ENVELHECIMENTO CELULAR

SUMÁRIO
1. Definição........................................................................ 3
2. Danos ao DNA............................................................. 5
3. Senescência Celular................................................... 7
4. Homeostase Defeituosa de Proteína.................. 9
5. Detecção Desregulada de Proteínas................10
Referências Bibliograficas..........................................13
ENVELHECIMENTO CELULAR
1. DEFINIÇÃO
O envelhecimento biológico é um
processo que se inicia no nascimen-
to e continua até que ocorra a mor-
te. O termo senescência descreve um
período de mudanças relacionadas
à passagem do tempo que causam
efeitos deletérios no organismo. A
senescência representa um fenótipo
complexo da biologia que se mani-
festa em todos os tecidos e órgãos.
Esse processo afeta a fisiologia do
organismo e exerce um impacto na
capacidade funcional do indivíduo ao
torna-lo mais suscetível às doenças
crônicas.
Shakespeare, provavelmente, foi
quem melhor caracterizou o envelhe-
cimento em sua elegante descrição
das sete idades do homem. Começa
no momento da concepção, envolve
a diferenciação e maturação do orga-
nismo e suas células, em algum mo-
mento variável do tempo, leva à perda
progressiva da capacidade funcional
característica da senescência e termi-
na com a morte.
Os indivíduos envelhecem porque
suas células envelhecem. Embora a
atenção pública no processo de enve-
lhecimento, tradicionalmente, se dirija
para as suas manifestações estéticas,
o envelhecimento tem consequên-
cias importantes para a saúde, pois
3
a idade é um dos mais fortes fatores
independentes de risco para muitas
doenças crônicas, como o câncer, a
doença de Alzheimer e a doença is-
quêmica do coração.
Talvez uma das descobertas mais
impressionantes sobre o envelheci-
mento celular é que ele não é sim-
plesmente uma consequência de as
células “perderem as forças”, mas,
na verdade, é regulado por genes
que são evolutivamente conservados
desde as leveduras, passando pelos
vermes até os mamíferos.
O envelhecimento celular é resulta-
do do declínio progressivo da função
e viabilidade celulares causado por
anormalidades genéticas e acúmu-
lo de danos moleculares e celulares
devido aos efeitos da exposição a
influências exógenas. Estudos em
sistemas-modelo estabeleceram cla-
ramente que o envelhecimento é in-
fluenciado por um número limitado
de genes, e anormalidades genéticas
embasam síndromes que lembram
o envelhecimento precoce em hu-
manos. Esses achados sugerem que
o envelhecimento está associado a
alterações patogenéticas definidas.
Acredita-se que vários mecanismos,
alguns intrínsecos da célula e outros
induzidos pelo ambiente, desempe-
nhem um papel no envelhecimento.
ENVELHECIMENTO CELULAR 4

TEORIAS BIOLÓGICAS DO ENVELHECIMENTO

TEORIAS DESCRIÇÃO
A seleção natural torna-se “negligente” com as mutações que afetam a
Acúmulo de mutações
saúde em idade avançada.
Evolutivas

Os genes benéficos na juventude tornam-se deletérios na fase

Pleiotropia antagonista
Soma descartável
Erro catastrófico
Os danos moleculares acumulam-se principalmente no DNA. O fenótipo
Moleculares-Celulares
pós-reprodutiva.
As células somáticas são mantidas somente para assegurar o êxito na
reprodução, tornando-se descartáveis após esse período.
Com o envelhecimento, há um declínio na fidelidade da expressão ge-
nética, que resulta na autoamplificação de erros na síntese proteica. O
acúmulo desses erros provoca o “errocatástrofe”.

