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REVEJA

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Carotenóides e Derivados

Uma visão geral dos carotenóides, apocarotenoides e vitamina A

em Agroalimentar, Nutrição, Saúde e Doença
Antonio J. Mel´endez-Mart´ÿnez

Os carotenóides são compostos fascinantes que podem ser convertidos em muitos

outros, incluindo retinóides que também desempenham papéis importantes em muitos processos.

Embora os carotenóides sejam amplamente conhecidos no contexto da ciência de alimentos,

nutrição e saúde como corantes naturais e precursores da vitamina A (VA),

acumularam-se evidências de que mesmo aqueles que não podem ser convertidos em VA podem

estar envolvido em ações biológicas promotoras da saúde. Não é de estranhar que

carotenóides (mais notavelmente luteína) estão entre os bioativos para os quais a necessidade

para estabelecer as ingestões dietéticas recomendadas foram recentemente discutidas. Dentro

nesta revisão, a importância dos carotenóides (incluindo os apocarotenoides) e

derivados (retinoides com atividade VA) em agroalimentos com relevância para a saúde é
resumido. Além disso, a Rede Europeia para o Avanço dos Carotenóides

Pesquisa e Aplicações em Agroalimentar e Saúde (EUROCAROTEN) é

introduzido. EUROCAROTEN originou-se da Rede Ibero-Americana de

o Estudo de Carotenóides como Ingredientes Alimentares Funcionais (IBERCAROT).

1. Introdução

Os carotenóides são isoprenóides fascinantes e versáteis, biossintetizados por

todos os organismos fotossintéticos e alguns procariontes e fungos não
fotossintéticos. Embora alguns animais (por exemplo, pulgões) tenham
demonstrado recentemente produzir
carotenóides de novo, os animais raramente os produzem. Eles são
ainda amplamente conhecido no contexto da ciência dos alimentos, nutrição,
e saúde como corantes e alguns deles apresentam vitaminas
A (VA) atividade. Há ampla evidência de que os carotenóides
(e seus produtos derivados e metabólitos) podem estar envolvidos em ações
biológicas promotoras da saúde em humanos.[1]
Assim, os carotenóides (mais notavelmente a luteína) estão entre os bioativos
para os quais a necessidade de estabelecer a ingestão dietética recomendada
(RDI) foi discutida.[2] Nesta visão geral, a importância dos carotenóides
(incluindo apocarotenoides) e os principais
derivados (retinoides com atividade VA) em agroalimentar, nutrição,
EUROCAROTEN originou-se
www.mnf-journal.com

Rede Europeia para o Avanço da Pesquisa e

Aplicações de Carotenoides em Agroalimentar e
Saúde (EUROCAROTEN)
(www.eurocaroten.eu, http://www.cost.
eu/COST_Actions/ca/CA15136), financiado
by COST (http://www.cost.eu/) é introduzido.

da Rede Ibero-Americana de
o Estudo dos Carotenóides como Funcionais
Ingredientes Alimentares (IBERCAROT) (http://
www.cyted.org/es/ibercarot), financiado por
CYTED (http://www.cyted.org/).

2. Carotenóides, Apocarotenoides,
e Retinóides

O termo “apocarotenoide” é comumente

usado dentro da comunidade de carotenóides para
referem-se a qualquer composto derivado do
clivagem de carotenóides. Em muitos casos,
este uso não está estritamente em conformidade com a definição atual de um
carotenóide da União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), [3]
que escreveu que os apocarotenoides são
“Carotenóides em que o esqueleto de carbono foi encurtado
pela remoção de fragmentos de uma extremidade ou ambas as extremidades.”[3]
De acordo com esta definição da IUPAC, deve ser classificado como um carotenóide
um composto deve conter o C(20) e C(20) metil central
grupos intactos (Figura 1). Esta condição não é atendida pelos retinóides.
Formalmente, os apocarotenoides devem atender a esse requisito se
devem ser considerados dentro da classe de moléculas identificadas como
carotenóides. No entanto, muitos produtos são muitas vezes referidos como
apocarotenoides quando os pesquisadores discutem a decomposição e
produtos da clivagem oxidativa metabólica de carotenóides. Embora
introduzindo alguma ambiguidade, este uso mais amplo do termo
“apocarotenoides” fornece uma descrição unificadora do que é agora
reconhecido como um grupo potencialmente muito importante de moléculas

e a saúde se resume. A intenção não era produzir
outra revisão abrangente nesses campos, mas para dar uma
visão geral sobre essas áreas relacionadas. Além disso, o
Dr. AJ Mel´endez-Mart´ÿnez
Laboratório de Cor e Qualidade de Alimentos
Área de Nutrição e Ciência dos Alimentos, Universidad de Sevilla
41012 Sevilha, Espanha
E-mail: ajmelendez@us.es
O(s) número(s) de identificação ORCID do(s) autor(es) deste artigo
pode ser encontrado em https://doi.org/10.1002/mnfr.201801045
DOI: 10.1002/mnfr.201801045
que compartilham a distinção de terem se originado através da desconstrução
parcial de uma molécula de carotenóide parental.
Apocarotenoides e outros derivados da degradação oxidativa de
carotenóides podem ser formados em diversos organismos por processos enzimáticos ou
não enzimáticos.[4,5] Os mamíferos expressam uma enzima (referida como ÿ,ÿ-
caroteno 9,10-dioxigenase, BCO2) que catalisa
a clivagem excêntrica (em ambas as ligações duplas 9,10 e 9,10)
de carotenoides provitamina A (PAC) e não PACs produzindo tanto
apocarotenoides não voláteis quanto compostos voláteis.[5]
Os apocarotenoides decorrentes da clivagem oxidativa dos carotenóides
dietéticos estão atraindo muita atenção porque podem
contribuir para ações positivas de promoção da saúde por meio de mecanismos
como a intervenção nas vias de sinalização celular.[1,6,7]

