Longevidade Celular e Compostos

Bioativos da Própolis Verde Brasileira

HO OH
Prof. Dr. Niraldo Paulino
Artepillin C®
 Medical Lex Gestão de Informações e Cursos Ltda. Av. Desemb. Vitor Lima, 260 sala
908, Ed. Madson Center Trindade - Florianópolis/SC - CEP 88040-400.
diretoria@medlex.com.br

Prof. Niraldo Paulino

E-mail: niraldop@yahoo.com.br
(11) 98664-4834 (48) 99986-6003

Prof. Niraldo Paulino é Farmacêutico pela Universidade Federal de Santa Catarina, Florianópolis, SC Brasil, onde
completou também o Mestrado e Doutorado, em colaboração com a Universidade Ludwig Maximilian, na
Alemanha. Atualmente é Diretor da MEDICAL LEX LTDA. Também é Professor e Coordenador do Curso de
Farmácia da Faculdade de Guarulhos. Tem experiência na área de Farmacologia, com ênfase em plantas
medicinais, farmacologia, farmacologia molecular e sinalização celular. A área especial de interesse é: plantas
medicinais (espécies brasileiras), própolis, inflamação e os mecanismos moleculares de ação de produtos bioativos
naturais e sintéticos. Possui diversas publicações e patentes, é um dos principais especialistas em pesquisas sobre
a própolis brasileira e suas ações e aplicações.
 Porque Envelhecer?

Senescência Envelhecimento
Celular Corporal
Senescência celular é o nome dado O envelhecimento é um processo
ao processo de envelhecimento das natural, dinâmico, progressivo e
células. Este processo é responsável irreversível, no qual ocorrem
pelo envelhecimento dos seres alterações morfológicas,
vivos e pela redução do ritmo de bioquímicas, fisiológicas,
divisão celular e metabolização dos comportamentais e psicossociais.
organismos. O processo Assim sendo, há uma diminuição na
da senescência celular acontece em saúde, na funcionalidade, na
todos os seres que apresentam autonomia e na qualidade de vida
células em divisão. da pessoa.

Parry, A.J. & Narita, M. Mamm Genome (2016) 27: 320.

Porque Envelhecer?

Acúmulo de Reprogramação
Senescência
Terapia
Senolítica

Ativação imunológica

Eventos pró- Recrutamento

senescência imune
Limpeza de
Inflamação Oxidação Senescência

Adaptado de: Amaia Lujambio. Bioessays 38: S56–S64, 2016

 Radicais Livres
NECESSIDADES ENERGÉTICAS

AGENTES ESTRESSE AGENTES

EXTERNOS OXIDATIVO INTERNOS
§ Radiação § Mutações
ionizante RADICAIS LIVRES § ⇧ atividade nas
§ Dieta células 𝛃-
hipercalórica pancreática
§ Dieta gordurosa § ⇧ 𝛃-oxidação
§ Inflamações § Doenças
recorrentes
O2- 1O
2 H2O2 NO./ONOO- ROOH OUTROS autoimunes
§ Fumo, álcool e Superóxido Singlet Peróxido Óxido Nítrico Lipoperóxido Radicais § Viroses crônicas
drogas de abuso hidrogênio Peroxinitrito § ...
§ Poli fármacos
§ Contaminantes
ambientais e
agrotóxicos Ruptura de Mutação Oxidação
§ Disruptores Lípidica/Proteíca
endócrinos membrana DNA
§ ... ATP
Neurodegeneração, Glicose
Necrose Diabetes, Artrite Água
Câncer Envelhecimento O2
Defeitos Aterioesclerose
Inflamação genéticos Distrofia muscular O2- e outros
Esteatose....
 Dano Celular:
Inflamação Físico: trauma...
Edema Químicos: ácidos, bases, ...
Radiação: UVA, UVB, RX, ...
Vaso sanguineo
Biológicos: vírus, bactérias, ...
* Dor Radicais livres: O2-, OH-, H2O2...
Vasodilatação
* Aumento da Vasodilatação
permeabilidade
vascular
* Vasodilatação iNOS NO
PMN Neutrófilos Mastócitos Histamina Lesão de
* Edema Migração celular
K+ membrana
* Migração de
Macrofagos B1/B2 Rec Bradicinina celular
EP1 Rec Prostaglandina
células Ca2+
* Calor
channel
+
* Rubor Ativação
PLC
Ativação COX2 NF kappa B
Canal de Ca2+
SP CGRP

