hiperfiltrantes, apresentando característica de
hipertrofiamento e alteração da permeabilidade glomerular em relação às
proteínas (JACOBSON, 1991).
Sendo assim, podemos afirmar que a a DRC constitui-se na queda gradual
e progressiva da TFG, a qual pode ser diagnosticada pelo exame de avaliação da
clearance da urina num período de vinte e quatro horas (WALSER, 1998).
Na ausência de qualquer tipo de disfunção do trato urinário, a TFG
apresenta-se em torno de 110 a 220 ml/min, o que corresponde a um
funcionamento ativo de cerca de dois milhões de néfrons, entre estes ainda
glomérulos e túbulos renais (REMUZZI, 1998).
 10

3.1 Importância e questão social

A DRC tornou-se um dos problemas de saúde pública por suas crescentes

taxas de prevalência. Portanto, ela precisa ser encarada, principalmente pelo alto
índice de morbimortalidade gerada nesta população enferma (ROMÃO et al,
2003).
Pode-se afirmar que as taxas epidemiológicas da doença apresentam-se
como elemento de grande variedade, uma vez que esta encontra-se diretamente
associada às condições socioeconômicas, ambientais, culturais e, sem dúvida, de
desenvolvimento econômico em que o país se encontra (LESSA, 1999).
Dados epidemiológicos da literatura mundial demonstram que a
prevalência de tratamento da DRC em nosso país apresenta-se como estando em
torno de quatro vezes em nível inferior, quando comparados com outros países
desenvolvidos como Estados Unidos e Japão (SESSO, 2002).
O diagnóstico precoce das disfunções renais é ainda de difícil
estabelecimento no contexto da saúde pública, uma vez que se originam
especialmente em patologias como Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e
Diabetes Mellitus (DM). Entretanto, os profissionais de saúde associados à
atenção básica devem permanecer atentos quanto a estas questões (ROMÃO et
al, 2003).
Segundo Zatz, Romão e Noronha (2004), pesquisas têm revelado que
atualmente, no Brasil, há cerca de 1,2 a 1,5 milhões de indivíduos com DRC.
Diante deste quadro, ressalta-se a extrema importância do diagnóstico precoce,
assim como o estabelecimento de condutas clínicas terapêuticas adequadas, a
fim de que sejam alcançados objetivos como a redução das complicações e,
conseqüentemente, do sofrimento do portador, bem como a redução dos custos
dispensados.
Convém destacar a grande necessidade capacitação periódica, vigilância e
conscientização por parte da equipe de saúde, envolvida nos cuidados primários
de atenção básica à saúde no que diz respeito ao possível diagnóstico e
encaminhamento do paciente que apresenta sintomatologia característica, ao
nefrologista, de forma a retardar a progressão da patologia no âmbito da saúde
pública (KLAG et al, 1996).
 11