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De acordo com a IUPAC, os retinóides são compostos que consistem

em quatro unidades isoprenóides unidas de forma cabeça-cauda que
podem ser formalmente derivadas de um composto original monocíclico
com cinco ligações duplas carbono-carbono e um grupo funcional no
final da porção acíclica. . O termo PAC deve ser usado para retinóides
que exibem a atividade biológica do retinol[8] (Figura 2).
Nutricionalmente, o VA pode ser obtido como vitamina A pré-formada
ou como PAC. O AV pré-formado pode ser encontrado em alimentos
derivados de animais, tipicamente na forma de retinil ésteres, que
também é a forma típica presente em suplementos. Mais
especificamente, o acetato de retinil é normalmente encontrado em
suplementos e outros produtos destinados ao consumo humano. No
entanto, os principais ésteres de retinil encontrados em humanos são
os de ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico e ácido linoleico,
pois acredita-se que apenas os grupos acil de cadeia longa são
esterificados em retinol pelos animais.[9] A conversão de PAC na retina
é catalisada por ÿ,ÿ-caroteno 15,15-monoxigenase 1 (BCO1).[10] Esta
oxigenase pode clivar o ÿ-caroteno na dupla ligação central para
produzir duas moléculas de todo-trans-retiniano (Figura 2) e demonstrou
ser amplamente expressa nos tecidos. A retina pode ser oxidada
irreversivelmente em ácido retinóico (Figura 2) pela enzima retinal
desidrogenase ou reduzida reversivelmente em retinol por uma retinal
redutase. Além do ÿ-caroteno, outros carotenóides, com pelo menos
um anel ÿ não substituído em sua estrutura, bem como uma estrutura
insaturada apropriada (como ÿ-caroteno, ÿ criptoxantina e alguns ÿ-apo-
carotenos), também podem ser convertidos em VA.[5,11,12]
Embora a atenção nas seções seguintes seja focada nos
carotenóides, deve-se notar que algumas ações dos carotenóides
podem surgir em maior ou menor grau de derivados originados através
de modificações estruturais de uma molécula de carotenóide parental,
incluindo clivagem. Exemplos seriam VA ou derivados de licopeno
(como apo-10-licopenal, apo-10-licopenol ou ácido apo-10-licopenóico),
que atraíram um interesse considerável neste contexto.[1,13]

3. Importância dos Carotenóides na

Agroalimentação, Saúde e Doenças

Dentre o grupo heterogêneo de fitoquímicos bioativos, os carotenóides

se destacam por incluir o PAC e ter a função nutriente específica de
servir como precursores do AV. Seu papel como pigmentos também é
muito importante em relação à comercialização e aparência dos
alimentos, bem como às escolhas dos consumidores. No entanto,
acumularam-se amplas evidências indicando que os carotenóides (e/
três revistas científicas.
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Antonio J. Mel´endez-Mart
´ÿnez recebeu treinamento
sobre carotenóides e outros
compostos dietéticos na
Espanha, Reino Unido e EUA.
Coordenou a rede IBERCAROT
e preside a COST Action EU
ROCAROTEN. Foi orador
convidado em vários congressos.
Ele também avalia atividades
de pesquisa para agências de
financiamento de países
europeus e americanos e da UE e atua no conselho editorial de

Figura 2. Estruturas químicas dos retinóides com atividade de vitamina

A: retinol, retinal e ácido retinóico.

ou seus derivados) são compostos que promovem a saúde. Da mesma

forma, estudos que indicam que, além da capacidade de proteger o

Figura 1. Estrutura química do ÿ-caroteno com especificação da numeração dos átomos de carbono e dos dois grupos metil centrais.

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3.1. Carotenóides em Agroalimentar, Saúde e Doença

3.1.1. Fontes dietéticas de carotenóides

Os seres humanos obtêm carotenóides principalmente de frutas e vegetais,

mas também de outros produtos vegetais, algas, alimentos de origem animal ou outros
produtos como aditivos ou suplementos nutricionais[14,17–22]
(Figura 3). Além da grande variedade de frutas e hortaliças (incluindo exóticas e até
não domesticadas) que são
fontes de carotenóides, eles também podem ser ingeridos de outros
produtos vegetais como ervas, leguminosas, cereais, ou mesmo óleos, de
que podem ser muito biodisponíveis.[14,23]
Além das microalgas, que estão sendo amplamente utilizadas em suplementos e
outros produtos, muitas macroalgas, como a
alga wakame (Undaria pinnatifida) ou a alga vermelha Chondrus
crispus são amplamente consumidos em algumas áreas, tipicamente no leste asiático
países.[24,25]
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Figura 3. As principais fontes alimentares de carotenóides são geralmente frutas e vegetais (canto superior esquerdo), embora também estejam presentes em alimentos de origem animal
como leite e laticínios (centro superior), gema de ovo (canto superior direito) ou a carne de alguns peixes como salmão (canto inferior esquerdo). Eles também podem ser encontrados como
corantes em diversos produtos (centro inferior) ou mesmo em suplementos (inferior direito). Fotos reproduzidas com permissão do Pixabay.

pele, os carotenóides podem fornecer benefícios cosméticos que estão chegando

à luz.[1,14–16]
3.1.2. Principais Carotenóides e Ingestões Dietéticas

Estima-se que as dietas dos humanos geralmente contenham 50

carotenóides.[1] Os principais carotenóides dietéticos biodisponíveis são
luteína, zeaxantina, ÿ-criptoxantina, ÿ-caroteno, ÿ-caroteno, ly copene, fitoeno e
fitoflueno, que são os principais
carotenóides em fluidos e tecidos humanos (Figura 4).[33,34] Os dois últimos são
incolores e foram amplamente negligenciados, embora
mais recentemente atraíram a atenção e foram apresentados como tópicos
em reuniões de carotenóides (7º Congresso Internacional de Pigmentos
em Alimentos, 17º Simpósio Internacional de Carotenóides, 8º Congresso
Internacional de Pigmentos em Alimentos e 18º Simpósio Internacional de
Carotenóides) e em revisões convidadas.[16,35,36]
Principais fontes alimentares desses carotenóides e dados sobre a média
ingestão avaliada em 20 estudos, conforme resumido por Rodriguez Concepcion et
al.[1] estão incluídos na Tabela 1. Os alimentos comuns podem
contêm outros carotenóides, incluindo neoxantina, violaxantina,
ÿ -caroteno, neurosporeno, anteraxantina, astaxantina e outros, incluindo isômeros
geométricos e diversos isômeros ópticos,
por exemplo, derivados de 5-8-furanoides de 5,6-epóxidos (como
mutatoxantina de anteraxantina ou luteoxantina e aurox antina de violaxantina).

