Sistema de Água - Racine - 05 - 2021 - PB

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Michelle Ribeiro Estevam de Souza
Farmacêutica industrial pela Universidade Estadual de Maringá, especialista em

Vigilância Sanitária com aperfeiçoamento pela Fundação Oswaldo Cruz
(FIOCRUZ).
Trabalhei como responsável técnica em indústria fabricante de cosméticos e
produtos para saúde e trabalho desde 2011 na Vigilância Sanitária, com
experiência na realização de inspeções sanitárias em indústrias farmacêuticas e
farmoquímicas.
Out/2020
Sistema de Purificação de
Água aplicados às Indústrias
Biofarmacêuticas
Profª Michelle R. E. Souza
Maio/2021
Objetivo
• Apresentar uma Visão Crítica e Microbiológica dos

Sistemas e das Diferentes Tecnologias Envolvidas
no Processo de Purificação de Água
Programação
Ø Importância da Água na Indústria Farmacêutica
Ø Tipos de Água
Ø Contaminantes e Controles
Ø Normas e Regulamentos
Ø Componentes do Sistema
Ø Qualificação do Sistema
Ø Sanitização e Manutenção
Ø Monitoramento
Ø Possíveis Desvios a Serem Detectados
Importância da Água na
Indústria Farmacêutica
Importância da Água na Indústria
Farmacêutica
Farmacêutica
Ø São considerados como água para uso farmacêutico os diversos tipos
de água empregados na SÍNTESE de fármacos; na formulação e
PRODUÇÃO de medicamentos; em laboratórios de ensaios;
diagnósticos e demais aplicações, relacionadas à área da saúde,
inclusive como principal componente na LIMPEZA de utensílios,
equipamentos e sistemas.
Ø A água é a substância mais amplamente utilizada, seja como
MATÉRIA-PRIMA ou MATERIAL DE PARTIDA NA PRODUÇÃO,
PROCESSAMENTO e FORMULAÇÃO de produtos farmacêuticos.
Farmacêutica
Ø A água é um excelente meio para SOLUBILIZAR,
ABSORVER, ADSORVER ou SUSPENDER diversos
compostos, inclusive para CARREAR contaminantes e
substâncias indesejáveis, que podem alterar a pureza e
eficácia de um produto farmacêutico.
Farmacêutica
A qualidade da água que temos que utilizar dependem do

produto final a ser manufaturado ou da sua utilização
Ø Limpeza das áreas produtivas
Ø Limpeza / enxágue de todas as partes que entram em contato
com o produto
Ø Fabricação de produtos (medicamentos, cosméticos, produtos
para saúde)
Farmacêutica
Estratégia de
Controle de
Contaminação (CCS)
Muito
debatido
na
revisão
do Anexo
I do PIC/S
Tipos de Água
Tipos de Água
Tipos de Água
Água Potável
Ø É obtida por tratamento da água retirada de mananciais, por meio de
processos adequados para atender às especificações da legislação
brasileira relativas aos parâmetros físicos, químicos, microbiológicos e
radioativos, para um determinado padrão de potabilidade
Portaria de
Ø Compêndio: Consolidação nº 5 Portaria GM / MS nº 888
de 28/09/2017 de 04/05/2021
Anexo XX
Tipos de Água
Ø Utilização:
• etapas iniciais de procedimentos de limpeza;
• como fonte de obtenção de água de mais alto grau de pureza;
• climatização térmica de alguns aparatos;
• síntese de ingredientes intermediários.
Tipos de Água
A pergunta que não quer calar...
Posso retornar minha água de rejeito de tratamento para meu
reservatório de água potável ou utilizá-la para hidrantes, jardinagem ou
em sanitários?
Capítulo II da Portaria GM / MS 888 Art 5°

I – água para consumo humano: água potável
destinada a ingestão, preparação de alimentos e
à higiene pessoal, independentemente da sua
origem.
Tipos de Água
Água Pré-tratada
Ø É obtida após etapas de pré-tratamento
Ø Utilização:
Abastecer sistema de tratamento – economia e proteção
Ø Compêndio:
Não está referenciada em compêndios, mas ter conhecimento das
especificações é de suma importância para evitar problemas nas etapas
seguintes do sistema.
Especifique os limites físico-químicos baseados em

dados históricos e para microbiológicos adote os
valores da água potável.
Tipos de Água
Fonte: EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018
Tipos de Água
Água Purificada
Ø É produzida a partir da água potável sendo obtida por uma
combinação de sistemas de purificação, em uma sequência lógica, tais
como: múltipla destilação; troca iônica; osmose reversa;
eletrodeionização; ultrafiltração, ou outro processo capaz de
atender, com a eficiência desejada, aos limites especificados para os
diversos contaminantes.
Ø Utilização:
• empregada como excipiente na produção de formas farmacêuticas
não parenterais e em formulações magistrais;
• utilizada na lavagem de material, preparo de soluções reagentes,
meios de cultura, tampões, diluições diversas, microbiologia em geral,
análises clínicas
Ø Compêndio: Farmacopeia Brasileira 6ª edição (item 8.5) ou outra
especificada na Resolução nº 37/2009
Tipos de Água
Água para Injetáveis
Ø Água obtida primeiramente pelo método de Destilação ou processo
equivalente ou superior à destilação para a remoção de
contaminantes químicos e micro-organismos
Ø Utilização:
• como excipiente na preparação de produtos farmacêuticos parenterais
de pequeno e grande volume;
• fabricação de princípios ativos de uso parenteral, de produtos estéreis,
demais produtos que requeiram o controle de endotoxinas e não são
submetidos à etapa posterior de remoção;
• limpeza e preparação de processos, equipamentos e componentes
que entram em contato com fármacos e medicamentos estéreis
durante sua produção.
Ø Compêndio: Farmacopeia Brasileira 6ª edição (item 8.5) ou outra
especificada na Resolução nº 37/2009
Tipos de Água
Vapor
Ø Gerador de vapor puro - sistema térmico para vaporização da água
purificada ou água para injetáveis para geração de vapor puro.
Ø Utilizado para sanitização de loops de águas purificadas, autoclaves e
secagem de equipamentos;
Ø Os geradores de vapor puro devem ser projetados, qualificados e
operados de maneira a garantir que a qualidade do vapor produzido
atenda os níveis de produtos químicos e de endotoxinas definidos.
Tipos de Água
A água para uso farmacêutico deve seguir as especificações das
farmacopeias autorizadas pela Anvisa.
RESOLUÇÃO Nº 37, DE 6 DE JULHO DE 2009

• Trata da admissibilidade das Farmacopeias estrangeiras.
Art. 1º Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas
farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na Farmacopeia
Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um
dos seguintes compêndios internacionais:
Alemã Americana
Europeia aceitas Britânica

Internacional
(OMS) Mexicana
Japonesa Portuguesa
Contaminantes e Controles
O controle da contaminação da água é crucial devido a capacidade de
AGREGAR compostos e se contaminar NOVAMENTE após a purificação.
QUÍMICO
Ensaios: -
• extração de materiais com os Carbono
quais a água entra em contato
orgânico total –
• absorção de gases da atmosfera
COT
• resíduos poluentes ou de
produtos utilizados na limpeza e Condutividade
sanitização de equipamentos
MICROBIOLÓGICO Ensaios:
• própria microbiota da fonte de Contagem
água e de alguns equipamentos microbiana
de purificação Pesquisa de
• procedimentos de limpeza e patógenos
sanitização inadequados à
Biofilmes Endotoxinas*
Condutividade Contaminantes Iônicos

TOC Substrato para m.o
Nitratos Impactos negativos para
a saúde
Metais Pesados Tóxico para animais e
humanos
Bactérias Aeróbicas Organismos indesejados
Endotoxina Perigoso em parenterais
Endotoxinas
• Endotoxinas são componentes da parede celular externa de bactérias
Gram-negativas e sua presença no organismo causa uma reação
pirogênica (febre).
• Endotoxinas em seu estado natural são encontradas em fragmentos
de parede celular contendo fosfolipídios, lipoproteínas e
lipopolissacarídeo (LPS).
Biofilme
Biofilms are notoriously difficult to remove, because they protect flora

contained within against the action of shear forces and disinfection
chemicals. In addition, incompletely removed biofilms lead to a rapid
regrowth and proliferation as well as increasing the likelihood of
microbiological by-products throughout a system.
Fonte: EMA/INS/GMP/443117/2017
Biofilme
Ø Biofilme é difícil de remover.