3.2 Visão clínica e laboratorial

Na DRC estão presentes alterações patológicas de caráter qualitativo das

plaquetas, resultante da reduzida síntese e liberação do fator III, bem como
redução da aglomeração plaquetária, possivelmente decorrente das alterações
bioquímicas (LEWIS, BAIN, RHODE, 1993).
Além disto, o indivíduo que apresenta DRC apresenta não só redução da
libido, como também de oligospermia, com reduzida espermatogênese
evidenciado por biópsias testiculares. As pacientes apresentam quadros de
supressão da menstruação que, na maior parte das vezes, consegue ser
normalizada com a instituição de diálise crônica. Episódios de galactorréia podem
estar presentes, especialmente, em pacientes com amenorréia, a qual tem sido
associada à hiperprolactinemia (REMUZZI, 1998).
Pacientes com IRC apresentam redução na produção de 1,25(OH)2D3
(calcitriol), 1,25 – diidroxi-vitamina D3 responsável pelo quadro de reduzida
absorção intestinal de cálcio e redução do bloqueio das paratiróides que
estimulam a produção de Paratormônio (PTH). Alterações como, por exemplo,
osteomalácia são evidenciadas como sendo resultado da hipovitaminose D, uma
vez que o tecido ósseo formado não consegue realizar calcificação de maneira
adequada (WALSER, 1998)
O PTH tem sua síntese e liberação elevadas justamente pela ausência da
produção de vitamina D, presença de hipocalcemia e aumento da concentração
plasmática de fósforo. O quadro resultante de hiperparatireoidismo apresenta a
propriedade de elevação do turnover ósseo, levando a uma situação associada de
osteíte fibrosa (BRENNER et al, 2001). A deficiência de vitamina D resulta em
absorção inadequada de Ca2+ e de fosfato. A conseqüente redução de Ca 2+
plasmático estimula a secreção de PTH, que atua para restaurar os níveis
plasmáticos de Ca2+ à custa do osso; as concentrações plasmáticas de fosfato
permanecem subnormais, devido ao efeito fosfatúrico do aumento do PTH
circulante.
Os efeitos da vitamina D sobre o processamento do Ca 2+ e do fosfato têm
importância incerta. A vitamina D aumenta a retenção de Ca 2+ e
independentemente do fosfato e provavelmente intensifica a reabsorção de
ambos pelos túbulos proximais.
 12

Em pacientes que apresentam DRC, o estadiamento deverá ser feito com

base na Taxa de Filtração Glomerular (TFG) independentemente ao diagnóstico
que se tenha atribuído a esta (MOELLER, 2002). Desta forma, a IRC tem sido
dividida em seis fases da doença, levando-se em consideração a TFG (ROMÃO
et al, 2004):
 Fase I: o paciente não apresenta qualquer tipo de sintomatologia.
Entretanto, é uma fase de grande importância do ponto de vista
epidemiológico, uma vez que nesta estão contidos a maior parte dos
pacientes que irão desencadear insuficiência renal posteriormente.
Perfazendo este grupo pode-se citar: diabéticos, hipertensos, bem como
portadores de doenças renais sem características de lesões na estrutura
renal;
 Fase II: nesta fase encontra-se presente a lesão de forma instalada,
entretanto, não apresenta sintomatologia evidente e o funcionamento renal
está sem alterações. Nesta fase tem-se a preservação da TFG, estando a
mesma em torno de 90 ml/min/1,73 m2;
 Fase III: quando o indivíduo atinge esta fase, pode-se evidenciar o início da
perda da função renal. No entanto, este padrão só pode ser evidenciado
por meio de métodos diagnósticos mais precisos, uma vez que não
ocorrem alterações nos níveis de uréia e creatinina, bem como a ausência
de sintomatologia clínica significativa que indique a presença de perda da
função renal;
 Fase IV: pode-se, aqui, perceber a existência de perda moderada da
função renal, quanto à realização dos exames laboratoriais, como o
clearance. Estarão presentes ainda, discretos sintomas de uremia apesar
de o paciente sentir-se bem clinicamente. Como estes pacientes
apresentam associadas à insuficiência renal doenças como diabetes e
hipertensão, os sintomas ficam de difícil notoriedade, podendo ser
confundidos com a exacerbação da sintomatologia da doença de base.
Nesta fase é evidente a redução da TFG na presença de simples exames
laboratoriais, estando em torno de 30 a 59 ml/min/1,73 m 2;
 Fase V: considerada como sendo uma fase de sintomatologia clínica
evidente e severa, resultante da uremia. Podem ser considerados nesta
 13

fase os seguintes sintomas: HAS, edema, astenia, náuseas, anemia,

estando a TFG em torno de 15 a 29 ml/min/1,73 m 2;
 Fase VI: definida como fase terminal, visto que há perda do controle da
homeostasia, podendo rapidamente se tornar incompatível com a vida,
levando o paciente ao óbito. Nesta fase a TFG é inferior a 15, podendo
estar em torno de 15 ml/min/1,73 m2.
 14