Em relação aos alimentos humanos que são produzidos a partir de animais,
carotenóides são encontrados em gemas de ovos , [26,27] tecidos de aves, ou o
leite, fígado e tecidos adiposos de mamíferos domesticados, incluindo bovinos,
cavalos, ovelhas e cabras.[22,28] Além disso, eles
são encontrados na carne de alguns peixes, como salmão e arco-íris
truta, bem como em vários outros animais marinhos comumente consumidos (por
exemplo, ostra, amêijoa, vieira, mexilhão e ouriço-do-mar
gônadas).[29,30]
Vários carotenóides, incluindo ÿ-caroteno e licopeno, são
aprovados como corantes alimentares.[31,32] Além disso, os carotenóides são
consumido na forma de suplementos nutricionais para aumentar
sua ingestão e garantir uma ingestão daqueles que normalmente não são
presente em alimentos comuns.[18]
[1,37,38]
Recentemente, um banco de dados abrangente do conteúdo de carotenóides
de alimentos, compilados usando os mais recentes padrões internacionais para
o desenvolvimento de dados de composição de alimentos, foi lançado.
Esse banco de dados pode ser valioso para epidemiologistas, profissionais de saúde
e/ou formuladores de políticas. Além disso, é um importante
recurso para a indústria de alimentos funcionais em expansão e pode
ajudar no futuro estabelecimento de ingestões recomendadas para
carotenóides.[14] Nesse sentido, é notório que há uma constante
discussão sobre a possibilidade de estabelecer recomendações
ingestão dos principais carotenóides dietéticos como bioativos dietéticos
componentes, particularmente a luteína, cuja função protetora na
o olho foi bem demonstrado e para quais níveis dietéticos

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Figura 4. Estruturas químicas dos principais carotenóides encontrados em humanos.
já foram aconselhados para aqueles com DMRI pelo NIH como resultado dos
estudos AREDS I e II.[2,43,44]
Os apocarotenoides da dieta presentes em altos níveis nos produtos
alimentícios são a bixina e a crocetina (Figura 5). Bixin é um dos principais
componentes do urucum, o corante obtido da camada externa das sementes
da pequena árvore tropical Bixa orellana. O urucum é usado há séculos para
colorir cosméticos e alimentos (incluindo salsichas, margarina, queijo ou óleos
vegetais).[3,45–49] A crocetina é o principal carotenóide do açafrão (estigmas ).
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de Crocus sativus, de onde se obtém a especiaria de açafrão).
O açafrão tem sido usado como corante em alimentos desde a antiguidade.[50]
Estudos também revelaram a presença de outros apocarotenoides em alimentos
(incluindo vegetais de folhas verdes, vegetais não verdes, grãos de cereais,
frutas e refrigerantes), embora em concentrações marcadamente mais baixas
do que as dos carotenóides originais dos quais são derivados.[ 51,52] Por
exemplo, apo-6 -, apo-8 -, apo-10 -, apo-12 - e apo-14 -licopenais foram
detectados em tomate, toranja vermelha e produto de melancia, tipicamente em
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Tabela 1. Fontes dos principais carotenóides encontrados em humanos[1,14,17,36,39–41]

e faixas de ingestão diária encontradas na literatura adaptadas das refs. [1,42].

Carotenóide

ÿ-caroteno

ÿ-caroteno

ÿ-Criptoxantina

Licopeno

Fitoenea)

Phytofluenea)
Dose diária
intervalos [mg]

0,16–2,43

0,92–8,80

0,04–1,36

Luteína + zeaxantina 0,83–4,11

0,83–9,43

2,00

0,70

a) Ingestão diária média em Luxemburgo.[42]

óleo de palma, cenoura
Fontes

Cenoura, óleo de palma, óleo de gac, buriti, manga,

batata doce, damasco, vegetais verdes

Tangerinas, tangerinas, mamão, pimenta vermelha,

caqui, pitanga

Sastra, vegetais verdes, gema de ovo, abóbora,

espinheiro, flor de calêndula (luteína)
Sastra, corozo, sapote, marmelo, laranja
pimenta, pimenta vermelha, wolfberry chinês, buriti,
espinheiro, flor de calêndula (zeaxantina)

Tomate, mamão vermelho, goiaba vermelha, melancia,

salsaparrilha, rosa mosqueta

Tomate, damasco, pimentão vermelho, cenoura, vermelho

toranjas, laranjas

Tomate, damasco, pimentão vermelho, cenoura, vermelho

toranjas, laranjas

Figura 5. Estrutura química dos apocarotenoides bixina e crocetina.

concentrações 1.000 vezes menores em relação ao licopeno.[51] Esses

apocarotenoides podem ser formados por clivagem enimática e
não enzimaticamente.[52]

3.1.3. Carotenóides na Saúde

Deficiência de vitamina A: VA é considerado como a vitamina com

o mais amplo espectro de ações em humanos.[53] É essencial
nos processos de visão, reprodução, imunidade, diferenciação celular, proliferação
pós-colheita
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grande proporção da criança (aproximadamente 1-2,5 milhões por ano) e

mortalidade materna em países em desenvolvimento.[53–55]
Importância dos PACs no Combate à DVA: Entre as estratégias utilizadas
para combater a DVA nos países em desenvolvimento são o uso de vitamina A
(acetato de retinol) ou PAC em suplementos ou alimentos fortificados, melhoria da
ingestão alimentar através do aumento do consumo de alimentos ricos em PAC,
incluindo o desenvolvimento e consumo de alimentos biofortificados, e a melhoria da

armazenamento e tratamentos culinários levando a uma menor degradação de

PAC.[55]