PLP
DAG
IP3
SNC
+
+ Ca2+ [Ca++]i
PKC P Ca2+
Ca2+
SR

NK1 Fibra Sensorial C

 Doenças e Envelhecimento

Demência

Depressão
OXIDAÇÃO
Parkinson

Estomatite
Alzheimer

Envelhecimento
INFLAMAÇÃO
RADICAIS MEDIADORES
Agdalite
LIVRES INFLAMATÓRIOS
Aterosclerose Esofagite

Gastrite
Apendicite
Diabetes
Colite
Nefrite

Senescência Artrite
Envelhecimento
Celular Corporal
Tendinite

ANTIXIDANTES ANTI-INFLAMATÓRIOS
 Própolis

Essas substâncias são

transformadas na colméia e usada Esta substância resinosa é
Abelhas coletam para fechar a abertura e protegê-la
substâncias resinosas chamada de própolis.
da proliferação de bactérias, fungos
de determinadas e virus.
plantas

Própolis é coletado, limpo, triturado e

O extrato de própolis é usado para preparar percolado em condições padronizadas
várias formulações farmacêuticas: capsulas, (em geral em álcool) para produzir
cremes, spray oral, shampoos... extrato.
Própolis

Populos nigra

Na Europa Central e Leste a principal

fonte botânica para produzir própolis é
o Populos nigra.

Os principais componentes são Flavonóides e ésteres do Ácido

Cafeico (CAPE) e derivados allyl (alguns deles potencialmente
alergênicos).
Própolis

Roraima

Cerrado

Amazonas

Mangue
Amazônia
Brasilia(DF)
Vermelho
Pantanal

Verde

Floresta das Mata

Araucárias Atlântica
Marrom

No Brasil temos muitas regiões fitogeográficas e muitos tipos de própolis

(pelo menos 14) com diferentes constituições químicas.
 Própolis

Roraima

MG
Amazonas

SP
Brasilia(DF)

Verde
PR

SC

Maiores produtores de própolis no Brasil

estão no sul e sudeste. A maior parte da
produção é exportada para o mercado RS Marrom
Asiático (Japão) e Europa (Alemanha)!
Própolis

MG

SP Baccharis dracunculifolia

Verde
PR

Araucaria angustifolia

SC

RS Eucalipto citriodora

Marrom
Própolis de Baccharis dracunculifolia

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this!

Abelhas coletam de Baccharis Apicultores em operação para a coleta

dracunculifolia uma resina verde. de própolis de Baccharis
 Própolis de B. dracunculifolia

A composição quimica da própolis de Baccharis dracunculifolia foi determinada por HPLC usando
um equipamento Merck-Hitachi (Alemanha), equipado com uma bomba (model L-7100, Merck-
Hitachi) e um detetor de diodo (model L-7455, Merck-Hitachi). Os compostos fenólicos (mg/g) (1)
coumaric acid (3.81), (2) rutin (9.87), (3) pinobanksin (3.48), (4) quercetin (2.15), (5) kaempferol
(0.78), (6) apigenin (1.86), (7) pinocembrin (22.55), (8) pinobanksin-3-acetate (4.10), (9) chrysin
(2.49), (10) galangin (4.14), (11) kaempferide (5.59), (12) tectochrysin (2.90), (13) ARTEPILLIN C
(87.97).
Própolis de B. dracunculifolia
Peak Name Retention time Content (mg/g)
1 Coumaric acid 8.176 3.81
2 Rutin 14.058 9.87
3 Pinobanksin 21.209 3.48
4 Quercetin 25.598 2.15
5 Kaempferol 31.946 0.78
6 Apigenin 32.611 1.86
7 Pinocembrin 38.083 22.55
8 Pinobanksin-3- 40.200 4.10
acetate
9 Chrysin 41.792 2.49
10 Galangin 46.789 4.14
11 Kaempferide 52.137 5.59
12 Tectochrysin 67.054 2.90
13 Artepillin C 72.599 87.97
Marcadores químicos presentes na própolis de Baccharis dracunculifolia
Própolis de B. dracunculifolia