Ø É mais fácil prevenir
• com uma boa instalação (materiais, velocidade no loop etc)
• com uma boa rotina de desinfecção periódica
Ø Projeto: material de construção não deve possibilitar a formação de

biofilmes (desenho, construção, manutenção e limpeza).
Ø Água em movimento: o biofilme pode crescer em água com fluxo
turbulento ou parado – Importância dimensionar o fluxo.
Biofilme
Ø Luz UV: interagem com o DNA, as células morrem e tornam-se

nutrientes para as outras – cuidado com o fluxo dimensionado e troca.
Ø Os biofilmes são suscetíveis a calor acima de 50ºC: desacelera o
crescimento – Importante sanitização.
Ø Filtração: não funciona muito bem, a longo prazo os micro-organismos
podem passar. Importante programa de prevenção e troca de filtro.
O controle microbiano que, em última instância, se traduz em controle de

biofilme tem sido um dos tópicos de mais debate na indústria
farmacêutica quando se considera os sistemas de água para fins
farmacêuticos
Biofilme
Ø Importante avaliar somente em sistemas de água para
injetáveis?
Vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=ojitENvLCsc
Normas e Regulamentos
RDC Nº 48, de 25 de OUTUBRO de 2013
Aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação para
Produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes, e dá outras
providências.
• Art. 4º Fica instituído o prazo máximo de 3 (três) anos para conclusão
dos estudos de validação a partir da publicação desta Resolução.
§ 1º No prazo de 1 (um) ano, a empresa deve ter elaborado todos os
protocolos e outros documentos necessários para a validação de limpeza,
metodologia analítica, sistemas informatizados e sistema de água de
processo que já se encontrem instalados.
• 3.4.4. É recomendável a validação de limpeza, metodologia analítica
(quando se tratarem de metodologias que não se encontrem
codificadas em Normas e outras bibliografia internacional de
referência), sistemas informatizados, sistema de água de processos.
13. SISTEMAS E INSTALAÇÕES DE ÁGUA
13.1. A fonte de provimento de água deve garantir o abastecimento com
quantidade e qualidade adequadas.
13.2. A empresa deve definir claramente as especificações físico-
químicas e microbiológicas da água utilizada na fabricação dos produtos
de Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes, devendo atender no mínimo
aos padrões microbiológicos de potabilidade.
13.2.1. Somente água dentro das especificações estabelecidas deve ser
utilizada na fabricação dos produtos de higiene pessoal, cosméticos e
perfumes.
13.3. As tubulações utilizadas para o transporte de água devem
apresentar um bom estado de conservação e limpeza.
13.4. Se necessário, deve ser realizado tratamento da água previamente
ao armazenamento, de forma a atender às especificações estabelecidas.
13.5. Devem existir procedimentos e registros da operação, limpeza,
sanitização, manutenção do sistema de tratamento e distribuição da água;
13.6. Devem existir procedimentos e registros do monitoramento da
qualidade da água. O monitoramento deve ser periódico nos pontos
críticos do sistema de água;
13.7. Caso sejam necessários padrões de qualidade específicos,
definidos de acordo com as finalidades de uso de cada produto, a água
deve ser tratada de forma a atendê-los.
13.7.1. Devem existir investigações, ações corretivas e preventivas para
resultados de monitoramento de água fora das especificações
estabelecidas. Devem ser mantidos registros das investigações e ações
adotadas.
13.8. A circulação da água deve ser efetuada por tubulação ou outro meio
que ofereça segurança quanto à manutenção dos padrões estabelecidos
de qualidade da água.
13.9. No caso de armazenamento da água devem existir dispositivos ou
tratamentos que evitem a contaminação microbiológica.
13.10. Recomenda-se que o sistema de tratamento de água seja
validado.
E agora???
Art 4º -
conclusão dos
estudos de
validação
RDC Nº 16, de 28 de MARÇO de 2013
Aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de
Produtos Médicos e Produtos para Diagnóstico de Uso In Vitro e dá outras
providências.
5.1.3.1. Limpeza e sanitização. Cada fabricante deverá estabelecer e
manter procedimentos de limpeza e sanitização adequados, bem como
uma programação que satisfaça as exigências das especificações do
processo de fabricação. Cada fabricante deverá assegurar que os
funcionários envolvidos compreendam esses procedimentos.
RDC Nº 301, de 21 de AGOSTO de 2019
(republicação DOU 24/04/20)
Dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.
Art. 17. A Revisão da Qualidade do Produto deve incluir pelo menos:
XI - revisão da situação da qualificação de equipamentos e utilidades
relevantes, como por exemplo: sistema de ventilação, aquecimento e ar
condicionado (HVAC), água, sistemas de gás comprimido, etc;
Art. 112. A tubulação de água purificada e água para injetáveis e, se for
o caso, de qualquer outro tipo de água, deve ser sanitizada de acordo
com procedimentos escritos que contenham detalhes sobre os limites de
contaminação microbiológica, bem como as medidas a serem adotadas.
Art. 243, VI - dados de monitoramento ambiental (ar, água e outras
utilidades), quando necessário;
IN 35 de 21 de AGOSTO de 2019
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares a
Medicamentos Estéreis
Art. 83.Os sistemas de tratamento e distribuição de água devem ser
projetados, construídos e mantidos de forma a garantir uma produção
confiável de água de qualidade adequada.
§1ºOs sistemas não devem ser operados além de sua capacidade
projetada.
§2ºA água para injetáveis deve ser produzida, armazenada e
distribuída de forma a impedir o crescimento microbiano, usando de
alternativas como, por exemplo, circulação constante a uma temperatura
superior a 70°C.
Art. 84. Todos os equipamentos, tais como esterilizadores, sistemas de
tratamento e filtração de ar, filtros de ventilação e de gases, sistemas de
tratamento, geração, armazenamento e distribuição de água, devem estar
sujeitos à qualificação e manutenção preventiva.
IN 35 de 21 de Agosto de 2019
Medicamentos Estéreis
Art. 100.As fontes de água, os equipamentos de tratamento de água e a

água tratada devem ser monitorados regularmente quanto à
contaminação química e biológica e, quando apropriado, para
endotoxinas.
Parágrafo único. Devem ser mantidos registros dos resultados do
monitoramento e de qualquer ação realizada.
IN 36 de 21 de Agosto de 2019
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares a Insumos
e Medicamentos Biológicos.
Art. 9 §2ºOs processos, equipamentos, instalações, utilidades, condições

de preparação e adição de tampões e reagentes, amostragem e
treinamento dos operadores devem minimizar a possibilidade de
contaminação.
Medicamentos Líquidos, Cremes ou Pomadas.
Art. 9° A qualidade química e microbiológica da água utilizada na