4 A DRC E A ANEMIA

Em todos os pacientes com IRC, em qualquer fase, especialmente com

comprometida função renal, poderão ser evidenciados quadros de anemia que se
desenvolve como conseqüência da deficiência de eritropoetina (BRENNER et al,
2001).
A associação entre anemia e IRC é um fato conhecido há mais de 150
anos e, dentre as alterações encontradas no paciente urêmico, a anemia é a mais
constante e a responsável por grande parte da sintomatologia por ele referida
(BESARAD, 1995).
Em geral, a gravidade da anemia correlaciona-se com o nível da
insuficiência renal. À medida que a uréia sanguínea se aproxima de 36 mmol/l
(100 mg/dl) e a creatinina chega a 265 a 442 µmol/l (3 a 5 mg/dl), a concentração
de hemoglobina diminui a níveis abaixo de 70 g/l (7 g/dl). Isto reflete uma
combinação de redução significativa da sobrevida dos eritrócitos circulantes
secundária à uremia e uma ausência de resposta à EPO causada pela lesão renal
(HILLMAN, 1998).
Fatores complementares que podem causar ou contribuir para anemia
incluem: deficiência de ferro, relacionada ou independente da perda de sangue de
repetidos exames laboratoriais, picada de agulha, retenção de sangue no
dialisador e linhas ou sangramento gastrointestinal, hiperparatireoidismo grave,
condições inflamatórias agudas e crônicas, intoxicação pelo alumínio, deficiência
de folato, redução da vida média de glóbulos vermelhos, hipotireoidismo,
hemoglobinopatias de base. Caso estes fatores potenciais de contribuição sejam
relevantes, devem ser considerados e apontados (LOWRIE et al, 1994;
POTASMAN e BETTER, 1983; ADAMSON e ESCHBACH, 1989; KAISER e
SCHWARTZ, 1985; ESCHBACH et al, 1967, 1989).
As células intersticiais peritubulares dos rins são responsáveis pela
regulação da produção de EPO de acordo com as alterações no aporte de
oxigênio. Diariamente são secretados baixos níveis de EPO para manutenção da
eritropoese basal. Quando os níveis de hemoglobina caem abaixo de 100 a 120
g/l (10 a 12 g/dl) novas células são recrutadas e os níveis de EPO aumentam
logaritmicamente de acordo com a gravidade da anemia. Isto estimula a
proliferação dos precursores medulares eritróides e aumenta várias vezes a
produção de hemácias. Esta capacidade funcional do éritron exige função renal
 15

normal, uma medula saudável e suprimento adequado de nutrientes essenciais,

em especial de ferro (HILLMAN, 1998).
A primeira etapa no diagnóstico da anemia é a classificação de acordo com
o efeito funcional na eritropoese – seja uma deficiência na produção dos
eritrócitos, um aumento na destruição ou uma anormalidade na maturação do
precursor. No paciente com anemia moderada a grave o hemograma completo e
o índice dos reticulócitos são necessários para realizar esta diferenciação. O
cálculo do Índice de Produção de Reticulócitos (IPR) é feito por meio da seguinte
fórmula:
hematócrito
IPR=Contagem de reticulócitos x
hematócrito normal