A biofortificação tem assumido diversas formas e muitas iniciativas para aumentar

os níveis de provitamina A nas lavouras por meio de
de melhoramento convencional (abordagem usada na iniciativa HarvestPlus, chave
para o desenvolvimento de alimentos enriquecidos com PAC para países em
desenvolvimento, http://www.harvestplus.org/) ou por transgênicos
abordagens continuam em andamento. Dentre estes últimos, a introdução da
biossíntese de carotenóides ao arroz no chamado Arroz Dourado
foi uma conquista importante no campo dos carotenóides e na ciência em geral.[56]

Outras culturas transgênicas com níveis aumentados

de PAC foram desenvolvidos, incluindo bananas, óleo de canola, mandioca, batata,
sorgo, milho, tomate ou trigo.[57]
Mecanismos de ação do PAC: ésteres de retinil e carotenóides em
As lipoproteínas circulantes podem entrar nas células através das lipoproteínas.
e a ação dos receptores de lipoproteínas (receptor scavenger classe B
membro 1, SR-BI; receptor de LDL, LDLr), transportadores de membrana
(como agrupamento de diferenciação 36, CD36) e lipoproteína lipase. Dentro da
célula, o retinol se liga à ligação do retinol celular
proteína (CRBP) e é armazenado principalmente como um éster de ácido graxo. Livre
O retinol pode ser liberado por ação enzimática e ser interconvertido em retinal, que
pode, por sua vez, ser ainda mais oxidado
irreversivelmente em ácido retinóico como explicado anteriormente. Ácido retinóico
pode ser transferido para o núcleo associado a proteínas específicas onde funciona
para ativar a transcrição. Ácido retinóico
é rapidamente catabolizado pelas enzimas do citocromo P450 em mais
produtos oxidados (incluindo ácido all-trans-4-hidroxiretinóico e
ácido todo-trans-4-oxoretinoico) que são eventualmente excretados do
célula.[1,53]

Além de ser a forma circulante do PAC (principalmente como palmitato de retinol),

e apoptose, manutenção do tecido epitelial, função cerebral e/ou crescimento e
desenvolvimento embrionário,
e possivelmente outros. Deficiência de vitamina A (VAD) (retinol sérico
níveis <0,7 µmol Lÿ1) é um problema de saúde pública em todo o
grande parte do mundo, principalmente nos países em desenvolvimento. O VAD pode ser
divididos em diferentes graus, de modo que os níveis circulantes de retinol
na faixa de 10–20 µg dLÿ1 (0,35–0,7 µmol Lÿ1) pode ser considerado baixo e <10
µg dLÿ1 (<0,35 µmol Lÿ1) como deficiente. VAD
apresenta diferentes manifestações clínicas que vão desde xeroftalmia
(inicialmente apresentando-se como cegueira noturna, mas finalmente progredindo
para uma ulceração e necrose amolecida da córnea) a efeitos adversos no
crescimento, desenvolvimento fetal e aumento da suscetibilidade a infecções graves.
Estima-se que o VAD represente uma
acredita-se que o retinol atue no citoplasma regulando as enzimas quinases, que
estão envolvidas na
processos de sinalização cruciais. Em muitos animais, pode ser
convertidos em diversos derivados (incluindo 14-hidroxi-retroretinol, 13,14-
dihidroxiretinol e anidroretinol) que são
pensado para intervir em processos importantes para a sobrevivência e
apoptose.[58]
As proteínas à base de retina, das quais a rodopsina de mamíferos (essencial
para a visão) é a mais amplamente estudada, são cromoproteínas sensíveis à luz
presentes em fotorreceptores e são
amplamente difundida em organismos muito diversos (arqueias, eubactérias,
fungos, algas, animais).[53,59]
O ácido retinóico é um ligante das proteínas da superfamília do receptor nuclear
(especificamente dos receptores retinóides), que se ligam
moléculas que atravessam a membrana celular e/ou lipofílicas
espécies geradas intracelularmente. Esses receptores podem agir como
Elementos reguladores de DNA nas regiões promotoras do alvo
genes, modificando assim sua transcrição.[1,53,58,59]
Carotenóides e risco reduzido de doenças: durante os últimos 40 anos
anos, tem havido numerosos e variados estudos mostrando que
carotenóides e seus derivados podem contribuir beneficamente para

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saúde e reduziu o risco de uma série de doenças. Na literatura clássica de