produção deve ser especificada e monitorada.
Art. 10 Procedimentos específicos de manutenção do sistema de água
devem ser estabelecidos, a fim de evitar o risco da proliferação
microbiana.
Art. 11 Após qualquer sanitização química dos sistemas de água, um
procedimento validado de rinsagem deve ser seguido para assegurar que
o agente sanitizante tenha sido efetivamente removido.
Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares às
atividades de qualificação e validação.
Art. 91.A qualidade do vapor, água, ar, outros gases etc., deve ser
confirmada após a instalação, usando as etapas de qualificação descritas
na seção III.
FALAREMOS MAIS
SOBRE ELA AMANHÃ
EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018
The note for guidance has been updated to reflect the following changes in
the European Pharmacopoeia:
• revised monograph for Water for Injections (0169) allowing the
possibility to use methods other than distillation for producing water
of injectable quality;
This change brings the Ph. Eur. more closely in line with the US
Pharmacopeia and the Japanese Pharmacopoeia, allowing production of
WFI by distillation or by a purification process proven “equivalent or
superior to distillation”, and “by distillation or by reverse osmosis and/or
ultrafiltration”, respectively.
WHO TRS 1033/2021 Annex 3
Ø BWFI may be prepared, for example, by distillation as the final
purification step. Alternatively, BWFI may be produced by means other
than distillation. Techniques such as deionisation, electro deionization,
nanofiltration, ultrafiltration, water-softening, descaling, pre-filtration and
degasification, ultraviolet treatment, along with other techniques, may
be considered in conjunction with a single or double pass RO system.
For full details, see Production of water for injection by means other
than distillation as published in the WHO Technical Report Series,
No. 1025, Annex 3, 2020
FDA High Purity Water Systems (7/93) 2012
EXERCÍCIO – VÍDEO:
https://www.youtube.com/watch?v=oBGr-OiPv1E
Componentes do Sistema
Prevenção de Resistência à
Compatibilidade
lixiviação corrosão.
A compatibilidade e Todos os materiais PW e WFI são
adequação dos materiais que entram em altamente
devem abranger toda a gama contato com a WPU corrosivas.
da sua temperatura de devem estar livres de
trabalho e lixiviação na faixa de
substâncias químicas temperaturas de
potenciais que entrarão em trabalho e
contato com o sistema em sanitização do
repouso, em operação e sistema
durante a higienização.
Ø Os materiais considerados elementos sanitários para um sistema de

purificação de água são o aço inox 316L (baixo teor de carbono), 316 e o
fluoreto de polivilideno (PVDF).
Ø O cloreto de polivinila (PVC) não é um material considerado sanitário.
• Os processos de purificação; armazenamento e
distribuição DEVEM GARANTIR que as especificações
farmacopeicas sejam atendidas, mantidas e controladas
adequadamente.
Pré-Tratamento Tratamento Armazenamento Distribuição

• Pré-tratamento
Pre-treatment of water is essential in order to
minimise the impact to the RO membranes.
Techniques such as deionisation, raw water
ultrafiltration, electrolytical scale reduction, water
softening, descaling, pre filtration and degasification
(can be located between the stages of a double pass
RO system) should be considered.
Fonte:EMA/INS/GMP/443117/2017
• Pré-tratamento
Fonte: https://www.researchgate.net/figure/Figura-2-Fluxograma-
basico-do-pre-tratamento_fig2_308795718 acessado em
30/10/2020
• Pré-tratamento
Adição de
Tanque
entrada Abrandador Cloro e Filtros
multimedia
Metabissulfito
• Pré-tratamento - Cloro
Ø Cloração (adição de cloro – água armazenada)
Ø Retirada de cloro (decloração):

• Carvão ativado: carreia micropartículas de carvão para a
água tratada, sendo aconselhável instalar um sistema de
filtração de profundidade após o carvão. Grande vantagem é
a redução do cloro livre e também ampla gama de
substâncias orgânicas (forças de Van der Waals).
• Metabisulfito de Sódio: o custo inicial é baixo e baixa
contribuição para o crescimento de micro-organismos. A
desvantagem que pode ser gerado gases tóxicos.
• Pré-tratamento - Abrandador
Ø Remove dureza – sais (cálcio, magnésio)
Ø Melhora a performance do seu processo
Ø O abrandamento é utilizado na proteção de tecnologias
sensíveis à incrustação, como a osmose reversa.
Ø É necessário controlar a contagem microbiana, com
regeneração frequente, recirculação ou outras formas de
redução de contagem microbiana, para evitar a formação de
biofilme.
• Pré-tratamento - Filtros
Ø Filtro de Areia (Multimedia) – Podem ser constituídos de areia,
quartzo. Reduzem os sólidos totais dissolvidos.
Ø Filtração por profundidade: emaranhado de fibras e utilizam

mecanismo de exclusão de partículas por diferenciação,
intercepção mecânica e adsorção. Depende de pressão e
fluxo.
• Pré-tratamento - Deionização
Ø Possuem resinas de troca iônica específicas para cátions ou
para ânions.
Ø Resinas catiônicas capturam os íons liberando o íon H+ na
água e as aniônicas liberam OH- (reações químicas).
Ø São regeneráveis com ácidos e bases
Não produz água com alta pureza pois:
• Pode haver fuga de pequenos fragmentos da resina;
• Facilidade de crescimento microbiano;
• Baixa remoção de orgânicos.
Não deve ser usada como única

tecnologia de purificação de água.
• Tratamento
• Tratamento – água purificada
Osmose
entrada Deionização
Reversa
• Tratamento – água purificada
entrada Deionização Ultrafiltração

• Tratamento – Água para Injetávies
entrada Osmose Reversa Osmose Reversa Eletrodeionização

As principais preocupações em torno do uso de métodos de não
destilação - osmose reversa, para a fabricação de WFI referem-se
à qualidade microbiológica da água produzida, bem como aos
mecanismos de controle em local para minimizar os riscos
associados à proliferação microbiológica e / ou subprodutos (por
exemplo endotoxinas, exotoxinas) através de tal sistema que
podem não ser facilmente detectadas.
Sistemas OR normalmente operam em temperaturas ambientes e,

como tal, oferecem um ambiente ideal para a formação de um
biofilme. O processo de purificação, ou seja. osmose reversa
juntamente com técnicas adequadas empregadas devem ser
provado ser equivalente ou melhor do que a destilação.
entrada Destilação
entrada Termocompressor
Tratamento – Osmose Reversa
Ø Remoção de íons; micro-organismos e endotoxinas bacterianas.
Ø Alguns fatores podem afetar a eficiência da membrana:
- pH;
- pressão diferencial ao longo da membrana;
- temperatura;
- tipo do polímero da membrana e a própria construção dos
cartuchos de osmose reversa podem afetar significativamente essa
separação.
Tratamento – Osmose Reversa
Ø Cloretos e Substâncias Orgânicas voláteis não são retidos pelas
membranas.
Ø Nas membranas existe facilidade de formação de biofilmes.
Ø Subprodutos de biofilmes (carboidratos, proteínas) podem passar
pelos filtros.
Ø Sanitização geralmente é realizada por agentes químicos. A
sanitização térmica é preferível, mais eficiente.
Ø Em alguns sistemas de osmose reversa, para realizar a sanitização,
há a necessidade de retirar as membranas, o que pode ser um fator a
mais de contaminação.
Ø Para a fabricação de água para injetáveis, a tecnologia de destilação é
mais aconselhável.
Tratamento – Destilação
Ø Tecnologia mais robusta para o tratamento da água;
Ø Requisitado pela Farmacopeia Europeia para WFI;
Ø Retira íons, micro-organismos, material orgânico, outras impurezas;
Ø Grande limitação do destilador é o custo;
Ø Alguns equipamentos “gastam” muita água.
Tratamento – Eletrodeionização (EDI)
Ø Retira íons residuais da água após a Osmore Reversa.
Ø Diminui a condutividade da água.
Ø Manutenção com periodicidade longa.
Ø Ânodo e Cátodo
Ø Ausência de produtos químicos para sanitização
Ø O equipamento combina os processos de troca iônica e eletrodiálise e
por esses processos obtém-se a separação de compostos ionizáveis
ou iônicos.
A corrente elétrica
promove a remoção dos
íons da água enquanto
regera continuamente as
resinas através da
dissociação dos sais
Tratamento – Ultrafiltração
Ø É um processo no qual a água é forçada a ultrapassar sob pressão
através de uma membrana, onde o peso molecular e o tamanho das
partículas permitem a separação de macromoléculas de partículas na
faixa de 20 a 1000 ângstrons (0,002 a 0,1 mícron).
Ø Essa tecnologia pode ser usada em uma etapa final ou intermediária
do sistema de purificação, desde que validada
Ø Pode ser utilizada na remoção de endotoxinas.
Ø Deve haver um sistema de pré-tratamento robusto para evitar a
exposição da ultrafiltração.
Tratamento – Termocompressor
Ø Abastecido por pré-tratamento baseado no conceito de abrandamento
de resina catiônica, para controle de cloro, magnésio e cálcio
Ø WFI - por sistema de destilação por termocompressão
Armazenamento
Armazenamento
Ø Os processos de purificação; armazenamento e distribuição devem
garantir que as especificações farmacopeicas sejam atendidas,
mantidas e controladas adequadamente.
Ø A diretriz fundamental para o armazenamento da água purificada, da
água ultrapurificada, ou da água para injetáveis é ponderar que,
quanto maior o grau de purificação da água, mais rapidamente ela
tende a se recontaminar.
Amazenamento – Filtro Vent
Ø Filtro de “respiro”/ventilação para evitar que haja contaminação do
volume do tanque pela admissão de ar/umidade contaminados e evitar
uma recontaminação por essa via.
Ø As carcaças são fabricadas em aço inox e projetadas para diversas
vazões e aplicações.
Ø Utilizam-se membranas hidrofóbicas, para que o filtro opere sem
acúmulo de água condensada, a partir da umidade do próprio ar.
Necessária avaliação da integridade