Nesse cálculo, o valor médio de 45 é geralmente usado como hematócrito

normal, para homens e mulheres (ADAMSON & LONGO, 2001).
Conforme ilustrado na Figura 1, um defeito na produção dos eritrócitos
(anemia hipoproliferativa) exibirá baixo índice de produção de reticulócitos junto
com pouca ou nenhuma alteração na morfologia das hemácias, isto é, uma
anemia normocrômica/normocítica (HILLMAN, 1998).
Os distúrbios da maturação também mostram baixo índice de reticulócitos,
porém, associado à morfologia macrocítica ou microcítica. O aumento da
destruição eritrocitária secundário a hemólise ou hemorragia tipicamente resulta
em aumentos no índice dos reticulócitos superiores a três vezes o índice normal.
A morfologia da hemácia dependerá da condição mórbida específica. Em geral, o
volume corpuscular médio (VCM) é normal ou apresenta aumento discreto
dependendo do nível de reticulocitose. A inspeção do esfregaço revela formas
celulares distintas que ajudam a realizar um diagnóstico específico. A
classificação da anemia de acordo com o defeito funcional ajuda a organizar o
uso subseqüente dos estudos laboratoriais (HOFFBRAND et al, 2001).
A fisiopatologia da anemia hipoproliferativa ou ferropriva é basicamente
uma anormalidade do controle de eritropoese normal. A resposta proliferativa da
medula eritropoética depende da gravidade da anemia e das reservas de ferro. As
células intersticiais peritubulares dos rins produzem EPO em resposta à redução
do fornecimento de oxigênio. À medida que a concentração de hemoglobina
diminui a menos de 100 g/l (10 g/dl), os níveis de EPO aumentam em função
logarítmica, estimulando a medula eritróide a proliferar e aumentar em várias
 16

vezes a produção de eritrócitos. Em geral, o nível dessa resposta pode ser

previsto pela condição clínica do paciente. A anemia causada por perda de
sangue em um paciente com medula óssea saudável e reservas normais de ferro
geralmente produz aumento de duas a três vezes na produção dos eritrócitos em
7 a 10 dias. Níveis maiores de eritropoese são detectados nos indivíduos com
anemias hemolíticas, à medida que a medula eritróide expande-se dentro da
cavidade medular. Na verdade, níveis de produção cinco a seis vezes acima do
normal podem ser observados em pacientes com anemia hemolítica congênita e
anomalias hereditárias da síntese da hemoglobina (MEGUID, NAHAS & BELLO,
2005; RITZ, DIKOW & RUILOPE, 2003); SEGURA, CAMPO & RUILOPE, 2002).

FIGURA 1 – CLASSIFICAÇÃO DA ANEMIA

Fonte: HILLMAN (1998), In: FAUCI et al (1998, p. 360)
 17

O fornecimento de ferro desempenha função primordial nessa resposta

proliferativa. A maior parte do ferro necessário à eritropoese basal é reciclada a
partir das hemácias senescentes pelo sistema reticuloendotelial (Figura 2). Esse
ferro é transportado no plasma pela transferrina, uma glicoproteína plasmática
que se liga a dois átomos de ferro. A maioria das moléculas de transferrina
carregadas de ferro destina-se à ligação com receptores específicos na superfície
dos precursores eritróides e, mais tarde, é interiorizada. A seguir, o ferro é
liberado e o complexo transferrina-receptor volta à superfície celular, onde as
moléculas de transferrina são liberadas novamente na circulação para completar
o ciclo de transporte. Os precursores eritróides usam o ferro liberado para a
síntese da hemoglobina, armazenando qualquer excesso em forma de ferritina.
Uma quantidade menor do ferro é captada pelas outras células do corpo,
especialmente, as células parenquimatosas do fígado, para ser incorporada às
enzimas heme e armazenada em forma de ferritina (HILLMAN, 1998).

FIGURA 2 – VIAS NORMAIS DE TRANSPORTE DO FERRO

Fonte: Hillman (1998), In: Fauci et al (1998, p. 682)

A quantidade de ferro liberada e captada pela medula é determinada por

vários fatores, inclusive o nível das reservas de ferro, a quantidade de ferro ligada
à transferrina, o fluxo sanguíneo para a medula, a quantidade de precursores
eritróides medulares e a expressão dos locais receptores de transferrina na
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superfície celular são diretamente influenciados pelo nível de estimulação pela