carotenóides, bem como em revisões mais recentes do
trabalhos originais, os carotenóides têm sido associados a possíveis
benefícios para a imunidade e doenças, incluindo vários tipos de câncer
(próstata, mama, cervical, ovariano, colorretal), cardiovascular
doença, distúrbios ósseos, cutâneos ou oculares.[60–64]
Suplementação a longo prazo (18 anos em média) com 50 mg
de ÿ-caroteno em dias alternados também demonstrou fornecer
benefícios cognitivos para uma população geral aparentemente saudável
(n = 4052 homens, Physicians' Health Study II).[65] O papel de
luteína e outros carotenóides na saúde mental e no desempenho cognitivo
também estão atraindo muita atenção,[66–69] assim como o papel
de carotenóides e seus derivados em diabetes mellitus, obesidade e outros
distúrbios metabólicos relacionados.[70–73] Recentemente, houve
está aumentando o interesse em entender os possíveis benefícios
efeitos dos carotenóides durante a gravidez e início da vida.[66,74–78]
Além disso, existem estudos em que a possível associação de
carotenóides com risco de desenvolver doenças de natureza diversa como
doenças respiratórias e Parkinson têm sido
avaliado.[79,80]
As estruturas químicas e propriedades físico-químicas de
carotenóides; sua presença constante na dieta, líquidos e tecidos humanos; e
os resultados de vários estudos (in vitro
e experimentos ex vivo, estudos em diversos animais de laboratório,
estudos epidemiológicos) apontam para o fato de que os carotenóides em
são compostos gerais importantes para a promoção da saúde.
No entanto, a demonstração categórica disso tem se mostrado extremamente
difícil. As razões para isso incluem a complexidade da fisiologia humana, a
complexidade das dietas humanas (que contêm uma
grande variedade de outros compostos), a influência de fatores ambientais e
as limitações inerentes dos diferentes estudos usados
avaliar suas ações biológicas e resultados de saúde. Algum
exemplos de outros compostos dietéticos para os quais benefícios para a saúde
também foram atribuídos flavonóides e outros compostos fenólicos, tocoferóis,
ácido ascórbico, glucosinolatos e ácidos graxos insaturados. Assim, altos níveis
de carotenóides na dieta
são geralmente devido ao consumo saudável de frutas e legumes
rico em tais espécies. Nesse sentido, é sensato argumentar que
carotenóides estão entre um grupo de compostos que juntos agem
para proteger contra o desenvolvimento de várias doenças, que são
geralmente crônicas e têm importantes efeitos oxidativos e inflamatórios.
componentes.[1,15,78,80,81,84]
Mecanismos: Embora em muitos casos a possível saúde
benefícios dos carotenóides têm sido atribuídos a antioxidantes
mecanismos, outros têm sido postulados, como pró-oxidante
mecanismos, aprimoramento da comunicação intercelular juncional de hiato,
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pode afetar a expressão de mais de 500 genes, incluindo genes para

modulação das vias de sinalização e absorção
de luz visível, que pode funcionar sinergicamente.
Ação Antioxidante/ Pró-oxidante: O estresse oxidativo é um desequilíbrio
resultante de uma produção excessiva de
espécie que excede a capacidade dos antioxidantes celulares de defender
contra eles. O estresse oxidativo pode levar a uma cascata de eventos que
desencadear mais respostas fisiológicas celulares ou teciduais
que podem ser prejudiciais e resultar em células e tecidos funcionais
perda ou morte. De fato, o estresse oxidativo pode ativar a transcrição
fatores, incluindo fator nuclear ÿB (NF-ÿB), proteína ativadora-1
(AP-1), fator nuclear 2 relacionado ao fator eritróide 2 (Nrf2), receptor ÿ ativado
por proliferador de isoma perox (PPAR-ÿ ), p53, fator induzível por hipóxia 1ÿ
(HIF-1ÿ), ou Wnt/ÿ- catenina. Essa ativação
fatores de crescimento, moléculas reguladoras do ciclo celular ou
citocinas que podem resultar em inflamação crônica e, eventualmente,
levar ao desenvolvimento de diversas doenças humanas, incluindo
câncer, diabetes tipo II, neurodegeneração, doenças cardiovasculares e
doenças pulmonares[85–87]
Dado que os carotenóides, bem como outros compostos presentes
em alimentos podem funcionar como antioxidantes, seus potenciais efeitos
benéficos são atribuídos às ações antioxidantes. O seu papel parece ser o de
reduzir o risco de tais doenças cujas origens
pode ser atribuída a eventos oxidativos. No entanto, embora a capacidade dos
carotenóides de funcionar eficientemente como antioxidantes seja fácil
para demonstrar in vitro sob condições cuidadosamente controladas, um
demonstração indiscutível de tal atividade in vivo é extremamente
desafiador para demonstrar. As razões para isso incluem a
complexidade da fisiologia humana, variabilidade e complexidade de
dietas humanas, a diversidade genética da população, limitações éticas de
estudos em humanos em contraste com estudos em animais, e
a longa natureza dos mecanismos e processos que podem levar
para a gênese da doença, para não mencionar o custo da vida humana
estudos. Outros fatores que devem ser levados em consideração quando
a realização desses estudos são as doses de carotenóides a serem
administradas, sua formulação (que pode ter importante influência em sua
biodisponibilidade) e seu manuseio, uma vez que podem
ser facilmente oxidado e derivados oxidativos também podem ter efeitos
biológicos.[1,13,82,84,88] Curiosamente, as concentrações de carotenóides em
humanos são baixos em comparação com os de outros antioxidantes
reconhecidos como ácido ascórbico, glutationa ou tocoferóis,[81] embora
carotenóides podem exibir atividade antioxidante através da extinção
de oxigênio singlete ou através de um mecanismo indireto, pois
ser comentada abaixo. Por outro lado, o corpo humano tem uma
várias outras linhas de defesa para combater o estresse oxidativo, incluindo
enzimas específicas, quelantes de metais, outros antioxidantes e
sistemas para a reparação de danos oxidativos[86] (Tabela 1).
Houve diferenças importantes e até conflitantes
conclusões nos resultados de estudos projetados para avaliar a capacidade
antioxidante dos carotenóides (por favor, veja as refs. [82,89-92] e
referências neles) Alguns estudos in vitro indicaram que podem
também atuam como pró-oxidantes dependendo de condições como a
concentração de carotenóides, tensão de oxigênio, exposição aos raios UV
luz, ou interação com outras espécies e que tal pró-oxidante
efeito pode ser prejudicial ou benéfico. Embora não haja evidências convincentes
sobre os efeitos pró-oxidantes dos carotenóides in vivo,
existem várias revisões sobre o efeito antioxidante/pró-oxidante
ações dos carotenóides.[82,89–92] Entre os fatores que podem levar a
resultados diferentes entre os estudos são o uso de diferentes metodologias
para dissolver os carotenóides testados; gerar as condições de oxidação; a
presença de um ou mais compostos adicionais com ações antioxidantes com
potencial para efeitos sinérgicos
ou resultados antagônicos; o uso de diferentes sistemas biológicos;
ou a eleição de diferentes técnicas para avaliar o efeito antioxidante
efeito.[84] No entanto, é sensato pensar que os carotenóides são componentes
de sistemas complexos em seres vivos e alimentos e formam
parte da rede antioxidante em conjunto com outras espécies,
incluindo flavonóides, vitamina C ou tocoferóis.[93–95]
Notavelmente, os carotenóides podem ter efeitos antioxidantes através
a extinção ou inativação do oxigênio excitado singlete
( 1O2) [84,90,96] e através de um “mecanismo indireto”. Como um
Por exemplo, há evidências de que os carotenóides e/ou seus