Ácido cumarico apigenina crisina

galangina kaempferol quercetina

rutina
 Própolis de B. dracunculifolia

O
O

HO OH OH
O

Artepillin C®

O 2,2-Dimetil-6-carboxietenil-8-prenil-
2H-1-benzopirano
HO OH

Ácido 3-Prenil 4-hidroxicinamico

Compostos Prenilados derivados do
O ácido cinâmico característicos de
O OH
própolis verde e altamente bioativos

2,2-Dimetil-6-carboxietenil-2H-1-benzopirano
 Composição

O
HO OH
Artepillin C

Cada pico e número

representa um composto
presente e quantificado
na amostra de própolis.

A composição quimica da própolis verde foi avaliada por HPLC demonstrando a seguinte composição química
(mg/g): (1) ácido cumarico (4.47), (2) rutina (0.12), (3) pinobanksina (5.38), (4) quercetina (0,31), (5)
kaempferol (1.02), (6) apigenina (0.08), (7) pinocembrina (0.71), (8) pinobanksina-3-acetateo(4.51), (9) crisina
(0.70), (10) galangina (0.63), (11) tectocrisina (0.303), (12) Artepillin C (60.95), (13) Bacarina (17.76).
O conteúdo de compostos fenólicos total é 96,92 mg/g de extrato seco.
 Farmacologia
FARMACOCINÉTICA
Absorção e Distribuição - Estudo farmacocinético clínico:
* 20 voluntários (18-25 anos de idade de ambos os sexos);
* 6 cápsulas de Cytopropolis® (700mg cada)/voluntário;
* Sangue coletado após 1, 2, 4 e 24h após o consumo do Cytopropolis®;
* Sangue foi tratado e a concentração plasmática dos compostos fenólicos foi avaliada por ensaio de HPLC.
* Cytopropolis® Pharmanectar (Lote PADE1105-BIO, fab. em 2005/11)
Farmacologia
Absorção e Distribuição - Estudo farmacocinético clínico:

Avaliação das concentrações plasmáticas de Artepillin C e compostos fenólicos

relacionados em humanos após o consumo de Cytopropolis®. Cada ponto
representa a média ± EPM das concentrações de compostos fenólicos (ng/mL).
 Farmacologia
FARMACODINÂMICA
Mecanismos farmacológicos de ação:
Antioedematogenico, anti-inflamatório e analgésico:
1. Inibição da produção de Prostaglandinas E2 durante a inflamação aguda;
2. Redução da produção de óxido nitrico em macrófagos;
3. Redução da atividade e da superexpressão do Fator de Transcrição Nuclear (NFB) durante a inflamação;
4. Redução da transcrição e expressão da Óxido Nitrico Sintase induzível (iNOS) e da Cicloxigenase tipo 2
(COX2);

Estes resultados também são reproduzidos para o Artepillin C. (Paulino et al., 2006)
Farmacologia

Antioedematogênico, anti-inflamatório e analgésico:

Inflammatory mediator
Epiderm OERITEMA Epiderm
Carrageina
Cp

OEDEM
A Vaso

AA PGs
COX
Cp
Cp
Apoptos
e or
Macrophage Linfocyte PMN Necrose

Cytokines
NO PGE2 O2- ROS Inflammation
Cp Cp Cp
Farmacologia
Antioedematogênico, anti-inflamatório e analgésico:

Inflammatory
Stimulus TLR

Myd-88 IRAK
Este efeito foi mediado
TRAF6 pela inibição do NFB
NIK
IKK
IKK

IB
 IL-12 Paulino N, Teixeira C, Martins R,
p50 p65 Scremin A, Dirsch VM, Vollmar
AM, Abreu SR, de Castro SL,
 IL1 Marcucci MC. Evaluation of the
Analgesic and Anti-Inflammatory
p50 p65 Effects of a Brazilian Green
 TNF- Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10;

Paulino N, Teixeira C, Martins R,

Scremin A, Dirsch VM, Vollmar  iNOS NO
AM, Abreu SR, de Castro SL,
Marcucci MC. Evaluation of the
Analgesic and Anti-Inflammatory  COX-2 PG
Effects of a Brazilian Green
Propolis. Planta Med. 2006 Aug 10;
Farmacologia