Mutações somáticas
do envelhecimento é causado pelo aumento na frequência de células se-
Senescência celular/
nescentes. A senescência celular pode ser decorrente do encurtamento
telômeros
dos telômeros (senescência replicativa) ou do estresse celular.
O metabolismo oxidativo produz radicais livres altamente reativos que,
Radicais livres/DNA subsequentemente, causam danos nos lipídios, nas proteínas e no
mtDNA.
Glicosilação (AGEs)/ligações O acúmulo de AGEs nas proteínas da matriz extracelular tem consequ-
cruzadas ências deletérias e contribui para o envelhecimento.
A morte celular programada ocorre por eventos genéticos ou em decor-
Morte celular
rência de crise no genoma.
Alterações no controle neuroendócrino da homeostase resultam em
Neuroendócrina
mudanças fisiológicas relacionadas à idade.
Sistêmicas

O declínio da função imune associado ao envelhecimento resulta em

Neuroendócrina-imunológica
incidência maior de doenças autoimunes.
Há um potencial de energia para o metabolismo de cada organismo vivo.
Ritmo/velocidade da vida
“Viva rapidamente e morra jovem.”
Tabela 1. Teorias biológicas do envelhecimento. Fonte: TEIXEIRA, Ilka Nicéia D’Aquino Oliveira; GUARIENTO, Maria
Elena. Biologia do envelhecimento: teorias, mecanismos e perspectivas. Ciênc. saúde coletiva, Rio de Janeiro , v. 15, n.
6, p. 2845-2857, Sept. 2010.
ENVELHECIMENTO CELULAR 5

Exposição a Homeostase Detecção de

carcinógenos, Senescência celular defeituosa de nutrientes
erros esporádicos proteínas

ERO? Encurtamento ↓ Sinalização de

dos telômeros insulina/IGF
↓ TOR
↓ Proteínas, Sirtuínas alteradas
Dano ↓ Replicação
Proteínas
ao DNA celular
danificadas

Reparo defeituoso
Transcrição
do DNA alterada

PERDA FUNÇÕES CELULARES

MUTAÇÕES REDUZIDAS
CELULAR

NEUTRALIZA O ↑ Reparo do DNA

ENVELHECIMENTO ENVELHECIMENTO ↑ Homeostase
CELULAR das proteínas

Figura 1. Mecanismos que causam e combatem o envelhecimento celular. Fonte: Aula Sanarflix.

2. DANOS AO DNA por ano, e é provável que esse dano

Uma variedade de agentes (físi-
cos, químicos e biológicos) exóge-
nos e fatores endógenos, tais como
as espécies reativas de oxigênio
(ERO), ameaçam a integridade do
DNA nuclear e mitocondrial. Embo-
ra a maioria das lesões sejam repara-
das por enzimas de reparo de DNA,
algumas persistem e se acumulam à
medida que a célula envelhece. Vá-
rias linhas de evidência apontam para
a importância do reparo de DNA no
processo de envelhecimento. Estu-
dos de sequenciamento de DNA de
nova geração vêm mostrando que,
em média, as células-tronco hemato-
poiéticas sofrem 14 novas mutações
cumulativo explique porque, como a
maioria dos cânceres, as neoplasias
malignas hematológicas mais co-
muns são doenças de idosos.
Os pacientes com a síndrome de
Werner apresentam envelhecimento
prematuro, e o produto do gene de-
feituoso é uma DNA-helicase, uma
enzima envolvida na replicação, re-
paração e outras funções que neces-
sitam do desenrolamento do DNA.
Um defeito nessa enzima provoca
a rápida acumulação de danos cro-
mossômicos que imitam a lesão que
normalmente se acumula no envelhe-
cimento celular. A instabilidade gené-
tica em células somáticas também é
característica de outros distúrbios nos
ENVELHECIMENTO CELULAR 6

quais os pacientes exibem algumas com trocas entre cromátides ir-

das manifestações do envelhecimen- mãs e formação de figuras tri ou
to em taxas elevadas, como a síndro- quadri-radiais;
me de Bloom e ataxia telangiecta-
• Doença autossômica recessiva
sia, na qual o gene mutado codifica
rara;
uma proteína envolvida no reparo da
quebra do filamento duplo de DNA. • Retardo de crescimento;
Mutação no gene BLM (15q26.1): • Imunodeficiência;
• Codifica a proteína DNA-helicase, • Fotossensibilidade;
essencial à manutenção da estabi-
lidade cromossômica. Com a perda • Hipogonadismo;
da função da DNA-helicase há o • Denvolvimento de malignidades.
aumento de quebras e rearranjos,