EPO. No processo de liberação, o ferro disponível para o transporte varia em
função das reservas de ferro, inclusive a quantidade de ferro das reservas
reticuloendoteliais, o nível de ingestão nutricional de ferro e a taxa de renovação
dos eritrócitos. Para conseguir uma resposta proliferativa máxima, o fornecimento
de ferro e a estimulação pela EPO devem estar equilibrados. Se o fornecimento
de ferro for insuficiente, a resposta proliferativa da medula à EPO será inibida e a
síntese normal da hemoglobina será interrompida. O resultado é uma resposta
medular hipoproliferativa e, quando também houver deficiência de ferro, anemia
microcítica e hipocrômica (HILLMAN, 1998).
Em pessoas com rins sadios, células específicas são capazes de perceber
as alterações no equilíbrio de oxigenação e defendem o organismo. Se os níveis
estão baixos, as células produzem um hormônio, a Eritropoetina (EPO), que
estimula a produção de hemácias na medula óssea. Assim, novas hemácias são
lançadas na circulação, aumentando a quantidade de oxigênio no organismo.
Mas, se os rins sofrem com a DRC, aos poucos, perdem a capacidade de
produzir a EPO. Sem esse hormônio, o resultado é a anemia renal (ROTH, 1994).

4.1 A Eritropoetina Recombinante Humana (EPO-rHU) como tratamento da

anemia no DRC

A EPO-rHU tem sido um importante avanço no tratamento da anemia que

acomete os indivíduos portadores de DRC. Segundo Eschbach e Adamson (1985)
e Horina et al (1993), a EPO-rHU é utilizada no referido tratamento desde 1986.
Hoje, diversos estudos têm mostrado que a EPO-rHU tem sido eficaz em todo
paciente anêmico e mantido em hemodiálise, com boa tolerabilidade (COTTER,
1998).
Este hormônio recombinante tem recebido vários nomes, incluindo-se
rHuEPO, EPO, Epoetina, Epoetina alfa, Epoetina beta e Eritropoetina. A epoetina
alfa é o único produto de eritropoetina humana recombinante (rHuEPO) aprovado,
disponível nos Estados Unidos. Além da epoetina alfa, epoetina beta, um outro
produto de rHuEPO com efeitos farmacológicos semelhantes está disponível em
outros países, mas não nos Estados Unidos. Estudos clínicos com a epoetina alfa
e a epoetina beta foram realizados dentro e fora dos Estados Unidos e a resposta
clínica a ambos foi semelhante (HELSTENSON et al 1991; UJI et al, 1989).
 19

Somente no início dos anos 50 é que se mostrou que a eritropoese era

regulada pelo hormônio EPO. Em 1977, a EPO foi purificada e, pouco depois, foi
reportado o isolamento e a clonagem do gene da EPO humana (ROMÃO JR. et
al, 1992).
A fundação americana National Kidney Foundation Dialysis Outcomes
Quality Initiative recomenda para a anemia renal que a suplementação de ferro
deva ser administrada para manter níveis de ferritina sérica > 100 ng/ml e a
transferrina saturada seja > 20%. Entretanto, continua indeterminado se a
suplementação de ferro é mais benéfica se administrada de forma consecutiva ou
intermitente para restaurar os níveis de hemoglobina e baixar a dosagem de
eritropoetina. O estudo feito pela Hamamatsu School of Medicine, no Japão,
mostrou que a administração semanal de 25-100 mg de ferro por 72 semanas,
resultou em queda significativa na dosagem de EPO-rHU quando comparada com
o uso da terapia intermitente do ferro. Em resumo, foi descoberto que a
suplementação agressiva de ferro, durante as dez primeiras sessões de
hemodiálise, induz uma significativa queda da dosagem de EPO-rHU a curto
prazo (KATO et al, 2001.)
Diversos estudos estão sendo realizados para selecionar as melhores
condições materiais e técnicas para aumentar a produtividade da EPO no
tratamento e, conseqüentemente, reduzir os gastos. Um destes estudos sugere
que a administração da EPO por via subcutânea, ao invés de intravenosa, a uma
dose mais baixa, pode ser o suficiente para manter o hematócrito em nível
satisfatório ao bem-estar do paciente. Porém, muitos outros estudos anteriores
concluíram que não há diferença plausível nas doses entre as vias subcutânea e
intravenosa. Além disso, apontam a dor causada pela injeção por via subcutânea.
Sendo assim, isto pode limitar a aceitação do paciente ao tratamento (KAUFMAN
et al, 1998).
O tratamento efetivo da anemia na IRC melhora a sobrevida e reduz a
morbidade (MOCKS et al., 1997; GRUTZMACHER et al, 1989).
A eritropoetina é uma valiosa arma no tratamento da anemia em pacientes
com IRC e a EPO-rHU, por sua vez, vem adquirindo importância cada vez maior
como terapia desta enfermidade. Conforme literatura pesquisada, a técnica está
crescendo e buscando maneiras de se aperfeiçoar. É fato que, com o incremento
na pesquisa e com os avanços obtidos no campo da manipulação gênica, a
 20