Antioedematogênico, anti-inflamatório e analgésico:

Evaluation of the analgesic and anti-inflammatory effects of a Brazilian green propolis.
Paulino N, Teixeira C, Martins R, Scremin A, Dirsch VM, Vollmar AM, Abreu SR, de Castro SL,
Marcucci MC.
Planta Med. 2006 Aug;72(10):899-906. Epub 2006 Aug 10.
Anti-hyperalgesic effect of an ethanolic extract of propolis in mice and rats.
de Campos RO, Paulino N, da Silva CH, Scremin A, Calixto JB.
J Pharm Pharmacol. 1998 Oct;50(10):1187-93.
Phenolic compounds from Brazilian propolis with pharmacological activities.
Marcucci MC, Ferreres F, García-Viguera C, Bankova VS, De Castro SL, Dantas AP, Valente
PH,Paulino N.
J Ethnopharmacol. 2001 Feb;74(2):105-12.
Mechanisms involved in the relaxant action of the ethanolic extract of propolis in the
guinea-pig trachea in-vitro.
Paulino N, Scremin FM, Raichaski LB, Marcucci MC, Scremin A, Calixto JB.
J Pharm Pharmacol. 2002 Jun;54(6):845-52
Farmacologia

Antioedematogênico, anti-inflamatório e analgésico:

Anti-inflammatory effects of a bioavailable compound, Artepillin C, in Brazilian propolis.
Paulino N, Abreu SR, Uto Y, Koyama D, Nagasawa H, Hori H, Dirsch VM, Vollmar AM, Scremin A,
Bretz WA.
Eur J Pharmacol. 2008 Jun 10;587(1-3):296-301. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.02.067. Epub 2008
Feb 29.
Immunomodulation produced by a green propolis extract on humoral and cellular responses
of mice immunized with SuHV-1.
Fischer G, Conceição FR, Leite FP, Dummer LA, Vargas GD, Hübner Sde O, Dellagostin OA,
Paulino N, Paulino AS, Vidor T.
Vaccine. 2007 Jan 26;25(7):1250-6. Epub 2006 Oct 18.
Adjuvant effect of green propolis on humoral immune response of bovines immunized with
bovine herpesvirus type 5.
Fischer G, Cleff MB, Dummer LA, Paulino N, Paulino AS, de Oliveira Vilela C, Campos FS, Storch
T, D'Avila Vargas G, de Oliveira Hübner S, Vidor T.
Vet Immunol Immunopathol. 2007 Mar 15;116(1-2):79-84. Epub 2007 Jan 14
 Farmacologia

Antioedematogênico, anti-inflamatório e analgésico:

Anti-inflammatory effects of a bioavailable compound, Artepillin C, in Brazilian propolis.
Paulino N, Abreu SR, Uto Y, Koyama D, Nagasawa H, Hori H, Dirsch VM, Vollmar AM, Scremin A, Bretz
WA.
Eur J Pharmacol. 2008 Jun 10;587(1-3):296-301. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.02.067. Epub 2008 Feb
29.
Immunomodulation produced by a green propolis extract on humoral and cellular responses of mice
immunized with SuHV-1.
Fischer G, Conceição FR, Leite FP, Dummer LA, Vargas GD, Hübner Sde O, Dellagostin OA, Paulino N,
Paulino AS, Vidor T.
Vaccine. 2007 Jan 26;25(7):1250-6. Epub 2006 Oct 18.

Adjuvant effect of green propolis on humoral immune response of bovines immunized with bovine
herpesvirus type 5.
Fischer G, Cleff MB, Dummer LA, Paulino N, Paulino AS, de Oliveira Vilela C, Campos FS, Storch T,
D'Avila Vargas G, de Oliveira Hübner S, Vidor T.
Vet Immunol Immunopathol. 2007 Mar 15;116(1-2):79-84. Epub 2007 Jan 14
 Farmacologia