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derivados podem regular as enzimas antioxidantes celulares através da

Nrf2[97–99]
Aprimoramento da Comunicação Intercelular Gap Junctional:
As junções comunicantes são microdomínios da membrana citoplasmática
que contêm matrizes de canais que se comunicam entre o
citosol de células adjacentes em um tecido permitindo que pequenas moléculas
(até 1 kDa de peso molecular) para passar entre as células. o
canais, que podem estar em uma configuração aberta ou fechada,
são compostas por duas subunidades de conexão (meio-canais) e são
conectado no intervalo intermembranar. Essas junções são fundamentais
contribuem para a homeostase das células e podem permitir a transmissão de

moléculas de sinal responsáveis por desencadear a apoptose

bem como outras respostas teciduais. Várias dietas, bem como
carotenóides não dietéticos e seus derivados oxidativos têm sido
mostrou induzir a comunicação intercelular juncional de hiato em
estudos conduzidos em culturas de células.[100–102]

Modulação de Vias de Sinalização: A ação biológica de

carotenóides e seus derivados também podem ser resultado da
modulação de diversos processos celulares, incluindo a regulação de
o ciclo celular e a diferenciação durante o desenvolvimento embrionário,
apoptose, comunicação por junções comunicantes, regulação do crescimento
fatores e ação hormonal.[103,104] Além de sua influência
na via de sinalização Nrf2, mencionada acima, os carotenóides
são conhecidos por suprimir a via NF-ÿB e, portanto, têm
um efeito anti-inflamatório .[105,106]
Absorção de Luz: Um dos mecanismos pelos quais os carotenóides maculares
luteína e zeaxantina são benéficos para a saúde ocular

saúde é a absorção da luz azul. A luteína e a zeaxantina têm

demonstrou absorver uma grande fração de luz actínica prevenindo eventos foto-
oxidativos que podem levar a danos celulares em
a retina.[107] Da mesma forma, os carotenóides incolores fitoeno e
O fitoflueno, que absorve ao máximo na região UV, pode proteger a pele dos danos
ao absorver UVB (280–320 nm)
e luz UVA (320-400 nm), respectivamente[16,36,61]

3.1.4. Segurança e Toxicidade de Carotenóides e Seus Derivados

Segurança dos carotenóides: Os carotenóides estão universalmente presentes

componentes da dieta humana e são conhecidos por estarem presentes
no colostro e no leite maduro das mães.[108–111] Os EUA

Food and Drug Administration tem aceitado repetidamente a

Declarações geralmente reconhecidas como seguras feitas por fabricantes de
suplementos para vários produtos ricos em carotenóides, incluindo carotenóides
de óleo de palma,[112] vários contendo luteína,[113–118]
contendo zeaxantina,[119-121] e produtos contendo licopeno,
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concluiu-se que a ingestão de 0,75 mg kgÿ1 de peso corporal por dia

de zeaxantina (como ingrediente de suplementos alimentares) não aumentam
preocupações de segurança.[129]

Entre os apocarotenoides, uma ADI foi estabelecida pela EFSA

para ÿ-apo-8-caroteno a 0,3 mg kgÿ1 de peso corporal por dia[130] Um natto
contém os apocarotenoides bixina e norbixina (em menor
níveis), para os quais ADIs de 6 e 0,3 mg kgÿ1 de peso corporal por dia
foram estabelecidos quando usados como aditivos.[49]

Em vista desses dados, fica claro que uma ingestão de grandes quantidades
de carotenóides (muito maior do que a ingestão alimentar típica)
(Tabela 1)[1] foi considerado seguro.
Toxicidade de Carotenóides e Derivados: Resultados de Alto Nível
Suplementos de ÿ-caroteno consumidos por fumantes: a hipótese de que
ÿ-caroteno diminuiria o risco de câncer levou a dois grandes estudos cujos
resultados negativos inesperados e controversos levaram a
uma reavaliação cuidadosa do uso de suplementos em carotenóides
pesquisar. No Alpha-Tocopherol Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study,
a suplementação com ÿ-tocoferol, ÿ caroteno ou ambos em fumantes por um
período de 5 a 8 anos era esperada
para reduzir a incidência de câncer de pulmão e outros. Aproximadamente
30.000 homens fumantes na Finlândia (50–69 anos) foram designados
a um dos quatro grupos: ÿ-tocoferol (50 mg por dia) sozinho, ÿ-caroteno (20 mg por
dia) sozinho, ÿ-tocoferol + ÿ-caroteno, ou
placebo. Entre as principais conclusões tiradas estavam que havia
nenhuma redução na incidência de câncer de pulmão entre os homens que
receberam ÿ-tocoferol ou evidência de uma interação entre ÿ tocoferol e BC em
relação à incidência de tal malignidade. Curiosamente, uma maior incidência de
câncer de pulmão foi observada entre os homens que receberam BC.[131] Ao
mesmo tempo,
no Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) com o
participação de 18 mil fumantes, ex-fumantes e trabalhadores
expostos ao amianto, o efeito da suplementação com 30 mg de
Foi testado ÿ-caroteno + 25.000 UI de palmitato de retinila por dia na incidência de
câncer de pulmão. Inesperadamente, cerca de 400 novos
casos de câncer de pulmão foram diagnosticados após uma média de 4 anos de
suplementação, e o estudo foi interrompido meses antes
planejado. Assim, concluiu-se que a combinação diária de ÿ-caroteno e palmitato
de retinol testada “pode ter tido um efeito adverso
efeito sobre a incidência de câncer de pulmão e sobre o risco de morte
de câncer de pulmão, doenças cardiovasculares e qualquer causa em fumantes e
trabalhadores expostos ao amianto.”[132]
Os resultados desses estudos contrastam com os de outros