Figura 2. O papel dos telômeros e da telomerase na senescência replicativa das células. O comprimento dos telôme-
ros está plotado contra o número de divisões celulares. Na maioria das células somáticas não existe a atividade da
telomerase e os telômeros encurtam-se progressivamente com o aumento das divisões celulares até a interrupção da
proliferação ou até ocorrer a senescência. Tanto as células germinativas quanto as células-tronco contêm telomerase,
mas somente as células germinativas têm níveis suficientes da enzima para estabilizar o comprimento dos telômeros
completamente. Em células cancerosas, a telomerase é muitas vezes reativada. Fonte: Aula Sanarflix.
ENVELHECIMENTO CELULAR
3. SENESCÊNCIA CELULAR
Todas as células normais têm uma
capacidade limitada de replicação, e
após um número fixo de divisões, as
células ficam paradas em um estado
final em que não existe mais divisão,
conhecido como senescência repli-
cativa. O envelhecimento está asso-
ciado com a senescência replicativa
progressiva de células. Células de
crianças têm a capacidade de realizar
mais ciclos de replicação do que célu-
las de pessoas idosas.
Acredita-se que dois mecanismos
justifiquem a senescência celular:
• Desgaste/encurtamento do telô-
mero: um mecanismo de enve-
lhecimento replicativo envolve o
encurtamento progressivo dos te-
lômeros, o que acaba resultando na
interrupção do ciclo celular. Os te-
lômeros são sequências repetidas
e curtas de DNA, presentes nas
extremidades dos cromossomos
lineares, que são importantes para
garantir a replicação completa de
extremidades dos cromossomos
e para proteger as extremidades
de fusão e degradação. Quando
as células somáticas se replicam,
uma pequena seção do telômero
não é duplicada e os telômeros di-
minuem cada vez mais. Como os
telômeros tornam-se mais curtos,
as extremidades dos cromosso-
mos não podem ser protegidas e
são vistas como DNA quebrado, o
7
que sinaliza para as células a inter-
rupção do ciclo celular. O compri-
mento do telômero é mantido pela
adição de nucleotídeos mediada
por uma enzima chamada telo-
merase. As relações causais entre
o comprimento dos telômeros e a
senescência celular foram estabe-
lecidas em modelos animais. Ca-
mundongos geneticamente modi-
ficados com telômeros mais curtos
apresentam expectativas de vida
reduzidas que podiam ser restau-
radas ao normal pela ativação dos
telômeros. O encurtamento dos
telômeros também foi associado
com o desenvolvimento prematuro
de doenças, tais como fibrose pul-
monar e anemia aplásica;
SE LIGA! A telomerase é um comple-
xo RNA-proteína especializado, que
usa seu próprio RNA como molde para
a adição de nucleotídeos nas extremi-
dades dos cromossomos. A atividade
da telomerase é expressa em células
germinativas e está presente em níveis
baixos em células-tronco, mas está au-
sente nos demais tecidos somáticos.
Portanto, à medida que as células so-
máticas envelhecem, mais curtos ficam
os seus telômeros e elas saem do ciclo
celular, resultando em uma incapacida-
de de gerar novas células para substi-
tuir as danificadas. Por outro lado, nas
células cancerosas imortalizadas, a telo-
merase é geralmente reativada e o com-
primento dos telômeros fica estabiliza-
do, permitindo que as células proliferem
indefinidamente.
ENVELHECIMENTO CELULAR 8

A. PRODUÇÃO E MONTAGEM DE PROTEÍNA NORMAL

Chaperona Proteína madura dobrada

Peptídeo
nascente Chaperona mitocondrial

Proteína mitocondrial
dobrada madura
Ribossomos
RNAm

B. RESPOSTAS A PROTEÍNAS DESDOBRADAS

Síntese de Reparo

RESPOSTA DE PROTEÍNA
chaperonas
Stress

DESDOBRADA
Tradução diminuída de proteínas
Ubquitina

Ativação da via
Proteína ubiquitina-proteassoma
Acúmulo de proteínas
mal dobradas Degradação de
Mutação Proteassoma proteínas
mal dobradas

Figura 3. Degradam proteínas mal dobradas. A. Produção e montagem de proteína normal. B. Resposta a proteínas
desdobradas.