FARMACODINÂMICA
Mecanismos farmacológicos de ação:
Antioxidante e sequestrante de radicais livres:
1. Redução da peroxidação lipidica;
2. Aumento da expressão de Superoxido Dismutase (SOD), Catalase (CAT) e Glutationa Peroxidase (GSHpx);
3. Aumento da atividade celular da NAPH quinona oxidoredutase;
4. Inibição da Xantine-oxidase;
5. Sequestrante de radicais Superóxido (O2- ) e radicais Alcoxil.
Apresentamos a seguir uma representação esquemática dos pontos onde o Cytopropolis promove seus
efeitos antioxidantes e sequestrantes de radicais livres durante o processo oxidativo celular
Farmacologia
Antioxidante e sequestrante de radicais livres:
Farmacologia
Antioxidante e sequestrante de radicais livres:
[Propolis as an inhibitor of free radical lipid oxidation in salmonellosis].
Okonenko LB.
Vopr Med Khim. 1986 May-Jun;32(3):45-8.
Assessment of the antioxidant activities of Brazilian extracts of propolis alone and in
topical pharmaceutical formulations.
Marquele FD, Di Mambro VM, Georgetti SR, Casagrande R, Valim YM, Fonseca MJ.
J Pharm Biomed Anal. 2005 Sep 15;39(3-4):455-62.

Evaluation of antilipid peroxidative action of propolis ethanol extract.

Shinohara R1, Ohta Y, Hayashi T, Ikeno T.
Phytother Res. 2002 Jun;16(4):340-7.
The role of seasonality on the inhibitory effect of Brazilian green propolis on the
oxidative metabolism of neutrophils.
Simões-Ambrosio LM1, Gregório LE, Sousa JP, Figueiredo-Rinhel AS, Azzolini AE, Bastos
JK, Lucisano-Valim YM.
Fitoterapia. 2010 Dec;81(8):1102-8. doi: 10.1016/j.fitote.2010.07.008. Epub 2010 Jul 15.
 Farmacologia
FARMACODINÂMICA
Mecanismos farmacológicos de ação:
Imunomodulador:
1. Bloqueio de canais de potássio voltagem dependentes do tupo Kv1.3;
2. Inibição do Fator de Transcrição Nuclear do tipo kappa B (NFB);
3. Aumento da imunidade celular.

Propolis® inibe a ativação de leucócitos pró-inflamatórios e a resposta imune ativada pelo Fator de Necrose
Tumoral tipo alfa (TNFα). Cytopropolis bloqueia canais de potássio Kv 1.3 e inibe a ativação do (NFB),
reduzindo a expressão e liberação de citocinas pró-inflamatórias direcionando a resposta celular para a
produção de citocinas anti-inflamatórias e antivirais.
Farmacologia

Modulação das células

apresentadoras de
antígeno.

Redirecionamento
da resposta imune
celular
 Farmacologia Kimoto T, Arai S, Kohguchi
M, Aga M, Nomura Y,
Micallef MJ, Kurimoto M,
Paulino N, et al., Mito K. Apoptosis and
umpublished results Inflammatory suppression of tumor growth
by artepillin C extracted from
Stimulus Brazilian propolis. Cancer
Inflammatory Detect Prev. 1998;22(6):506-
Stimulus Rac2
15
Cdc42
TLR
GTP Paulino N, Teixeira C,
Paulino N, Teixeira C, Green Martins R, Scremin A,
Martins R, Scremin A,
Dirsch VM, Vollmar Propolis Rac2
Dirsch VM, Vollmar
AM, Abreu SR, de Cdc42 AM, Abreu SR, de
Castro SL, Marcucci
Castro SL, Marcucci Myd-88 IRAK
MC. Evaluation of the GDP MC. Evaluation of the
Analgesic and Anti-
+ Analgesic and Anti-
Inflammatory Effects of P Inflammatory Effects of
a Brazilian Green
a Brazilian Green TRAF6 MKK3 Propolis. Planta Med.
Propolis. Planta Med. p38 MKK6 2006 Aug 10;
2006 Aug 10;

NIK
IKK
IKK

IB
 IL-12
p50 p65
 IL-1
p50 p65
 TNF-
Green
Green Propolis
 iNOS NO
Propolis
 COX-2 PG
 Farmacologia

FARMACODINÂMICA
Mecanismos farmacológicos de ação:
Antitumoral:
1. Inibição do crescimento das células tumorais e indução de apoptose por vários mecanismos;
2. Inibição do crescimento do tumor e redução da inflamação local;
3. Efeito antioxidante e sequestrante de radicais livres

Propolis® inibe a ativação de leucócitos pró-inflamatórios e a resposta imune ativada pelo Fator de
Necrose Tumoral tipo alfa (TNFα). Própolis bloqueia canais de potássio Kv 1.3 e inibe a ativação do (NFB),
reduzindo a expressão e liberação de citocinas pró-inflamatórias direcionando a resposta celular para a
produção de citocinas anti-inflamatórias e antivirais.
Farmacologia
Própolis

Propolis
Farmacologia

Própolis
 Com todo esse conhecimento o Grande Desafio foi...