RDC 301/19
Art. 153.A integridade do filtro esterilizado deve ser verificada antes do
uso e deve ser confirmada imediatamente após o uso, por meio de
métodos apropriados, tais como ensaio do ponto de bolha, fluxo difusivo
ou teste de retenção de pressão.
Armazenamento – Spray ball
Ø Utilizado para limpeza de tanques de processo de batelada,
fermentação, misturadores e de pintura, lavagem de tanques,
tambores, dornas e contêineres, lavagem de produtos químicos,
limpeza de cilindros e tubulações, limpeza de resíduos
contaminantes em indústria alimentícia e farmacêutica.
Distribuição
Distribuição
Ø Os processos de purificação; armazenamento e distribuição devem
garantir que as especificações farmacopeicas sejam atendidas,
mantidas e controladas adequadamente.
Ø O Sistema de distribuição deve levar em conta:
• a recirculação constante da água purificada e da água para injetáveis
e a manutenção da temperatura da água contida no tanque.
• Caso necessário, deverá contar com um trocador de calor para
fornecer água mais fria aos pontos de uso.
• Tubulações, válvulas, instrumentos e outros dispositivos devem ter
construção e acabamento sanitário, de forma a não contribuírem para
que ocorra a contaminação microbiana e ser sanitizados.
Distribuição
Ø Não devem ser utilizados filtros de retenção microbiológica na saída,
ou no retorno dos sistemas de distribuição, pois são repositórios de
microrganismos retidos e, portanto, uma fonte crítica para a formação
de endotoxinas.
Ø Os pontos de uso devem ser projetados de forma a evitar volumes
mortos e possibilitar que a água recircule totalmente neles quando
estiverem fechados.
Fonte:
http://www.induionpure.com/wfisystem.ht
m acessado em 30/10/2020
Componentes Importantes – Lâmpada UV
Ø Importante para o controle dos micro-organismos;
Ø Caso ocorra sanitização do sistema de ozônio, a lâmpada
deve ser utilizada para removê-lo;
Ø Deve ser realizado o controle do tempo de sua utilização.
185 nm - oxidação de superfícies

254 nm - ação germicida
Componentes Importantes – Condutivímetro
Ø Todo o sistema de obtenção, armazenamento e distribuição deve
ser devidamente validado e monitorado quanto aos parâmetros de
condutividade e contagem microbiana.
Ø On-line conductivity measurement should be considered as part of
the control strategy and be installed at various locations within the
RO system as determined based on quality risk management
principles (EMA/INS/GMP/443117/2017)
Componentes Importantes – Leitor de TOC
Ø Localização (EMA/INS/GMP/443117/2017):
• Monitoramento da água de alimentação - avalie as mudanças
sazonais ou imprevistas de qualidade que podem impactar
negativamente as capacidades do sistema de pré-tratamento ou
causar um aumento significativo na incrustação da membrana.
• Monitoramento a jusante do pré-tratamento - pode auxiliar na
verificação da operação satisfatória do equipamento e como um
alerta avançado de degradação dos sistemas de pré-tratamento.
• Monitorar membrana pós OR e luzes UV - pode ajudar na
detecção de membranas comprometidas ou a necessidade de
substituição da lâmpada UV.
• Etapa de monitoramento pós-tratamento final para verificar a
qualidade da água aceitável antes da entrega ao tanque de
armazenamento. Os medidores de TOC geralmente estão
localizados no circuito de retorno do sistema de distribuição, antes
da recirculação de volta para o tanque de armazenamento.
Componentes Importantes – Trocador de Calor

Ø Devem ser dispostos em loops ou sub-loops continuamente circulantes
do sistema para evitar água estática, que é inaceitável nos sistemas.
Ø A redução deve ocorrer pelo tempo mínimo necessário.
Ø Os ciclos de resfriamento e sua duração devem ser comprovados
satisfatórios durante a qualificação do sistema.
86
EXERCÍCIO – VÍDEO:
https://www.youtube.com/watch?v=oBGr-OiPv1E
Validação do Sistema
Bases Sistema de Qualidade
RDC 301/2019 – Seção I
Controle de
Mudanças
Gerenciamento
Treinamento
de Riscos
REVISÃO
GERENCIAL
Desvios e
Auditoria Interna
CAPAS
Gerenciamento de
Documentos
Validação Processo,
Método
Equipamento,
Qualificação Utilidade,
Sistema
Instrumento
Calibração
Controle de Mudança
Revalidação
ANÁLISE DE RISCOS
O que é um Risco? Risco é a combinação da gravidade / severidade do
dano, falha ou problema, com a probabilidade de ocorrência e de detecção.
O gerenciamento do risco melhora tomadas de decisões, reduz a

subjetividade, estabelece métodos informados que tenham transparências e
previsibilidades, proporcionar confiança aos órgãos regulatórios além de
outros inúmeros benefícios do gerenciamento de riscos.
Ø Referência:
• ICH Q9/2005
II.4 Quality risk management
for facilities, equipment and utilities
ANÁLISE DE RISCOS
Ø A empresa possui procedimento de gerenciamento de riscos e
treinamentos específicos sobre o tema? É entendido e implementado?
ATENÇÃO!
a) Para fazer AR precisa conhecer
o processo
b) NÃO Fazer uma AR já
tendendo a colocar tudo como
baixo risco;
c) Não é possível utilizar uma AR
para descumprimento de requisito
regulatório
A validação inclui a qualificação do projeto (QP); da instalação (QI); da
operação (QO) e do desempenho (QD).
IN 47/2019
Artigo 25. As atividades de qualificação devem considerar todos os
estágios, desde o desenvolvimento inicial das especificações de
requisitos do usuário, até o fim do uso do equipamento, instalação,
utilidade ou sistema.
Ø Todos os POPs para operação, manutenção e calibração devem ser
preparados durante a qualificação.
Ø Operadores devem ser treinados e registros mantidos.
Ø Qualificação deve ser concluída antes do início da validação.
Ø O processo de qualificação deve ser lógico:
Instalações → Utilidades → Equipamentos → Procedimentos / Processos

O que considerar do projeto a validação:
Ø Limites de variação da composição da água de alimentação;

Ø Possíveis ampliações;
Ø Fornecedores qualificados;
Ø Equipamentos e tecnologia;
Ø Rastreabilidade de todos os materiais utilizados na implantação do
sistema de água;
Ø Atendimento à todas as normas e guias pertinentes.
• Prepara o Estado Validado
Ø Identificação dos requerimentos que necessitam de
Qualificação/Validação
Ø Planejamento de Validação
Ø Plano Mestre de Validação e Documentos relacionados
• Obter o Estado Validado

Ø Fornecimento de dados que demonstram a comprovação da
conformidade
Ø Métodos, Protocolos e Relatórios
• Manter o Estado Validado

Ø Operação conforme procedimentos (POPs)
Ø Controle de Mudança
Ø Resumo do Estado Validado
Ø Revalidação
Plano de Validação
Conteúdo do PMV:
Ø Modelos de documentos – protocolos e relatórios;
Ø Planejamento e cronograma;
Ø Controle de mudanças;
Ø Referências cruzadas.
Questões que devem estar respondidas no documento:

Ø O que será validado?
Ø Quem são os responsáveis pelas atividades de validação?
Ø Como os sistemas serão qualificados / validados?
Ø Como a validação será documentada?
Ø Quais são os critérios de aceitação?
O Plano de Validação para um sistema de água envolve as seguintes
etapas:
• conhecer o padrão de qualidade da fonte de alimentação;
• estabelecer o padrão de qualidade da água purificada;
• definir as tecnologias de purificação e sua sequência, a partir da
qualidade da água de entrada;
• selecionar os materiais de construção dos sistemas de produção,
armazenamento, distribuição e monitoramento dos pontos de uso;
• desenvolver os protocolos de qualificação de projeto, instalação,
operação e desempenho;
• estabelecer os parâmetros críticos, níveis de alerta e de ação e a
periodicidade de sanitização e de monitoramento;
• estabelecer um plano de manutenção da validação, que incluirá
mecanismos para o controle de mudanças nos sistemas de água e
proporcionará subsídios para um programa de manutenção preventiva.
Protocolo
Ø Não existe um formato definido para escrever os Protocolos nem para

especificar os itens que devem ser mencionados.
Ø Os Protocolos DEVEM estar em conformidade com os POP’s e DEVEM
estar suportados por eles.
Ø Não existem protocolos aplicáveis sem POP’s aprovados.
Ø Descreve como o processo de validação / qualificação será conduzido.
Ø Especifica o alcance e o método a ser seguido.
Protocolo
Deverá especificar:
Ø Objetivo do estudo;
Ø Local/planta onde será conduzido o estudo;
Ø Responsabilidades;
Ø Processo, etapas e parâmetros críticos;
Ø Passos fundamentais a serem seguidos durante os testes;
Ø Equipamentos/instrumentos necessários, padrões e critérios relevantes;
Ø Amostragem, testes e requisitos de monitoramento;
Ø Critérios de aceitação preestabelecidos.
Ø Descrever como analisar os resultados dos estudos.
Os protocolos devem estar

previamente aprovados antes de sua
execução.
Qualificação de Projeto
Qualificar se o projeto foi desenvolvido atendendo as normas adequadas
e às Boas Práticas de Fabricação;
O projeto de instalação de um sistema de purificação de água deve
considerar a qualidade da água de fornecimento e da água desejada ao
final, a vazão necessária, a distância entre o sistema de produção e os
pontos de uso, o traçado da tubulação e conexões, o material
empregado, facilidades de assistência técnica e manutenção e os
instrumentos adequados para o monitoramento.
Qualificação e Validação do Sistema
Qualificação de Instalação
Confirma que o sistema foi instalado e documentado corretamente,
incluindo a verificação de componentes, tubulação, instalação e
qualidade de solda; documentação das especificações para todos os
componentes do sistema presentes; inspeções para verificar se os
desenhos descrevem com precisão a configuração final do sistema de
água e, necessário, testes especiais para verificar se a instalação atende
aos requisitos de projeto. Se o sistema de água é preparado para testes
operacionais, incluindo calibração de instrumentos, configuração de
níveis de alarme e ajuste de parâmetros operacionais (por exemplo,
vazão, pressão).
Qualificação de Instalação
O que constar no protocolo do estudo?
• Documentação de Manutenção dos Equipamentos;
• Procedimentos Operacionais Padrão;
• Diagramas, incluindo os elétricos, de todo sistema e subsistema;
• Informação de materiais de construção;
• Faixas de trabalho, registros de calibração, TAG;
• Verificação das utilidades.
Qualificação de Operação
IN 47/2019
Ø a verificação documentada de que as instalações, sistemas e
equipamentos, como instalados ou modificados, desempenham suas
funções como planejado dentro dos intervalos de operação pré-
estabelecidos;
Art. 36.A QO deve incluir, não estando limitada, aos seguintes itens:
• I - testes que foram desenvolvidos a partir do conhecimento dos
processos, sistemas e equipamentos para garantir que o sistema
esteja operando conforme projetado;
• II - testes para confirmar limites operacionais superiores e inferiores
e/ou condições de “pior caso”.
Art. 37. A conclusão de uma QO bem-sucedida deve permitir a
finalização dos procedimentos padrão de operação e limpeza,
treinamento dos operadores e requisitos de manutenção preventiva.
• Teste de instrumentos (operação, faixa);
• Registros de calibração;
• Verificação de motores e bombas
• Lista de pontos de uso;
• Testes funcionais: temperatura, pressão, fluxos, diferencial de
pressão entre filtros;
• Dispositivos de segurança, intertravamento, alarmes, controles de
acesso
Ø Verificação de:
• Consumo máximo (avaliação de uso simultâneos)
• Queda de energia / interrupção do fornecimento de água
• Período de férias
• Forte consumo de água
• Qualificação de Desempenho
• Deverão constar no estudo informações sobre
simultaneidade, temperatura do looping
• Processos de sanitização em frequência pré-
estabelecidos;
• Amostragem dos pontos conforme periodicidade definida
nas fases anteriores;
WHO 1033/2021 Annex 3
• Avaliação por 02 semanas, todos os pontos

• verificação das faixas de operação;
• operação, limpeza e manutenção;
• procedimentos de higienização e faixas de
operação;
• demonstrar a produção e entrega
consistente de água do produto da qualidade
Fase 1 •
e quantidade exigidas;
estabelecer alertas provisórios e níveis de
ação;
• procedimento de falha de teste.
• ÁGUA NÃO PODE SER USADA!
WHO 1033/2021 Annex 3
• Avaliação por 02 semanas, todos os pontos

• O sistema deve ser monitorado enquanto
implantar todos os procedimentos
operacionais padrão
Fase 2 • USO DA ÁGUA É ACEITÁVEL!
WHO 1033/2021 Annex 3
• Avaliação por 12 meses (cobrindo as

diferentes estações)
• Locais de amostragem, frequências de
amostragem e os testes podem ser
reduzidos de acordo com um plano de
rotina que deve ser com base nos
Fase 3 procedimentos e dados estabelecidos da
Fase 1 e da Fase 2.
• Os dados devem ter tendências
Relatório
Ø Deve ser elaborado ao terminar cada uma das etapas de qualificação
Ø Resume os resultados obtidos, mudanças, recomendações e
conclusão final (qualificado ou não qualificado).
Ø Deve fazer referência ao protocolo.
Ø Os resultados devem ser avaliados, analisados e comparados com
critérios de aceitação.
Ø Os desvios detectados devem ser descritos, bem como as ações
implementadas
Perguntas importantes:
Ø Como definir a periodicidade de avaliação dos pontos na fase 3 e
monitoramento?
Ø Esta periodicidade é estática?
Ø Os limites de alerta e ação definidos na validação podem ser
alterados?
Ø Análises de risco elaboradas para qualificação do sistema são
estatícas?
IN 47/2019 artigo 13
§ 1º As avaliações de risco devem ser repetidas,
conforme necessário, conforme o ganho de
conhecimento e compreensão devido a quaisquer
alterações durante a fase do projeto ou durante produção
comercial.
Ø Qual a periodicidade de revalidação do sistema?
IN 47/2019
Da requalificação
Art. 40. Equipamentos, instalações, utilidades e sistemas devem ser
avaliados em uma frequência apropriada para confirmar que
permanecem em um estado de controle.
Art. 41.Quando a requalificação é necessária e realizada de acordo
com um intervalo de tempo, este período deve ser justificado e os
critérios de avaliação definidos.
Parágrafo único. A possibilidade de pequenas mudanças ao longo do
tempo deve ser avaliada.
Ø De que fase deve ocorrer a revalidação?
IN 47/2019 Art. 5º Como parte de um sistema de