técnica caminha para se estabilizar como tratamento padrão para tais pacientes
(LUDAT et al, 2000).
Evidências mostram que a avaliação sistemática da anemia, em pacientes
com IRC, deveria ser iniciada quando o hematócrito estiver abaixo de 80% dos
valores considerados normais (Quadro 1), ou seja, abaixo de 33% (mulheres em
fase de pré-menopausa) ou de 36% (mulheres em fase de pós-menopausa e
homens) (NKF-DOQI, 1997).

VALORES NORMAIS DE HEMATÓCRITO E HEMOGLOBINA EM INDIVÍDUOS

NÃO URÊMICOS

Idade/anos/gênero Hematócrito (%) Hemoglobina (g/dl)

2-6 37 + 3 12,5 + 1
6-12 40 + 5 13,5 + 2
12-18 (homens) 43 + 6 14,5 + 1,5
Mulheres (pré- 41 + 5 14 + 2
menopausa)
Homens adultos e 47 + 6 15,5 + 2
mulheres (pós-
menopausa)
Fonte: ROMÃO JR.; CANZIANI e BARRETTI, 1999.

A avaliação laboratorial de pacientes com DRC é apresentada da seguinte

forma:
 Creatinina sérica para estimar a TFG;
 Razão proteína/creatinina ou albumina/creatinina em amostra da primeira
urina da manhã ou isolada, colhida aleatoriamente e sem tempo
determinado;
 Exame do sedimento urinário ou fita reagente para hemácias e leucócitos;
 Exame dos rins por imagem, geralmente por ultra-som;
 Eletrólitos séricos (sódio, potássio, cloreto e bicarbonato)
e vitaminas B12 e de proteínas, que também podem ser solicitados.
 21

5 A UTILIZAÇÃO DO RECEPTOR DE TRANSFERRINA COMO PARÂMETRO

DE ACOMPANHAMENTO DA ANEMIA PRESENTE NO PORTADOR DE DRC

O ferro ingerido é absorvido pelo intestino e distribuído para os diversos

compartimentos férreos do corpo, sendo eles: compartimentos de transporte, de
armazenamento e de síntese (AISEN et al, 1999; COOK et al, 1992). O
suprimento e o estoque de ferro são regulados por três proteínas principais:
transferrina, receptor de transferrina e ferritina (COOK, 1999).
O receptor de transferrina é uma glicoproteína de membrana, que se liga
ao complexo ferro-transferrina, mediando a endocitose do mesmo e resultando na
liberação do ferro no meio intracelular (DIMITRIOU et al, 2000; FEELDERS et al,
1999). Recentemente, tem sido proposta a utilização da determinação destes
receptores de transferrina plasmáticos como parâmetro para detecção de
deficiência de ferro, visto que esses receptores encontram-se elevados nesta
situação.
Os ensaios laboratoriais que quantificam os receptores de transferrina
apresentam alta sensibilidade, e os resultados das dosagens apresentam boa
correlação com a clínica dos pacientes e com outros parâmetros que determinam
o estado férrico, como ferro sérico, CTLF e ferritina (PAIVA et al, 2000).
O receptor de transferrina capta o complexo transferrina/ferro e interioriza-o
numa vesícula onde o  ferro é libertado intracelularmente e o complexo
transferrina/receptor da transferrina retorna para a superfície celular, libertando-se
novamente para o plasma, a transferrina. Estes receptores estão presentes em
grande número nos percursores eritróides, placenta e fígado e parecem traduzir
as necessidades celulares de fornecimento de ferro. A determinação dos níveis
de receptor da transferrina por imunoensaios é um parâmetro de referência, pois
reflete a necessidade celular de ferro registrando-se valores elevados na
deficiência de ferro absoluta (DOSH, 2002).
Uma das explicações para a resposta medular inadequada está
diretamente relacionada à ativação dos macrófagos e à liberação de citocinas
inflamatórias, principalmente da interleucina-1 e interleucina-6 (IL-1, IL-6), do fator
de necrose tumoral alfa (TNF a) e do interferon gama (INF g), que atuam inibindo
a proliferação dos precursores eritrocitários e, portanto, inibindo a eritropoese.
Além disso, a ação supressora dessas citocinas sobre a eritropoese supera a
ação estimuladora da EPO, resultando na diminuição da resposta da medula
 22