Como agregar valor a própolis verde

do Brasil...
1997 2007 2008 2017

Estudos químicos e validação Desenvolvimento de

farmacológica formulações e produtos

Propolis bruto Cytopropolis Bio Chance 360

US$ 30/Kg US$ 2,500/Kg
Patentes e Registros Industriais
 Cytopropolis®
Cytopropolis® Pharmanectar está disponivel em
potes plásticos com 60, 90 ou 360 cápsulas de
gelatina vegetal, cada uma contendo 700 mg de
uma mistura das frações aquosa e etanólica, para
consumo pela via oral.

(http://www.fitoandhealth.com)

“Cytopropolis® Pharmanectar cápsulas” é um suplemento nutricional produzido com

uma combinação de extratos secos das frações aquosas e alcoólicas de própolis verde
de Baccharis dracunculifolia (Green Propolis), produzido pela Pharmanectar.

Antioxidante Anti-inflamatório
Senescent cells cleaner
Indicações e Usos

INDICAÇÕES
Cytopropolis® Pharmanectar é indicado como suplemento nutricional durante o
tratamento de doenças degenerativas como câncer e suas complicações, incluindo os
efeitos indesejados da quimio e radioterapia; em doenças inflamatórias; na depressão do
sistema imune e em doenças associadas à produção de radicais livres. Cytopropolis també
é indicado no controle de infecções bacterianas , virais e fungicas.

Cytopropolis® Pharmanectar é particularmente indicado como suplementação nutricional

para reforçar a resposta imune durante o tratamento do cancer e em doenças
degenerativas
Indicações e Usos
DOSES E USOS
Cápsulas de gelatina vegetal contendo 700 mg de extrato seco padronizado das
frações aquosa e etanólica de própolis verde de Baccharis dracunculifolia. Cada
cápsula contém o equivalente a 43 mg de Artepillin C e 12 mg de Baccharin.

Cancer e suas complicações:

Dose diária: 12 cápsulas / dia ou 700 mg por 6 Kg de peso corporal (1h antes ou
depois da refeição), 3 cápsulas 4 x ao dia, durante o tratamento oncológico.

Recomenda-se continuar a suplementação por até 6 meses após o fim do tratamento

do câncer. Neste caso, a manutenção deve ser feita com uso de 6 cápsulas / dia, 2
cápsulas 3 x ao dia.
Indicações e Usos

DOSES E USOS
Doenças inflamatórias e / ou de infecção bacteriana, virai ou fúngica:
Dose diária: 9-12 cápsulas / dia, 3 cápsulas 3 a 4 x ao dia, durante os sintomas inflamatórios ou
infecção bacteriana, viral e fúngica.

Depressão do sistema imunológico, antioxidante e limpador de radicais livres, e proteção do DNA:

Dose diária: 3-6 cápsulas / dia, 1 a 2 cápsulas 3 x ao dia, durante o tratamento para melhorar a
imunidade como “detox” antioxidante e como “Senescent Cells Cleaner”.

* As cápsulas devem ser ingeridas com um mínimo de 100 ml de água ou mais.

** As cápsulas devem ser ingeridas uma hora antes ou depois da refeição para uma melhor
absorção dos compostos fenólicos presentes no extrato.
 Prof. Dr. Niraldo Paulino
e-mail: niraldop@yahoo.com.br
(11) 98664-4834 (48) 99986-6003

Muito Obrigado
Medical Lex Gestão de Informações e Cursos Ltda. Av. Desemb. Vitor
Lima, 260 sala 908, Ed. Madson Center Trindade - Florianópolis/SC -
CEP 88040-400. diretoria@medlex.com.br