gerenciamento de risco à qualidade, as decisões sobre o
escopo e a extensão da qualificação e validação devem se
basear em uma avaliação de risco justificada e
documentada das instalações, equipamentos, utilidades e
processos.
Ø Se a mudança realizada no sistema é considerada uma melhoria de
tecnologia, automação é necessário realizar uma nova validação?
Ø Se a qualificação foi realizada pelo fabricante do sistema é necessário
ter documento de qualidade da empresa?
IN 47/2019 Art. 20.Sempre que os protocolos de validação ou outra

documentação forem fornecidos por terceiros que forneçam serviços de
validação, pessoal apropriado do local de fabricação deve confirmar a
adequação e a conformidade com os procedimentos internos antes da
aprovação.
Parágrafo único. Os protocolos preparados pelos fornecedores podem ter
que ser complementados por documentações ou testes adicionais antes do
uso.
Sanitização e
Manutenção
Sanitização e Manutenção
The system should be designed to allow for routine sanitisation. The
frequency should be determined based on quality risk management
principles and on the data gathered during the qualification of the system.
Farmacopeia Brasileira 6ª edição
• Devem ser estabelecidos procedimentos operacionais e de
sanitização, um programa de monitoramento abrangente, com
manutenção preventiva e um sistema de controle de mudanças, que
determine criteriosamente se o sistema necessitará ser revalidado
após qualquer modificação.
RDC 301/2019
• Art. 112. A tubulação de água purificada e água para injetáveis e, se
for o caso, de qualquer outro tipo de água, deve ser sanitizada de
acordo com procedimentos escritos que contenham detalhes sobre os
limites de contaminação microbiológica, bem como as medidas a
serem adotadas.
IN 41/2019
• Art. 10 Procedimentos específicos de manutenção do sistema de
água devem ser estabelecidos, a fim de evitar o risco da proliferação
microbiana.
• Art. 11 Após qualquer sanitização química dos sistemas de água, um
procedimento validado de rinsagem deve ser seguido para assegurar
que o agente sanitizante tenha sido efetivamente removido.
WHO TRS 961

• Pipes used for conveying distilled or deionized water and, where
appropriate, other water pipes should be sanitized and stored
accordingto written procedures that detail the action limits for
microbiological contamination and the measures to be taken
WHO TRS 1033
Systems that operate and are maintained at elevated temperatures (e.g.
> 70 °C) are generally less susceptible to microbiological contamination
than systems that are maintained at lower temperatures.
• The maintenance of a continuous circulation of water maintaining
turbulent flow evidenced by, for example, a Reynolds number of
> 4000.
• Ensuring hygienic design, including the use of zero dead leg
diaphragm valves where possible, and minimizing dead legs
elsewhere. Areas of possible dead legs should be measured and
calculated.
• Installing pipework in a manner to allow for full drainage, if required. A
guidance figure for the slope is not less than 1/100.
• Considering the use of ultraviolet lamps in the system where needed
with independent monitoring.
• Maintaining the system at an elevated temperature (e.g. > 70 °C), if
required.
Ø As etapas de sanitização exigem validação para demonstrar a
capacidade de reduzir e manter a contaminação microbiana em níveis
aceitáveis.
Ø A validação de métodos térmicos deve incluir um estudo de
distribuição de calor para demonstrar que as temperaturas de
sanitização são alcançadas em todo o sistema.
Ø A frequência rotineira de sanitização deve ser apoiada pelos
resultados do monitoramento microbiano do sistema.
Ø As conclusões derivadas da análise de tendências dos dados
microbiológicos devem ser usadas como mecanismo de alerta para a
necessidade de manutenção extraordinária.
Ø A frequência rotineira de sanitização deve ser estabelecida de tal
forma que o sistema funcione em um estado de controle
microbiológico e não excede regularmente os Níveis de Alerta e Ação.
Ø Temperaturas de 65 a 80°C são consideradas auto-sanitizantes.
Ø Essas técnicas são limitadas a sistemas compatíveis com as
temperaturas mais altas necessárias para obter sanitização.
Ø O uso de métodos térmicos em temperaturas acima de 80°C é
contraindicado porque não aumenta o controle microbiano do
sistema ou a redução do biofilme.
Ø Não é um método eficaz na remoção de biofilmes já estabelecidos
Ø Como agentes químicos, geralmente são usados oxidantes, como os
compostos halogenados, peróxido de hidrogênio, ozônio ou uma
combinação desses.
Ø A frequência da sanitização é determinada pelo histórico dos
resultados do monitoramento e das curvas de tendência, de forma que
o sistema funcione sem exceder o limite de alerta.
Fonte:
https://www.dpsgroupglobal.com/contentFiles/newsImages/PUW%20and%20WFI%20Syste
ms%20Design%20H%20Hodkinson.pdf. Acesso em 30/10/2020
EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018
Rouge
Ø O fenômeno conhecido como “rouge” nos sistemas de tubo e/ou
tubulação de aço inox é o óxido de ferro coloidal junto com pequenos
traços de metais pesados como níquel e cromo, podendo conter outros
contaminantes como alumínio, que se forma na superfície do metal;
Ø Normalmente associado a produção de água altamente purificada,
destiladores WFI, e geradores de vapor limpo e suas altas temperaturas
de operação;
• Aquecimento e resfriamento podem aumentar a indução à desgastes
nas soldas do sistema
Rouge
Ø O que o Rouge pode causar?
Espessura dos
depósitos
• tipo de
fermentação onde
o conteúdo do
Aumento da ferro impede o
rugosidade das metabolismo.
superfícies
• freqüentes
excursões
bacterianas.
Redução da
Biofilme eficácia dos
Descamação
processos de
sanitização
Rouge
Ø Como identificar o rouge?
• Inspeção de componentes como válvulas, bombas, pontos de uso
Ø Como prevenir?
• Decapagem e passivação química de soldas. Tanques, tubos, válvulas
que são eletropolidas sofrem passivação mecânica à maior resistência
a corrosão.
Ø Como remover?
• Removido por soluções química agressivas, ou por polimento mecânico
e/ou eletropolimento.
Ø Mas os sistemas de água não devem compostos por materiais sanitários
como o aço inox 316L?
• Elemento remanescente é o ferro e no caso da maioria dos produtos
de aço inox 316L atuais, esta quantidade de ferro está em cerca de 67% a
68%.
Passivação
Ø O sistema deve ser passivado após a instalação inicial ou após
modificações significativas. Quando a passivação acelerada é realizada,
o sistema deve ser completamente limpo primeiro e o processo de
passivação deve ser realizado de acordo com um procedimento
documentado claramente definido.
Ø A passivação ocorre sempre que o cromo contido no aço inoxidável
entra em contato com o oxigênio presente no ar. Esta reação
química forma uma camada passiva de óxido de cromo, que oferece
proteção à superfície do aço inoxidável.
Fonte: https://www.walter.com/documents/186835/1196568/Passivation_Br.pdf/73e76403-89c4-453a-ba44-095a0d47db77. Acesso em 04/11/2020

O QUE
APRENDEMOS????
COMO FICAM AS
MANUTENÇÕES,
CALIBRAÇÕES E
QUALIFICAÇÕES
????
RDC 392/2020
• Art. 3º Para os fins desta Resolução poderão constituir
excepcionalidades o não atendimento temporário de requisitos
técnicos de Boas Práticas que possam, via gerenciamento de risco
formalmente documentado, ter os efeitos de seu não cumprimento
devidamente controlado, desde que decorrente de razões
comprovadamente relacionadas com a pandemia de Covid-19.
RDC 392/2020
Art. 7º inciso II - atividades de calibração, qualificação ou manutenção
preventiva, desde que adotadas ações de controle, sem prejuízo das
demais descritas no próprio gerenciamento de risco da empresa, tais como:
a - avaliação da criticidade do instrumento, do equipamento ou do sistema,
para com o uso pretendido;
b - avaliação do tempo médio entre falhas do instrumento, do equipamento
ou do sistema;
c - verificações de desempenho antes do uso;
d - uso de instrumentos, equipamentos ou sistemas alternativos que
estejam em conformidade com a calibração, qualificação ou manutenção
preventiva, ou que possam atuar em redundância garantindo uma maior
confiabilidade.
Monitoramento do
Sistema
Monitoramento do Sistema
• O usuário é responsável pela:
Ø SELEÇÃO do tipo de água adequado aos seus objetivos;
Ø CONTROLES e VERIFICAÇÕES necessários, em INTERVALOS que
garantam a manutenção da qualidade desejada;
Ø Ele deve assegurar que o sistema apresente DESEMPENHO
ADEQUADO e capacidade para fornecer água com o nível de
qualidade estabelecido para atender aos parâmetros especificados
nas monografias individuais.
Ø Monitoring should include a combination of monitoring with online
instruments (with appropriately qualified alarm systems) of
parameters such as flow, pressure, temperature, conductivity and total
organic carbon, and offline sample testing for physical, chemical and
microbiological attributes. (WHO TRS 970/2012 Annexx 2)
§ As fontes de água, os equipamentos de tratamento de água e a água
tratada devem ser monitorados regularmente quanto à contaminação
química e biológica e, quando apropriado, para endotoxinas.
§ Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento e de