óssea à EPO e à eritropoese (KATEVAS et al, 1994; FUCHS et al, 1991; WEISS,
1999).
  Na DRC ocorre distúrbio da reutilização do ferro que se mantém sob a
forma de depósito. Esse bloqueio deve-se ao aumento da síntese da lactoferrina,
promovido pela IL-1, que é uma proteína semelhante à transferrina (transferrina-
like) secretada pelos neutrófilos, que compete com essa. A lactoferrina difere
funcionalmente da transferrina em três importantes aspectos: tem maior afinidade
pelo ferro, especialmente em pH mais baixo, não transfere o ferro às células
eritropoéticas e é "retida" rápida e ativamente pelos macrófagos. Portanto,
dificulta a mobilização do ferro de depósito e, conseqüentemente, a eritropoese
(JURADO, 1997).
  Vários estudos demonstraram a participação do Linfócito T ativado que,
liberando IL-2, TNF  e INF γ, promovem a ativação dos macrófagos que, por sua
vez, liberam IL-1, IL-6 e TNF  e atuam promovendo a retenção do ferro no
sistema mononuclear fagocitário (WEISS, 1999; WEISS, BOGDAN e HENTZE,
1997). Além disso, o linfócito T ativado inibe a ação do INF γ que, através da via
do óxido nítrico e da transcrição do ácido ribonucléico mensageiro (RNAm) do
receptor da transferrina, promovem aumento da síntese de ferritina e dos
receptores da transferrina, respectivamente, aumentando a captação e
armazenamento do ferro no macrófago. Por outro lado, o linfócito T,
principalmente via IL-4 e IL-13, estimulam a síntese de ferritina e dos receptores
da transferrina, que resultam no aumento do ferro de depósito (FUCHS et al,
1991; BAER, DESSYPRIS e KRANTZ, 1990).
Um paciente com anemia da doença renal em estágio terminal necessitará
de terapia com eritropoetina para corrigir a perda das células secretoras de
eritropoetina. Entretanto, a eficácia da eritropoetina recombinante dependerá do
estado dos níveis de ferro do paciente. Se o paciente não possuir depósitos
reticulo endoteliais adequados de ferro, a deficiência no suprimento de ferro
evitará a proliferação da medula eritróide apesar da terapia com eritropoetina.
Conseqüentemente, é importante avaliar por completo o estado dos níveis de
ferro do paciente antes e durante a terapia (TAYLOR et al, 1996).
Conforme Tessitore et al (2001), os índices tradicionais para verificar o
ferro são imprecisos em predizer uma eritropoese deficiente de ferro durante a
 23