• Ativação de genes supressores p16 ou INK4a, está correlaciona-

de tumor: a ativação de determina- da com a idade cronológica em
dos genes supressores de tumor, praticamente todos os tecidos hu-
especialmente aqueles codifica- manos e de camundongos exami-
dos pelo locus CDKN2A, também nados. Ao controlar a progressão
parece estar envolvida no controle das fases de G1 a S durante o ciclo
da senescência replicativa. O locus celular, p16 protege as células de
CDKN2A codifica duas proteínas sinais mitogênicos descontrolados
supressoras de tumor, e a expres- e empurra as células ao longo da
são de uma delas, conhecida como via de senescência.
ENVELHECIMENTO CELULAR
Fase G1
Figura 4. Progressão das fases de G1 a S durante o ciclo celular. Fonte: Aula Sanarflix.
4. HOMEOSTASE
DEFEITUOSA DE
PROTEÍNA
A homeostase das proteínas envol-
ve dois mecanismos: os que mantêm
as proteínas em conformações cor-
retamente dobradas (mediada por
chaperonas) e outros que degra-
dam proteínas mal dobradas pe-
los sistemas de autofagia-lisosso-
mo e da ubiquitina-proteossomo.
Há evidência de que tanto o dobra-
mento normal de proteínas quanto a
9
Ponto de restrição
Fase S
degradação de proteínas mal dobra-
das estão prejudicados com o enve-
lhecimento. Os camundongos mu-
tantes deficientes em chaperonas
da família de proteínas de choque
térmico envelhecem rapidamente, e,
por outro lado, aqueles que possuem
chaperonas em excesso vivem mais.
Existem dados semelhantes para o
papel da autofagia e da degradação
proteossômica de proteínas. A home-
ostase anormal de proteínas pode ter
muitos efeitos sobre a sobrevivência,
replicação e outras funções celulares.
ENVELHECIMENTO CELULAR
Além disso, ela pode conduzir a um
acúmulo de proteínas mal dobradas,
que pode desencadear as vias da
apoptose.
5. DETECÇÃO
DESREGULADA DE
PROTEÍNAS
Por mais paradoxal que possa pare-
cer, comer menos aumenta a longevi-
dade. A restrição calórica aumenta a
expectativa de vida em todas as espé-
cies eucarióticas em que foi testada,
com resultados animadores, mesmo
em primatas não humanos e algumas
pessoas disciplinadas. Devido a es-
sas observações, há muito interesse
em decifrar o papel da detecção de
nutrientes no envelhecimento.
O que se percebe é que quando te-
mos a detecção de nutrientes pode
ocorrer uma diminuição na sinaliza-
ção de insulina, IGF-1, mTOR e sirtuí-
nas alteradas levando a uma transcri-
ção alterada e com isso, um estímulo
para o aumento do reparo do DNA e
da homeostase das proteínas (neu-
tralização do envelhecimento).
• Via de sinalização de insulina e
do fator de crescimento seme-
lhante à insulina 1 (IGF-1): O
IGF-1 é produzido em muitos tipos
de células em resposta à secreção
do hormônio do crescimento pela
hipófise. Ele reproduz a sinalização
intracelular pela insulina e, assim,
10
informa as células sobre a dispo-
nibilidade da glicose, promovendo
um estado anabólico, bem como o
crescimento e a replicação celular.
A sinalização de IGF-1 tem vários
alvos celulares, sendo relevantes
nesse contexto as cinases AKT e
seu alvo subsequente, o mTOR
(mammalian target of rapamycin
ou alvo da rapamicina em mamí-
feros), que, como o nome indica, é
inibido pela rapamicina.
• Sirtuínas: as sirtuínas são uma fa-
mília de desacetilases de proteínas
NAD-dependentes. Existem, pelo
menos, sete tipos de sirtuínas que
estão distribuídas em diferentes
compartimentos celulares e pos-
suem funções não redundantes
destinadas a adaptar as funções
corporais a vários estímulos am-
bientais, incluindo a privação de
alimento e danos ao DNA. Acredi-
ta-se que as sirtuínas promovam a
expressão de vários genes, cujos
produtos aumentam a longevida-
de. Estes incluem proteínas que
inibem a atividade metabólica, re-
duzem a apoptose, estimulam o
dobramento de proteínas, e inibem
os efeitos nocivos de radicais livres
do oxigênio. As sirtuínas também
aumentam a sensibilidade à insu-
lina e o metabolismo da glicose, e
podem ser alvos para o tratamento
do diabetes.
ENVELHECIMENTO CELULAR
Acredita-se que a restrição calórica
aumente a longevidade de dois mo-
dos: pela redução da intensidade da
sinalização da via do IGF-1 e pelo au-
mento das sirtuínas. A atenuação da
sinalização do IGF-1 causa a diminui-
ção das taxas de crescimento e me-
tabolismo celular e, possivelmente,
redução do dano celular. Esse efeito
pode ser mimetizado pela rapami-
cina. Um aumento de sirtuínas, par-
ticularmente a sirtuína-6, tem duas
funções: contribuir para adaptações
11
metabólicas à restrição calórica e
promover a integridade genômica,
ativando enzimas de reparo de DNA
por desacilação. Embora os efeitos
antienvelhecimento das sirtuínas te-
nham sido amplamente divulgados,
ainda há muito a compreender an-
tes de pílulas ativadoras de sirtuínas
estarem disponíveis para aumentar
a longevidade. Não surpreende que,
amantes do vinho, deleitem-se em
ouvir que um constituinte do vinho
tinto ativa as sirtuínas e, assim, au-
menta a expectativa de vida.
ENVELHECIMENTO CELULAR 12