estudos de suplementação de ÿ-caroteno. Assim, nos médicos

alguns deles à base de tomate e também contêm o incolor
carotenóides fitoeno e fitoflueno.[122–125]
Notavelmente, os carotenóides dietéticos são seguros em concentrações muito
mais elevados do que aqueles que são normalmente alcançáveis em humanos de
acordo com os padrões alimentares normais. Assim, a Alimentação Europeia
Autoridade de Segurança (EFSA) fez recomendações que definem
ingestão diária segura, incluindo em alguns casos a ingestão diária aceitável (ADI),
de certos carotenóides. Por exemplo, a ADI para luteína
de Tagetes erecta usado como aditivo é de 1 mg kgÿ1 de peso corporal
por dia,[126] a do licopeno como aditivo é de 0,5 mg kgÿ1 de peso corporal
por dia.[127] Embora nenhuma ADI tenha sido estabelecida para
carotenos e/ou ÿ-caroteno, seu consumo como aditivos
níveis abaixo de 15 mg kgÿ1 por dia são considerados seguros.[128] Tem
Health Study, envolvendo 22.000 médicos do sexo masculino não fumantes, o
suplementação com até 50 mg de ÿ-caroteno em dias alternados para
12 anos não levaram a aparentes efeitos prejudiciais à saúde.[133] Dentro
o ensaio de intervenção chinês Linxian, uma suplementação de 5 anos
com um suplemento de vitamina E e selênio, incluindo 15 mg de ÿ-caroteno,
envolvendo 30.000 principalmente não fumantes e incluídos
participantes de ambos os sexos, observou-se um efeito preventivo geral para
câncer de estômago e mortalidade total .[134–136]
A comparação desses quatro estudos de intervenção leva a conclusões
interessantes. Por um lado, os resultados contrastantes
pode ser parcialmente devido ao uso de diferentes quantidades e formulações do
ÿ-caroteno, sua administração em combinação com
compostos diferentes, a duração desigual das intervenções,
e diferenças nos fatores de estilo de vida que influenciam a saúde, notadamente
a exposição a substâncias cancerígenas como o amianto ou o fumo do tabaco. Dentro
os estudos CARET e ATBC, grandes doses de ÿ-caroteno foram

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administrado a indivíduos já com maior risco de desenvolver câncer de

pulmão (fumantes e trabalhadores do amianto). Essas altas doses
resultaram em níveis plasmáticos marcadamente mais altos em
comparação com outros estudos.[62] Existem agora evidências de

[137–140] Mais especificamente, estudos de cultura animal e de células

com o objetivo de obter informações sobre os efeitos do ÿ-caroteno no
câncer de pulmão revelaram que os efeitos prejudiciais atribuídos ao ÿ-
caroteno em estudos como CARET e ATBC podem ser de fato atribuídos ao
ambiente rico em oxidantes e pobre em antioxidantes característico dos
pulmões de fumantes, o que poderia favorecer a formação de metabólitos
oxidativos e outros produtos de decomposição do ÿ-caroteno.
A este respeito, acumulam-se evidências de que os metabólitos oxidativos
de carotenóides podem exercer efeitos benéficos ou prejudiciais
dependendo de fatores, incluindo seus níveis, que são amplamente
dependentes da dose administrada e da deposição tecidual de
carotenóides e seus derivados. Informações mais detalhadas sobre o
papel do ÿ-caroteno e outros carotenóides na prevenção do câncer de
pulmão, bem como aspectos mecanicistas, podem ser encontradas na
excelente revisão de Veeramachaneni e Wang.[141]
Toxicidade retinóide: Dada a sua importância em diversos processos,
a homeostase do AV é rigidamente controlada em diferentes locais
Tabela 2. Resumo dos principais objetivos dos diferentes grupos de trabalho
(GT) da EUROCAROTEN.

GT1. Produção: desenvolvendo recursos e vias biossintéticas Identificação

(incluindo intestino, fígado, olho, tecido adiposo e coração), de modo que

os níveis plasmáticos de retinol sejam mantidos em uma faixa estreita
para evitar toxicidade. [53,142–144] No que diz respeito à conversão de
PAC em vitamina A, o fator de transcrição específico do intestino ISX
atua como um guardião que controla não apenas a absorção de
carotenóides, mas também sua conversão em vitamina A.[143]
Dada a rígida regulação dos níveis de VA, a toxicidade é extremamente
rara, embora seja conhecida há muito tempo. Uma monodose grande
(200 mg) pode causar sintomas transitórios, incluindo dores de cabeça,
incoordenação muscular, náuseas e vômitos, bem como visão turva em
adultos. Quantidades extremamente grandes (500 mg) podem causar
sonolência, coceira e ressecamento da pele, ulceração e esfoliação da
pele. A hipervitaminose crônica com AV pode afetar negativamente os
ossos e o fígado, resultando em distúrbios como cirrose, osteopenia ou
osteoporose e, eventualmente, levar à morte. Como níveis elevados de
VA e outros retinóides são conhecidos por terem efeitos teratogênicos
durante o desenvolvimento (incluindo craniofacial, sistema nervoso
central, coração e outras malformações), o uso de suplementos de VA e
outros produtos retinóides durante a gravidez deve ser cuidadosamente
EUROCAROTEN por meio de
estratégias de divulgação

que é apoiado pelo Programa-Quadro da UE para Pesquisa e Inovação

Horizonte 2020 (https://ec.europa.eu/programs/horizon2020/).