terapia com eritropoetina e o teste padrão, que consiste no aspirado da medula

óssea, torna-se inviável na prática diária.
Na última década foi descrito novo exame para diagnóstico da ferropenia,
que é a avaliação do receptor de transferrina, que foi introduzido no mercado
como uma nova promessa. Sua concentração circulante é proporcional à
expressão celular do receptor de transferrina associado à membrana (LEE et al,
2002).
De acordo com Lima & Grotto (2002), o receptor de transferrina tem sido
considerado padrão-ouro para esse diagnóstico, pois não sofreria influência de
fenômenos inflamatórios, infecciosos e da hemodiluição, além de permitir a
avaliação dos diversos estágios da anemia e realização de diagnóstico diferencial
entre as várias causas de anemia. A forma solúvel do receptor de transferrina tem
sido indicada como um parâmetro útil na avaliação do estado do ferro e da
atividade eritropoética. Reticulócitos imaturos apresentam alta concentração dos
receptores de transferrina na sua membrana.
Os níveis séricos do receptor de transferrina sérica (sTfR) correspondem
ao nível de proliferação dos precursores eritróides e à adequação do fornecimento
de ferro à medula.
A OMS e vários autores consideram que existe depleção de ferro quando o
nível de ferritina sérica é inferior a 12 µg/dL (CHOI & PAI, 2001; O'BRIEN et al,
2000). Esses níveis aumentam rapidamente nos pacientes com eritropoese
ferrodeficiente e/ou medula proliferativa, inclusive nos estados de eritropoese
inefetiva.
O sTfR foi identificado no soro humano e de animais como um monômero
truncado, derivado da clivagem proteolítica do segmento extracelular, que perde
seus 100 primeiros aminoácidos. Ocorre em maior concentração na superfície de
células que requerem uma grande quantidade de ferro (BÉGUIN et al, 2001).
Elevados níveis de sTfR podem indicar tanto uma deficiência funcional de
ferro na medula óssea como um aumento do número de células eritropoéticas
progenitoras e tem se mostrado útil também na diferenciação entre a anemia da
deficiência de ferro da anemia da doença crônica (DASCHNER, MEHlS &
SCHAEFER, 1999).
 24

6 PERSPECTIVAS FUTURAS NO TRATAMENTO DA ANEMIA DO PORTADOR

DE DRC

Nas duas últimas décadas as opções terapêuticas para o tratamento das

várias anemias aumentaram substancialmente. Existem hemoderivados
disponíveis e sua utilização é extremamente segura. Hoje em dia foram
estabelecidas terapias efetivas para anemias nutricionais, anemias
hipoproliferativas associadas à doença renal em estágio terminal e inflamação
crônica, anemia aplásica grave e anemia hemolítica associada a doenças auto-
imunes.
Segundo Hillman e Ault (2002), no futuro, antecipa-se que muitos dos
defeitos congênitos na estrutura e na síntese de hemoglobina serão tratados com
as técnicas mais novas de engenharia molecular.
Para Birchard (2000), o futuro dos testes sanguíneos parece estar
vinculado aos avanços tecnológicos da medicina. A nanotecnologia vislumbra ser
nos próximos anos o caminho a ser seguido para análise de fármacos, na
terapêutica, uma vez que permite a detecção de diversas substâncias diferentes
com a coleta de apenas uma gota de sangue ou de outro fluido biológico.
Experimentalmente, vem sendo administrado no tratamento de anemias e
de doenças renais o gene que codifica a EPO, já que produz uma forma de
hormônio efetivamente endógena (ADAM, 2001).
 25

CONCLUSÃO

Os recentes avanços na biologia molecular e celular têm permitido uma

visão mais ampla dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos nos portadores de
DRC. O número de indivíduos afetados por esta doença tem aumentado
rapidamente nos últimos anos, especialmente devido a uma maior incidência de
Diabetes Mellitus e obesidade na população em geral.
A DRC pode ter vários fatores etiológicos, dos quais o diabetes é o mais
comum. Contudo, independente da etiologia e do tratamento, a DRC pode
progredir ao estado de falência renal, levando o paciente à necessidade de diálise
e/ou transplante renal.
Um melhor conhecimento dos processos fisiopatológicos pode abrir
horizontes para o futuro desenvolvimento de novas técnicas preventivas e/ou
terapêuticas para esta doença.
 26

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