MAPA: ENVELHECIMENTO CELULAR

Físicos
Anormalidades genéticas e
acúmulo de danos moleculares
e celulares devido aos efeitos Via de sinalização
Químicos Agentes exógenos de insulina
da exposição a influências
exógenas Circuitos de regulação
do metabolismo Via do fator de
Biológicos
crescimento
ENVELHECIMENTO semelhante à
CELULAR Restrição calórica insulina 1 (IGF-1)
ERO Agentes endógenos aumenta a
expectativa de vida

DETECÇÃO
DANOS AO DNA DESREGULADA
DE PROTEÍNAS

Reparo de DNA Mantêm as proteínas em

no processo de HOMEOSTASE conformações corretamente dobradas
envelhecimento SENESCÊNCIA (mediada por chaperonas)
DEFEITUOSA DE
REPLICATIVA PROTEÍNA
Envelhecimento
prematuro Degradam proteínas mal dobradas
Capacidade limitada pelos sistemas de autofagia-lisossomo
Síndrome de Werner
de replicação celular e da ubiquitina-proteossomo
Defeito na enzima
DNA-helicase
Instabilidade genética Desgaste do telômeros
em células somáticas
p16
Ativação de genes
Mutação no gene Locus CDKN2A
Síndrome de Bloom supressores de tumor
BLM (15q26.1) INK4a
ENVELHECIMENTO CELULAR 13

REFERÊNCIAS
BIBLIOGRAFICAS
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; MITCHELL, R. Robbins & Cotran Patologia - Bases
Patológicas das Doenças. 9. ed. Editora Elsevier, 2016.
MITCHELL, R. N.; KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; FAUSTO, N.; ASTER, J. C. Robbins & Cotran
Fundamentos de Patologia. 9. ed. Editora Elsevier, 2017.
TEIXEIRA, Ilka Nicéia D’Aquino Oliveira; GUARIENTO, Maria Elena. Biologia do envelheci-
mento: teorias, mecanismos e perspectivas. Ciênc. saúde coletiva, Rio de Janeiro , v. 15, n.
6, p. 2845-2857, Sept. 2010.
ENVELHECIMENTO CELULAR 14