A pesquisa sobre carotenóides no contexto do EUROCAROTEN pode

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estudos em animais (como furões ou modelos de câncer de camundongos de novas fontes para a produção sustentável de carotenóides Identificação e obtenção
A/J) e humanos de que algumas circunstâncias, como tabagismo pesado
ou dosagem (farmacológica versus dietética), podem ter uma influência
importante no efeito da suplementação com altas doses de ÿ. -caroteno.
Esse carotenóide geralmente está associado a efeitos benéficos em
modelos animais e indivíduos não fumantes e aparentemente saudáveis.
de carotenóides pouco estudados com potencial
formulários
Customização da produção de carotenóides por tecnologias de ponta

GT2. Qualidade ao longo da cadeia alimentar

Concepção e desenvolvimento de produtos inovadores e de qualidade contendo carotenóides

Avaliação das preferências dos consumidores
Avaliação do efeito de novas condições de processamento nos níveis de carotenóides e
biodisponibilidade

Avaliação do efeito da matriz na biodisponibilidade de carotenóides

GT3. Nutrição e saúde

Avanço do conhecimento das ações promotoras de saúde dos carotenóides

Identificação de novos biomarcadores

Fornecimento de conhecimento baseado em ciência para ajudar a estabelecer recomendações dietéticas

sobre a ingestão de carotenóides

GT4. Transferência, divulgação e exploração

Favorecer o desenvolvimento de novos produtos e/ou tecnologias

Sensibilizar o público para a importância dos carotenóides Maximizar o impacto do

ter efeitos socioeconômicos em diferentes níveis, incluindo a redução

controlado.[53, 55.145.146]
4. A Rede Europeia para o Avanço da Pesquisa
e Aplicações de Carotenoides em Agroalimentar
e Saúde
EUROCAROTEN é uma rede multidisciplinar envolvendo uma variedade
de partes interessadas de mais de 35 países que compartilham um
interesse em carotenóides (http://www.cost.eu/COST_Actions/ca/
CA15136?management). É financiado pela COST (Cooperação Europeia
em Ciência e Tecnologia, http://www.cost.eu/),
dos custos relacionados à saúde para cidadãos e governos (através do
combate à deficiência de PAC e redução do risco de desenvolvimento de
doenças) à valorização de materiais contendo carotenóides inexplorados
( algas, plantas, fungos, bactérias e até animais) para o desenvolvimento
de produtos inovadores.
EUROCAROTEN estão divididos em objectivos de coordenação da
investigação e de reforço das capacidades. Entre os objetivos de
coordenação da pesquisa do EUROCAROTEN estão a harmonização
dos principais protocolos para experimentos e testes, a comparação
interlaboratorial de práticas e métodos comuns, o desenvolvimento e
compartilhamento de bancos de dados de carotenóides e/ou a divulgação
de resultados em vários formatos e para diferentes públicos. Alguns
objetivos de capacitação são a promoção de estudos interdisciplinares
colaborativos, para facilitar o envolvimento de novos atores (novas
empresas, grupos novos e emergentes da mais ampla distribuição
geográfica e aqueles de países com capacidade limitada para apoiar
investigações ou estudo) e atrair e capacitar pesquisadores em início de
carreira, abrindo caminho para sua futura participação como líderes em
pesquisa. Através dessas diversas atividades, a EUROCAROTEN
pretende envolver diferentes tipos de partes interessadas além de
cientistas e tecnólogos, incluindo empresas (com medidas de
confidencialidade apropriadas), formuladores de políticas e agências
reguladoras (essencial para aumentar a conscientização sobre a pesquisa
sobre carotenóides), ciência internacional e organizações de tecnologia,
comunicadores científicos, nutricionistas/nutricionistas e profissionais de
saúde em geral e o público em geral. O programa científico do EU
ROCAROTEN está sendo realizado por quatro grupos de trabalho
interativos, cujos principais objetivos estão resumidos na Tabela 2.

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Reconhecimentos
O autor é muito grato a seus colegas de trabalho no Food Color & Quality Labo retory
(Universidad de Sevilla, Espanha) e colegas em todo o mundo, especialmente Dr. John
Landrum (Florida International University, EUA) por muitos
comentários construtivos sobre o manuscrito e Dr. George Britton (Universidade de
Liverpool, Reino Unido) por muito tempo inspirador, esclarecedor, estimulante e
conversas divertidas sobre carotenóides (e além...) há mais de 15 anos.
Agradecimentos especiais pelos conselhos e comentários sobre a “controvérsia dos
apocarotenoides”. Este trabalho é parcialmente baseado no trabalho da COST Action
(“Rede europeia para o avanço da pesquisa e aplicações de carotenóides em
agroalimentar e saúde”, EUROCAROTEN, CA15136, www.eurocaroten.eu,
http://www.cost.eu/COST_Actions/ca/CA15136) apoiado pela COST (Cooperação
Europeia em Ciência e Tecnologia, http://www.cost.eu/).
O financiamento de duas outras redes de carotenóides altamente enriquecedoras, nomeadamente
˜
“CaRed: Red espanola de carotenoides” (BIO2017-90877-REDT) e “Rede ibero-americana
para o estudo de carotenoides como
ingredientes alimentares (IBERCAROT)”, (ref. 112RT0445) financiado pelo
Ministério da Economia e Competitividade da Espanha e o Programa Ibero-Americano de
Ciência, Tecnologia e Desenvolvimento (CYTED,
http://www.cyted.org/), respectivamente, também é reconhecido. Este papel é
dedicado à memória do Dr. Peter Fleischmann e da Dra. Catherine Caris Veyrat,
excelentes cientistas de carotenóides e melhores pessoas, que passaram
afastado recentemente; obrigado por todo o trabalho excelente e inspirador também
como as muitas conversas agradáveis.
Conflito de interesses
AJM-M. é membro do conselho consultivo do IBR—Israeli Biotechnology
Pesquisa, Ltda.
Palavras-chave
apocarotenoides, dieta, alimentos, saúde, retinóides
Recebido: 15 de outubro de 2018
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