qualquer ação realizada.
• Como definir periodicidade de monitoramento?
Ø Potável
• Art 42 Portaria GM/ MS n° 888 “os responsáveis por SAA e SAC
devem analisar pelo menos uma amostra semestral da água bruta”
Ø Para PW e WFI
• Considerar o gerenciamento de riscos
• Avaliar tendências
Pré-tratamento
Ø Verificação diária de vazamentos;
Ø Retrolavagem diária – filtros de areia e de carvão
Ø Regeneração periódica – Abrandador
Ø Desinfecção semestral
Ø Troca do carvão – 12 meses (“boa prática” ou antes se saturar)
Tratamento, Armazenamento e Distribuição
Ø Volume do reservatório
Ø Vazão de Alimentação do Loop
Ø Pressão
Ø Consumo das lâmpadas de UV
Ø Avaliação do Vent Filter
Ø Registros online de Condutividade e TOC
Ø Tempo e Temperatura de Sanitização
Ø Temperatura – retorno do looping
Vapor Puro
O condensado deve cumprir com a especificação de água WFI para TOC,
Condutividade e BET.
Devem ser testados no vapor utilizado na esterilização de materiais que entram
em contato direto com o produto:
• Gases não condensáveis (≤3,5%) – ar e CO2 quando presentes no vapor
podem atuar como isolantes térmicos e também podem impactar na
temperatura do vapor saturado.
• Vapor superaquecido (não superior a 125ºC) – A presença de vapor
superaquecido, devido a sua alta energia potencial, pode danificar a carga,
seja pelo derretimento dos frascos plásticos ou pela carbonização dos papéis
utilizados como envoltórios, quando da condensação deste durante o ciclo de
autoclavação sobre a carga.
• Secura (>0.95 w/w*) – A presença de vapor sem o nível apropriado de
umidade pode comprometer o nível de garantia de esterilidade da carga, uma
vez que o vapor molhado não entrega o mesmo nível de energia para a carga.
Fonte: EN 285:2015 Sterilization. Steam sterilizers

Controles Analíticos
Ø Os pontos a serem amostrados, a periodicidade e
testes a serem realizados devem constar em
procedimento previamente aprovado.
Monitoramento Físico-químico
Ø Condutividade e o Carbono Orgânico Total, que também podem
ser medidos em linha
Ø Ensaios abrangem um grande número de contaminantes
inorgânicos.
Ø Condutividade - Changes in rejection percentages can be an
indication of membrane failure, seal failure, improper pH, feed
pressure issues and increased scaling or fouling
(EMA/INS/GMP/443117/2017)
Monitoramento Microbiológico
Ø Garantir sua qualidade de modo a atender aos parâmetros
determinados em cada monografia e evitar o carreamento da
contaminação para os produtos
IN 35/19
Art. 100. As fontes de água, os equipamentos de tratamento de água
e a água tratada devem ser monitorados regularmente quanto à
contaminação química e biológica e, quando apropriado, para
endotoxinas.
FB 6ª edição - Pesquisa de patógenos: Pseudomonas aeruginosa,
Burkholderia cepacia, Escherichia coli e Salmonella sp.
Água para injetáveis com recuperação de

microrganismos constante não é aceitável
Limite de Alerta e Ação
Ø O usuário deve definir os limites de alerta e de ação, de forma a evitar
a obtenção do produto com especificação de qualidade inferior à
requerida para uma dada aplicação.
Ø O limite de alerta indica que um desvio na qualidade pode acontecer e
não necessariamente requer uma medida corretiva. Pode ser
estabelecido com base em uma análise estatística do histórico de
tendências, utilizando dois desvios padrão, por exemplo, ou cerca de
70% do limite de ação, ou 50% da contagem do número de unidades
viáveis, o que for menor.
Ø O limite de ação indica que o desvio da qualidade excedeu os
parâmetros toleráveis e requer interrupção da atividade para a
correção.
Ø Resultados não conformes requerem uma intervenção extraordinária
no local, em adição às operações normais, a fim de restaurar o
sistema para que o padrão de qualidade esperado seja mantido
Ø Um nível de ação não deve ser estabelecido em um nível equivalente
à especificação. Isso não deixa espaço para a manutenção do sistema
de remediação que poderia evitar uma excursão de especificação.
Ø Exceder uma especificação é um evento muito mais sério do que
uma excursão de nível de ação. Uma excursão de especificação
pode desencadear uma extensa investigação de impacto do produto
acabado, ações corretivas substanciais dentro do sistema de água que
podem incluir um desligamento completo e possivelmente até a
rejeição do produto.
Ø Definidos e descritos no relatório de Validação – reavaliados nas
Revisões Periódicas dos Sistemas.
Revisão Periódica do Sistema
Ø Realizada em Intervalos regulares
Ø A equipe de revisão deve incluir representantes de engenharia, QA,
microbiologia, operações e manutenção
Ø A Revisão deve considerar:
• Mudanças desde a última revisão • Investigação
• Confiabilidade • Mudanças na instalação
• Falhas • Logbooks
• Resultados fora de especificação • Lista atualizada de POPs
• Documentação de Instalação
Atualizada
• Performance do Sistema
• Tendências de qualidade
(estatística)
Possíveis Desvios a
Serem Detectados
Possíveis Desvios a Serem Detectados
Disponível em:<http://academy.gmp-compliance.org/guidemgr/files/PICS/PI%20009-3%20Aide%20Memoire%20on%20Utilities.pdf
Acessado em 01/11/2020
Utilidades Críticas
Revisões Periódicas Monitoramento Qualificações
Desvios CM Treinamento Calibrações Manutenções

Rastreabilidade das informações – gerenciamento da documentação
1) Nos registros FORM 003 referentes à água potável e água
purificada (período de 02/01/20 a 31/01/20) não consta
avaliação de tendência dos resultados encontrados em
desacordo com o artigo 245 da RDC 301/2019;
2) Embora o POPX-00, preconize abertura de avaliação de

resultado fora de especificação para resultados
microbiológicos de água purificada acima de 80 UFC/mL, em
Laudo de Análise referente a amostra de 22/10/2020 foi
verificado 80 UFC/mL, sem abertura de investigação, em
desacordo com artigo 245, parágrafo único da RDC
301/2019;
3) Verificado Água potável no reservatório com resultado de
cloro abaixo do limite definido pela Portaria de Consolidação
Nº 5/17 sem constar avaliação, em desacordo com artigo
148, inciso XII, da RDC 301 de 2019;
4) Na Instrução de Produção não consta avaliação de

liberação de água para início da produção, em desacordo
com desacordo com artigo 134, inciso IV, da RDC
301/2019;
5) Apresentada análise de risco FMEA 004/2020 que trata do
Sistema de Água XX - TAG: 0001, na qual não são
verificados os riscos atribuídos ao uso deste sistema, em
desacordo com em desacordo com artigo 4º, parágrafo
2º, da RDC 301/2019; De acordo com o plano de
amostragem mostrado, vários pontos de uso são amostrados
com menos frequência (uma vez por trimestre ou dois meses
dependendo da área), sem uma análise de risco que suporte
que uma redução no número de tentativas seja mantida sob
controle.
6) Apresentado documentos sem aprovação (Formulário de
Análise de Tendência de Água Potável e Água Purificada –
AG270. Período: 07/2019 a 12/2019), em desacordo com
artigo 4º parágrafo 2º da RDC 301/2019;
7) Para a instalação do novo sistema de água não foi aberto
controle de mudanças, em desacordo com artigo 123 da IN
47/2019;
8) A pureza do vapor utilizado no processo de esterilização

terminal não atende às especificações de água para
injetáveis, quando condensado, conforme verificado nos
estudos de validação do processo de esterilização,
descumprindo o artigo 100 da IN 35/2019;
9) Para o sistema de água foram identificados componente do
sistema não identificados ou incorretamente identificados
(filtros de barreiras), assim como o colaborador responsável
pela operação e manutenção deste sistema não demonstrou
treinamento adequado para a função, uma vez que atribuiu
tudo ao departamento de Controle de Qualidade, em
desacordo com o artigo 24 da RDC 301/2019;
10) A Revisão da Qualidade do Produto não incluiu revisão
da situação da qualificação de equipamentos e utilidades
relevantes, como por exemplo: sistema água, em desacordo
com artigo 17, inciso XI da RDC 301/2019;
11) O controle de qualidade microbiológico não realiza o

monitoramento do ar, superfície e mãos, no fluxo laminar,
durante as análises de contagem microbiana de produtos,
matérias-primas e água, em desacordo com o artigo 8º,
inciso VIII, da RDC 301/2019;
12) O equipamento de tratamento de água não está
localizado, projetado, construído, adaptado e mantido de
acordo com as operações a serem executadas, em
desacordo com artigo 62 da RDC 301/2019. Sistema
possui pontos de estagnação de água, havendo somente um
ponto de uso com saída para pia de lavagem de materiais,
bem como a empresa delega toda a manutenção do
equipamento ao fabricante do mesmo;
13) O PMV não contempla estratégia de requalificação para

o sistema de água, quando aplicável, em desacordo com
artigo 11, inciso VII da IN 47/2019.
• Portaria GM / MS 888 CAPÍTULO III Seção IV, XI -
determinar ao responsável por SAA ou SAC, quando
verificadas não conformidades que apontem para
situações de risco à saúde, que:
1 - elabore plano de ação;
2 - adote e informe as medidas corretivas;
3 - amplie o número mínimo de amostras;
4 - aumente a frequência de amostragem; e/ou
5 - inclua o monitoramento de parâmetros adicionais;
Concluindo...
Concluindo...
Ø A escolha do sistema dependerá da necessidade de
água da empresa
Ø Trata-se de um assunto multisetorial
Ø Validar não significa que o sistema estará conforme
por todo seu ciclo de vida
Ø Monitorar e avaliar tendências é o melhor meio de ter
um sistema de qualidade, robusto e fornecedor de
água que atenda as especificações
Ø Periodicamente é necessária a reavaliação do sistema
existente
Referências
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC N.º 37, de 06 de julho de 2009, 37, Trata
da admissibilidade das Farmacopeias estrangeiras. Disponível em:
http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_37_2009_.pdf/062d13c9-2673-
41f1-b434-2519549065d6. Acesso em 22/10/2020
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 48, de 25 de outubro de 2013, Aprova

o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação para Produtos de Higiene Pessoal,
Cosméticos e Perfumes, e dá outras providências. Disponível em:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0048_25_10_2013.html Acesso
em 22/10/2020
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 16, de 28 de março de 2013, Aprova o

Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos e Produtos para
Diagnóstico de Uso In Vitro e dá outras providências. Disponível em:
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2013/rdc0016_28_03_2013.pdf Acesso
em 22/10/2020
Referências
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 301, de 21 de agosto de 2019

(republicação DOU 24/04/20), Dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos. Disponível em: https://www.in.gov.br/web/dou/-/resolucao-rdc-
n-301-de-21-de-agosto-de-2019-*-253827564 Acesso em 23/10/2020
BRASIL. Instrução Normativa - IN 35 de 21 de agosto de 2019, Dispõe sobre as Boas

Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Estéreis Disponível em
https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/instrucao-normativa-in-n-35-de-21-de-agosto-de-2019-
211914062 Acesso em 23/10/2020

Práticas de Fabricação complementares a Insumos e Medicamentos Biológicos. Disponível
em https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/instrucao-normativa-in-n-36-de-21-de-agosto-de-
2019-211913888 Acesso em 23/10/2020
Referências

Práticas de Fabricação complementares a Medicamentos Líquidos, Cremes ou Pomadas.
Disponível em: https://www.in.gov.br/web/dou/-/instrucao-normativa-in-n-41-de-21-de-
agosto-de-2019-211913609 Acesso em 23/10/2020

Práticas de Fabricação complementares às atividades de qualificação e validação.
https://www.in.gov.br/web/dou/-/instrucao-normativa-in-n-47-de-21-de-agosto-de-2019-
211914011 Acesso em 23/10/2020
BRASIL. Resolução da Diretoria Colegiada – RDC 392 de 26 de maio de 2020, Define os

critérios e os procedimentos extraordinários e temporários para a aplicação de
excepcionalidades a requisitos específicos das Boas Práticas de Fabricação e de
Importação de Medicamentos e Insumos Farmacêuticos, em virtude da emergência de
saúde pública internacional decorrente do novo Coronavírus. Disponível em:
https://www.in.gov.br/web/dou/-/resolucao-de-diretoria-colegiada-rdc-n-392-de-26-de-maio-
de-2020-258912696 . Acesso em 16/05/2021
Referências
BRASIL. PORTARIA GM/MS Nº 888, DE 4 DE MAIO DE 2021. Altera o Anexo XX da

Portaria de Consolidação GM/MS nº 5, de 28 de setembro de 2017, para dispor sobre os
procedimentos de controle e de vigilância da qualidade da água para consumo humano e
seu padrão de potabilidade. Disponível em: https://www.in.gov.br/en/web/dou/-/portaria-
gm/ms-n-888-de-4-de-maio-de-2021-318461562 Acesso em 13/05/2021
EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA/CHMP/CVMP/QWP/496873/2018. Guideline on

the quality of water for pharmaceutical use Disponível em:
https://www.ema.europa.eu/en/quality-water-pharmaceutical-use Acesso em 16/05/2021
PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME. PI 009-3 de 25 de

setembro de 2007 - AIDE-MEMOIRE - Inspection of Utilities. Disponível em:
https://picscheme.org/docview/3457. Acesso em 30/10/2020
Qualificações e Validações na Indústria Farmacêutica/ Lauro D. Moretto, Jair Calixto. – São

Paulo: SINDUSFARMA, 2013 (Manuais SINDUSFARMA: v 17).
Referências
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. FDA High Purity Water Systems (7/93) 2012 – Guide
to inspection of High Purity Water Systems https://www.fda.gov/inspections-compliance-
enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/high-purity-water-system-793
Acesso em 24/10/2020
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Production of

water by means other than distillation.fifty-fourth report. Geneva: World Health Organization;
2020: Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 10250);
https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-000182-4 Acesso em 16/05/2021
WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Fifty-fifth report

(WHO Technical Report Series, No. 1033)
https://www.who.int/publications/i/item/55th-report-of-the-who-expert-committee-on-
specifications-for-pharmaceutical-preparations Acesso em 16/05/2021
Referências
EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA/INS/GMP/443117/2017 Questions and answers on

production of water for injections by non-distillation methods – reverse osmosis and biofilms
and control strategies https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/questions-answers-
production-water-injections-non-distillation-methods-reverse-osmosis-biofilms_en.pdf
EUROPEAN MEDICINES AGENCY. EMA/CHMP/ICH/24235/2006 ICH guideline Q9 on

Quality risk management
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-
harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-3.pdf
PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME - PE 009-15 - GUIDE TO

GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS PART
Ihttps://picscheme.org/docview/4205 Acesso em 20/05/2021
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Sistema de Água - Racine - 05 - 2021 - PB

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